Obat Inotropik 486v1s

OBAT-OBAT INOTROPIK VASOAKTIF I. PENDAHULUAN Saat terjadi keadaan hipotensi meskipun pemberian cairan telah kita lakukan, agent vasopressor sering kita gunakan.1 Tujuan penggunaan agent vasopressor adalah untuk meningkatkan mean arterial pressure (MAP). Indikasi pemberian agent vasopressor adalah pada keadaan septik syok yang refrakter terhadap resusitasi volume yang adekuat. Indikasi lainnya meliputi penanganan vasodilatory shock saat cardiopulmonary by, anaphylaxis, vascular surgery (carotid endarterectomy), drug overdoses (tricyclic antidepressant) dan spinal cord trauma.2 Sedangkan agent inotropik merupakan agent yang memiliki efek meningkatkan kontraktilitas jantung. Kontraktilitas jantung yang terganggu dapat menurunkan cardiac output sehingga tidak dapat memberikan perfusi maupun hantaran oksigen yang cukup ke jaringan.1 Perbedaan farmakologi dari masing-masing agent vasopressor dan inotropik ini menjadi pertimbangan pemilihan agent ini dalam penggunaan klinis.

II. DOPAMIN a. Definisi Dan Metabolisme Dopamin Dopamin adalah sebuah neurotransmitter yang terjadi dalam berbagai macam hewan, termasuk vertebrata dan invertebrata. Di otak, fungsi phenethylamine ini sebagai neurotransmitter, mengaktifkan lima jenis reseptor dopamin-D1, D2, D3, D4, dan D5-dan varian mereka. Dopamin diproduksi di beberapa daerah otak, termasuk nigra substantia dan daerah tegmental ventral. Dopamin juga neurohormon yang dilepaskan oleh hipotalamus. Fungsi utamanya sebagai hormon adalah untuk menghambat pelepasan prolaktin dari lobus anterior hipofisis.3 Pada tahun 1950 Dopamin berhasil diidentifikasikan sebagai neurotransmitter potensial, banyak penelitian dan penemuan yang berhubungkan dengan neurotransmitter ini. Salah satunya adalah ditemukannya peranan dopamine pada penyakit Parkinson dan hal ini mendorong penemuan Levodopa yang merupakan prekussor metabolic dopamine untuk menyembuhkan penyakit Parkinson. Meskipun jumlah neuron dopamine sedikit kurang dari per 100.000 neuron di otak namun dopamine meiliki peranan penting pada berbagai system saraf pusat. Peranan dopamine sangat beragam mulai dari mengatur fungsi-fungsi motorik sampai meregulasi status emosional maupun pengaturan aksis hypothalamus hipofisis. 1

Dopamine mempunyai peranan penting proses terhadap pembelajaran banyak perilaku. Berbagai obat utama untuk mengatasi gangguan psikiatri seperti : psikosis, gangguan fungsi kognitif, gangguan kesadaran (migraine) bekerja melalui berbagai jalur dopamine ini. Beberapa kondisi penyakit seperti : Parkinson, gangguan perilaku hiperaktif, skizofreni dan adiksi obat, semuanya mempunyai mekanisme dasar proses neuronal yang sama, yaitu berkaitan dengan dopamine.4 Dopamin merupakan kelompok neurotransmitter katekolamin. Jumlah total neuron dopaminergik di otak manusia, tidak termasuk di retina dan bulbus olfaktorius diperkirakan berjumlah antara 300.000 sampai dengan 400.000. nukleus dopaminergik yang utama dijumpai pada substansia nigra pars compacta, daerah segmental sentral, dan nucleus arcuatus. Dari substansia nigra dan daerah sgmental sentral neuron tersebut akan berproyeksi kedaerah mesolimbik, mesokortikal, dan daerah striatum.5 Dopamin disintesis dari tyrosine di bagian terminal presinaps untuk kemudian dilepaskan ke celah sinaps. Langkah pertama sintesis dopamin adalah proses uptake asam amino

L-tyrosine

dari

aliran

darah.

Tyrosine

akan

dikonversi

menjadi

3-4-

dihidroxyphenylalanine (L-DOPA) oleh enzim tyrosine hydroxylase, dan kemudian L-DOPA dikonversi menjadi dopamin oleh enzim dopa decarboxylase. Dopamin disimpan dalam granula-granula di ujung presinaptik saraf, dan akan dilepaskan apabila ada ransangan. 5 Dopamin yang dilepaskan dicelah sinaps dapat mengalami satu atau lebih keadaan berikut : 1.

Mengalami pemecahan oleh enzim COMT/Catechol-O-Methyl-Transferase atau enzim MAO/Monoamine Oxidase.

2.

Mengalami difusi dari celah sinaps,

3.

