Ascitis Maligna 6k6zn

ASCITIS MALIGNA Dr. Hugo Ricardo Ráez Reátegui MR1 – Medicina Interna 

HOSPITAL EDGARDO REBAGLIATI MARTINS - ESSALUD

ASCITIS La palabra ascitis viene del griego askos que

significa saco/ bolsa(1). Término empleado para denotar efusión de líquido en la cavidad peritoneal y cuando ese líquido está asociado a un padecimiento oncológico se habla de una AM(2,3). La Organización Mundial de la Salud (OMS) prevé que las muertes por cáncer sigan aumentando en todo el mundo y que lleguen a alcanzar cifras de 13.1 millones de defunciones para el 2030(6).

1. Saif M Siddiqui I Sohail M. Management of ascites due to gastrointestinal malignancy. Ann Saudi Med. 2009; 29(5):369-377. 6. Word Health Organization. En nota descriptiva Nº 297 de Febrero del 2013. Revisada el 3 de Setiembre del 2013.

ASCITIS MALIGNA  La AM representa el 10% de todas las ascitis. La

esperanza de vida a partir del diagnóstico de AM es de 20 semanas(11). Por otro lado, Sales refiere que la supervivencia media desde el momento de la realización de la primera paracentesis en pacientes con AM es de aproximadamente 2 meses. La calidad de vida puede mejorar con los procedimientos paliativos y no existe una terapia anti-tumoral efectiva(11).  La AM se puede presentar como primer síntoma de una enfermedad oncológica en el 52 a 54% de los casos(1,11) y de esos un 20% tienen un tumor primario desconocido(4,7,9,12) 1. Saif M Siddiqui I Sohail M. Management of ascites due to gastrointestinal malignancy. Ann Saudi Med. 2009; 29(5):369-377 11. Sangisetty S Miner T. Malignant ascites. A review of prognostic factors, pathophysiology and therapeutic measures. World J of gastrointestinal Surg.

Para Markman(13) esta condición es relativamente común en la historia natural de los pacientes con cáncer de ovario y del tracto gastrointestinal. La ascitis maligna es un problema común en las neoplasias avanzadas y se produce especialmente en asociación con mama, bronquios, ovario, estómago, páncreas y cáncer colorrectal [1]. La supervivencia global es principalmente determinado por el origen del cáncer primario. Pacientes con Cáncer ovárico tienen un mejor pronóstico mientras que los Ascitis malignas de origen gastrointestinal o de origen desconocido Tienen el peor resultado [3]. Sin embargo no existen protocolos (nacionales ni internacionales) claros en relación al manejo de esta patología.

1 Runyon BA. Care of patients with ascites. N Engl J Med, 330: 337–42, 1994. 3 Ayantunde AA, Parsons L. Pattern and prognostic factors in patients with malignant ascites: a retrospective study. Ann Oncol, 18: 945–9, 2007. 13. Markman M. Palliation of symptomatic malignant ascites; an (often) unmet need. Oncology. 2012;82:313-314.

Fisiología del peritoneo sano El peritoneo está compuesto de tejido mesotelial y contiene un aproximado de 100 ml de líquido peritoneal libre, para lubricar la serosa. La presencia de este líquido va a estar influenciado por la presión portal, la presión oncótica, el equilibrio aguasodio y la permeabilidad de los canales vasculares a los macronutrientes y células. Normalmente los capilares peritoneales filtran el plasma e intercambian sustancias y células. Este filtrado pasa a través de las “foraminas” a lo largo del epitelio escamoso del peritoneo parietal y de éste es drenado por los canales linfáticos (“stomata”) hasta la capa de serosa. Finalmente, llega a la vena subclavia y el conducto torácico derecho (que drena gracias a la presión intratorácica negativa). Aproximadamente 2/3 del líquido son reabsorbidos por los canales linfáticos y distribuidos bajo el diafragma (14).

14. Cavazzoni E Bugiantella W Graziosi L schini MS Donini A. Malignant ascites: pathophysiology and treatment. Int J Clin Oncol. 2013;18:1-9.

