Vasopressor Dan Inotropik 5a3i71

Tugas Dr.dr. Wayan Suranadi, Sp.An (KIC)

dr. Made Supradnyawati Vasopressor dan Inotropik

Saat terjadi keadaan hipotensi meskipun pemberian cairan telah kita lakukan, agent vasopressor sering kita gunakan.1 Tujuan penggunaan agent vasopressor adalah untuk meningkatkan mean arterial pressure (MAP). Indikasi pemberian agent vasopressor adalah pada keadaan septik syok yang refrakter terhadap resusitasi volume yang adekuat. Indikasi lainnya meliputi penanganan vasodilatory shock saat cardiopulmonary by, anaphylaxis, vascular surgery (carotid endarterectomy), drug overdoses (tricyclic antidepressant) dan spinal cord trauma.2 Sedangkan agent inotropik merupakan agent yang memiliki efek meningkatkan kontraktilitas jantung. Kontraktilitas jantung yang terganggu dapat menurunkan cardiac output sehingga tidak dapat memberikan perfusi maupun hantaran oksigen yang cukup ke jaringan.1 Perbedaan farmakologi dari masing-masing agent vasopressor dan inotropik ini menjadi pertimbangan pemilihan agent ini dalam penggunaan klinis. Phenylephrine Phenylephrine merupakan noncatecholamine sintetik yang menstimulasi terutama reseptor α adrenergik secara langsung, hanya sebagian kecil bekerja secara tidak langsung melalui pelepasan norepinephrine.1,3,4 Karena bukan derivat derivat catechol, tidak diinaktifkan oleh COMT, memiliki masa kerja yang lebih panjang dibandingkan dengan catecholamine. Phenylephrine ini bekerja langsung pada reseptor.4,5 Venokonstriksi yang terjadi lebih besar daripada arterial konstriksi. Efek terhadap reseptor β adrenergik minimal.3 Pada dosis yang sangat tinggi, baru terlihat adanya aktivitas β. Phenylephrine merupakan vasokonstriktor yang sangat poten, namun menyebabkan risiko penurunan aliran darah dan perfusi jaringan. Pada pasien syok sepsis, phenylephrine menyebabkan penurunan aliran darah splanchnic dan hantaran oksigen.1 Secara struktur phenylephrine adalah 3-hydroxyphenylethylamine, berbeda dengan epinephrine pada tidak adanya struktur 4-hydroxyl pada cincin benzena. Secara klinis, phenylephrine menyerupai efek norepinephrine namun kurang poten dan efek lebih lama. Stimulasi CNS minimal.3

1

Phenylephrine 50-200 µg intravena sering diberikan kepada orang dewasa untuk mengatasi penurunan tekanan darah sistemik karena blokade sistem saraf simpatis akibat anesthesi regional atau vasodilatasi perifer akibat kombinasi agent inhalasi dan intravena. Berlawanan dengan agent simpatomimetik lainnya, phenylephrine bermanfaat pada pasien coronary artery disease dan aortic stenosis karena phenylephrine meningkatkan tekanan perfusi koroner tanpa efek samping kronotropik.3 Pemberian infus kontinyu 20-50 µg/menit dapat mempertahankan tekanan darah sistemik. Reflek vagal akibat phenylephrine dapat memperlambat heart rate pada pasien supraventrikuler takidisritmia. Phenylephrine merupakan alternatif yang lebih aman untuk keadaan maternal hipotensi sebab pH arteri umbilikal menjadi lebih tinggi dan menurunkan insiden fetal asidosis dibandingkan ephedrine.3 Injeksi phenylephrine intravena secara cepat pada pasien coronary artery diseasae menimbulkan vasokonstriksi perifer (tergantung dosis) dan peningkatan tekanan darah sistemik, disertai penurunan cardiac output. Penurunan cardiac output ini mencerminkan peningkatan afterload, namun cenderung berkaitan dengan reflek bradikardi yang dimediasi baroreseptor sebagai respon terhadap peningkatan tekanan darah diastolik. Aliran darah renal, splanchnic, dan cutaneus menurun, namun aliran darah koroner meningkat.3 Epinephrine (Adrenaline) Epinephrine tergolong vasokonstriktor yang sangat kuat dan cardiac stimulant.4,5 Epinephrine merupakan catecholamine endogen yang dihasilkan oleh medulla adrenal dengan aktivitas α dan β1 yang poten, dan efek β2 yang sedang. Pada dosis yang rendah, efek β menunjukkan dominasi. Pada dosis yang lebih tinggi, efek α menjadi lebih signifikan. Epinephrine merupakan aktivator reseptor α adrenergik yang paling kuat.3,5 Pada hipotensi yang akut seringkali epinephrine lebih disukai dibandingkan dengan norepinephrine karena efek β adrenergik yang lebih kuat berperan dalam mempertahakan maupun meningkatkan cardiac output.1 Fungsi alamiah dari epinephrine bekerja pada (a) kontraktilitas jantung, (b) heart rate, (c) tonus otot polos vaskular dan otot bronkus, (d) sekresi kelenjar, (e) proses metabolisme seperti glikogenolisis dan lipolisis. Pemberian secara oral tidak efektif, karena epinephrine dimetabolisme secara cepat pada mukosa gastrointestinal dan hepar. Absorpsi epinephrine setelah pemberian secara subkutan kurang baik, karena epinephrine menyebabkan vasokonstriksi pada tempat suntikan. Epinephrine juga kurang larut dalam lemak, sehingga mencegah masuknya obat ke susunan saraf pusat dan minimnya pengaruh langsung pada otak.3 2