Pelepasan di pengaruhi ion kalsium.

4.

Mengaktivasi reseptor pre sinaptik

5.

Mengaktifasi reseptor post sinaptik

6.

Mengalami ambilan kembali (reuptake) ke terminal pre sinaptik.5 Ada 4 jalur utama dopamine.

1. Jalur mesolimbik memproyeksikan jalur dopamine dari badan sel didaerah ventral tegmental batang otak terminal akson daerah limbic seperti nucleus acumben. Jalur ini di duga sangat berperan terhadap perilaku emosional, khususnya halusinasi audiotorik dan delusi. Hiperaktivitas dari jalur ini secara hipotesis diduga berperan penting terhadap timbulnya gejala positif psikosis.4 2

2. Jalur mesokortikal memproyeksikan jalur dopamine dari badan sel ke daerah ventral tegmental batang otak (berdekatan dengan badan sel mesolimnbic) kedaerah korteks cerebri. Gangguan pada jalur ini di duga berperan terhadap timbulnya gangguan kognitif dan timbulnya gangguan gejala negative psikosis.4 3. Jalur nigrostriatal memproyeksikan jalur dopamine dari badan sel substansia nigra batang otak yang menuju ke ganglia basal atau striatum. Jalur ini merupakan bagian dari ekstrapiramidal yang berfungsi mengontrol gerakan motorik. Gangguan ini menyebabkan pergerakan seperti penyakit Parkinson.4 4. Jalur taberoinfindibular menghubungkan nucleus arkuatus dab neuron preifentikuler ke hipotalamus dan pituitary posterior. Dopamine yang dirilis oleh neuron-neuron ini secara fisiologis menghambat sekresi prolactin. 4 b. Reseptor Dopamin Ada lima subtype reseptor dopamine, kelima subtype dapat dimasukkan kedalam dua kelompok. Dalam kelompok pertama reseptor D1 dan D5 menstimulasi pembentukan cAMP dengan mengaktivasi protein G stimulator, G S. reseptor D5 hanya baru saja ditemukan, dan kurang diketahui tentang sifatnya dibandingkan tentang reseptor D1. Kelompok reseptor dopamine kedua terdiri dari reseptor seperti (D 2, D3 dan D4 ). Reseptor D2 menghambat pembentukan cAMP dengan mengaktivasi protein G inhibitor dan beberapa data menyatakn bahwa reseptor D3 dan D4 bkerja secara bersamaan. Satu perbedaan antara reseptor D 2, D3, D4 adalah distribusi yang berbeda. Reseptor 3 terutama konsentrasi di nucleus akumbens. Disamping ada daerah lainnya dan reseptor D4 terutama terkonsentrasi dikorteks frontalis, disamping ada pada daerah lainnya. Dimasa lalu potensi senyawa antipsikotik telah dihubungkan dengan afinitas untuk reseptor D2. Adalah dimungkinkan untuk mempelajari apakah antagonis spesifik untuk reseptor D 3 dan D4akan merupakan antipsikotik yang lebih sedikit dibandingkan denga natagonis reseptor D2.5 Variasi tipe reseptor ditentukan oleh urutan asam amino DNA. Reseptor D 2 memiliki 2 bentuk isoform yaitu D2short dan D2long. Peransangan reseptor D2 post sinaps akan meransang proses interseluler. Secara fungsional tidak ada perbedaan antara kedua bentuk reseptor D2 yang isoform tersebut. Pemahaman akan fungsi masing-masing reseptor akan berguna dalam aplikasi klinik terapi.5 Reseptor dopaminergik D2 dapat berperan sebagai autoreseptor yang dimana terletak di pre sinaps dan post sinaps. Dopamin yang dilepaskan dari terminal saraf dapat 3

