Guia Pratico Da Farmacia Magistral 2u2s2q

5 Manipulação

Capítulo 5 - Manipulação

1. Processos de Manipulação 1.1. Introdução Por se tratar de tarefa primordial e vital no universo de atividade da farmácia de manipulação, os processos de manipulação devem ser efetuados por mão-de-obra especializada e acompanhados de perto pelo farmacêutico responsável. Além disso, o farmacêutico deverá analisar criticamente a receita a ser aviada, para isso, é essencial seguir alguns critérios técnicos, alguns destes relacionaremos a seguir.

1.1.1. Questões a serem consideradas antes da manipulação de uma prescrição A. Racionalidade da prescrição: ingredientes, intenção de uso, dose e modo de istração B. Propriedades físico-químicas, medicinais e usos farmacêuticos das substâncias prescritas C. Absorção e Via de istração adequadas: preparação do produto manipulado de acordo com o propósito da prescrição D. Excipiente adequado: risco de alergia, irritação, toxicidade ou resposta organoléptica indesejável do paciente. E. pH ideal para maior estabilidade ou adequação ao uso F. Ingredientes da formulação: identidade e pureza asseguradas. G. Preparo da prescrição: treinamento adequado do manipulador (cálculos matemáticos, controle de qualidade: peso médio, pH, observação visual) H. Equipamentos e ingredientes disponíveis e em quantidade suficiente. I. Referências bibiiográficas: uso, preparação, estabilidade, istração e embalagem do produto J. Vaiidade: projeção razoável e racional da validade do produto. K. Quantidade dispensada equivalente ao prazo de validade do produto. L. Correto armazenamento do produto por parte do paciente.

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Capítulo 5 - Manipulação

2. Processos de Manipulação - Laboratório de Sólidos Formas Farmacêuticas Sólidas de Interesse na Farmácia Magistral: Pós, Granulados e Cápsulas Introdução As formas farmacêuticas sólidas representam, de modo geral, a maior porção das preparações aviadas na farmácia magistral, de modo destacado a forma de cápsulas. A seguir, estão algumas vantagens oferecidas pela forma sólida sobre a liquida que explicam o motivo desta preferência: • As drogas e produtos químicos são mais estáveis na forma sólida. • As drogas sólidas (e secas) podem ser dispensadas na forma compactada de comprimidos, cápsulas, pós divididos, dentre outros, podendo ser embalados, transportados, istrados e armazenados mais facilmente que as formas líquidas. • Paladares desagradáveis são mais evidenciados quando as substâncias estão na forma de solução do que na forma sólida. Sabores desagradáveis podem ser anulados totalmente pela inclusão da droga sólida em cápsulas ou em comprimidos revestidos. • Doses precisas são mais facilmente obtidas com formas fornecidas em doses individuais e unitárias, tais como, comprimidos, cápsulas e pós divididos. • Modificação da liberação das drogas (liberação lenta, controlada, retardada, etc) podem ser obtidas muito mais facilmente em formas sólidas do que em preparações líquidas. Todavia, a absorção de uma droga veiculada na forma sólida depende de fatores diversos, tais como: a desintegração da forma sólida com a liberação de partículas contendo a droga e excipiente, a posterior dissolução da droga, sendo esta influenciada por fatores físicos e químicos diversos e por último, a absorção propriamente dita ou permeação da droga através da membrana celular. Sabemos que características como o tamanho das partículas sólidas, solubilidade da droga, propriedades do excipiente e adjuvantes influenciam na velocidade de dissolução das drogas e portanto na sua biodisponibilidade. Além de ter como objetivo a obtenção de uma forma 111

Capítulo 5 - Manipulação farmacêutica elegante e uniforme, o farmacêutico se depara com um desafio farmacotécnico maior na farmacotécnica de formas sólidas, o de garantir a absorção dos fármacos veiculados.

1. Pós 1.2. Definição (USP-23) Pós são misturas intimas e secas de fármacos e ou outras substâncias finamente divididas que podem ser para uso interno (Pós Orais) ou para uso externo (Pós Tópicos). Os pós são constituídos de finas partículas que variam de 0,1 (.i a 10.000a, embora os tamanhos das partículas em preparações farmacêuticas variem na faixa de 0,1 a 10u.

1.3. Vantagens • Permite a prescrição precisa, requerida individualmente pelo paciente em cada dose. Os pós são normalmente mais estáveis que as preparações líquidas, devido a reações químicas de degradação entre as drogas associadas e entre as drogas e as condições atmosféricas, ocorrem mais lentamente em pós do que em líquidos. • 0 tamanho reduzido das partículas na forma de pós, permite uma dissolução mais rápida nos fluidos orgânicos (meio aquoso gástrico e entérico) do que o obtido em formas sólidas compactadas, como comprimidos, portanto, possuem maior biodisponibilidade. • Menor incidência de irritação gástrica quando comparada à formas sólidas compactadas, resultado da sua rápida dissolução. • Maior facilidade de deglutição, podendo ser ingeridos em maior quantidade, especialmente quando misturados com alimentos e bebidas. Pós podem ser istrados em sondas gástricas, em pacientes hospitalizados. • Pós tópicos possuem efeito secativo por aumento da superfície de absorção

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Capitulo 5 - Manipulação

1.4. Desvantagens • Drogas veiculadas nesta forma podem deteriorar quando expostas a condições atmosféricas (partículas finamente divididas, portanto há grande área de superfície exposta a atmosfera). • Drogas com sabores desagradáveis, normalmente, não têm suas características convenientemente mascaradas quando dispensadas na forma de pó. • Pós divididos demandam mais tempo para o seu preparo.

1.5. Características • Particulas reduzidas facilitam a preparação de um pó mais homogêneo e aumentam a capacidade adsortiva (ex.: antiácidos, antidiarréicos e pós tópicos). • Homogeneidade. • Tenuidade homogênea das partículas.

1.6. Classificação dos pós Pós simples: resultam da divisão de uma única droga. Pós compostos: obtidos da mistura de dois ou mais pós simples.

1.7. Preparação 1.7.1. Redução do tamanho das partículas (cominuição): Na farmácia com manipulação, normalmente o farmacêutico reduz o tamanho das partículas das substâncias químicas utilizando o gral com o pistilo por trituração. A trituração maior se obtém com gral de superfície áspera (gral de porcelana) do que com o de superfície lisa (gral de vidro). A leviqação é o processo empregado para a redução de partículas, comumente em preparações semi-sólidas e líquidas. A levigação é um processo de redução do tamanho de partículas sólidas pela trituração em um gral ou espatulação em uma placa com uma pequena quantidade de líquido no qual o sólido não é solúvel. 113

Capítulo 5 - Manipulação A pulverizoção por intervenção (recristalização) é empregada para substâncias que não permitem a trituração direta, como é o caso de algumas substâncias que se apresentam em estruturas cristalinas duras que não podem ser trituradas facilmente. Este processo consiste em dissolver primeiramente o sólido em um mínimo de solvente volátil adequado (composto interveniente), tais como o álcool ou a acetona. Mistura-se então (triturando), o sólido com o solvente até que este úttimo evapore (ex.: trituração da cânfora por intermédio do álcool e do peróxido de benzoíla por intermédio da acetona). 0 solvente pode também ser vaporizado diretamente na superfície do gral durante o processo.

1.8.Tamisação A tamisação é uma operação que tem por finalidade obter pós cujas partículas tenham um determinado tamanho médio (mesma tenuidade). É necessário que o produto que esteja sendo pulverizado, seja tamisado por um tamis cuja abertura de malha corresponda à tenuidade do pó a obter, voltando para o gral as partículas maiores retidas. 1.8.1.Classificação dos Tamises: 0 tamis é o instrumento utilizado para fazer a tamisação. Ele é constituído por um aro de diâmetro variável, apresentando uma das extremidades fechada com uma tela aplicada de modo a ficar bem esticada. Esta tela é a parte fundamental do tamis, pois é ela que em função da abertura das respectivas malhas, permite a separação das partículas submetidas à tamisação em função dos diâmetros das partículas. As telas utilizadas na fabricação de tamises são de natureza variada: ferro galvanizado, latão, aço inoxidável (mais empregada para fins farmacêuticos), seda ou fibras sintéticas. A tabela 14 apresenta uma correlação entre aberturas diferentes de malhas de tamises e a granulometria obtida bem com o seu emprego em diversas formas farmacêuticas relacionadas.

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Capítulo 5 - Manipulação

Tabela 14 - Classificação dos tamises e tenuidade obtida dos pós Abertura Tamis N° (USP) - Mesh (mm)

Descrição

2

9,52

Muito grosso

8

2,38

Muito grosso

10

2

Muito grosso

20

0,84

Grosso

30

0,59

40

0,42

50

0,297

Grosso Moderadamente grosso Moderadamente grosso

60

0,250

Fino

80

0,177

Muito fino

120

0,125

Muito fino

200

0,074

Micronizados

325

0,044

Micronizados

Emprego Sais granulados efervescentes e para pós de comprimidos Sais granulados efervescentes e para pós de comprimidos Sais granulados efervescentes e para pós de comprimidos Sais granulados efervescentes e para pós de comprimidos Sais granulados efervescentes e para pós de comprimidos Sais granulados efervescentes e para pós de comprimidos Pós efervescentes, pós divididos, pós para encapsulação Sais granulados efervescentes, para pós de comprimidos e para encapsulação Sais granulados efervescentes, para pós de comprimidos e para encapsulação Sais granulados efervescentes, para pós de comprimidos e para encapsulação Pós divididos para polvilhar, adsorventes, inalantes, corticóides, antibióticos. Pós divididos para polvilhar, adsorventes, inalantes, corticóides, antibióticos.

Fonte: Dispensing of Medication, 1984. Hota: A caracterização da tenuidade de um pó pode ser feita com a ajuda de um ou dois tamises. Quando o pó é caracterizado por um tamis, o tamis correspondente deve deixar or pelo menos 97% deste pó; Quando o pó é caracterizado por dois tamises, o número imediatamente maior corresponde ao tamis que deixa ar pelo menos 95% deste pò e o menor corresponde ao tamis que deixa ar no máximo 40%.