Efek kardiovaskular yang ditimbulkan merupakan hasil dari stimulasi reseptor α dan reseptor β adrenergik. Dosis kecil epinephrine (1-2 μg/menit IV) bila diberikan pada pasien dewasa akan menstimulasi reseptor β2 pada pembuluh perifer. Stimulasi reseptor β1 terjadi pada dosis yang lebih besar (4 μg/menit IV), pada dosis yang lebih besar (10-20 μg/menit IV) akan menstimulasi reseptor α dan β adrenergik dengan efek stimulasi α yang lebih dominan pada pembuluh darah, termasuk pembuluh darah perifer dan sirkulasi ginjal. Injeksi tunggal epinephrine dengan dosis 0,2-0,8 μg IV menyebabkan terjadinya stimulasi jantung yang berlangsung selama 1-5 menit, umumnya tanpa peningkatan berlebihan pada tekanan darah sistemik atau heart rate.3 Epinephrine menstimulasi reseptor β1 yang menyebabkan peningkatan tekanan sistolik, heart rate, dan curah jantung. Terjadi sedikit penurunan tekanan diastolik, hal ini mencerminkan adanya vasodilatasi pada vaskularisasi otot rangka sebagai akibat stimulasi reseptor β2.4 Sebagai hasil akhir adalah peningkatan tekanan nadi dan perubahan minimal pada tekanan arteri rerata. Karena perubahan tekanan arteri rerata minimal maka kecil kemungkinan untuk terjadinya refleks bradikardi akibat aktivasi baroreseptor. Epinephrine meningkatkan heart rate dengan meningkatkan laju depolarisasi fase 4, yang juga dapat meningkatkan resiko terjadinya disritmia. Peningkatan curah jantung yang terjadi merupakan akibat dari meningkatnya heart rate, kontraktilitas jantung, dan aliran darah balik.3 Epinephrine menstimulasi reseptor α1 secara dominan pada kulit, mukosa, vaskular hepar dan ginjal menghasilkan vasokonstriksi kuat. Pada vaskular otot rangka, epinephrine menstimulasi reseptor β2 secara dominan, menghasilkan vasodilatasi. Hasil akhirnya adalah distribusi curah jantung ke otot rangka dan menurunkan tahanan vaskular sistemik. Aliran darah ginjal akan menurun, walau tanpa perubahan pada tekanan darah sistemik. Sekresi renin akan meningkat karena adanya stimulasi reseptor beta di ginjal. Pada dosis terapi, epinephrine tidak memiliki efek vasokonstriksi yang signifikan pada arteri serebral. Aliran darah koroner akan meningkat setelah pemberian epinephrine, walaupun pada dosis yang tidak merubah tekanan darah sistemik.3 Otot polos bronkus akan mengalami relaksasi akibat stimulasi β2 epinephrine. Efek bronkodilatasi ini akan menjadi bronkokonstriksi dengan adanya obat blokade adrenergik β, yang menjelaskan stimulasi α1 oleh epinephrine. Dengan stimulasi β2 akan meningkatkan konsentrasi seluler cAMP, menurunkan mediator vasoaktif yang sering dihubungkan dengan terjadinya gejala asma bronkial.3 Epinephrine