mengaktivasi reseptor D2 pada terminal pre sinaptik yang sama, dan akan mengurangi sintesis atau pelepasan dopamin yang terlalu berlebihan, sehingga reseptor D 2 akan berperan sebagai mekanisme umpan balik () negatif yang dapat memodulasi atau menghentikan pelepasa dopamine pada sinaps tertentu.5 b. Fungsi Dopamin Precursor NE ini mempunyai kerja lansung pada reseptor dopaminergik dan adrenergic, dan dapat melepaskan NE endogen. Pada kadar rendah, dopamine bekerja pada reseptor dopaminergik D1 pembuluh darah, terutama di ginjal, mesenterm dan pembuluh darah koroner. Stimulasi reseptor β1 menyebabkan vasodilatasi melalui aktivasi adenilsiklase. Dengan demikian infuse dopamine dosis rendah akan meningkatkan aliran darah ginjal, laju filtrasi glomerulus dan ekskresi Na+. pada dosis yang lebih tinggi, dopamine meningkatkan kontraktilits miokard melalui aktivasi reseptor β 1. Dopamine juga melepaskan NE endogen yang menambah efeknya pada jantung. Pada dosis rendah sampai sedang, resistensi perifer total tidak berubah. Hal ini mungkin karena dopamine mengurangi resistensi arterial di ginjal dan mesentirium dengan hanya sedikit peningkatan di tempat-tempat lain. Dengan demikian dopamine meningkatkan tekanan sistolik dan nadi tanpa mengubah tekanan diastolic (atau sedikit meningkat) Akibatnya, dopamine terutama berguna untuk keadaan curah jantung rendah disertai dengan gangguan fungsi ginjal, misalnya syok kardiogenik dan hipovolemik. Pada kadar yang tinggi dopamine dapat menyebabkan vasokontriksi akibat aktivasi reseptor α pembuluh darah. Karena itu bila dopamine digunakan untuk syok yang mengancam jiwa, tekanan darah dan fungsi ginjal harus dimintor. Reseptor dopamine juga terdapat di otak, tetapi dopamine diberikan IV, tidak menimbulkan efek sentral karena obat ini sukar melewati sawar darah otak.7 Peranan dopamine sangat beragam mulai dari mengatur fungsi-fungsi motorik sampai meregulasi status emosional maupun pengaturan aksis hypothalamus hipofisis. Dopamine mempunyai peranan penting proses terhadap pembelajaran banyak perilaku.7

4

Gambar. 2. Obat yang bekerja pada sistem Dopaminergik.8

c. Dasar Terapi Dopamin Dopamin adalah katekolamin endogen dengan efek kardiovaskular. Efek dopamin tergantung pada respon katekolamin endogen, farmakokinetik, fungsi sistem organ dan cadangan norepinefrin. 

Infus dopamin pada dosis 2-5 mcg/kg/menit memberikan efek langsung pada jantung sedikit, namun efek perangsang reseptor dopaminergik meningkatkan aliran darah vena, splanknik, koroner, dan otak.



Infus dopamin pada dosis > 5 mcg/kg/menit merangsang reseptor β –adrenergik jantung secara langsung dan tidak langsung melalui pelepasan epinefrin yang disimpan di saraf simpatis kardiak. Efek inotropik dopamin pada anak terbatas karenan cadangan norepinefrin yang rendah karena persarafan simpatis miokard ventrikel yang belum sempurna.



Pada vascular bed perifer dopamin juga memberikan efek langsung dan tidak langsung pada reseptor α dan β adrenergik. Pemberian dopamin dosis rendah menyebabkan vasodilatasi, pemberian dopamin dosis tinggi menyebabkan vasokontriksi.



Pemberian dopamin dosis 5-10 mcg/kg/menit meningkatkan kontraktilitas jantung, tanpa efek pada laju denyut jantung dan tekanan darah. Pemberian dopamin dosis 1020 mcg/kg/menit menyebabkan vasokonstriksi, peningkatan tekanan darah dan takikardia.

5

d.Indikasi Pemberian Dopamin Dopamin diberikan pada hipotensi atau perfusi perifer buruk dengan volume intravaskular cukup dan irama jantung yang stabil. e. Dosis Dan Cara Pemberian Dopamin Masa paruh pendek sehingga diberikan secara infus kontinyu dengan pompa infus. Infus inisial adalah 10 mcg/kg/menit, kemudian kecepatan infus disesuaikan dengan penilaian diuresis, perfusi sistemik atau tekanan darah. Dosis rendah dopamin 2-5 mcg/kg/menit memperbaiki aliran darah renal, splanknik dan diuresis. Kecepatan infus > 20 mcg/kg/menit menyebabkan efek vasokonstriksi tanpa inotropik. f. Perhatian Dalam Pemberian Dopamin Dopamin dapat menyebabkan takikardia yang meningkatkan kebutuhan oksigen miokard, aritmia, ventrikular takikardia dan hipertensi. Dopamin dosis tinggi dapat menyebabkan vasokonstriksi perifer berat dan iskemia. Infus dopamin haru diberikan melalui kateter vena yang aman atau melalui kateter vena sentralis. Ekstravasasi dopamin dapat menyebabkan iskemia dan nerosis jaringan lokal. Apabila efek inotropik diperlukan lebih baik diberikan epinefrin yang mempunyai efek α dan β drenergik lebih kuat daripada memberikan infus dopamin dosis besar. III. EPINEPHRINE (ADRENALINE) Epinephrine tergolong vasokonstriktor yang sangat kuat dan cardiac stimulant. 9,10 Epinephrine merupakan catecholamine endogen yang dihasilkan oleh medulla adrenal dengan aktivitas α dan β1 yang poten, dan efek β2 yang sedang. Pada dosis yang rendah, efek β menunjukkan dominasi. Pada dosis yang lebih tinggi, efek α menjadi lebih signifikan. Epinephrine merupakan aktivator reseptor α adrenergik yang paling kuat.11,10 Pada hipotensi yang akut seringkali epinephrine lebih disukai dibandingkan dengan norepinephrine karena efek β adrenergik yang lebih kuat berperan dalam mempertahakan maupun meningkatkan cardiac output.1 Fungsi alamiah dari epinephrine bekerja pada (a) kontraktilitas jantung, (b) heart rate, (c) tonus otot polos vaskular dan otot bronkus, (d) sekresi kelenjar, (e) proses metabolisme seperti glikogenolisis dan lipolisis. Pemberian secara oral tidak efektif, karena epinephrine dimetabolisme secara cepat pada mukosa gastrointestinal dan hepar. Absorpsi epinephrine 6