Fisiopatología de la ascitis maligna Es compleja, multifactorial e involucra tanto la producción como la reabsorción del líquido ascítico. La fisiopatología de la AM es diferente a la de causas no oncológicas. La neovascularización provoca un aumento de la permeabilidad capilar, seguida por una obstrucción en el drenaje (oclusión peritoneal linfática “stomata”). Por otro lado también hay un aumento de la permeabilidad de los vasos tumorales y producción forzada de líquido peritoneal. La carcinomatosis a su vez provoca una neovascularización del peritoneo parietal y aumenta la producción de glicoproteínas, que a su vez crean un aumento en la permeabilidad vascular de los pequeños vasos sanguíneos (14) 14. Cavazzoni E Bugiantella W Graziosi L schini MS Donini A. Malignant ascites: pathophysiology and treatment. Int J Clin Oncol. 2013;18:1-9.

El VEGF altera la permeabilidad vascular y es el responsable del crecimiento vascular incontrolado de la masa tumoral. El VEGF se encuentra en concentraciones muy altas en los cánceres de origen gástrico, colorectal y ovario. También se une al receptor del VPF que posteriormente activa la tirosina quinasa. Este mecanismo explica la eficacia de las terapias que inhiben la interacción entre VEGF y su receptor. Dado que la ascitis de muchos pacientes con malignidad tiene un alto contenido de proteínas, se ha propuesto que hay una alteración en la permeabilidad vascular, como factor implicado en la patogénesis de la ascitis(7). Debido a la disminución de la eliminación de líquido como consecuencia de la obstrucción de vasos linfáticos, el volumen de sangre circulante se reduce y esto activa el SRAA, que conduce a la retención de sodio (7).

7. Becker G Galandi D Blum H. Malignant ascites: Systematic review and guideline of treatment. European Journal of Cancer. 2006;42:589-597

Cuadro clínico Es muy variable; puede encontrarse: disnea, náuseas, anorexia, fatiga, reflujo gastroesofágico, distención abdominal, dolor abdominal, limitación a la movilidad, distress respiratorio, anasarca, saciedad temprana, aumento de peso, cambios en los hábitos intestinales y edema periférico. Dentro del examen físico, la presencia de abombamiento de los flancos (cuando hay entre 500 y 1000 ml de líquido), matidez en los flancos, el signo de la ola, el signo del charco (cuando hay entre 300 y 400 ml de líquido), hernia abdominal, matidez a la percusión de la base del hemitoráx derecho (derrame pleural) y edemas en inferiores, genitales y abdomen bajo.

Estudios complementarios Dentro de los estudios complementarios que se pueden realizar se encuentran: 1. Paracentesis diagnóstica o evacuadora 2. Estudios del líquido ascítico 3. Ultrasonido de abdomen 4. TAC de abdomen 5. Marcadores tumorales Tanto para su diagnóstico así como para la colocación de algún tipo de catéter

Análisis del líquido ascítico Es importante que cuando la paracentesis se realiza con fines diagnósticos, se realice un adecuado análisis del líquido obtenido, para asegurarse una clasificación adecuada y por ende un tratamiento apropiado. Según la cantidad de proteínas dentro de ese líquido, se puede clasificar como trasudado o exudado. Donde un líquido exudado va a ser aquel que tenga: • Proteínas > 2.5 g/dl • Células sanguíneas > 250/µl • DHL > al 50% en relación con su valor sérico

SAAG ó GASA (SAAG) se recomienda para el diagnóstico diferencial y el manejo de la ascitis. SAAG se calcula restando el nivel de albúmina del líquido ascítico del suero (el mismo día). Una gradiente de más de 1,1 g/dl indica la presencia de hipertensión portal, una disminución gradiente (<1,1 g/dl) se encuentra en la carcinomatosis peritoneal [7] Un SAAG ≥1.1 g/l predice una ascitis como hipertensión portal, con una precisión de aproximadamente del 97%. “La precisión del gradiente puede verse afectada por un excesivo retraso en la extracción de la muestra de sangre respecto a la del líquido ascítico y en la ascitis quilosa debido a que los lípidos interfieren con la técnica de determinación de la albúmina”. Imágenes adicionales (por ejemplo, ultrasonido Doppler de Vena Portal) puede ayudar a especificar la causa de la ascitis en algunos casos