memiliki

efek

yang

paling

signifikan

terhadap

metabolisme

dibandingkan catecholamin lainnya. Stimulasi reseptor β1 oleh epinephrine meningkatkan 3

glikogenolisis dan lipolisis, stimulasi reseptor α1 menghambat pelepasan insulin. Glikogenolisis di hepar sebagai akibat dari aktivasi enzim phosphorylase hepar. Lipolisis hepar sebagai akibat dari aktivasi enzim lipase, yang mempercepat pemecahan trigliserida menjadi asam lemak bebas dan gliserol. Infus epinephrine akan meningkatkan konsentrasi kolesterol plasma, phospholipids, dan low density lipoproteins.3 Agonis selektif adrenergik β2 akibat infus epinephrine dosis rendah (0,05 μg/kg/menit intravena) diduga menyebabkan aktivasi pompa Na-K pada otot rangka, menyebabkan perpindahan ion K ke sel. Observasi dengan cara mengukur kadar Kalium darah sesaat sebelum dimulainya induksi anestesia dibandingkan dengan kadar kalium 1-3 hari sebelumnya didapatkan kadar yang lebih rendah pada kadar serum kalium sesaat sebelum induksi anestesia, hal ini menjelaskan adanya pelepasan epinephrine akibat stress. Untuk memaksimalkan keputusan klinis berdasarkan pengukuran kadar serum kalium, sebaiknya dipertimbangkan terjadinya hipokalemia akibat dari kecemasan preoperatif dan pelepasan epinephrine.3 Hipokalemia akibat epinephrine dapat menyebabkan terjadinya disritmia yang sering menyertai stimulasi sistem saraf simpatis. Diantara seluruh kelenjar endokrin, hanya kelenjar keringat yang berespon secara signifikan terhadap epinephrine, menghasilkan sekresi yang kental dan banyak. 3 Epinephrine menyebabkan kontraksi otot radilalis iris, menyebabkan midriasis. Kontraksi dari otot orbita menghasilkan penampilan eksopthalmus seperti pada pasien dengan hipertiroidisme. Hal tersebut kemungkinan sebagai akibat aktivasi reseptor α adrenergik. 3 Akibat efek epinephrine terjadi relaksasi otot polos saluran gastrointestinal. Aktivasi reseptor beta adrenergik menyebabkan relaksasi otot detrusor kandung kencing, sedangkan aktivasi reseptor alpa adrenergik menyebabkan kontraksi otot trigonum dan otot sfingter kandung kencing. 3 Koagulasi darah akan dipercepat oleh efek epinephrine, kemungkinan akibat dari peningkatan aktivitas faktor V. Keadaan hiperkoagulasi saat intraoperatif dan postoperatif kemungkinan karena pelepasan epinephrine akibat stress. Epinephrine meningkatkan jumlah total leukosit namun pada saat bersamaan terjadi eosinopenia. 3 Pada keadaan gawat-darurat (syok dan reaksi alergi), epinephrine diberikan secara bolus intravena 0,05-1 mg tergantung dari keparahan pada kardiovaskular. Untuk meningkatkan kontraktilitas jantung dan heart rate, diberikan dalam infus (1 mg dalam 250 ml Dekstrosa 5 %) [D5W ; 4 μg/mL]. Dengan tetesan 2-20 μg/menit. Beberapa larutan anestetik lokal mengandung epinephrine dengan konsentrasi 1 : 200.000 (5 μg/mL) atau 1 : 4