setelah pemberian secara subkutan kurang baik, karena epinephrine menyebabkan vasokonstriksi pada tempat suntikan. Epinephrine juga kurang larut dalam lemak, sehingga mencegah masuknya obat ke susunan saraf pusat dan minimnya pengaruh langsung pada otak.11 Efek kardiovaskular yang ditimbulkan merupakan hasil dari stimulasi reseptor α dan reseptor β adrenergik. Dosis kecil epinephrine (1-2 μg/menit IV) bila diberikan pada pasien dewasa akan menstimulasi reseptor β2 pada pembuluh perifer. Stimulasi reseptor β1 terjadi pada dosis yang lebih besar (4 μg/menit IV), pada dosis yang lebih besar (10-20 μg/menit IV) akan menstimulasi reseptor α dan β adrenergik dengan efek stimulasi α yang lebih dominan pada pembuluh darah, termasuk pembuluh darah perifer dan sirkulasi ginjal. Injeksi tunggal epinephrine dengan dosis 0,2-0,8 μg IV menyebabkan terjadinya stimulasi jantung yang berlangsung selama 1-5 menit, umumnya tanpa peningkatan berlebihan pada tekanan darah sistemik atau heart rate.11 Epinephrine menstimulasi reseptor β1 yang menyebabkan peningkatan tekanan sistolik, heart rate, dan curah jantung. Terjadi sedikit penurunan tekanan diastolik, hal ini mencerminkan adanya vasodilatasi pada vaskularisasi otot rangka sebagai akibat stimulasi reseptor β2.9 Sebagai hasil akhir adalah peningkatan tekanan nadi dan perubahan minimal pada tekanan arteri rerata. Karena perubahan tekanan arteri rerata minimal maka kecil kemungkinan untuk terjadinya refleks bradikardi akibat aktivasi baroreseptor. Epinephrine meningkatkan heart rate dengan meningkatkan laju depolarisasi fase 4, yang juga dapat meningkatkan resiko terjadinya disritmia. Peningkatan curah jantung yang terjadi merupakan akibat dari meningkatnya heart rate, kontraktilitas jantung, dan aliran darah balik.11 Epinephrine menstimulasi reseptor α1 secara dominan pada kulit, mukosa, vaskular hepar dan ginjal menghasilkan vasokonstriksi kuat. Pada vaskular otot rangka, epinephrine menstimulasi reseptor β2 secara dominan, menghasilkan vasodilatasi. Hasil akhirnya adalah distribusi curah jantung ke otot rangka dan menurunkan tahanan vaskular sistemik. Aliran darah ginjal akan menurun, walau tanpa perubahan pada tekanan darah sistemik. Sekresi renin akan meningkat karena adanya stimulasi reseptor beta di ginjal. Pada dosis terapi, epinephrine tidak memiliki efek vasokonstriksi yang signifikan pada arteri serebral. Aliran darah koroner akan meningkat setelah pemberian epinephrine, walaupun pada dosis yang tidak merubah tekanan darah sistemik.11 Otot polos bronkus akan mengalami relaksasi akibat stimulasi β2 epinephrine. Efek bronkodilatasi ini akan menjadi bronkokonstriksi dengan adanya obat blokade adrenergik β, yang menjelaskan stimulasi α1 oleh epinephrine. Dengan stimulasi β2 akan meningkatkan 7

konsentrasi seluler cAMP, menurunkan mediator vasoaktif yang sering dihubungkan dengan terjadinya gejala asma bronkial.11 Epinephrine