[7] Runyon BA, Montano AA, Akriviadis EA, et al. Th e serum-ascites albumin gradient is superior to the exudate-transudate concept in the diff erential diagnosis

Citología: es considerada el patrón de oro para el diagnóstico es positiva para lesiones malignas solo entre 50 y 60% de los casos; pero hay autores que dicen que este valor se eleva hasta el 90% cuando hay carcinomatosis peritoneal. Cuando se documenta una citología positiva por malignidad en un paciente no conocido portador de una neoplasia, se debe realizar los estudios correspondientes en busca del tumor primario. En pacientes masculinos con citología positiva, cuyos estudios son negativos pese a los análisis de sangre y obtención de imágenes radiológicas, puede no ser útil más estudios, dado que no va a afectar el resultado de la enfermedad. Sin embargo, en pacientes de sexo femenino, si los métodos convencionales no han podido demostrar el tumor de origen, la laparoscopia o laparotomía se debe realizar. Porque las pacientes con una neoplasia de ovario son sensibles a citorreducción tumoral y quimioterapia y los resultados en cuanto a supervivencia son mejores.

CLASIFICACION DE LA ASCITIS MALIGNA 1.- Según el aclaramiento del líquido y el SAAG

3.- Según Complicación:

4.- Según Presencia de Refractariedad

Abordaje terapéutico La selección de una modalidad de tratamiento apropiado sigue siendo un cuidadoso proceso, que debería tener en cuenta: • El riesgo potencial • Los beneficios • La esperanza de vida del paciente según su pronóstico Dentro de los factores de pobre pronóstico se encuentra la presencia de edema periférico, la hipoalbuminemia importante y la presencia de metástasis hepáticas; mientras que la supervivencia prolongada se encontró en los pacientes con cáncer de ovario

Encuestas de prácticas en manejo de la ascitis maligna, en Inglaterra [3] y Canadá [8] muestran que la paracentesis, los diuréticos y la quimioterapia sistémica son procedimientos comunes contra la NM subyacente; Shunts Peritoneovenoso, cirugía citorreductora y quimioterapia (hipertérmica) intraperitoneal (I.p.) se utilizan también. No existen guias para la terapia óptima de la ascitis maligna. Enfoques se basan principalmente en la experiencia personal y adaptado del tratamiento de la ascitis asociada a la cirrosis.

3 Ayantunde AA, Parsons L. Pattern and prognostic factors in patients with malignant ascites: a retrospective study. Ann Oncol, 18: 945–9, 2007. 8 Lee CW, Bociek G, Faught W. A survey of practices in management of malignant ascites. J Pain Symptom Manage, 16: 96–101, 1998.

ALGORITMO PROPUESTO PARA EL ABORDAJE DE LA ASCITIS MALIGNA

Paracentesis Terapéutica Y Drenajes Permanentes  En

aproximadamente 90% de los pacientes la paracentesis terapéutica produce buenos resultados, aunque alivio temporal de los síntomas. En una revisión de los estudios, no hubo consenso sobre el volumen máximo de extracción del líquido. Las complicaciones reportadas son infrecuentes e incluyen: hipotensión, embolia pulmonar, peritonitis secundaria y perforación. Hipotensión severa e insuficiencia renal podría ser reducido por la expansión de volumen .  Estudios en pacientes con ascitis asociada a cirrosis muestran, que en paracentesis de gran volumen la albúmina es superior a otros expansores de plasma en la prevención de la disfunción circulatoria.

Por lo tanto, la infusión de albúmina (6-8 g por litro de ascitis), se ha utilizado simultáneamente a la paracentesis de ascitis maligna. La necesidad de reemplazo de coloides sigue siendo controvertida ya que en el contexto de la ascitis maligna no se han realizado ensayos. La experiencia clínica sugiere que la infusión intravenosa de albúmina no es generalmente necesario. En un análisis retrospectivo de 30 paracentesis, 12 de los pacientes con ascitis maligna de hasta 5 L podrían ser retirados y los fluidos intravenosos sólo se istraron con indicaciones específicas. No hubo ningún caso de hipotensión sintomática y los derivados sanguíneos o los líquidos iv se dieron en sólo 6 Casos [9]. De acuerdo con un estudio prospectivo observando 48 paracentesis, en 44 pacientes, una media de extracción de 5,3 L (rango 0,8 - 15 L, mediana 4,9 L) para lograr alivio de los síntomas. No se informaron efectos secundarios severos y los pacientes no necesitaron expansión de volumen.