400.000 (2,5 μg/mL) sehingga mengurangi absorpsi sistemik dan memperpanjang durasi kerja anestetik lokal. Epinephrine tersedia dalam bentuk ampul dengan konsentrasi 1 : 1000 (1 mg/mL) dan pada prefilled syringes dengan konsentrasi 1 : 10.000 (0,1 mg/mL) [100 μg/mL]. Untuk penggunaan pediatri tersedia konsentrasi 1 : 100.000 (100 μg/mL). 3 Norepinephrine Norepinephrine merupakan amine endogen dihasilkan oleh medulla adrenal dan end terminal of post ganglionic nerve fibers. Norepinephrine menunjukkan dominasi aktivitas α adrenergik.1,3,5 Norepinephrine merupakan α agonis yang poten, menimbulkan vasokonstriksi hebat pada arterial dan vena.3 Akibatnya, terjadi peningkatan tahanan perifer dan tekanan darah sistolik dan diastolik.4 Namun tidak seperti epinephrine, norepinephrine memiliki efek agonis reseptor β2 yang kecil.3 Aktivitas β adrenergik yang lemah dapat membantu mempertahankan cardiac output. Rentang dosis intravena antara 0,05-2 µg/kg/menit. Reflek kompensasi vagal cenderung dapat mengatasi efek langsung kronotropik positif norepinephrine dan efek inotropik positif jantung tetap dipertahankan.4 Pemberian Infus kontinyu 4-16 µg/menit, digunakan untuk mengatasi hipotensi refrakter. Campuran norepinephrine dengan larutan glukosa 5% memberikan derajat keasaman yang cukup untuk mencegah oksidasi cathecolamine. Ekstravasasi yang terjadi selama pemberian infus menyebabkan vasokonstriksi lokal dan bahkan nekrosis.3 Pemberian norepinephrine intravena menyebabkan vasokonstriksi hebat pada vaskularisasi skeletal muscle, hepar, kidney, dan kulit.3 Meskipun terjadi vasokonstriksi yang berlebihan pada penggunaan norepinephrine disertai dengan efek negatif pada aliran darah khususnya sirkulasi hepatosplanchnic dan renal, namun beberapa penelitian menunjukkan bahwa norepinephrine mampu meningkatkan tekanan darah tanpa menimbulkan penurunan fungsi organ khususnya bila terjadi penurunan tonus vaskuler seperti pada syok septik.1 Vasokonstriksi perifer dapat menurunkan aliran darah jaringan sehingga terjadi asidosis metabolik.3

Peningkatan afterload akibat vasokonstriksi akibat norepinephrine dapat

menambah beban jantung dan menyebabkan terjadinya gagal jantung, iskemi miokard, dan oedem pulmonal.1 Terjadi peningkatan tahanan vaskular sistemik yang menurunkan venous return ke jantung dan peningkatan tekanan darah sistolik, diastolik, dan mean arterial pressure. Kombinasi antara turunnya venous return ke jantung dan reflek baroreseptor menurunnya heart rate berkaitan dengan peningkatan mean arterial pressure cenderung menurunkan cardiac output meskipun terdapat efek β1 dari norepinephrine.3 5

Pemberian infus kronis norepinephrine dapat menimbulkan peningkatan konsentrasi catecholamine sirkulasi sehingga terjadi vasokonstriksi prekapiler dan kehilangan proteinfree fluid ke ruang ektraseluler.3 Dopamine Dopamine merupakan immediate metabolic precursor dari norepinephrine yang mengaktifkan reseptor D1 di vaskular sehingga menyebabkan vasodilatasi. Aktivasi reseptor prasinaptik D2 mampu menekan release norepinephrine. Dopamine dapat mengaktifkan reseptor β1 di jantung. Pada dosis rendah, tahanan perifer dapat menurun. Namun pada pemberian infus dengan kecepatan tinggi, dapat mengaktifkan reseptor α pembuluh darah, menyebabkan vasokonstriksi, termasuk di vaskuler ginjal, sehingga menyerupai efek epinephrine.4,5 Dopamine memiliki efek dopaminergik dominan pada dosis sangat rendah (<3 µ/kg/menit intravena) dan mampu menimbulkan dilatasi pada sirkulasi hepatosplanchnic dan renal. Efek adrenergik dopamine bervariasi berdasarkan dosis. Pada dosis rendah, 3-10 µ/kg/menit intravena, efek β adrenergik mendominasi sehingga aliran darah meningkat secara bersama-sama dengan tekanan darah. Pada dosis yang lebih tinggi, efek α adrenergik menjadi sangat poten, sehingga sangat berperan pada kasus-kasus hipotensi berat. Dopamine meningkatkan tekanan arterial terutama dengan meningkatkan cardiac index, sebagai konsekuensi meningkatnya stroke volume dan heart rate, dengan efek tahanan vaskuler sistemik yang minimal. Dopamine juga memiliki kekurangan, diantaranya adalah dopamine tergolong agen yang relatif lemah, sehingga membutuhkan epinephrine atau norepinephrine untuk mengontrol keadaan hipotensi. Dopamine dapat meningkatkan aliran darah lebih efektif dibandingkan dengan vasopressor lainnya, namun juga meningkatkan heart rate.1 Stimulasi dopaminergik menyebabkan efek endokrin yang tidak diharapkan pada kelenjar hipotalamopituitari, sehingga terjadi efek imunosupressan akibat menurunnya pelepasan prolactin.1 Ephedrine Ephedrine merupakan non katekolamin sintetik yang bekerja secara tidak langsung merangsang reseptor α dan β adrenergik. Efek farmakoya secara tidak langsung berkaitan dengan pelepasan norepinephrine endogen, atau secara langsung dengan merangsang reseptor adrenergik. Ephedrine tidak dimetabolisme oleh MAO di saluran cerna sehingga memungkinkan untuk diabsobsi utuh oleh sirkulasi sistemik setelah pemberian oral. Pemberian