memiliki

efek

yang

paling

signifikan

terhadap

metabolisme

dibandingkan catecholamin lainnya. Stimulasi reseptor β1 oleh epinephrine meningkatkan glikogenolisis dan lipolisis, stimulasi reseptor α1 menghambat pelepasan insulin. Glikogenolisis di hepar sebagai akibat dari aktivasi enzim phosphorylase hepar. Lipolisis hepar sebagai akibat dari aktivasi enzim lipase, yang mempercepat pemecahan trigliserida menjadi asam lemak bebas dan gliserol. Infus epinephrine akan meningkatkan konsentrasi kolesterol plasma, phospholipids, dan low density lipoproteins.11 Agonis selektif adrenergik β2 akibat infus epinephrine dosis rendah (0,05 μg/kg/menit intravena) diduga menyebabkan aktivasi pompa Na-K pada otot rangka, menyebabkan perpindahan ion K ke sel. Observasi dengan cara mengukur kadar Kalium darah sesaat sebelum dimulainya induksi anestesia dibandingkan dengan kadar kalium 1-3 hari sebelumnya didapatkan kadar yang lebih rendah pada kadar serum kalium sesaat sebelum induksi anestesia, hal ini menjelaskan adanya pelepasan epinephrine akibat stress. Untuk memaksimalkan keputusan klinis berdasarkan pengukuran kadar serum kalium, sebaiknya dipertimbangkan terjadinya hipokalemia akibat dari kecemasan preoperatif dan pelepasan epinephrine.11 Hipokalemia akibat epinephrine dapat menyebabkan terjadinya disritmia yang sering menyertai stimulasi sistem saraf simpatis. Diantara seluruh kelenjar endokrin, hanya kelenjar keringat yang berespon secara signifikan terhadap epinephrine, menghasilkan sekresi yang kental dan banyak. 11 Epinephrine menyebabkan kontraksi otot radilalis iris, menyebabkan midriasis. Kontraksi dari otot orbita menghasilkan penampilan eksopthalmus seperti pada pasien dengan hipertiroidisme. Hal tersebut kemungkinan sebagai akibat aktivasi reseptor α adrenergik. 11 Akibat efek epinephrine terjadi relaksasi otot polos saluran gastrointestinal. Aktivasi reseptor beta adrenergik menyebabkan relaksasi otot detrusor kandung kencing, sedangkan aktivasi reseptor alpa adrenergik menyebabkan kontraksi otot trigonum dan otot sfingter kandung kencing. 11 Koagulasi darah akan dipercepat oleh efek epinephrine, kemungkinan akibat dari peningkatan aktivitas faktor V. Keadaan hiperkoagulasi saat intraoperatif dan postoperatif kemungkinan karena pelepasan epinephrine akibat stress. Epinephrine meningkatkan jumlah total leukosit namun pada saat bersamaan terjadi eosinopenia. 11

8

Pada keadaan gawat-darurat (syok dan reaksi alergi), epinephrine diberikan secara bolus intravena 0,05-1 mg tergantung dari keparahan pada kardiovaskular. Untuk meningkatkan kontraktilitas jantung dan heart rate, diberikan dalam infus (1 mg dalam 250 ml Dekstrosa 5 %) [D5W ; 4 μg/mL]. Dengan tetesan 2-20 μg/menit. Beberapa larutan anestetik lokal mengandung epinephrine dengan konsentrasi 1 : 200.000 (5 μg/mL) atau 1 : 400.000 (2,5 μg/mL) sehingga mengurangi absorpsi sistemik dan memperpanjang durasi kerja anestetik lokal. Epinephrine tersedia dalam bentuk ampul dengan konsentrasi 1 : 1000 (1 mg/mL) dan pada prefilled syringes dengan konsentrasi 1 : 10.000 (0,1 mg/mL) [100 μg/mL]. Untuk penggunaan pediatri tersedia konsentrasi 1 : 100.000 (100 μg/mL). 11 IV. NOREPINEPHRINE Norepinephrine merupakan amine endogen dihasilkan oleh medulla adrenal dan end terminal of post ganglionic nerve fibers. Norepinephrine menunjukkan dominasi aktivitas α adrenergik.1,10,11