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Capitulo 5 - Manipulação

1.9. Mistura (Homogeneização) Antes de misturar duas ou mais substâncias é recomendável a redução isolada do tamanho das partículas de cada pó. 0 trabalho de mistura e homogeneização de pós é realizado após a pesagem e a redução do tamanho das partículas. Para quantidades reduzidas, tais como em preparações magistrais, a mistura é realizada por espatulação, trituração e peneiração (tamisação). • Espatulação: é o método pelo qual pequenas quantidades de pós são misturadas com a utilizaçáo de uma espátula farmacêutíca em uma placa para pomadas. • Trituração: a trituração é utilizada tanto para a cominuição (redução do tamanho das partículas) como também para a mistura dos pós. • Peneiração (tamisação): os pós também podem ser misturados ando-os por um tamis, o que resulta em um produto leve e "fofo" facilitando a mistura. Para quantidades maiores a mistura é realizada em misturadores de pós, tal como o misturador em forma de V . 1.9.1. Misturas Eutéticas Mistura eutética é definida como aquela que resulta da mistura de componentes sólidos cuja proporção Ihe confira o ponto de fusão inferior ao de qualquer dos componentes isolados, ou seja, trata-se da mistura de sólidos que se liquefaz ou se torna pastosa em temperatura ambiente. Tabela 15: Algumas substâncias que quando misturadas formam misturas eutéticas Acetanilida Ácido acetilsalicílico Acido salicilico Antipirina Cânfora Fenacetina Fenol Cloral hidratado Prilocaína 116

Lidocaína Mentol

p-naftol Resorcina Salicilatos Salol Timol Benzocaina aminopirina

Capítulo 5 - Manipulação •

Medida corretiva: A mistura eutética pode ser evitada, interpondo entre os pós incompatíveis um pó absorvente.

•

Relação de pós absorventes (substâncias que podem evitar a formaçâo de misturas eutéticas) • Carbonato de magnésio leve* • Óxido de magnésio leve* • Caulim • Fosfato de cálcio • Fosfato tricálcico • Amido • Talco • Lactose • Sílica gel (Aerosil®)

' Nota: Normalmente, o absorvente mais eficaz na prevenqâo de misturas eutéticas é aquele que possui elevado ponto de fusão e grande superfície específica, como o óxido de zinco que apresenta elevado ponto de fusão (2800°C) e o carbonato de maçnésio (decompõe-se a 350°C).

Esquema gráfico de uma mistura eutética

Mistura Líquida deA+B

P.F. A Ponto de Fusâo 2

u I

Crístais da substãncia Pura A+ Mislura Llqulda

B RF. Ponlo de Fusào

^

^ ^ - v ^ ^ E / ^

Crisiais da substanoia Pura B* Mislura Líquida Temperatura Eutética

Substântía Sóiida deA+E

B

A Compo iição Eutót ca Composlção (Fração Molar)

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Capitulo 5 - Manipulação 1.9.2. Misturas explosivas Podem ocorrer quando um agente oxidante forte é triturado (ex.: trituração em um gral) com um agente redutor forte.

Tabela 16: Alguns agentes oxidantes e redutores fortes que podem formar misturas explosivas: Agentes oxidantes fortes Ácido clórico Acido hipocloroso Ácido nítrico Acido nitroso Bromo Clorato de potássio Cromatos Dicromato de potássio Hipocloritos lodo Nitrato de potássio Nitrato de prata Nitratos Nitritos Oxido de prata Perboratos Permanganato de potássio Peróxidos Sais de prata Trinitrofenol

Agentes redutores fortes Substâncias orgânicas em geral Bissulfitos Glicerina Fósforo Taninos Ácido tânico Oleos essenciais Carvão Alcool Tiossulfatos Enxofre Açúcares Brometos lodetos Sulfuretos Açúcar (sacarose) Hipofosfitos Enxofre Sulfitos Acido sulfuroso

1.9.3.Problemas especiais, estabilidade e incompatibilidade de pós ou mistura de pós A.Pós Hisroscópicos e Deliqüescentes: Como regra geral, substâncias químicas na forma de pós apresentam maior afinidade para água do que aquelas não pulverizadas. 118

Capítulo 5 - Manipulação

B. Substâncias higroscópicas: são aquelas que absorvem umidade do ar. C. Substâncias deliquescentes: são substâncias higroscópicas que absorvem a umidade do ar se liquefazendo parcialmente ou totalmente.

Tabela 17: Relação de algumas substâncias higroscópicas e deliqüescentes

Acetato de potássio Brometo de amôneo Brometo de cálcio Carbômeros (Carbopóis®) Citrato de ferro amoniacal Cloral hidratado Cloreto de alumínio Cloreto de amôneo Cloreto de benzalcônio Cloreto de cálcio Cromoglicato dissódico Dexpantenol

Fosfato de clindamicina Fenobarbital sódico Citrato de potássio Carboximetilcelulose (CMC) Cloreto de sódio Sais de colina Amoxacilina Pilocarpina Cloreto de benzetônio Brometo de sódio Cianocobalamina (vit. B12) Cloridrato de dietilpropiona (cloridrato de anfepramona) Fenitoína sódica Cloridrato de Pilocarpina Fosfato sódico de betameta- Subnitrato de bismuto* sona Heparina sódica Cloridrato de oxitetraciclina Nitrato de sódio Hioscinamina HBr lodeto de amôneo Acetato de potássio Pantotenato de cálcio* Carbachol Pepsina Cloreto de magnésio Sulfato de Efedrina lodeto de sódio Medidas corretivas • A higroscopia e a deliquescência podem ser atenuadas com o controle da umidade relativa do ar, através do uso de desumidificadores e ar condicionado. A umidade relativa na faixa de 30 a 45% é a melhor para manipulação de pós. • A granulação de pós reduz a superfície de exposição ao ar. • Quando se trabalha com pós deliquescentes ou higroscópicos 119

Capítulo 5 - Manipulação é aconselhável mantê-los vedados com papel alumínio ou filme plástico durante o processo de manipulação, evitandose assim a exposição à atmosfera úmida. A adição de substâncías absorventes (ex. óxido de magnésio leve, dióxido de silicio coloidal) pode reduzir a tendência a higroscopia de pós.

1.10. Pós e f l o r e s c e n t e s 1.10.1. Substâncias eflorescentes: São substâncias cristalinas ou hidratadas que ao serem pulverizadas liberam água de cristalização ou de hidratação. Esta água pode ser liberada durante a manipulação ou com a exposição a um ambiente de alta umidade. A água libertada do pó pode torná-lo pastoso ou chegar a liquefazê-lo. A eflorescência é aumentada também com a pulverização, pelo aumento da superfície de evaporação da água de cristalização.

Representação diagramática da estrutura cristalina do cloreto de aluminio hexahidratado

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Capítulo 5 - Manipulação 1.10.2. Medidas corretivas: A eflorescência pode ser atenuada, substituindo o sal hidratado pelo sal anidro ou na impossibilidade da substituição através da exsicação. Tabela 18: Relação de algumas substâncias eflorescentes Acetato de sódio Acido cítrico

Alúmen Borato de sódio Bromidrato de escopolamina Bromidrato de quinino Cafeina Carbonato de sódio (decahidratado) Ciclofosfamida Cloridrato de quinino Codeína Fosfato de codeina Fosfato de sódio Lactato de cálcio Sulfato de atropina Sulfato de cobre Sulfato de codeína Sulfato de quinino Sulfato ferroso

1.11. Dicas para manipulação de pós A mistura de pós com características similares de tamanho de partículas e densidade aparente, pode ser realizada em um saco plástico, utilizando uma espátula ou um rolo que irá reduzir a quantidade de pó em suspensão na área de manipulação. Na área de manipulação de pós os manipuladores devem utilizar máscara com filtro para pós. Pós muito leves e "fofos" podem ser compactados para facilitar a mistura, com a adição de um pouco de álcool ou óleo mineral. Para aumentar a lubrificação e as características de escoa121

Capítulo 5 - Manipulação

mento e fluxo dos pós, pode se utilizar o estearato de magnésio em concentrações menores ou iguais a 1%. 0 lauril sulfato de sódio em concentrações de até 1% ou o docusato sódico em torno de 0,5% podem ser utilizados para neutralizar forças eletrostáticas em pós difíceis de manipular. A incorporação de pequenas quantidades de líquidos em um pó pode ser realizada, triturando-se o líquido com igual quantidade de pó. 0 pó remanescente pode ser adicionado aos poucos em várias porções com trituração. Pode se incorporar um absorvente (ex. dióxido de silício) para se produzir um pó seco. Para se incorporar tinturas e extratos fluidos deve-se em primeiro lugar reduzir o volume do liquido por evaporação em banho-maria até obter uma consistência xaroposa. Em seguida adiciona-se o excipiente inerte (ex. lactose) até a obtenção de um pó seco (veja parágrafo anterior).