ephedrine

intramuskuler

memungkinkan,

namun

dapat

mengakibatkan

vasokontriksi lokal sehingga menghambat absorbsi sistemik. Lebih dari 40 % ephedrine 6

diekskresi di urine dalam bentuk utuh setelah pemberian dosis tunggal. Inaktivasi dan ekskresinya yang lama dapat menyebabkan pemanjangan efek simpatomimetik.3 Ephedrine pada orang dewasa diberikan 10-25 mg i.v, untuk mendapatkan efek simpatomimetik yang digunakan untuk meningkatkan tekanan darah bila dijumpai blokade simpatis yang diakibatkan anestesi regional atau digunakan sebagai terapi hipotensi yang ditimbulkan oleh anestesi intravena atau anestesi inhalasi. Ephedrine juga dapat digunakan sebagai terapi oral pada asthma bronkial karena efek vasodilatas melalui aktivasi reseptor β2 adrenergik. Efek dekongestan dapat pula timbul setelah pemberian per-oral sehingga dapat digunakan untuk menghilangkan gejala hidung tersembat ( acute coryza).3 Dibandingkan ephineprine, onset ephedrine lebih lambat. Ephedrine sebesar 0,5mg/kgBB intramuskuler memiliki efek antiemetik yang sama seperti droperidol dengan efek sedasi minimal bila diberikan pada pasien laparoskopi dengan anestesi umum. Efek kardiovaskuler berupa peningkatan tekanan darah sistemik oleh ephedrine tidak sehebat ephinephrine, namun dapat bertahan hingga 10 kali lebih lama. Sekitar 250x ephedrine diperlukan untuk menghasilkan peningkatan tekanan darah sistemik yang sama dengan peningkatan tekanan darah yang ditimbulkan oleh ephinephrine.3 Pemberian ephedrine intravena mengakibatkan peningkatan tekanan darah sistolik dan diastolik, nadi dan cardiac output. Aliran darah ke ginjal dan splanchnic menurun, sedangkan aliran darah ke koroner dan otot skeletal meningkat. Tahanan vaskular sistemik mungkin sedikit menurun oleh karena vasokontriksi pada beberapa pembuluh darah dengan vasodilatasi pada bagian yang lain. Efek kardiovaskuler timbul karena reseptor α merangsang vasokontriksi arteri dan vena perifer. Peningkatan aktivitas miokard timbul karena aktivasi reseptor β1.3 Efek peningkatan tekanan darah sistemik pada pemberian ephedrine dosis kedua tidak sehebat pemeraian dosis pertama. Fenomena ini dikenal dengan nama tachyphylaxis yang muncul pada beberapa obat perangsang simpatis, berkaitan dengan lama kerja obat tersebut. Fenomena ini timbul karena persisten blokade pada reseptor adrenergik, atau kemungkinan lainnya timbul karena penurunan kadar norepinephrine.3 Methoxamine Methoxamine merupakan sintetik non cathecolamine bekerja langsung dan selektif terhadap reseptor α1 adrenergik. Methoxamine memiliki efek farmakologis seperti phenylephrine namun memiliki durasi kerja yang lebih panjang.3,4 Penggunaan dalam dosis besar menimbulkan efek inhibisi pada reseptor β sehingga menyebabkan bradikardi. Methoxamine sebesar 5-10 mg intravena pada orang dewasa menyebabkan vasokonstriksi 7