Si la paracentesis en serie no produce control de los fluidos; los drenajes permanentes puede ser considerados. Para los catéteres no tunelizados (Por ejemplo, catéter Pigtail), una tasa de complicaciones de hasta 30% han sido reportados (infección, sepsis y oclusión). En contraste, una serie retrospectiva de 40 catéteres tunelizados reportaron baja tasa de complicaciones cuando fueron comparados con paracentesis de gran volumen repetidas en 67 pacientes.

9] Stephenson J, Gilbert J. Th e development of clinical guidelines on paracentesis for ascites related to maglinancy. Palliat Med, 16: 213–8, 2002.

Tratamiento Diurético Los diuréticos se usan a menudo en el manejo de la

ascitis maligna [7], a pesar de su uso que es controversial. No hay ensayos controlados aleatorios sobre eficacia. Becker y colegas evaluaron 5 estudios incluyendo 113 pacientes con tumores diferentes y encontraron éxito en tratamiento con diuréticos en aproximadamente el 43% [12]. Sin embargo, los datos de fase II [13] sugieren que la respuesta a los diuréticos está restringida a los pacientes Con un SAAG> 1,1 g / dl (congruente a ascitis benigna debido a Cirrosis hepática), mientras que la ascitis maligna con SAAG <1,1 g / dL es muy resistente al uso [7] Runyon BA, Montano AA, Akriviadis EA, et al. Th e serum-ascites albumin is superior to the exudate-transudate concept in the diff erential diagnosis de gradient diuréticos. of ascites. Ann Intern Med, 117: 215–20, 1992. [12] Becker G, Galandi D, Blum HE. Malignant ascites. Systemic review and guideline for treatment. Eur J Cancer, 42: 589–97, 2006. [13] Pockros PJ, Esrason KT, Nguyen C, et al. Mobilization of malignant ascites with diuretics is dependent on ascitic fl uid characteristics. Gastroenterology 103: 1302–

Octreotide  La somatostatina y el octreótide se utilizan con éxito

para Tratar la diarrea y las fugas linfáticas debidas a cirugía torácica y abdominal. Informes de casos reportados sugieren que el octreotide subcutáneo es también eficaz en el manejo de la ascitis quilosa, en la enfermedad maligna [15].

[15] Mincher L, Evans J, Jenner MW, et al. Th e successful treatment of chylous eff usions in malignant disease with octreotide. Clin Oncol (R Coll Radiol), 17(2): 118, 2005.

Derivaciones Peritoneovenosas Inicialmente desarrollado para su uso en pacientes con ascitis refractaria debido a cirrosis hepática. Las contraindicaciones relevantes son ascitis localizada, hipertensión portal, trastornos de la coagulación, y deterioro cardíaco o renal avanzado. Pacientes con cáncer de ovario y de mama, quienes se sometieron a una derivación peritoneovenosa, tienen mejores tasas de respuesta (> 50%) en comparación con los cánceres gastrointestinales (10-15%). Los efectos secundarios reportados incluyen edema o embolismo, CID e infección. Estas complicaciones se esperan en alrededor del 6% de los pacientes [12]. Sin embargo, la derivación es no es un procedimiento establecido para tratar la ascitis maligna en Europa, posiblemente debido al equilibrio de los beneficios y potenciales riesgos diferentes.

[12] Becker G, Galandi D, Blum HE. Malignant ascites. Systemic review and guideline for treatment. Eur J Cancer, 42: 589–97, 2006

Derivación Portosistémica Intrahepática Transyugular  Para los pacientes con cirrosis y ascitis refractaria que

tienen relativamente buena función hepática y renal, la derivación portosistémica transyugular intrahepática (TIPS), se considera el tratamiento de elección. En dos casos de malignidad portal y oclusión de vena hepática, TIPS mejora ascitis y calidad de vida [16]. Así en pacientes con cáncer seleccionados con metástasis al hígado o cáncer localmente avanzado, cáncer biliar, TIPS puede ser considerado como opción paliativa.