1.12.Formas farmacêuticas em Pó de Uso Oral de Interesse Magistral 1.12.1. Pós a granel ("Bulk powders")

de uso interno

São aqueles dispensados em frascos ou potes de "boca larga" e destinados a serem istrados por colheres de medição. A. Desvantagem Devido a inexatidão do processo de medida, somente devem ser dispensadas nesta forma, fármacos não-potentes (de fraca atividade farmacológica). B. Vantagens Podem ser diluídos em uma quantidade de água ou outro líquido, facilitando a deglutição. C. Fármacos de uso interno normalmente veiculados Antiácidos Laxantes

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Capítulo 5 - Manipulação D. Procedimento de preparo Em pós a granel de uso interno a substância ativa é dispensada em concentração peso do ativo I volume a ser in$erido ou istrado (ex. x mg do ativo/colher de chá). so 1: preparar o produto conforme a prescrição meça o volume do pó a ser tomado com o utensílio de medida apropriado que será utilizado na istração do pó (ex.colher de chá) so 2: pese o volume do pó medido so 3: calcule o peso do(s) ingrediente(s) ativo(s) no volume a ser istrado, a partir da concentração ou percentual do(s) ingrediente(s) ativo(s) no peso total do pó e do peso do volume a ser istrado so 4: siga o método geral descrito anteriormente para mistura de pós so 5: embale e rotule

Exemplos de formulações A. Pó para rehidratação oral (quantidade para ser diluída em 1 L de água) Dextrose anidra 25 g Cloreto de sódio 2,5 g Citrato de potássio .... 4,5 g B. Pó laxativo Sulfato de sódio anidro Fosfato de sódio anidro Bicarbonato de sódio

20 g 40 g 60 g

C. Pó antiácido Carbonato de cálcio 32 g Carbonato de magnésio.... 32 g Carbonato de sódio 26 g

Caulim (leve)

10 g

Capítulo 5 - Manipulação 1.12.2. Pós divididos (papéis medicamentosos, sachês e flaconetes) São formas farmacêuticas em pó que se destinam a istração em doses individuais para se istrar de uma só vez. A. Vantagens Permite o acondicionamento de volumes de pós ativos, demasiados grandes, para serem veiculados na forma de cápsulas ou comprimidos. Os papéis medicamentosos permitem a istração de pequenos volumes de pó susceptíveis de se istrarem em cápsulas ou em comprimidos, especialmente, em pediatria, dada a dificuldade da criança deglutir aquelas formas farmacêuticas sólidas e duras. B. Desvantagens A aparência dos papéis é vulgar e desvaloriza o produto. Deve-se escolher preferencialmente envelopes impermeabilizados (plastificados e aluminizados) ou flaconetes plásticos. Substâncias higroscópicas ou deliquescentes estão mais expostas à umidade, devendo-se optar pelo uso de papéis encerados ou envelopes impermeabilizados. C. Procedimento de preparo Para se preparar doses individuais de pós na forma de papéis, envelopes ou sachês deve-se colocar uma quantidade específica de pó em cada embalagem individualmente. 0 método mais preciso para o preparo desta forma farmacêutica é a pesagem individual da quantidade de pó a ser acondicionada em cada dose unitária. É recomendável que se prepare uma quantidade excedente de pó (em torno de 5%) para compensar possíveis perdas durante o processo de preparação. Se a prescrição contiver substância sujeita a controle especial, a perda durante o processo de preparação deve ser mínima para não haver necessidade de compensação. o 1: Calcular a quantidade a ser pesada de cada componente da formulação, levando-se em conta a perda durante o processo de preparação. o 2: Pesar precisamente os componentes da formulação conforme o número de papéis, envelopes ou flaconetes solicitados pela prescrição. o 3: Completar com qs de excipiente flavorizado e edulcorado 124

Capitulo 5 - Manipulação

para 2,5g, 5§, 10g ou mais conforme a prescrição (vejasusestoesabaixo). o 4: Preparar os pós conforme o procedimento geral de pós, diluindo geometricamente os ativos no excipiente. o 5: Pesar a quantidade unitária a ser acondicionada em cada papel, envelope ou sachê, um a um, até completar o número de unidades solicitadas. o 6: Acondicione os envelopes em uma caixa. o 7: Rotule.

Sugestões de excipientes para pós divididos A. Excipiente edulcorado e flavorizado com lactose Aspartame 0,5% Acesulfame de K 0,5% Aroma pó (hidrossolúvel).... 0,3% Lactose* qsp 2,5 - 5 - 10g 'Para pacientes com intoleráncia à lactose ou em caso de incompatibilidade ativo, a lactose pode ser substituida pelo leite de soja sem açúcar.

B. Excipiente edulcorado e flavorizado Ativo(s) Celulose microcristalina e CMC - Na* .. Ácido cítrico Aspartame Aroma pó Lactose** qsp

quimica com o

com agente suspensor Xg 1,5 g (Avicel RC 591) 0,5 g 0,1 g 0,3 g 10 g

'Utilize preferencialmente a celulose microchstalina de dissoluqão instantônea, comercializada com o nome de Avicel RC 591®. " A lactose pode ser substituida por outro excipiente (ex. leite de soja sem açúcar) em caso de incompatibilidade quimica com o ativo, pacientes diabéticos ou com intolerância ó lactose.

Exemplo de formulação Pó dividido com escopolamina Escopolamina HBr 5 mg Lactose 2,495 mg Mande papéis.

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Capítulo 5 - Manipulação

2. Grânulos Efervescentes Os sais efervescentes são usualmente misturas eflorescidas de ácido cítrico / ou ácido tartárico (ácidos) com bifosfato sódico e ou bicarbonato de sódio (bases) e outros ingredientes medicinais. Estes sais também podem ser preparados a partir de sais nãoeflorescidos de ácido cítrico e ácido tartárico. Em presença de água, o ácido reage com a base e libera dióxido de carbono, produzindo efervescência. Os sais e gânulos efervescentes podem ser preparados na forma de misturas de pós a granel ou pós divididos.

2.1.Vantagens 2.1.1.Correção do paladar: A solução carbonatada e a liberação de C02 mascaram sabores salinos e amargos. Os grânulos apresentam vantagem sobre os pós, pelo controle da velocidade da efervescência. 0 pó dissolve mais rápido (maior superfície) do que os grânulos que se hidratam e dissolvem lentamente.

2.2. Desvantagens Baixa estabilidade, devido a alta reatividade (efervescência). Dificuldade na manipulação (dificuldade de manter os ingredientes secos durante o preparo e o armazenamento).

2.3. Procedimento de preparo de grânulos efervescentes o 1: Calcule a quantidade de cada ingrediente. o 2: Pese precisamente cada componente. o 3: Misture bem os pós. o 4: Aqueça a mistura em uma estufa a 75° a 105°C, até a formação de uma pasta (a liberação da água de cristalização ou hidratação, forma uma massa úmida). o 5: e a massa por um tamis n°10 e seque em um dessecador. 126

Capitulo 5 - Manipulação o 6: Quebre os grânulos, embale e rotule. Nota: os pós efervescentes podem ser preparados através da trituraçôo e mistura simples dos pós em um grat ou ando o granulado preparado por um tamis malha 50 ou 60.

2.4. Exemplos de formulações 2.4.1. Envelopes com ascorbato de cálcio efervescente (10 envelopes) Ascorbato de cálcio 97,4 g (1 g de cálcio em cada 9,74 g de ascorbato de cálcio) Ácido cítrico anidro fino 19,2 g Bicarbonato de sódio 18,8 g Flavorizante pó qs Procedimento: o 1: Triturar todos os pós juntos até a obtenção de pó uniforme. o 2: Pese cada dose separadamente (1 décimo do peso total) e embalar cada dose em um envelope. Cada envelope terá o equiva-

lente a 1g de cálcio elementar. o 3: Sele bem o envelope, não permitindo o acúmulo de ar no seu interior. o 4: Armazene em local seco. Estabilidade aproximada: 2 meses

2.4.2. Citrocarbonato (10 envelopes) Lactato de cálcio 7,95 g Cloreto de sódio, USP 4,2 g Sulfato de magnésio anidro 3,72 g Fosfato de sódio dibásico anidro .. 5,1 g Ácido cítrico monohidratado 64,4 g Bicarbonato de sódio 56,6 g Procedimento: o 1: Pese e misture uniformemente os seis pós. o 2: Distribua o pó em bandeja tipo refratária. o 3: Inicie o aquecimento em um forno de microondas por 1 a 1,5 minutos. o 4: Na temperatura de aproximadamente 75°C, o ácido cítrico 127

Capitulo 5 - Manipulação irá perder a água e formar uma massa. Agite e revire o pó para aquecimento. o 5: Continue o aquecimento até observar um vapor fumegante e formar uma massa contínua. o 6: Transferir para um papel alumínio e reduzir em pequenos grânulos. o 7: Assim que os srânulos esfriarem, embalar. Estabilidade aproximada: 3 meses.

2.4.3. Pó analgésico efervescente Salicilato de sódio 15 g Ácido cítrico monohidratado 34 g Bicarbonato de sódio 30 g Lactato de cálcio 10 g Sulfato de magnésio anidro 10 g Procedimento de preparo :idem ao da fórmula anterior. Estabilidade aproximada: 3 meses.

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Capitulo 5 - Manipulação

3. Cápsulas 3.1. Definição - USP- 23; Ph Eur-3rd Cápsulas são formas farmacêuticas sólidas, com invólucro duro ou mole, de diversos formatos e tamanhos, normalmente contendo uma dose unitária de ingrediente ativo. Os invólucros são normalmente formados de gelatina; entretanto, eles também podem ser constituídos de amido (hóstias) ou outras substâncias adequadas (Exemplo: A cápsula vegetal é constituída por um derivado da celulose, a HPMC*). As cápsulas são destinadas à istração oral. ' HPMC:

hidroxipropilmetilcelulose

3.2. Vantagens da forma farmacêutica cápsula • • • •

• • • • • • • • • • • • •

Fácil deglutição. Fácil de ser identificável (cor ou impressão serigrafada). Farmacêuticamente elegante. Mascaram de forma eficaz as características organolépticas desagradáveis (sabores e ou odores desagradáveis) de fármacos veiculados, uma vez que o invólucro da cápsula impede o contato sensorial direto com o(s) ativo(s) veiculado(s). Fácil formulação. Fabricação a seco. Número de adjuvantes reduzidos. Risco reduzido de contaminação cruzada. Para crianças, podem ser abertas e o conteúdo dispersado facilmente na alimentação. Limitado potencial de incompatibilidades. Menos equipamentos para a fabricação. Configurações únicas de cor e forma que realçam a identificação do produto. Menos exigências de validação. Menos etapas de produção. Boa estabilidade. Versatilidade para o preparo de fórmulas e doses individualizadas (fórmulas magistrais). Apresentam boas características de biodisponibilidade (geralmente o invólucro se dissolve rapidamente no estômago, em torno de 10 a 20 minutos, liberando seu conteúdo). 129

Capitulo 5 - Manipulação •

Permite, mais facilmente que outras formas farmacêuticas, a elaboração de sistemas de liberação modificada (liberação prolongada e revestimento gastroresistente). • Protegem o fármaco de agentes externos (pós, ar, luz, etc). Esta proteção não existe em relação à umidade. • Boa resistência física que pode ser aumentada com o uso de blister. • Boa aceitação pelos pacientes. Embora os comprimidos representem cerca de 75% das formas farmacêuticas sólidas comercializadas, somente 38% dos consumidores os preferem em relação às cápsulas. Em contraposição, as cápsulas moles que representam somente 2% do mercado, são preferidas por 44% dos consumidores. As cápsulas duras representam cerca de 23% do mercado de formas sólidas e 19% dos consumidores as tem como opção de escolha. (King, 1984). Entre 1970 e 1975 as cápsulas apresentaram taxas de crescimento de vendas que variaram de 8 a 21% nos quatro maiores mercados europeus. Esta é uma tendência que permanece. As cápsulas duras de gelatina, cada vez mais têm sido escolhidas para novos medicamentos na forma de dosagem oral sólida. Em 1982, somente 17,5% dos produtos recém licenciados eram apresentados como cápsulas duras de gelatina; em 1996, este número já havia chegado aos 34% (Fonte: Scrip,1999).