arterial yang hebat sehingga terjadi peningkatan tekanan darah sistolik dan diastolik, serta terjadi penurunan cardiac output akibat reflek bardikardi yang dimediasi baroreseptor. Terjadi venokonstriksi minimal setelah pemberian methoxamine. Aliran darah ginjal menurun setelah pemberian norepinephrine dosis poten. Sebaliknya, aliran darah coroner meningkat sebagai hasil peningkatan tekanan perfusi dan peningkatan waktu aliran darah coroner akibat reflek bardikardi. Atropine dapat mencegah reflek bradikardi dan penurunan cardiac output. Methoxamine memiliki efek antidisritmia namun mekanismenya belum diketahui.3 Methoxamine tersedia untuk penggunaan parenteral, namun aplikasi klinis jarang dan terbatas pada keadaan hipotensi.4 Midodrine Midodrine merupakan suatu prodrug, dengan bantuan enzim dihidrolisis menjadi desglymidodrine, suatu agonis reseptor selektif α1.4 Midodrine mengaktifkan reseptor pada arteriole dan vena untuk meningkatkan tahanan vaskuler sistemik. Setelah pemberian secara oral, midodrine diabsorbsi secara luas dan mengalami hidrolisis enzimatik menjadi metabolit aktif, desglymidodrine.3 Konsentrasi puncak desglymidodrine dicapai sekitar 1 jam setelah midodrine diberikan.4 Indikasi penggunaan midodrine adalah untuk pengelolaan hipotensi orthostatik neurogenik, khususnya akibat gangguan fungsi sistem saraf otonom (diabetes melitus, amyloidosis).3 Midodrine memiliki efikasi menghilangkan penurunan tekanan darah saat posisi berdiri, dan menyebabkan hipertensi saat posisi supine.4 Vasopressin dan Terlipressin Vasopressin merupakan stress hormon endogen yang memiliki fungsi yang luas, meliputi efek pada osmolalitas dan volume darah, suhu tubuh, pelepasan insulin dan corticotropin, memori, serta tingkah laku. Sebagai vasokonstriktor otot polos vaskuler, berperan dalam regulasi tekanan darah. Pasien dengan syok septik, menunjukkan defisiensi vasopressin relatif. Defisiensi ini dapat disebabkan karena berkurangnya central store vasopressin dan pemberian vasopressin dosis rendah untuk mengembalikan kadar vasopressin normal dapat meningkatkan tekanan arterial dan menurunkan kebutuhan catecholamine lainnya.1,2 Suatu penelitian dilakukan oleh Morales dan kawan-kawan menunjukkan manfaat penggunaan vasopressin di awal, yaitu dapat menurunkan kebutuhan norepinephrine dan memperpendek masa rawat di ICU. Mereka memberikan profilaksis vasopressin 0,03 U/menit intravena sebelum cardiopulmonary by untuk menghindari defisiensi vasopressin.1

8

Penggunaan vasopressin untuk vasodilatory shock yang refrakter diberikan dalam dosis 0,01-0,04 U/menit. Kecepatan infus melebihi 0,04 U/menit tidak meningkatkan efek, namun meningkatkan risiko efek samping iskemia miokard dan splanchnic.2 Terlipressin merupakan analog vasopressin yang sudah tersedia sejak lebih dari 20 tahun yang lalu, namun masih menjalani uji klinis fase III di United States. Terlipressin memiliki half life 6 jam, dan durasi kerja 2 -10 jam, sedangkan vasopressin memiliki half life 6 menit dan durasi kerja 30-60 menit.1 Baik vasopressin maupun terlipressin sama-sama meningkatkan mean arterial blood pressure dan memperbaiki fungsi renal, namun terlipressin menyebabkan menurunnya catdiac output, sehingga diperlukan inotropik dobutamine untuk mempertahankan cardiac output. Terlipressin berperan untuk mengatasi hipotensi setelah dilakukan induksi anesthesia pada pasien dengan pengobatan renin-angiotensin system inhibitors jangka panjang.1 Isoproterenol Isoproterenol merupakan aktivator simpatomimetik terhadap reseptor β1 dan β2 yang paling poten. Sekitar 2-3 kali lebih poten dibandingkan epinephrine dan 100 kali lebih aktif dibandingkan norepinephrine. Pada dosis klinis, isoproterenol tidak memiliki efek α agonis. Metabolisme oleh COMT di hepar terjadi secara cepat, memerlukan infus kontinyu untuk mempertahankan konsentrasi obat di dalam plasma. Uptake isoproterenol di postganglionik sympathetic nerve endings minimal.3 Pemberian infus kontinyu isoproterenol 1-5 µg/menit efektif menyebabkan peningkatan heart rate, kontraktilitas miokard, dan cardiac automaticity. Akibatnya terjadi peningkatan cardiac output yang umumnya cukup untuk menimbulkan peningkatan tekanan darah sistolik. Vasodilatasi pada skeletal muscle menurunkan tahanan vaskular sistemik. Mean arterial pressure akan menurun akibat turunnya tahanan vaskular sistemik dan turunnya tekanan darah diastolik. Penurunan tekanan darah diastolik dapat menyebabkan penurunan aliran darah koroner dan kebutuhan oksigen akan meningkat pada keadaan takikardi. Kombinasi yang terjadi ini sangat buruk pada pasien dengan coronary artery disease.3 Pada pasien bradidisritmia, isoproterenol digunakan untuk mempertahankan peningkatan heart rate sebelum pemasangan cardiac pacemaker. Penggunaan isoproterenol sebagai obat inotropik semakin jarang dengan adanya dobutamine dan phosphodiesterase inhibitor. Penggunaan isoproterenol sebagai bronkodilator telah digantikan oleh agonis β2 spesifik.3