[16] Burger JA, Ochs A, Wirth K, et al. Th e transjugular stent implantation for the treatment of malignant portal and hepatic vein obstruction in cancer patients. Ann Oncol, 8: 200–2, 1997.

Quimioterapia Intraperitoneal Y Cirugía Citorreductora  La intención de la terapia intraperitoneal en ascitis maligna

suele ser paliativa. Quimioterapia intraperitoneal es tan bueno como quimioterapia hipertérmica ip. (HIPEC), que ha demostrado haber mejorado Citotoxicidad, han sido investigado en series pequeñas y deben ser considerado experimental. El objetivo de la cirugía citorreductora en combinación con HIPEC es eliminar todos los tumores macroscópicos después de la exploración abdominal, dejando sólo enfermedad residual microscópica para mejorar la penetración del tejido tumoral con HIPEC [18]. Se ha demostrado que este enfoque multimodal mejora Supervivencia en pacientes seleccionados apropiadamente y se aplica principalmente pacientes con metástasis apendicular o cáncer colorrectal limitado al peritoneo [18]. [18] Verwaal VJ, Bruin S, Boot H, et al. 8-year follow-up of randomized trial: cytoreduction and hyperthermic intraperitoneal chemotherapy versus systemic chemotherapy in patients with peritoneal carcinomatosisof colorectal cancer. Ann Surg

Anticuerpos Monoclonales Intraperitoneales  El catumaxomab es un anticuerpo bispecífico trifuncional

que se une a células tumorales expresando moléculas de adhesión en células epiteliales humanas (EpCAM), que se sabe que se expresa en las células gástricas, hepatobiliares, colónica, y otros carcinomas epiteliales y redirige los linfocitos T CD3 + y células rias tumorales Fcγ receptor + , tales como: macrófagos, células dendríticas y células asesinas naturales . La activación simultánea de células T y células rias inmunes inducen una variedad de eventos inmunológicos, que finalmente conducen a la eliminación de células tumorales por diferentes mecanismos (citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (ADCC), fagocitosis y lisis dependiente de perforina).

 En un estudio internacional de Fase II / III, 258 pacientes con

cáncer con ascitis malignas sintomáticas recurrentes resistentes a la quimioterapia convencional se asignó al azar a paracentesis más catumaxomab istrado como infusión intraperitoneal en días 0, 3, 7 y 10 o paracentesis sola. Independiente del tipo de tumor la supervivencia libre de punción fue significativamente más largo en el grupo de catumaxomab (mediana de 46 días) Grupo control (mediana de 11 días) (hazard ratio = 0,254: P <0,0001) [24]. Los eventos adversos reportados son la liberación de citoquinas- (Pirexia, náuseas y vómitos), generalmente leves a moderados y manejables por tratamiento sintomático estándar [24]. Catumaxomab ha sido aprobado en la Unión Europea desde abril de 2009 para el tratamiento intraperitoneal de la ascitis maligna en pacientes con EpCAM + en los que la terapia estándar de la malignidad no está disponible o ya no es factible.

[24] Heiss MM, Murawa P, Koralewski P, et al. Th e trifunctional antibody catumaxomab for the treatment of malignant ascites due to epithelial cancer: results of a prospective

 Dado que se cree que el VEGF promueve la ascitis

aumentando la permeabilidad vascular, los datos preclínicos y las series de pacientes tratados con quimioterapia i.p, con el anticuerpo anti – VEGF bevacizumab apoyan la hipótesis de focalización sobre el VEGF puede tener el potencial de prevenir la acumulación local de líquido [25]. Por lo tanto la aplicación i.p de bevacizumab está actualmente en estudio en un ensayo aleatorizado de fase II.

[25] Kobold S, Hegewisch-Becker S, Oechsle K et al. Intraperitoneal VEGF inhibition using bevacizumab: a potential approach for the symptomatic treatment of malignant ascites? Oncologist, 14(12): 1242–51, 2009.