3.3. Desvantagens da forma farmacêutica cápsula • • • •

•

•

130

Maior custo de produção. Não é fracionável (não pode ser partida). Dificuldade de se conseguir uniformidade de peso em cápsulas duras. Se aderem mais facilmente à parede do esôfago, podendo levar a irritação deste, principalmente se o ativo for irritante. Devem ser ingeridas com bastante água e com o paciente sentado. Necessidade de garantir condições determinadas de temperatura e umidade, para manipulação e conservação, devido à sensibilidade a estes fatores. Limitações de uso: dificuldade de serem utilizadas por determinados pacientes com dificuldades de deglutição (crianças e idosos).

Capítulo 5 - Manipulação

•

•

Incompatíveis com substâncias higroscópicas, deliquescentes, eflorescentes que formem misturas eutéticas, exceto se estas substâncias forem previamente diluídas em excipientes adequados ou então forem revestidas. Não são adequadas para drogas que são muito solúveis, como sais (Exemplo: cloreto de potássio, brometo de potássio, cloreto de amôneo). Nestas situações, os fluidos digestivos penetram rapidamente na cápsula, dissolvendo o sal e criando uma solução altamente concentrada que pode causar náusea e vômito quando entrar em contato com a mucosa gástrica.

3.4. Composição do invólucro da cápsula Gelatina ou outras substâncias* (ex.: amido, hidroxipropilmetilcelulose); • Agentes surfactantes • Opacificantes (ex.: dióxido de titânio) • Conservantes • Antioxidantes • Edulcorantes • Corantes e flavorizantes certificados 0 invólucro da cápsula pode trazer impresso a marca do fabricante. As cápsulas constituídas a partir de matéria-prima de origem vegetal satisfazem hábitos vegetarianos e peculiaridades.

3.5. Conteúdo das cápsulas Pode ser: Sólido, líquido (não-aquoso) ou pastoso. • Ingrediente(s) ativo(s) • Solventes • Diluentes • Lubrificantes • Agentes desintegrantes 0 conteúdo não deve causar a deterioração do invólucro da cápsula (ex.: água). Todavia, o invólucro ao ser atacado pelos fluidos digestivos deve liberar o conteúdo encapsulado.

131

Capitulo 5 - Manipulação

3.6. Classificação (categorias de cápsulas) • • • •

Cápsulas Cápsulas Cápsulas Cápsulas

duras moles ("softgel") gastroresistentes (de liberação entérica) de liberação modificada (liberação prolongada)

3 . 6 . 1 . Cápsulas duras (púlvulas): As cápsulas duras têm forma cilíndrica, arredondada nos extremos e são formadas por duas partes abertas numa extremidade, com diâmetros ligeiramente diferentes, devendo os seus extremos abertos encaixarem um ao outro. A cápsula gelatinosa dura consiste em duas partes: a. Corpo: porção longa e estreita (contém o ativo e o excipiente). b. Tampa: porção curta e mais larga.

Esquema de sistema de fechamento de cápsulas

Fonte: Pharmaceutical Practke,1998. Fechada

Esquema de cápsula (Tampa, corpo) As cápsulas duras são comercializadas em diversos tamanhos, designados arbitrariamente por algarismos. Quanto maior o algarismo designativo, menor a capacidade da cápsula.

Tampa

Corpo Fonte: Pharmaceutical Practice, 1998. Pós

132

XJ

Capítulo 5 - Manipulação Tabela 18: Tamanhos de cápsulas disponíveis para uso humano Número 5 4 3 2 1 0

W~ 00 000

Capacidade em volume (mL) 0,12a0,13 0,20 a 0,21 0,27 a 0,30 0,37 0,48 a 0,50 0,67 a 0,68 0,85 0,92 a 0,95 1,36 a 1,37

A. Especificações de qualidade para cápsulas gelatinosas duras Conteúdo de umidade (dessecação a 105o): 10 a 16% Dimensões: devem estar de acordo com a sua forma e tamanho. Soiubilidade: devem se manter no mínimo 15 minutos sem se dissolver na água a 25°C. Devem se dissolver em 15 minutos quando em contato com uma solução de ácido clorídrico 0,5%p/v, a 36-38°C. Resistência à fratura: as cápsulas não devem quebrar ou rachar facilmente Odor: não devem apresentar odor estranho quando armazenado em um frasco hermeticamente fechado durante 24h a 30-40°C. Defeitos do invólucro: deve se observar a forma, a superfície, a espessura da parede, a cor e a impressão (quando aplicável). B.Critérios para armazenamento, conservação e manipulação de cápsulas duras: A gelatina pode absorver até 10 vezes seu peso em água. Portanto, as cápsulas gelatinosas duras quando armazenadas em ambientes de alta umidade, absorvem a umidade amolecendo e se deformando. Em ambiente muito seco, as cápsulas ficam quebradiças. C. Condições recomendadas para armazenamento e manipulação: Umidade relativa do ar*: entre 30 a 45% (máx. 50%) Temperatura: entre 20 a 25°C. 'Para manipulação de substâncias higroscópicas e detiquescentes è importante que a umidade retativa ambientat não seja maior que 40%.

133

Capitulo 5 - Manipulação 3.6.2. Cápsulas moles ("softgel"): A cápsula mole é constituída de uma única parte, estando o conteúdo hermeticamente selado em seu interior. Estão disponiveis em diversos formatos e tamanhos. Assim como as cápsulas duras são constituídas normalmente por gelatina e a sua maior flexibilidade está relacionada à presença de glicerina e ou sorbitol, que atuam como plastificantes. 0 invólucro das cápsulas gelatinosas moles é mais espesso do que o das cápsulas gelatinosas duras. As cápsulas moles se destinam preferencialmente a acondicionar líquidos, podem apresentar variadas formas e tamanhos e conter substâncias medicamentosas em quantidades variáveis, desde 0,2 até 5g. A. Vantagens em relação às cápsulas duras

•

Fácil deglutição.

• •

Maior preferência pelos pacientes. Maior biodisponibilidade (princípio ativo líquido ou solubilizado em veículo líquido). • Ideal para incorporação de fármacos suceptíveis à hidrólise ou oxidação. 0 sistema selado proporciona proteção frente ao ar e outros agentes externos. • Possibilita a incorporação de fármacos empregados em altas doses e com baixa capacidade de compressão. • Precisão no encapsulamento (±1 a 3%).

B. Desyantagens • Preparação complexa (não podem ser produzidas na farmácia magitral). • Inadequada para incorporar substâncias líquidas com teor de água maior que 5%, substâncias hidrossolúveis de baixo peso molecular e compostos orgânicos voláteis.

134

Capítulo 5 - Manipulação 3.6.3. Cápsulas Gastro-resistentes BP-99: São cápsulas de liberação modificada destinadas a resistir ao fluido gástrico e liberar seus ingredientes ativos no fluido intestinal. Elas são preparadas, provendo cápsulas duras ou moles com um invólucro gastro-resistente (cápsulas entéricas) ou pelo preenchimento das cápsulas com grânulos ou partículas cobertas com um revestimento gastro-resistente.

3.6.4.Cápsulas de Liberação Modificada BP-99: São cápsulas duras ou cápsulas moles nas quais o conteúdo, o invólucro ou ambos, contêm excipientes especiais ou são preparados por processo especial, destinado a modificar a velocidade ou o local no qual o(s) ingrediente(s) ativo(s) são liberados.

3.7. Revestimento Entérico de Cápsulas Duras 3.7.1. Introdução As cápsulas gastroresistentes são obtidas revestindo as cápsulas duras com um filme gastroresistente ou preenchendo as cápsulas com granulados ou partículas já recobertas de um revestimento gastroresistente. Estas cápsulas devem resistir, sem alteração, à ação do suco gástrico. Entretanto, devem desagregar-se rapidamente no suco intestinal, e por isso se diz que são gastroresistentes ou enterossolúveis. Para formação do filme gastroresistente são empregados polímeros gastroresistentes que apresentam grupos funcionais com natureza aniônica que em pH ácido do estômago os tornam insolúveis (ex.: acetoftalato de celulose, copolímero do ácido metacrílico/metacrilato de metila). Com a mudança do pH para valores superiores a 5,5 estes grupos ficam ionizados e tornam-se solúveis no meio, promovendo a liberação imediata dos fármacos. Para melhor compreensão do comportamento da solubilidade do revestimento nas diferentes regiões do aparelho digestivo, a tabela 19 apresenta os diferentes pHs encontrados no trato gastro-intestinal.

135

Capítulo 5 - Manipulação Tabela 19: Variação pH no aparelho digestivo Local Estômago Duodeno Jejuno lleo Cólon Reto

PH 1,0 a 3,5 5,0 a 6,0 6,3 a 7,3 +/-8,0 8,3 a 8,4 6,8 a 7,2

3.7.2. Situações em que se deve utilizar o revestimento gastroresistente: Para proteger fármacos instáveis em meio ácido da ação dos fluidos gástricos (exemplo: alguns antibióticos como a eritromicina base, enzimas, pantoprazol e etc). Quando o fármaco é irritante para a mucosa gástrica (exemplo: antiinflamatórios como naproxeno, fenilbutazona, oxifenilbutazona, cloreto de potássio, indometacina, diclofenaco, etc). Quando o fármaco produz náuseas ou vômitos se liberado no estômago (exemplo: ácido nicotínico). Quando for importante que o princípio ativo não sofra diluições antes de atingir o intestino (exemplo: mesalazina, sulfassalazina). Quando o fármaco só deverá produzir o seu efeito máximo no duodeno ou jejuno (exemplo: pancreatina). Quando se deseja fazer com que as substâncias ativas estejam disponíveis após um período de tempo (Liberação retardada, ex.: fluoreto de sódio, quinidina, efedrina, etc).