9

Dobutamine Dobutamine merupakan cathecolamine sintetik bekerja agonis

selektif β1

adrenergik.3,4,5 Dobutamine merupakan agen inotropik pilihan pertama pada pasien dengan cardiac output yang rendah dimana telah mendapatkan resusitasi cairan yang adekuat. Meskipun memiliki dominasi aktivitas β adrenergik, dobutamine juga memiliki efek α adrenergik yang membatasi peningkatan heart rate. Awal mula pemberian dengan dosis kecil dapat meningkatkan cardiac output secara signifikan. Dobutamine mengalami metabolisme secara cepat, sehingga pemberian infus kontinyu 2-10 µ/kg/menit diperlukan untuk mempertahankan konsentrasi terapeutik plasma.3

Dosis besar melebihi 20 µg/kg/menit

intravena jarang digunakan karena hanya memberi keuntungan minimal dengan efek takikardi yang berlebihan. Dobutamine memiliki efek minimal terhadap tekanan darah arterial. Tekanan darah arterial akan meningkat perlahan bila abnormalitas primer yaitu gagal jantung telah diatasi. 1 Dobutamine menunjukkan efek agonis β adrenergik poten pada dosis <5µ/kg/menit. dobutamine meningkatkan kontraktilitas miokard (reseptor β1) dan menyebabkan vasodilatasi perifer derajat sedang (reseptor β2). Isomer levorotatory dobutamine menstimulasi reseptor α1 pada dosis >5 µ/kg/menit dan mencegah terjadinya vasodilatasi yang lebih jauh. Dobutamine digunakan untuk memperbaiki cardiac output pada pasien gagal jantung kongestif, terutama bila heart rate dan tahanan vaskuler sistemik meningkat. Kombinasi dengan obat-obatan lain bermanfaat dalam meningkatkan aktivitas dan memperbaiki distribusi cardiac output.3 Penelitian terbaru De Backer dan kawan-kawan dengan menggunakan orthogonal polarization spectral imaging menunjukkan bahwa dobutamine memperbaiki perfusi kapiler pada pasien dengan syok septik, tanpa tergantung dari efek sistemik. Diduga bahwa dobutamine memiliki efek spesifik pada aliran darah regional.1 Dobutamine menyebabkan peningkatan cardiac output yang tergantung dosis dan penurunan tekanan pengisian arteri, tanpa peningkatan tekanan darah sistemik dan heart rate yang signifikan. Peningkatan heart rate yang terjadi ini lebih rendah dibandingkan dengan isoproterenol, menunjukkan aktivitas dobutamin terhadap sinoatrial node yang lebih kecil. Berlawanan dengan dopamine, dobutamine tidak memiliki efek vasokonstriktor secara klinis dan tahanan vaskular sistemik umumnya tidak mengalami perubahan besar. Dobutamine tidak efektif bagi pasien yang memerlukan peningkatan tahanan vaskular sistemik dibandingkan dengan peningkatan cardiac output untuk meningkatkan tekanan darah sistemik. Dobutamine adalah vasodilator arteri koroner. Redistribusi cardiac output akibat 10

