Nefritis Lupica 1u1z22

INSTITUTO MEXICANO DEL SEGURO SOCIAL CENTRO MÉDICO NACIONAL DE OCCIDENTE UNIDAD MÉDICA DE ALTA ESPECIALIDAD No. 145 HOSPITAL DE ESPECIALIDADES “LIC. IGNACIO GARCÍA TELLEZ” DEPARTAMENTO DE MEDICINA INTERNA “POR LA ATENCIÓN INTEGRAL DEL ADULTO”

NEFROPATÍA LÚPICA -GENERALIDADES-

Dr. Mario Alberto Jimenez Carrillo Residente de tercer año de Medicina Interna

AGENDA Introducción Clasificación histológica de la nefritis lúpica

Patogénesis Manifestaciones clínicas Tratamiento Pronóstico

INTRODUCCIÓN

El LES es una enfermedad autoinmune que puede afectar esencialmente cualquier órgano o tejido

Enfermedad autoinmune prototipo

Causa importante de morbilidad y mortalidad

Una de las manifestaciones mas severas es la Nefritis Lúpica

Enfermedad renal, o toxicidad por inmunosupresores

A.T. Borchers et al. Lupus nefritis: A critical review. Autoimmunity Reviews 12 (2012) 174–194

INTRODUCCIÓN Datos epidemiológicos limitados • Incidencia: 0.4/100 000 habitantes • Prevalencia: 4.4/100 000 habitantes

Tercera y cuarta década de la vida (poco mas tardío en descendientes europeos) LES de inicio juvenil: 50-80% LES de inicio tardío: < 30% A.T. Borchers et al. Lupus nefritis: A critical review. Autoimmunity Reviews 12 (2012) 174–194

INTRODUCCIÓN Puede ser la primera manifestación de LES Comúnmente ocurre en el primer año de diagnóstico; casi siempre dentro de los primeros 5 años Prevalencia ajustada a edad por etnias: • Blancos: 3.5/100 000 habitantes • Indoasiáticos: 13.3/100 000 habitantes • Afrocaribeños: 64.6/100 000 habitantes • Chinos: 66.7/1 000 000 habitantes

Descendencia africana  predictor independiente para desarrollar enfermedad renal Relación H:M??

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CLASIFICACIÓN HISTOLÓGICA DE LA NEFRITIS LÚPICA

GLOMERULONEFRITIS

Otras nefropatías Lesiones tubulointersticiales

Lesiones vasculares

• Amiloidosis renal • Glomeruloesclerosis focal y segmentaria • Enfermedad de cambios mínimos • Nefropatías por IgA e IgM • Glomerulitis necrotizante • Nefritis tubulointerstcial inducida por AINE´s

“Clinical features of systemic lupus erythematosus”, en Gary S. Firestein et al. Kelley´s Textbook of Rheumatology. Ed. Elsevier Saunders. 9a edición, 2013. pp. 1288-1292.

CLASIFICACIÓN HISTOLÓGICA DE LA NEFRITIS LÚPICA Glomerulonefritis • Depósitos de complejos inmunes e infiltrado inflamatorio • Patrón relacionado con el sitio de depósito de complejos inmunes

Enfermedad tubulointersticial • Hasta en 66% de los especímenes de biopsia • Puede ocurrir en ausencia de glomerulonefritis • Infiltrado inflamatorio, daño tubular y fibrosis intersticial • Predictor de pobre pronóstico a largo plazo

Lesiones vasculares • “Vasculopatía lúpica” • Microangiopatía trombótica • Esclerosis vascular inespecífica • SAAF

“Clinical features of systemic lupus erythematosus”, en Gary S. Firestein et al. Kelley´s Textbook of Rheumatology. Ed. Elsevier Saunders. 9a edición, 2013. pp. 1288-1292.