Norepinephrine

merupakan

α

agonis

yang

poten,

menimbulkan

vasokonstriksi hebat pada arterial dan vena. 11 Akibatnya, terjadi peningkatan tahanan perifer dan tekanan darah sistolik dan diastolik.9 Namun tidak seperti epinephrine, norepinephrine memiliki efek agonis reseptor β2 yang kecil.11 Aktivitas β adrenergik yang lemah dapat membantu mempertahankan cardiac output. Rentang dosis intravena antara 0,05-2 µg/kg/menit. Reflek kompensasi vagal cenderung dapat mengatasi efek langsung kronotropik positif norepinephrine dan efek inotropik positif jantung tetap dipertahankan.9 Pemberian Infus kontinyu 4-16 µg/menit, digunakan untuk mengatasi hipotensi refrakter. Campuran norepinephrine dengan larutan glukosa 5% memberikan derajat keasaman yang cukup untuk mencegah oksidasi cathecolamine. Ekstravasasi yang terjadi selama pemberian infus menyebabkan vasokonstriksi lokal dan bahkan nekrosis.11 Pemberian norepinephrine intravena menyebabkan vasokonstriksi hebat pada vaskularisasi skeletal muscle, hepar, kidney, dan kulit. 11 Meskipun terjadi vasokonstriksi yang berlebihan pada penggunaan norepinephrine disertai dengan efek negatif pada aliran darah khususnya sirkulasi hepatosplanchnic dan renal, namun beberapa penelitian menunjukkan bahwa norepinephrine mampu meningkatkan tekanan darah tanpa menimbulkan penurunan fungsi organ khususnya bila terjadi penurunan tonus vaskuler seperti pada syok septik. 1 Vasokonstriksi perifer dapat menurunkan aliran darah jaringan sehingga terjadi asidosis metabolik.11

Peningkatan afterload akibat vasokonstriksi akibat norepinephrine dapat

9

menambah beban jantung dan menyebabkan terjadinya gagal jantung, iskemi miokard, dan oedem pulmonal.1 Terjadi peningkatan tahanan vaskular sistemik yang menurunkan venous return ke jantung dan peningkatan tekanan darah sistolik, diastolik, dan mean arterial pressure. Kombinasi antara turunnya venous return ke jantung dan reflek baroreseptor menurunnya heart rate berkaitan dengan peningkatan mean arterial pressure cenderung menurunkan cardiac output meskipun terdapat efek β1 dari norepinephrine.11 Pemberian infus kronis norepinephrine dapat menimbulkan peningkatan konsentrasi catecholamine sirkulasi sehingga terjadi vasokonstriksi prekapiler dan kehilangan proteinfree fluid ke ruang ektraseluler.11 V. DOBUTAMINE Dobutamine merupakan

cathecolamine sintetik

bekerja agonis

selektif β1

adrenergik.9,10,11 Dobutamine merupakan agen inotropik pilihan pertama pada pasien dengan cardiac output yang rendah dimana telah mendapatkan resusitasi cairan yang adekuat. Meskipun memiliki dominasi aktivitas β adrenergik, dobutamine juga memiliki efek α adrenergik yang membatasi peningkatan heart rate. Awal mula pemberian dengan dosis kecil dapat meningkatkan cardiac output secara signifikan. Dobutamine mengalami metabolisme secara cepat, sehingga pemberian infus kontinyu 2-10 µ/kg/menit diperlukan untuk mempertahankan konsentrasi terapeutik plasma.11 Dosis besar melebihi 20 µg/kg/menit intravena jarang digunakan karena hanya memberi keuntungan minimal dengan efek takikardi yang berlebihan. Dobutamine memiliki efek minimal terhadap tekanan darah arterial. Tekanan darah arterial akan meningkat perlahan bila abnormalitas primer yaitu gagal jantung telah diatasi. 1 Dobutamine menunjukkan efek agonis β adrenergik poten pada dosis <5µ/kg/menit. dobutamine meningkatkan kontraktilitas miokard (reseptor β1) dan menyebabkan vasodilatasi perifer derajat sedang (reseptor β2). Isomer levorotatory dobutamine menstimulasi reseptor α1 pada dosis >5 µ/kg/menit dan mencegah terjadinya vasodilatasi yang lebih jauh. Dobutamine digunakan untuk memperbaiki cardiac output pada pasien gagal jantung kongestif, terutama bila heart rate dan tahanan vaskuler sistemik meningkat. Kombinasi dengan obat-obatan lain bermanfaat dalam meningkatkan aktivitas dan memperbaiki distribusi cardiac output.11 Penelitian terbaru De Backer dan kawan-kawan dengan menggunakan orthogonal polarization spectral imaging menunjukkan bahwa dobutamine memperbaiki perfusi kapiler 10

pada pasien dengan syok septik, tanpa tergantung dari efek sistemik. Diduga bahwa dobutamine memiliki efek spesifik pada aliran darah regional.1 Dobutamine menyebabkan peningkatan cardiac output yang tergantung dosis dan penurunan tekanan pengisian arteri, tanpa peningkatan tekanan darah sistemik dan heart rate yang signifikan. Peningkatan heart rate yang terjadi ini lebih rendah dibandingkan dengan isoproterenol, menunjukkan aktivitas dobutamin terhadap sinoatrial node yang lebih kecil. Berlawanan dengan dopamine, dobutamine tidak memiliki efek vasokonstriktor secara klinis dan tahanan vaskular sistemik umumnya tidak mengalami perubahan besar. Dobutamine tidak efektif bagi pasien yang memerlukan peningkatan tahanan vaskular sistemik dibandingkan dengan peningkatan cardiac output untuk meningkatkan tekanan darah sistemik. Dobutamine adalah vasodilator arteri koroner. Redistribusi cardiac output akibat dobutamine menyebabkan peningkatan kehilangan panas tubuh melalui kutaneus, sehingga terjadi penurunan suhu tubuh. Perbaikan aliran darah ginjal yang terjadi merupakan hasil dari peningkatan cardiac output akibat dobutamine.11 VI. PENYEKAT FOSFODIESTERASE SELEKTIF (Noncathecholamine, Nonglycoside Cardiac Inotropic Agents) Penyekat