dobutamine menyebabkan peningkatan kehilangan panas tubuh melalui kutaneus, sehingga terjadi penurunan suhu tubuh. Perbaikan aliran darah ginjal yang terjadi merupakan hasil dari peningkatan cardiac output akibat dobutamine.3 Dopexamine Dopexamine hydrochloride adalah catecholamine sintetik terbaru, memiliki struktur yang mirip dopamine. Dopexamine memiliki aktivitas β2 adrenergik, dopaminergik, β1 adrenergik yang lemah, dan tidak memiliki efek α adrenergik langsung. Bekerja dengan menghambat neuronal uptake catecholamine endogen. Efek inotropik positif dopexamine kombinasi dengan efek vasodilatasi menyebabkan dopexamine berperan dalam kondisi gagal jantung kronik dengan eksaserbasi akut dan kondisi gagal jantung dalam pembedahan jantung. Penggunaan dopexamine dibatasi akibat efek takikardi yang ditimbulkan, khususnya pada penggunaan dosis tinggi. Suatu penelitian meta-analisis 21 randomized controlled studies menunjukkan tidak terdapat bukti yang mendukung penggunaan dopexamine untuk memperbaiki aliran darah hepatosplanchnic atau renal pada pasien kritis.1

Dopexamine

memperbaiki creatinine clearance dan menurunkan inflamasi sistemik tanpa merubah oksigenasi splanchnic pada pasien yang menjalani cardiopulmonary by.3 Phosphodiesterase inhibitor Phosphodiesterase (PDE) merupakan enzim yang berperan dalam degradasi cyclic nucleotide, cAMP dan cyclic guanosine monophosphate (cGMP). PDE inhibitor memperpanjang atau meningkatkan efek fisiologis yang diperantarai cAMP dan cGMP. Agen PDE inhibitor, seperti enoximone dan milrinone memiliki efek inotropik dan vasodilatasi. Obat ini ditoleransi buruk pada pasien dengan hipotensi arterial, dan pemberiannya sulit karena half life yang panjang. Pemberian secara intermitten lebih disukai dibandingkan dengan infus kontinyu. Pemberian dosis kecil PDEIII inhibitor dapat memperkuat efek dobutamine. Pemberian PDEIII inhibitor menimbulkan komplikasi aritmia, khususnya pada pasien dengan penyakit jantung iskemia, berkaitan dengan efek cAMP dan kadar Ca 2+. Beberapa penelitian menunjukkan bahwa milrinone memiliki efek anti inflamasi dan memiliki peran dalam perfusi hepatosplanchnic.1 Levosimendan Levosimendan tergolong agen yang relatif baru, memiliki efek intropik dengan meningkatkan sensitivitas kalsium miosit dengan berikatan dengan cardiac troponin C, dan efek vasodilator dengan membuka (adenosine triphosphate) sensitif channel potassium pada otot polos vaskuler. Harga Levosimendan tergolong mahal dan memiliki half life yang panjang yang secara praktik akan membatasi kegunaannya. Levosimendan menunjukkan 11

perbaikan hemodinamik yang lebih efektif dibandingkan dobutamine dan dapat menurunkan mortalitas pada pasien gagal jantung berat. Levosimendan juga dapat digunakan sebagai inotropik setelah iskemi miokard, setelah myocardial stunning, pada pembedahan jantung, dan pada pasien dengan disfungsi ventrikel kanan.1

12

DAFTAR PUSTAKA 1. Vincent, J.L. (2008), Hemodynamic of the Critically Ill Patient, in: Anesthesiology. Longnecker, D. E., editor. United States Of America: The McGrawHill Companies, Inc. 2. Haas, C.E., LeBlanc, J.M. (2005), Critical Care Pharmacologic Principles: Vasoactive Drugs, in: Papadakos, P.J., Szalados, J.E., editor. Critical Care The Requisites in Anesthesiology. 1st ed. United States of America: The Elsevier Mosby. 3. Stoelting, R.K., Hillier, S.C. (2006), Sympathomimetics, in: Pharmacology & Physiology in Anesthetic Practice. 4th Ed. United States of America: Lippincott Williams & Wilkins. 4. Katzung, B.G. (2001), Adrenoceptor-Activating & Other Sympathomimetic Drugs, in:. Katzung, B.G., editor. Basic & Clinical Pharmacology. 8th Ed. United States Of America: The McGraw-Hill Companies, Inc. 5. Morgan, Jr.G.E., Mikhail, M.S., Murray, M.J. (2006), Adrenergic Agonists & Antagonists, in: Morgan, Jr.G.E., Mikhail, M.S. & Murray, M.J., editors. Clinical Anesthesiology. 4th Ed. United States of America: the McGraw-Hill Companies.

13