CLASIFICACIÓN HISTOLÓGICA DE LA NEFRITIS LÚPICA Evidencia de daño renal por biopsia  90% de los pacientes

Manifestaciones clínicas  50% de los pacientes

Síndrome nefrítico o nefrótico Edema, síntomas constitutivos, proteinuria, hematuria, disminución de función renal, alteraciones en perfil de lípidos, hipertensión

La presentación clínica no se correlaciona bien con los hallazgos histológicos

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CLASIFICACIÓN HISTOLÓGICA DE LA NEFRITIS LÚPICA

Clasificación de la OMS

Sociedad Internacional de Nefrología/Sociedad de Patología Renal (ISN/RPS)

Exclusivo para patología glomerular

Indicaciones para biopsia renal • Proteinuria de reciente inicio o que empeora • Lesión renal aguda • Falta de respuesta al tratamiento • Recurrencia posterior a tratamiento A.T. Borchers et al. Lupus nefritis: A critical review. Autoimmunity Reviews 12 (2012) 174–194

CLASIFICACIÓN HISTOLÓGICA DE LA NEFRITIS LÚPICA

CLASIFICACIÓN HISTOLÓGICA DE LA NEFRITIS LÚPICA ISN/RPS VI

ISN/RPS I y II

ISN/RPS III y IV

ISN/RPS V

PATOGÉNESIS Pérdida de tolerancia • Producción de numerosos autoanticuerpos  antígenos nucleares • Expresión de autoantígenos lúpicos en cuerpos apoptóticos, apoptosis incrementada, depuración deficiente de cuerpos apoptóticos • Nucleosomas apoptóticos (cromatina)  inmunógenos iniciales

High morbility group box 1(HMGB1)

• Estabiliza la estructura del nucleosoma • Induce la maduración de células dendríticas • Liberación de citocinas inflamatorias de macrófagos por medio de TLR-2

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PATOGÉNESIS

PATOGÉNESIS Depósito o formación de complejos inmunes

Activación del complemento y de receptores Fcγ (FcγR)

C1, C2, C4

Anticuerpos antiC1q

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PATOGÉNESIS “Nefritis silente” • Depósitos inmunes renales con histología normal con microscopía con luz • Anomalías histológicas sin manifestaciones clínicas

Los antígenos nucleares son los mas fuertemente implicados en la patogénesis de la NL • Anti-DNA, cromatina, histona, SSA, SSB, y ribonucleoproteína

Anticuerpos anti-DNAds • Característico de LES y el anticuerpo específico mas estudiado • Se encuentra mas frecuentemente y a mayores títulos en pacientes con afección renal • IgG  más patogénico que IgA o IgM • La capacidad para predecir reactivaciones renales permanece controversial A.T. Borchers et al. Lupus nefritis: A critical review. Autoimmunity Reviews 12 (2012) 174–194

PATOGÉNESIS ¿Cómo se depositan los anti-DNAds y otros autoanticuerpos en riñón? Reactividad cruzada con moléculas de la matriz extracelular de la MBG (Laminina, Colágena tipo IV, Heparán Sulfato)

Proteínas intracelulares (α-actinina-4 y Miosina)

Existe evidencia de afección renal en ausencia de anticuerpos anti-DNA, ANA´s, y antinucleosomas  anti-C1q

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PATOGÉNESIS

Mecanismos de amplificación

• EJE INTERFERÓN TIPO 1 • Diferenciación de monocitos a células dendríticas • Activación de células dendríticas mieloides inmaduras • Activación de células T autorreactivas • Producción de autoanticuerpos por células B autorreactivas

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PATOGÉNESIS Células dendríticas mieloides activadas

Presentación a células dendríticas

Producción de autoantígenos

Células T CD8+

Células T citotóxicas efectoras

La asociación entre la expresión de genes inducidos por IFN tipo 1 y la aparición de enfermedad renal activa resulta controversial A.T. Borchers et al. Lupus nefritis: A critical review. Autoimmunity Reviews 12 (2012) 174–194

PATOGÉNESIS

RNA o DNA endógeno a manera de complejos inmunes puede inducir la producción de IFNα por células dendríticas plasmacitoides • Complejos inmunes con RNA  TLR7 • Complejos inmunes con DNA  TLR9 • Dependen de la presencia de HMGB1 en los complejos

Inhibición de TLR7 y 9  reducen la expresión de genes regulados por IFN y restauran sensibilidad a glucocorticoides

Expresión glomerular y tubulointersticial de TLR9  correlación??