Fosfodiesterase

selektif

adalah kelompok

heterogen

komponen

nonkatekolamin dan nonglikosida yang mendukung aksi inhibisi kompetitif pada bagian isoenzim

PDE

(PDE

monophosphate (cAMP)

III).

Inhibisi

dan cyclic

ini

menurunkan

guanosine

hidrolisis cyclic

monophosphate(cGMP),

adenosine

menyebabkan

peningkatan konsentrasi intraseluler cAMP dan cGMP pada miokard dan otot polos pembuluh darah. Peningkatan konsentrasi intraseluler cAMP menyebabkan stimulasi protein kinase dimana substansi fosforilasi bbertanggung jawab terhadap fungsi masukan ion kalsium. Efek katekolamin, yang disertai pula peningkatan konsentrasi cAMP akibat stimulasi β-adrenergik, berpotensial terjadi karena inhibisi PDE III. Meskipun ditemukan isoenzim PDE III pada otot polos jalan nafas, bronkodilatasi bukan merupakan efek dominan karena cardiac-selective PDE III inhibitors. Efek menyeluruh dari selective PDE III inhibitors adalah menggabungkan efek inotropic positif vascular dengan relaksasi otot polos jalan nafas.Efek inotropic positi dari selective PDE inhibitors terjadi akibat ibhibisi PDE III jantung, menyebabkan peningkatan komponen cAMP miokardial.Selective PDE inhibitors bekerja tanpa terikat pada reseptor β-adrenergik dan akan meningkatkan kontraktilitas miokard pada pasien dengan depresi miokard akibat blokade β-reseptor dan pada pasien yang refrakter terhadap terapi 11

katekolamin. Selective PDE III inhibitors tidak hanya meningkatkan efek inotropic positif dengan meningkatkan avaibilitas kalsium untuk aktivasi kontraksi tetapi juga menyebabkan relaksasi diastolic dengan meningkatkan pengeluaran kalsium dari mioplasma. Respon hemodinamik terhadap selective PDE inhibitors berupa peningkatan glikosida jantung dan sejalan dengan kerja katekolamin.Obat-obat ini dapat digunakan bersama dengan digitalis tanpa memicu terjadinya keracunan digitalis.PDE inhibitors memiliki keuntungan klinis utama dalam manajemen gagal jantung akut (setelah infark miokard) pada pasien dapat dilakukan kombinasi terapi inotropik dan vasodilator. a. Amrinone Amrinone adalah derivate bipyridine yang bekerja sebagai selective PDE III inhibitors dan menghasilkan efek inotropic positif dan vasodilator yang bergantung dosis dengan gejala klinis peningkatan cardiac output dan penurunan tekanan akhir diastolic ventrikel kiri.Denyut jantung bisa meningkat dan tekanan darah sistemik menurun.Terdapat kontroversi mengenai kerja utama amrinone, apakah inotropik atau vasodilator.Amrinone tidak memiliki fungsi anti-disaritmia ataupun menyebabkan disaritmia. Waktu paruh eliminasi obat adalah 6 jam dan diekskresi melalui ur\in tanpa mengalami perubahan. Jalur Pemberian Amrinone efektif naik diberikan per oral maupun intravena. Pemberian dosis tunggal 0.5-1.5mg/kg/IV meningkatkan cardiac output dalam 5 menit dengan efek inotropic positif yang menetap hingga 2 jam. Setelah injeksi awal, infus kontinyu 2-10 μg/kg/menit akan memberikan efek inotropik positif yang bertahan selama pemberian infus (tidak terjadi takifilaksis) dan selama beberapa jam setelah diberhentikan pemberian infus. Dosis maksimal harian dari amrinone yang dianjurkan adalah 10mg/kg termasuk dosis awal pemberian yang dapat diulangi 30 menit setelah penyuntikan pertama. Dilihat dari adanya ketergantungan amrinone terhadap eksresi ginjal, diperkirakan bahwa dosis sebaiknya dikurangi pada pasien dengan disfungsi ginjal berat. Pasien yang gagal respon terhadap katekolamin mungkin akan berespon terhadap amrinone. Efek vasodilatasi amrinone bisa mempercepat rasio pendinginan suhu tubuh selama kondisi hiotermi ringan untuk prosedur bedah saraf. Efek Samping Efek samping amrinone umumnya adalah hipotensi yang kadang terjadi akibat vasodilatasi.Trombositopenia mungkin dapat terjadi bila dilakukan terapi yang lama.Pada hewan, pemberian lama amrinoneberkaitan dengan disfungsi hepatik. Secara keseluruhan, indeks terapeutik amrinone 100:1 dibandingkan dengan 1,2:1 untuk glikosida jantung.

