Enfermedad De Huntington 5s6y33

ENFERMEDAD DE HUNTINGTON "una reliquia

de generaciones olvidadas en el confuso pasado"

Definición • Es una enfermedad neurodegenerativa de origen genéticomolecular con una herencia autosomica dominante caracterizado por disfunción motora, conductual y cognitiva George Huntington, 1872

Prevalencia • 4-8 casos por cada 100 000 • Sólo en los EE.UU, unas 30.000 personas tienen la EH. • Se estima que 1 de cada 10.000 personas sufren la enfermedad. • Por lo menos otras 150.000 tienen un 50 por ciento de riesgo de desarrollarla y miles de sus familiares viven con el temor heredarla

Etiopatogenia El defecto genético responsable consiste en una expansión de repeticiones del triplete CAG en el exón 1 del gen IT15

A N T I C I P A C I O N

IT15/HD/ Huntingtin

60 40 10––200 (+) 55 Mientras mayor sea el número de repeticiones, más pronto se manifiesta la enfermedad

Hm

¿Cuál es el mecanismo patogénico inicial en la EH?. 1. Es un exceso de función de la proteína

mutada, un defecto de función de la proteína normal o ambas?. 2. Cual es el mecanismo más importante? a) La agregación de ht en depósitos insolubles?. b) La translocación al núcleo y los cambios de transcripción?. c) Los efectos mitocondriales?. d) La activación de caspasas o la interacción con otras proteínas?. e) El bloqueo de microtúbulos?. f) La interacción con la excitación neuronal o con la entrada de Ca2+?.

Anatomía patológica En las etapas intermedia y avanzada de la enfermedad…atrofia de los núcleos caudadosputamen En la fase tardía del trastorno …atrofia cortical más difusa

Fisiopatología • La disfunción del estriado explica las hipercinesias. • La degeneración corticobasal explica la demencia y las alteraciones cognitivas.

Cuadro clínico Por lo general, la enfermedad comienza entre los 25 y 45 años de edad El cuadro clínico consta de dos manifestaciones cardinales:  hipercinesias coreicas (axial y periferica)  trastornos neuropsicológicos.

Síndromes clínicos de la EH Variante clásica. (40-50 CAG) Inicio entre los 30 y 50 años. Cuadro típico de trastorno motor, cognitivo y de conducta. Progresión a la muerte en 20 años.

Variante senil. Inicio después de los 55 años. Trastorno motor con predominio de corea sin deterioro intelectual ni acortamiento de la vida

Variante juvenil. (70- + CAG) Inicio antes de los 20 años. Síndrome acinético rígido, con grave deterioro mental y muerte en menos de 15 años.

Diagnóstico • El diagnóstico de la EH se basa en 3 pilares: cuadro clínico compatible, patrón familiar AD y el estudio genético de la mutación. • Las pruebas de neuroimagen (TC y RM) demuestran atrofia de la cabeza del núcleo caudado y de la corteza cerebral

PEDIGRÍES Y HAPLOTIPOS CONSTRUIDO DE LAS CUATRO FAMILIAS

diagnóstico diferencial

Curso clínico y pronóstico • invariablemente progresivo que es más rápido en las formas de inicio juvenil. • La duración media de la enfermedad es de 19 años, con límites entre 10 y 25 años.

Tratamiento. No existe tratamiento curativo ni para la demencia Su tratamiento actual es multidisciplinario • Para el control de la corea: – son los antagonistas de los receptores dopaminérgicos del cuerpo estriado (neurolépticos) y los inhibidores del almacenamiento o liberación de la dopamina (tetrabenazina y reserpina)

• los fármacos antipsicóticos y antidepresivos – clozapina (50 a 600 mg/día), quetiapina (50 a 600 mg/día) y risperidona (2 a 8 mg/día).

Algunas estrategias de tratamiento molecular en investigación • Silenciar el gen mutado • Modificaciones de la huntingtina posttraducción • Revertir las consecuencias de la Hm