136

Capitulo 5 - Manipulação 3.7.3. Procedimento de revestimento entérico de cápsulas gelatinosas duras utilizando a máquina de revestimento entérico

A. Objetivo: Revestimento externo de cápsulas gelatinosas duras, com filme gastroresistente em formulações contendo fármacos específicos, cuja estabilidade, biodisponibilidade e eficácia dependem da liberação exclusiva em meio entérico. Foto: Máquina de Revestimento

Entérico

B. Materiais: Máquina de revestimento entérico. Frasco spray com propelente. Secador com fluxo de ar quente para secagem do revestimento. Solução de revestimento entérico com acetoftalato de celulose (recém-preparada) ou a solução de revestimento com Eudragit L-100. Cápsulas gelatinosas duras contendo o(s) fármaco(s) + excipiente(s). Óculos de segurança para o manipulador. Máscara com filtro para proteção do manipulador. Luvas. C. Precauções: A inalação constante da solução de revestimento é potencialmente perigosa à saúde do manipulador, portanto, é de suma importância a utilização de máscara protetora com filtro e que o procedimento seja realizado em local ventilado ou preferencialmente em capela com exaustão para gases. 137

Capítulo 5 - Manipulação D. Procedimento: Cálculo da quantidade da solução de revestimento a ser utüizada: A quantidade de revestimento a ser utilizada deve ser calculada em relação ao peso do lote de cápsulas vazias utilizadas no encapsulamento da fórmula que se deseja realizar o revestimento entérico, todavia é necessário deixar claro que o revestimento será realizado nas cápsulas "cheias". A quantidade de revestimento utilizado no processo deve ser em torno de 15% do peso das cápsulas vazias, correspondente a quantidade e ao tamanho das cápsulas utilizadas na encapsulação da formulação. Com objetivo de esclarecer melhor a efetuação deste cálculo, exemplificaremos a seguir: Utilizando cápsulas n°1 brancas, cujo peso médio é de 76,2mg/cápsula, qual a quantidade em massa da solução de revestimento deverá ser utilizada para revestir 500 cápsulas, contendo um fármaco e seu excipiente cujo peso médio é de 380 mg? Como poderá ser evidenciado no processo a quantidade da solução de revestimento a ser empregada nas cápsulas "cheias"? Cálcuios: Peso total das cápsulas vazias=> 76,2mg (peso médio da cápsula vazia) x 500 (quantidade de cápsulas a serem revestidas) = 38.100 mg ou 38,1g. Quantidade em peso de revestimento a ser empregado: 15% do peso das cápsulas vazias, portanto no exemplo: 15% de 38,1 g => 5,715 g (quantidade de revestimento necessário para o processo de revestimento). Para sabermos o peso do revestimento nas cápsulas cheias, devemos realizar os seguintes cálculos:

Peso Total das cápsulas cheias 380 mg (peso médio da cápsula cheia) X 500 (n° de cápsulas) = 190000 m g o u 190g

O peso final das cápsulas cheias, com a quantidade correta de revestimento após o processo de spray e secagem é dada pela soma da quantidade necessária de revestimento calculado e o peso total das cápsulas cheias, portanto: 5,715 (quantidade de revestimento calculado necessário ao processo) + 190 g (peso total das cápsulas cheias) = 195,715 g (peso final tecnicamente correto das cápsulas com o revestimento). 138

Capítulo 5 - Manipulação o 1: Acondicione as cápsulas a serem revestidas no tambor ou no copo da máquina de revestimento, ligue a máquina e faça os ajustes necessários para prevenir que as cápsulas se esvaiam do tambor durante o processo ou com a secagem pelo fluxo de ar quente do secador. 0 ajuste do ângulo ideal do tambor para o processo, pode ser realizado através das "borboletas" rosqueadas em parafusos situados nas laterais da máquina. No processo de giro, as cápsulas contidas no tambor não devem escapar do mesmo. Portanto, teste a direção do fluxo de ar do secador no interior do tambor com a máquina ligada. 0 fluxo de ar quente pode ser inclinado para as laterais do tambor se a corrente de ar for muito forte e as cápsulas estiverem "voando" para fora do tambor. Para cápsulas de tamanho maior, o processo deve ser realizado com um menor número de cápsulas de cada vez. o 2: Encha o reservatório do frasco de spray, utilizando a solução de revestimento recém-preparada (é aconselhável a adição nesta solução de revestimento de uma solução contendo um corante, como por exemplo, o azul de metileno, na proporção de 1 a 3 gotas da solução com corante para cada 100 ml da solução de revestimento, este procedimento permitirá a evidenciação da aderência da solução de revestimento nas cápsulas). o 3: Ligue a máquina e jateie a solução de revestimento diretamente no copo contendo as cápsulas por 10 segundos. Imediatamente em seguida, também por 10 segundos, direcione para o interior do copo o fluxo de ar morno (não quente) com o uso do secador em baixa velocidade. "Nunca jateie as cápsulas com a solução de revestimento se o tambor da máquina não estiver girando, pois esta conduta fará com que as cápsulas colem-se uma as outras, não formando um filme íntegro capaz de garantir o revestimento entérico". Caso ocorra aderência entre as cápsulas, elas devem ser separadas rapidamente, antes que a solução de revestimento seque, deixando-as no copo e continuando o processo. Se no final do processo algumas cápsulas permanecerem aderidas uma às outras, estas cápsulas deverão ser descartadas. Uma eventual perda deve ser levada em consideração no processo, portanto deve-se revestir uma quantidade maior de cápsulas do que a solicitada na prescrição, com o intuito de compensar esta perda. Sugerimos 5% a mais. 139

Capitulo 5 - Manipulação o 4: Uma vez realizado o o 3 por várias vezes, remova as cápsulas e as deixe sobre um papel toalha estendido sobre uma bancada, para secagem ao ar por 5 a 10 minutos. Antes de jatear a solução de revestimento novamente (o 4), pese, anotando o valor e certificando a quantidade de revestimento da cápsula com o valor calculado. 0 jateamento deve ser realizado até a proximidade do peso calculado das cápsulas cheias com o revestimento.

Solução para Revestimento Entérico com acetoftalato de celulose (p/ 100mL) para utilização na máquina de revestimento Acetoftalato de celulose (CAP) Hidróxido de amônio NF 27% Propilenoglicol

Álcool etílico 70%

7,5 g 2,63 mL 3,0 mL

95,5 ml

Procedimento de preparo: o 1: No agitador, adicione o CAP ao álcool seguido pelo hidróxido de amônio. (A dissolução do CAP depende do pH básico). o 2: Deixe agitar por 1 hora ou até dissolver. o 3: Então, acrescente o propilenoglicol Validade desta solução: 1 ano, conservada em frasco de vidro âmbar e hermeticamente fechado.

Solução para Revestimento Entérico para utilização na máquina de revestimento Eudragit®L-100 7g Polietilenoglicol 400 4,0 mL Solução Acetona/álcool absoluto (1:1) qsp 100 mL Procedimento de preparo: o 1: Dissolva o Eudragit L-100 em cerca de 90 mL da solução de Álcool/Acetona (1:1) em um béquer de vidro coberto. o 2: Adicione o PEG 400 e complete o volume para 100 mL com a solução com álcool/acetona (1:1). o 3: Validade estimada desta solução: 6 meses, conservada em frasco de vidro. 140

Capitulo 5 - Manipulação 3.7.4. Procedimento de preparo de granulado gastroresistente com o Eudragit L - 100® Uma alternativa farmacotécnica mais moderna e consistente é revestir o fármaco incluso em um granulado, com substâncias estáveis em meio ácido que se dissolvem no meio neutro ou ligeiramente alcalino, encontrado no duodeno e nos intestinos. A granulação do fármaco com o copolímero do ácido metacrílico/metacrilato de metila (Eudragit L 100®) mostra-se eficiente e seguro para o revestimento gastroresistente. 0 revestimento é insolúvel em ácidos diluidos e fluídos gástricos e solúvel em tampões e fluídos digestivos acima do pH 6,0; portanto, assegura tanto a não liberação do fármaco em meio gástrico, como a liberação deste em meio entérico, em conformidade com o desejo terapêutico.

A. Soluçào de Eudragit L-100® para Eudragit L 100 PEG400 ou Propilenoglicol Água destilada Álcool isopropílico qsp Preparo: o 1: 0 Eudragit L 100® deverá

granulacão gastro-resistente 20,0% 5,0% 10,0% 3,0% 100,0mL ser dissolvido no álcool isopropí-

lico o 2: Adicionar o restante dos componentes o 3: A solução poderá ser guardada em estoque, acondicionada em frasco de vidro âmbar herméticamente fechado.

B. Preparo do granulado gastro-resistente Fármaco xg (quantidade a ser revestida) Solução de Eudragit L - 100® .. 50% do peso total da substância o 1: Umectar o fármaco ou o fármaco + excipiente, tamisados e pesados, com a solução de Eudragit L100®, até formar massa úmida. o 2: Granular em tamis com abertura de malha de 1,4mm a 2mm, forçando sua agem com o uso de uma espátula e recoIhendo o granulado em superfície forrada com papel impermeável (ex.: papel manteiga). Colocar para secar em temperatura ambiente ou em estufa aberta a 40°C. 141

Capitulo 5 - Manipulação o 3: Determinar o Fator de correção para granulado: Fc = peso do granulado peso da susbstância o 4: Encapsular e envasar

3.7.5. Alguns fármacos comercializados com revestimento gastro-resistente: Mesalazina, Sulfassalazina, Pantoprazol, Pancreatina, Diclofenaco, Naproxeno, ácido acetilsalicílico (comercializado também na forma convencial), bisacodil, digitoxina, indometacina, lanzoprazol, tripsina, bromelaína, omeprazol, etc.