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PATOGÉNESIS

PATOGÉNESIS Células T productoras de IL-17 • IL-17A e IL-17F • Respuesta inmune adaptativa a bacterias y hongos; autoinmunidad • Producción por células Th17 • El incremento de células productoras y los niveles en suero de IL-17 e IL-23 se correlaciona con la puntuación en SLEDAI-2K • IL-17 e IL-23 se detecta en 80% de las biopsias renales, principalmente en la región tubulointersticial A.T. Borchers et al. Lupus nefritis: A critical review. Autoimmunity Reviews 12 (2012) 174–194

MANIFESTACIONES CLÍNICAS

Correlación con estructuras glomerulares • Mesangio  sin sintomatología • Proliferativa  Síndrome nefrítico • Membranosa  Síndrome nefrótico

Gonzalez-Naranjo et al. Nefropatía lúpica. Presentación clínica, clasificación y tratamiento. Rev Colomb Reumatol. 2006; 13(14): 307-333. Cameron JS. Lupus nephritis. J Am Soc Nephrol 1999; 10: 413-424

Hallazgo

% de pacientes con nefritis

Proteinuria

100

Síndrome nefrótico

29-65

Cilindros granulares

30

Cilindros eritrocitarios

10

Hematuria microscópica

80

Hematuria macroscópica

1-2

Función renal disminuida

40-80

Rápida disminución de la función renal

30

Lesión renal aguda

1-2

Hipertensión arterial

15-50

Hipercalemia

15

Anomalías tubulares

60-80

MANIFESTACIONES CLÍNICAS

Criterios de Wallace y Dubois

• Biopsia renal que demuestre glomerulonefritis mesangial, proliferativa, o membranosa • Disminución del 30% de la depuración de creatinina en un año • Proteinuria mayor de 1 gramo en orina de 24 horas • Sensibilidad >95%

MANIFESTACIONES CLÍNICAS NL clase I • Sin evidencia clínica de enfermedad renal • Excelente pronóstico

NL clase II • Mínima evidencia clínica de compromiso renal • 25% no presentan anomalías urinarias • Hipertensión poco frecuente y de fácil control • Hasta 50% pueden tener proteinuria menor a 1g/24 horas • Hematuria microscópica Gonzalez-Naranjo et al. Nefropatía lúpica. Presentación clínica, clasificación y tratamiento. Rev Colomb Reumatol. 2006; 13(14): 307-333.

MANIFESTACIONES CLÍNICAS NL clase III • • • • •

Evidencia clínica de compromiso renal Hematuria y/o proteinuria aislada Síndrome nefrótico entre 25-30% Hipertensión y sedimento urinario activo Elevación de creatinina en suero (1/4 de los pacientes)

NL clase IV • • • •

Enfermedad sistémica activa Síndrome nefrótico en 50-90% Sedimento urinario activo Hipertensión arterial e insuficiencia renal en 82% Gonzalez-Naranjo et al. Nefropatía lúpica. Presentación clínica, clasificación y tratamiento. Rev Colomb Reumatol. 2006; 13(14): 307-333.

MANIFESTACIONES CLÍNICAS NL clase V • Síndrome nefrótico • Proteinuria en rango nefrótico en 60-70% • Proteinuria menor a 3g/día en 40% • Se asocia a bajos índices de deterioro de la función renal • Riesgo para eventos cardiovasculares y tromboembólicos

NL clase VI • ERC severa e hipertensión arterial • Hematuria microscópica y bajos niveles de proteinuria crónica Gonzalez-Naranjo et al. Nefropatía lúpica. Presentación clínica, clasificación y tratamiento. Rev Colomb Reumatol. 2006; 13(14): 307-333.

MANIFESTACIONES CLÍNICAS

Guillermo Ruiz-Irastorza et al. Diagnóstico y tratamiento de la nefritis lúpica. Nefrologia 2012;32(Suppl.1):1-35.