12

b. Milrinone Milrinone merupakan derivate bypiridine yang menyerupai amrinone, dimana menghasilkan efek inotropik positif dan vasodilator.Obat ini mempunyai efek minimal pada laju jantung dan konsumsi oksigen miokard. Pemberian 50μg/kg/IV diiukti dengan infus kontinyu, 0.5 μg/kg/menit, menjaga konsentrasi milrinone plasma tetap atau di atas kadarterapeutik. Waktu paruh eliminasi obat milrinone adalah 2.7 jam dan 80% dari obat diekskresi oleh ginjal tanpa diubah. Dosis milrinone sebaiknya dikurangi pada pasien dengan disfungsi berat ginjal (Laju filtrasi glomerulus <50 ml/menit).Namun demikian,baik milrinone ataupun amrinone memiliki rasio terapeutik yang luas dan resiko overdosis, meskipun disfungsi ginjal masih ringan. Milrinone dapat bermanfaat pada manajemen disfungsi akut ventrikel kiri yang dapat terjadi setelah operasi jantung.Keberhasilan menyingkirkan pasien yang beresiko tinggi akibat cardiopulmonary

by mungkin

dapat

ditingkatkan

dengan

pemberian

milrinone.Efek inotropik milrinone berkurang akibat asidosis yang terjadi akibat penurunan pembentukan cAMP pada otot asidosis.Meski kerja obat ini menguntungkan, pemberian milrinone peroral yang lama dapat meningkatkan morbiditas dan mortalitas pada pasien dengan gagal jantung kronik yang berat.Hasil yang mirip terlihat pada pemberian specifik PDE inhibitors, namun terlihat kemampuan peningkatan daya tahan hidup apabila diberikan dalam dosis yang lebih rendah.

13

DAFTAR PUSTAKA 1. Vincent, J.L. (2008), Hemodynamic of the Critically Ill Patient, in: Anesthesiology. Longnecker, D. E., editor. United States Of America: The McGrawHill Companies, Inc. 2. Haas, C.E., LeBlanc, J.M. (2005), Critical Care Pharmacologic Principles: Vasoactive Drugs, in: Papadakos, P.J., Szalados, J.E., editor. Critical Care The Requisites in Anesthesiology. 1st ed. United States of America: The Elsevier Mosby. 3. Reynolds, G.P., 1989, Beyond the Dopamin Hypothesis, British Journal of Psychiatry [serial Online], 1989 [cited 2009 Jan 20]; p:305. Available from URL: http://bjp.com. 4. Goldstien, Menek, & Ariel Y. Deutch, Dopaminergik mechanismein the pathogenesis of scizofrenia, The FASEB Journal [serial Online], 1992 [cited 2009 Jan 20];2413. Available from URL ; http://fasebj.com 5.

Pinzon, Rizaldy, Peran Dopamin Pada Gangguan Spektrum Autistik, Cermin Dunia Kedokteran [serial Online], 2007 [cited 2011 Jan 20] p: 158-161. Available from URL: http://kalbefarma.com

6.

Webster. R, dkk, 1989, Neurotransmitter, Drugs and Disease., Blackwell Scientific Publications, London, p: 95-102

7.

Mardjon M, 1995, Farmakologi dan Terapi, Jakarta : FK-UI Jakarta, hal. 64.

8.

http://cetrione.blogspot.com

9. Katzung, B.G. (2001), Adrenoceptor-Activating & Other Sympathomimetic Drugs, in:. Katzung, B.G., editor. Basic & Clinical Pharmacology. 8 th Ed. United States Of America: The McGraw-Hill Companies, Inc. 10. Morgan, Jr.G.E., Mikhail, M.S., Murray, M.J. (2006), Adrenergic Agonists & Antagonists, in: Morgan, Jr.G.E., Mikhail, M.S. & Murray, M.J., editors. Clinical Anesthesiology. 4th Ed. United States of America: the McGraw-Hill Companies. 11. Stoelting, R.K., Hillier, S.C. (2006), Sympathomimetics, in: Pharmacology & Physiology in Anesthetic Practice. 4th Ed. United States of America: Lippincott Williams & Wilkins.

14