3.7.6. Teste de Revestimento Entérico (USP23/NF18) A. Fiuido gástrico simulado (pH 1,2) 37°C - 1 a 2h Cloreto de sódio 2.0g Pepsina 3.2g HC137% 7.0ml Água destilada qsp 1000ml Não deve haver sinal de desintegraçâo após o periodo de 1 hora

B. Fluido intestinal simutado (pH 7,5) 37°C Fosfato monobásico de potássio 6,8g NaOH0,2N 190,0ml Pancreatina 10,0g Água destilada qsp 10OOml Deve se desintegrar no prazo prescrito pela monografia farmacopéica. Nota: Para granulados e pellets é necessário realizar o teste de dissolução.

142

Capitulo 5 - Manipulação

3.8. Cápsulas de liberação lenta {Slow

release)

3.8.1. Introduçao Algumas formas farmacêuticas sólidas, como cápsulas e comprimidos de liberação convencional são elaboradas para liberar o fármaco no organismo de modo a ocorrer absorção rápida e compteta. Nesses sistemas, busca-se manter determinada concentração do fármaco no sangue, prescrevendo-se doses unitárias constantes ao paciente durante o período de 24 horas. No entanto, pode ser observada a ocorrência de picos e vales no perfil de biodisponibilidade do medicamento que devem estar situados dentro de uma faixa aceitável, (janela terapêutica - acima da concentração mínima eficaz e abaixo da concentração mínima tóxica) para que não haja comprometimento da eficácia clínica do tratamento. Este perfil, determina a posologia do esquema terapêutico (Ansel, Popovich, Alen, 2000; Helman, 1981; Lieberman, Lachman, 1982; Lieberman, Lachman, Schwartz, 1990; Ritschel, 1982; Veiga, 1988). Contudo, outras formulações vêm sendo estudadas, na tentativa de modular a liberação do fármaco, para que ocorra de modo lento e gradual propiciando ação terapêutica de longa duração (Ansel, Popovich, Alen, 2000; Helman, 1981; Lieberman, Lachman, 1982; Lieberman, Lachman, Schwartz, 1990; Lordi, 1986; Prista, Alves, Morgado, 1995; Ranade, 1991; Ritschel, 1982; Veiga, 1988). Nos sistemas de liberação controlada, a taxa de fármaco liberada iguala-se a quantidade de fármaco eliminado, mantendo desta forma, a concentração plasmática dentro da janela terapêutica (Uhrich et al., 1999). Tais preparações podem ser desenvolvidas para istração por diversas vias (cutânea, intravascular, intramuscular, linfática, ocular, nasal, dentre outras). Entretanto, a istração pela via oral, continua sendo uma das mais desejáveis (Khan, 1995; Veiga, 1988). De acordo com a United States Pharmacopeia 24 ed. (2000), o termo liberação controlada é sinônimo de liberação sustentada, liberação prolongada ou ação prolongada. Tais termos são empregados para descrever formulações que não liberam o fármaco prontamente após istração, como os denominados medicamentos de liberação convencional e, que apresentam redução na freqüência de doses istradas. Formas de liberação controlada são ainda definidas, como aquelas nas quais há redução de pelo menos duas 143

Capítulo 5 - Manipulação

vezes na freqüência de dosagem, com aumento na aquiescência do paciente ao esquema terapêutico que possui eficácia melhorada, quando comparado aos sistemas convencionais. Por outro lado, designa-se como formas de Uberação retardada, aquelas que liberam o fármaco em tempo diferente do sistema convencional e em local bem determínado, sendo depois, a liberação praticamente imediat a , o que acontece com as formas de liberação entérica (Costa, Lobo, 1999; United States Pharmacopeia 24 e d . , 2000). Ambos os sistemas, liberação controlada e liberação retardada são definidos pelo termo liberação modificada que possui sentido mais amplo: são sistemas cuja característica de liberação do fármaco, em relação ao tempo e/ou local são determinados de acordo com objetivos ou conveniências não oferecidas por sistemas convencionais de cedência do fármaco; como soluções, pomadas e demais formas de pronta dissolução (United States Pharmacopeia 24 e d . , 2000).

144

Capítulo 5 - Manipulação

Tabela 20: Terminologia mais r e c e n t e m e n t e empregada na área de tecnologia de liberação modificada de fármacos TIPO DE LIBERAÇÃO Controlada (liberação prolongada, ação prolongada, liberação lenta, liberação sustentada)

De ordem um

Retardada

Programada

Ação repetida

Modificada

DEFINIÇÃO

REFERÊNCIAS

Sistema no qual a liberaçâo do fármaco United States ocorre lentamente e em quantidade Pharmacopeia 24 constante por unidade de tempo, quan- ed., 2000; Costa, do comparado com sistema convencioLobo, 1999 nal. A quantidade de fármaco liberada por unidade de tempo é uma porcentagem Costa, Lobo, 1999 fixa do total que permanece no sistema.

A liberação do fármaco ocorre em periodo de tempo bem definido após istração do medicamento.

United States harmacopeia 24 ed., 2000; Costa, Lobo, 1999; Ranade, 1991

A cedência do fármaco é programada Costa, Lobo, 1999 por sistema eletrônico. Neste sistema, há liberação seqüencial de 2 doses completas do fármaco. Inicialmente é liberada uma dose equivalente à convencional, contida na parte externa. Posteriormente, é libertada a dose incorporada no núcleo. Esta manterá o nivel plasmático efetivo. Idêntico à tomada de doses consecutivas de um medicamento convencional. Sistema onde a liberação do fármaco é determinada de acordo com objetivos ou conveniências não oferecidas pelos sistemas de pronta liberação. Abrange todos os sistemas diferentes dos convencionais.

Veiga, 1988

United States Pharmacopeia 24 ed., 2000; Ranade, 1991.

Fonte: Tese de mestrado de Janaina Cecília Oliveira Villanova/Universidade USP2001

de São Paulo:

145

Capítulo 5 - Manipuiação

Advertência: Em relação à manipulaçào de formas farmacêuticas magistrais de liberação prolongada, deve ser mencionada a dificuldade tecnológica de predizer o exato perfil de liberação do fármaco necessário para obter resultados consistentes lote a lote. Além disso, a determinação consistente e confiável dos níveis sanguíneos do fármaco e a duração da sua ação só podem ser comprovados através de estudos de bioequivalência. Portanto, a manipulação magistral de fórmulas de liberação controlada ou sustentada deve ser evitada, bem como, a de fármacos de baixo indice terapêutico dispensados nestas formas. As formas de liberação modificada íveis de serem manipuladas, pelas farmácias magistrais, com segurança são as cápsulas com revestimento entérico (liberação retardada) e as de liberação lenta ou slow release (conceito mais amplo e menos rest r i t o do que liberação controlada ou sustentada), estas últimas, obtidas com a utilização de excipientes formadores de matrizes coloidais. Nota: Vários destes termos criados para desiçnar formas farmacêuticas de tiberação modificada foram introduzidos pelas empresas farmacêuticas, visando refletir um design especial produzido para uma forma de liberacão protonçada ou utilizando-os como termos de markeííng.

146

Capitulo 5 - Manipulação

3.9. Cápsulas de liberação prolongada 3.9.1. Definição: As cápsulas, assim como os comprimidos, podem ser formuladas para liberar o(s) principio(s) ativo(s) de maneira lenta e prolongada para que seja(m) absorvido(s) pelo trato gastrintestinal.

3.9.2. Vantagens das formas farmacêuticas de

liberação

prolongada: Previne os efeitos adversos de algumas drogas, decorrentes de altas concentrações plasmáticas após a sua absorção em formas de liberação convencional (ex.: pentoxifilina, antihistamínicos, antiinflamatórios e e t c ) . Simplifica a posologia reduzindo a frequência de ingestão do medicamento (ex.: antihipertensivos: metoprolol, pindolol, propanolol, diltiazem, nifedipina, verapamil, clonidina; hipocolesterêmicos: benzafibrato e fenofibrato; analgésicos: codeína, morfina; etc). Permite a manutenção do nível plasmático do fármaco durante o periodo noturno (ex.: antitussígenos, descongestionantes, secretolíticos e broncodilatadores). A formulação de liberação prolongada, compete com fármacos que apresentam efeitos no organismo por períodos prolongados (ex. antidepressivos, antiepilépticos, etc).

3.9.3. Desvantagens: Em pacientes que sofreram efeitos adversos do fármaco veiculado na forma de liberação prolongada, torna-se mais difícil a remoção do fármaco do aparelho digestivo do que nos produtos de rápida liberação. Dificuldade de deglutição, decorrente da frequente utilização de altas doses do fármaco (> 500 mg), portanto, a forma farmacêutica pode ser de maior tamanho. Normalmente, as formas de liberação prolongada contêm duas ou mais vezes a dose da forma convencional, portanto, no caso de falha do sistema de liberação controlada, aumenta-se o risco de sobredose e de toxicidade iatrogênica é maior.

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Capítulo 5 - Manipulação 3.9.4. 0 Mito da Liberação em 24h (Aspectos fisiológicos envolvidos na absorção de fármacos): A. Fisiologia do sistema digestivo: • Estõmago: esvaziamento em 2 a 6 horas, responsável por até 10% da absorção. • Intestino delgado: esvaziamento em 3 a 5 horas, responsável por até 90% da absorção. • Intestino grosso: esvaziamento em 3 a 10 horas, responsável por até 10% da absorção. • Tempo total para o esvaziamento do sistema digestivo: 8 a 21 horas. Média: 14 a 15 horas. Portanto, um mecanismo de liberação prolongada por um período maior que 14 a 15 horas é improvável.

3.9.5. Características ideais de um sistema de liberação prolongada • Alta resistência na liberação do fármaco. • Facilidade de se formular. • Econômico. • Compatibilidade com fármacos hidrossolúveis e lipossolúveis.