MANIFESTACIONES CLÍNICAS Depósitos inmunes subendoteliales

Depósitos inmunes mesangiales o subepiteliales

Proteinuria pesada e insuficiencia renal

Bajos índices de deterioro renal

Gonzalez-Naranjo et al. Nefropatía lúpica. Presentación clínica, clasificación y tratamiento. Rev Colomb Reumatol. 2006; 13(14): 307-333.

TRATAMIENTO GENERALIDADES TERAPÉUTICAS

Corticoides

Uso de corticoides orales en las dosis y tiempos menores

Pulsos intravenosos de MTP Dosis de mantenimiento no <5mg/día

Hidroxicloroquina

Indicado en todos los pacientes

Antiproteinúricos

Bloqueadores del sistema RAA

Riesgo cardiovascular e hipertensión arterial

Evaluación de riesgo cardiovascular

Pérdida de peso

Medidas no farmacológicas y farmacológicas Control de presión arterial

Guillermo Ruiz-Irastorza et al. Diagnóstico y tratamiento de la nefritis lúpica. Nefrologia 2012;32(Suppl.1):1-35.

TRATAMIENTO

Gastroprotección • En enfermedad ulcerosa o hemorragia gastrointestinal previa

Protección ósea • Suplementos de calcio y vitamina D (Tx corticoides) • Bisfosfonatos en >50 años • Determinación regular de niveles de vitamina 25(OH)-D3 • Prevención de hiperparatiroidismo secundario

Protección ovárica y anticoncepción hormonal • No sobrepasar dosis acumulada de CFM de 10g. • Análogos de GnRH para preservar función ovárica • Evitar anticonceptivos con contenido estrogénico

Vacunaciones y profilaxis infecciosa • Completar calendarios de vacunación • Evitar vacunas de virus vivos o atenuados • Adelantar vacunación en pacientes con agentes biológicos

Guillermo Ruiz-Irastorza et al. Diagnóstico y tratamiento de la nefritis lúpica. Nefrologia 2012;32(Suppl.1):1-35.

TRATAMIENTO NL clase I • Manifestaciones extrarrenales

NL clase II • Manifestaciones extrarrenales (<1g/día) • Corticoesteroides e inhibidores de calcineurina (>3g/día)

NL clase III y IV • Fase de inducción  remisión precoz del brote inicial y evitar la evolución a cronicidad (3-6 meses) • Fase de mantenimiento  evitar el desarrollo de brotes renales (~ 2 años) National Kidney foundation. KDIGO Clinical Practice Guideline for Glomerulonephritis. Kidney International Supplements (2012) 2.

TRATAMIENTO

NL clase III y IV

• Inducción: corticoesteroide + CFM/MMF • Mantenimiento: dosis bajas de corticoesteroide + AZT/MMF/inhibidores de calcineurina

NL clase V

• Manifestaciones extrarrenales  corticoide + inmunosupresor • Función renal normal y proteinuria en rango no nefrótico  antihipertensivos y antiproteinúricos

NL clase VI

• Manifestaciones extrarrenales

National Kidney foundation. KDIGO Clinical Practice Guideline for Glomerulonephritis. Kidney International Supplements (2012) 2.

PRONÓSTICO Aprox. 50% de pacientes con NL proliferativa presentan respuesta clínica en 6 meses

Remisión parcial o completa  60-90%

Respuesta similar en NL membranosa

Las recaídas en pacientes que logran una respuesta clínica completa son comunes

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PRONÓSTICO 40% de los pacientes con NL proliferativa presentarán un brote de actividad Media de tiempo para brote renal  32-79 meses Inducción de remisión en exacerbación renal en solo un tercio de los pacientes

Predictores de actividad renal

• Falla en lograr una respuesta completa • Persistencia de complemento bajo después del tratamiento • Mayor tiempo en lograr remisión • Demora en el inicio del tratamiento • Descendencia africana

A.T. Borchers et al. Lupus nefritis: A critical review. Autoimmunity Reviews 12 (2012) 174–194

PRONÓSTICO

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