3.9.6. Alguns fármacos que podem ser manipulados em cápsulas de liberação lenta • Progesterona • Codeína • Morfina • Propranolol • Anfepramona HCl • Diclofenaco • Diltiazem HCl • Teofilina • Nifedipina

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Capitulo 5 - Manipulação 3.9.7. Sistema de matriz hidrofílica para liberação prolongada de fármacos: 0 sistema de matriz hidrofílica, utilizando polímeros, atende às características necessárias para a preparação de cápsulas de liberação lenta na farmácia magistral. Um sistema de liberação controlada pela formação de matriz hidrofílica é um sistema dinâmico que envolve as seguintes etapas: • Molhagem do polímero. • Hidratação do polímero. • Dissolução do polímero. Ao mesmo tempo, outros excipientes solúveis ou drogas irão também molhar, dissolver e difundir fora da matriz, enquanto os materiais insolúveis irão ser segurados na matriz até que o complexo polímero/excipiente/complexo de fármacos sofra erosão ou se dissolva. Para formar com sucesso um sistema de matriz hidrofílica, primeiro é preciso selecionar o polímero que irá molhar e hidratar, para formar uma camada gelatinosa rápida o bastante para proteger o interior da cápsula ou comprimido, da desintegração e da dissolução durante a fase inicial de molhagem e hidratação. Se o polímero se hidratar muito lentamente o fluido gástrico pode penetrar no interior do comprimido ou da cápsula e permitir a difusão prematura do fármaco. Um outro resultado da velocidade inadequada de hidratação do polímero, pode ser a dissolução prematura do excipiente na matriz, causando a desintegração precoce da forma farmacêutica. A capacidade de hidrataçâo rápida do polímero é fundamental na formulação de formas farmacêuticas de liberação prolongada, principalmente, quando a formulação contém fármacos e excipientes hidrossolúveis. De maneira simplificada, podemos resumir que para o polímero produzir efeito prolongado na forma farmacêutica, sua hidratação deve ser mais rápida do que a dissolução do fármaco e ou excipiente, portanto, a escolha do polímero deve se basear neste critério.

149

Capítulo 5 - Manipulação A. Fatores que afetam a hidratação dos polímeros A.1. Tamanho da partícula: o tamanho das partículas sólidas podem afetar a velocidade de liberaçâo do fármaco. É recomendado que as partículas do fármaco mais as do excipiente sejam relativamente finas e com tamanhos similares. A.2. Viscosidade da solução do polímero: polímeros de alta viscosidade produzem camadas de gel mais viscosas, fazendo com que a difusão do fármaco seja mais lenta. Por outro lado, polímeros de baixa viscosidade liberam o fármaco mais rapidamente. A.3. Solubilidade do fármaco: As matrizes hidrofílicas são utilizadas na formulação tanto de fármacos muito solúveis como de fármacos insolúveis. Entretanto, em formulações contendo fármacos e ou excipientes muito solúveis requerem que o polimero se hidrate extremamente rápido, antes da solubilização do fármaco ou excipiente. A.4. Concentração do polímero: aumentando-se a concentração do polímero do sistema matriz, aumenta-se a viscosidade do gel formado. Portanto, um aumento da concentração do polímero irá geralmente produzir um decréscimo da difusão e liberação do fármaco. Por este motivo, polímeros que se hidratam lentamente devem ser utilizados em altas concentrações para produzir efeito prolongado na formulação. A.5. Interações polimero, fármaco e excipiente: excipientes ou fármacos hidrossolúveis em uma matriz hidrofílica podem afetar a viscosidade do gel formado. Substâncias solúveis competem com o polímero e com a água disponível, o que pode afetar a viscosidade do gel. Quando sais fortemente iônicos são veiculados em matriz hidrofílica, eles podem competir tão fortemente com o polímero pela água que este último terá pouca chance de se hidratar (ex.: cloreto de potássio). pH: na faixa de pH normal do TGI (Trato Gastrointestinal) não afeta significativamente a viscosidade do gel da matriz hidrofílica.

150

Capítulo 5 - Manipulação 3.9.8. Matrizes hidrofílicas em cápsulas: Uma liberação lenta do fármaco pode ser obtida em cápsulas, com o uso de polimeros formadores de matriz hidrofílica. Quando a cápsula de gelatina é ingerida, a gelatina que a constitui permite a penetração da água, causando sua hidratação e dissolução em alguns minutos. 0 uso de polimero formador de matriz coloidal no excipiente encapsulado, afetará assim como, nos comprimidos a dissolução da cápsula, promovendo uma liberação controlada. A concentração de polimero utilizada afetará a velocidade de liberação do fármaco, todavia o tamanho da cápsula utilizada parece não ter significante efeito na liberação. A. Sistema de polímero eficiente para formacão de matriz coloidal em cápsulas A.1. HPMC - Hidroxipropilmetilcelulose: polimero derivado da celuiose com alta capacidade de molhagem e alta velocidade de hidratação.

Tabela 21: Especificações de HPMC e concentrações usuais para cápsulas de liberação lenta HPMC Concentração usual do polimero (Especificações comerciais volume da cápsula para formaçao de matrizes hidrofílicas) C o r r e s p o n d ê n c i a e m peso a o v o l u m e d e 4 0 % 40% Cãpsula Methocel® E4M - n° 1 = iOOmg HPMC * Ativos * Lactose ou Amido Cãpsula n° 0 = 140mg HPMC • Ativos ♦ Lactose ou Amido (4000 mPas) Cápsula n° 00 = 200mg HPMC * Ativos • Lactose ou Amido Cápsula n° 000 = 280mg HPMC * Ativos * Lactose ou Amido

Methocel® K100 (100.000 mPas)

30%

Methocel ê marca reçistrada da Dow Chemical Company

É recomendado que no preparo de cápsulas de liberação lenta, a mistura do pó contendo o ativo, excipiente e polímero seja tamisada para obtenção de um pó muito fino (tamis 80 mesh).

151

Capítulo 5 - Manipulação 3.9.9. Alguns fármacos que podem ser manipulados em cápsulas de liberação lenta Progesterona Codeína Morfina Propanolol Anfepramona HCl Diclofenaco de sódio Diltiazen HCt Teofilina Nifedipina T3,T4 Não manipular em cápsulas menores que a número 1. A. Exemplo de Formulação Progesterona em Cápsulas de Liberação Lenta Progesterona 100mg HPMC 140mg Lactose qsp 1 cápsula Nota: Encapsular em cápsulas número 0.

152

Capítulo 5 - Manipulação

Tabela 22: Algumas Formulações Comercializadas com Liberação Modificada Referênàas: International Drug Directory 1990-1991 Physicians' Desk Reference 50th edition 1996 Red List: Drus Directory of German Pharmaceutical Industry Abreviações: C= cápsula, T=comprimido (do ingíès tabtet), liberaçõo prolongada (do ing/ês extended release)

Droga/companhia Acetaminofem/ Mc Neil Acetazolamida/ Lederle Ácido acetilsalicílico/ Bayer, Smithkline Beecham Allopurinol/ Siegfried Ambroxol/ Mack Amfepramona/ Marion Merrell Dow Amitriptilina/ Bayer, Wyeth Benzafibrato/ Boehringer Mannheim Biperideno/ Lundbeck Bisacodil/ Ciba, Thomae, Wellcome Buflomedil/ Abbot Carbamazepina/ Sanofi, Geigy Carbidopa/ Du Pont Cetoprofeno/ Rhone-Poulenc, Wyeth Clonidina/ Boehringer Ingelheim Codeína/ Zyma Dextropropoxifeno/ Goedecke Diclofenaco/ Ciba, Sanofi, Siegfried Digitoxina/ Beiersdorf, Lilly Diltiazem/ Lederle, Marion-MerrelDow Etilefrina (etiladrianol)/ Boehringer Ingelheim Felodipina/ Astra, Hoescht Fenilpropanolamina/ Smithkline Beecham, Procter & Gamble

E=revestimento entérico, XR=

Forma farmacêutica C

Propriedades

c

XR XR

C,T

E, XR

T C T C T T T T T T T C, T C T C C,T T C,T

XR XR XR XR XR XR E XR XR XR XR XR XR XR

C,T

XR

T C

XR XR

E, XR

E XR

153

Capítulo 5 - Manipulação Continuação Tabela 22

Forma farmacêutica Fenofibrato/ Fournier C Flufenazina/ Squibb T Furosemida/ Hoechst C Ibuprofeno/ Wander. Klinge C,T C,T Indometacina/ Merck Isossorbida dinitrato/ Boehringer C,T Mannh., Wyeth Isossorbida mononitrato/ Synthela- C,T bo, Boehringer Mannh. C Isoxsuprina/ Duphar Lanzoprazot/ Takeda c Levotiroxina (T4)/ Henning T T Lítio/ Astra, Smithkline Beecham Mesalazina/ Procter & Gamble, T Smithkline Beecham Metformina/ Boehringer Mannheim T Metilprednisolona/ Hoechst T Metoclopramida/ Kali-Chemie C Metoprolol/ Astra, Ciba T Morfina/ Rhone-Poulenc CT Naproxeno/ Roche, Syntex C,T Nifedipina/ Bayer C Nitrofurantoina/ Procter & Gamble c Omeprazol/ Astra c Orfenadrina/ 3M Media T Pancreatina/ Mc Neil, Nordmark C,T T Pantoprazol/ Byk Gulden Pentoxifilina/ Promonta Lundbeck, T Hoechst-Roussel Pindolol/ Sandoz T Cloreto de Potássio/ Abbott T C Propranolol/ Wyeth Quinidina/ Astra, Boehringer Man- T nh. Salbutamol/ Glaxo CT Sulfassalazina/ Pharmacia T Droga/companhia

154

Propriedades

XR XR XR XR E, XR

XR XR XR E XR E, XR E, XR

XR XR XR XR XR E XR XR* E XR E E XR XR XR XR XR XR E

Capitulo 5 - Manipulação Continuação Tabela 21

Droga/companhia Teofilina/ Byk Gulden, Hoechst, Key, Knoll, 3 M Medica Tioridazina/ Sandoz Trifluoperazina/ Smithkline Beecham Tripsina/ Mucos, Novo Ácido valpróico/ Abbott, Geigy Verapamil/ Knoll, Searle Vincamina/ Parke-Davis

Forma farmacêutica CT

XR

T C

XR XR

T C,T C,T C

E E XR XR

Propriedades

3.10. Procedimento para Manipulação de Formulações em Cápsulas duras: 3.10.1. Pesagem As receitas devem ser ordenadas de acordo com o horário de entrega prometido ao cliente. 0 manipulador seleciona a ordem de pesagem dos componentes das receitas a serem manipuladas. Confere se ficha de produção está de acordo com a receita e o rótulo, separa os potes dos componentes a serem utilizados (as matérias-primas deverão ser armazenadas em frascos de vidro âmbar, etiquetado com todas as especificações: nome, fator de equivalência, fomecedor, n° de lote, prazo de validade e colocados em ordem alfabética nas prateleiras). Procede-se a pesagem individual de cada componente (os potes com matérias-primas após terem sido utilizados deverão permanecer fechados (pois podem ocorrer alterações nos sais) e colocados novamente em ordem nas prateleiras). 0 manipulador anota em formulário próprio os dados referentes à fórmula manipulada: o número da requisição, o nome do cliente, o horário da pesagem, o número de fórmulas pesadas da receita, assina o rótulo de controle de processo e envia a formulação pesada para Homogeneização/Tamisação. 0 manipulador efetua a trituração, diluição e tamisação da fórmula, anota dados em formulário próprio e envia a mesma para a encapsulação. 155

Capítulo 5 - Manipulação 0 encapsulador realiza o acondicionamento do pó nas cápsulas, anota dados da receita, assina rótulo de processo, anota tamanho e cor da cápsula no rótulo de controle de processo, envia para a conferência o pote com a fórmula encapsulada sem lacrá-lo.

3.10.2. Materiais utilizados: Balança semi-analítica Espátulas (aço inox ou plástico) Papel manteiga Saco plástico Calculadora Papel higiênico Proveta graduada

3.10.3. Procedimento: o 1: Processo em que o manipulador deverá pesar os sais, especificados na receita (ficha de pesagem), observando as respectivas quantidades. o 2: A pesagem deverá ser precisa e muito cuidadosa. o 3: Ao iniciar a pesagem, o manipulador deverá tarar a balança com papel manteiga sobre o prato. o 4: 0 manipulador deverá pesar os sais um a um (sempre tarando a balança após cada sal), em papel manteiga sobre a balança de precisão, utilizando-se de uma espátula. Para pesagem de pellets deve utilizar sempre espátula de plástico ou de chifre, não utilizar espátulas de aço inox. o 5: Após o término da pesagem da fórmula, inclusive o excipiente, os sais serão colocados em um saco plástico e encaminhados para o processo de trituração, diluição e tamisação da formulação. o 6: A ordem de manipulação deve conter orientação quanto ao tamanho e cor das cápsulas a serem utilizadas, bem como a indicação da necessidade de revestimento entérico, se for necessário.

156

Capitulo 5 - Manipulação 3.10.4. Cálculo Manual para enchimento das Cápsulas Para pesar uma fórmula, mediante a receita (sem a ordem de manipulação), o manipulador terá que calcular a quantidade de cada sal manualmente. Para isso, terá que considerar a dosagem do sal e multiplicar pelo número de cápsulas que serão manipuladas. Deverá observar e considerar a diluição e ou fator de correção do sal que está sendo calculado e em que unidade de medida ele se encontra. Exemplo: Piridoxina Cistina VitaminaB12 Biotina VitaminaA 100cápsulas.

60,0 mg 200,0 mg 100,0 mcg 0,2 mg 25.000 Ul

Cálculo: - Piridoxina = 60 mg x 100 caps. = 6,0g - Cistina = 200 mg x 100 caps. = 20,Og - Vitamina B12 = 100 mcg x 100 caps. = 10.000 mcg = 10mg Considerando-se que a vitamina B12 é diluída 1:100, faz-se então uma regra de três: 1mg 100 mg 10 mg x x = 1.000 mg = 1,0g Pesa-se então 1,0g da Vit. B12 diluída 1:100. - Biotina = 0,2 mg x 100 caps = 20 mg Considerando-se que a Biotina é diluída 1:10, faz-se outra regra de três. 1mg 10 mg 10 mg x x = 200 mg = 0,2g Pesa-se 0,2g de Biotina diluída 1:10.

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Capítulo 5 - Manipulação - Vitamina A = 25.000 Ul Converte-se a unidade internacional em miligrama, considerando-se que 500.000 Ul de vitamina A correspondem a 1g da vitamina A acetato pó, faz-se então a seguinte regra de três: 500.000UI 1g 25.000 Ul x x = 0,05g 0,05gx 100caps = 5,0g. Pesa-se então 5g da vitamina A acetato pó. 3.10.5. Cálculo do Tamanho da Cápsula É necessário completar com excipiente o volume do pó a encapsular, caso este seja inferior a 90% da capacidade da cápsula. Considera-se sempre o peso e a densidade aparente dos pós da formulação. Tabela 23: Capacidades médias das cápsulas gelatinosas duras Tamanho da cápsula

volume em ml

000 00 0 1 2 3 4

1,37 0,95 0,68 0,5 0,37 0,30 0,21

Capacidade média em mg 0,6g/ml - 1,2g/ml 822- 1644 mg (750mg) 570- 1140mg(500mg) 408 - 816 mg (400mg) 300 - 600 mg (350 mg) 222 - 444 mg (250mg) 180- 360 mg (200mg) 126-252mg(150mg)

Existem diferencas de capacidade em peso relacionadas com a reologia do pò, tenuidade, densidade, etc. Exemplo: uma cápsula n° 0, pode conter cerca de 300 mg de cáscara sagrada pó ou 825 mg de cloreto de sódio. ( ) : capacidade média para substâncias com densidade aparente próxima da lactose.

Para fórmulas compostas e para matérias-primas com baixa ou alta densidade deveremos utilizar o método volumétrico (com proveta). Exemplo 1 Cimetidina 200 mg Inositol 100 mg Alcachofra ext. seco 50 mg Peso total: 350 mg 158

Capítulo 5 - Manipulação Verifica-se um total de 350 mg de pó por cápsula, pela tabela corresponde à cápsula n° 1, não sendo necessário acrescentar excipiente por cápsula, exceto se a mistura demonstrar sinais de higroscopia. Exemplo 2 . Cápsulas dobradas: Fórmulas que apresentam sais cujo peso total ultraa os 750 mg deverão ser feitas em 2 cápsulas que conterão Vi dose em cada uma (Capacidade média da cápsula: veja tabela 23) Hidróxido de alumínio 300 mg Hidróxido de magnésio 300 mg Simeticone 100 mg (simeticone 50% x2) Metoclopramida 20 mg Peso total: 820 mg Dividindo o peso de 820 mg por 2, encontraremos 410 mg que corresponde à cápsula n° 0, portanto, deveremos fazer 2 cápsulas ao invés de 1 sem o acréscimo de excipiente, os sais desta formulação apresentam densidade aparente baixa. As fórmulas poderão apresentar também outras variações, como cápsulas triplicadas e quadruplicadas que seguem o mesmo procedimento anterior. Exemplo 3 Famotidina Cisaprida 60 caps Peso total: 33 mg

25 mg 8 mg

A menor cápsula disponível na farmácia é a cápsula n° 3 cuja capacidade média é de 200 mg. 200 mg - 33mg = 167 mg (quantidade de excipiente a ser completada por cada cápsula). Para 60 cápsulas: 167 mg x 60 caps = 10020mg = 10,02g de excipiente. Para esta formulação deverá pesar 10,02 g de excipiente.

159

Capitulo 5 - Manipulação 3.10.6. Método Volumétrico para Enchimento das Cápsuias A cápsula é uma das formas farmacêuticas orais mais difundidas em manipulação. No entanto, a prática envolvendo cápsulas é muitas vezes imprecisa, pois os métodos geralmente utilizados para o enchimento, se baseiam na capacidade em termos de peso. Este parâmetro (peso) varia muito conforme a densidade do pó a ser encapsulado, o que pode gerar alguns inconvenientes no cálculo de excipiente e tamanho da cápsula a ser empregada. 0 "Método Volumétrico" de enchimento de cápsulas é muito mais preciso, já que as cápsulas têm a capacidade constante em termos de volume. A. Como utilizar o método volumétrico Pesar todos os componentes, lembrando das conversões (diluição, fator de correção e fator de equivalência) e do número de cápsulas (quantidade prescrita na receita). Medir o volume em proveta (10 - 1000 ml). Bater a proveta com cuidado na bancada (revestida com borracha) para o assentamento do pó e leitura correta do volume. Uma vez obtido o volume, utilizar o gráfico (nomograma), selecionando o número da cápsula (tamanho) que se adeque ao volume do pó, bem como a adição de mais excipiente para completar o enchimento da cápsula.

Exemplo: volume = 25 ml para 30 cápsulas. Veja o ponto " x " no gráfico. Segundo o gráfico, a cápsula a ser usada é de número superior a 0, portanto 00. Para 30 cápsulas de número 00. Qual o volume ocupado ? Veja ponto Y no gráfico = 29 ml. Sendo assim, o volume de excipiente será 29 - 25 = 4ml.

160

Capítulo 5 - Manipulação

Tabela de preenchimento das cápsulas duras Número de cápsulas duras 5

10

15

20

25

000

"E5 1/1 o. <(C u 0) TJ

o l_



£ z 10

15

20

25

30

35

40

45

50

Volume de pó

3.10.7. Homogeneização/ Tamisação 0 trabalho de homogeneização e tamisação da fórmula é realizado após a pesagem da fórmula e antes da encapsulação da mesma.( É o processo em que os sais são misturados em gral de porcelana com o pistilo e tamisados, para uma homogeneização completa.

A. Material utilizado: Tamis: malha de aço inox de 50 a 100 Mesh. e para tamiz. Gral de porcelana.

Pistilo. Espátula de plástico tipo "tigre®" . Papel manteiga.

161

Capítulo 5 - Manipulação B. Procedimento: o 1: Agitar o saquinho plástico, com os componentes da formulação previamente pesados, 10 vezes ou mais, enchendo-o previamente com ar (não soprar). o 2: Verter o pó para um gral, triturando-o com o pistilo. o 3: Transferir completamente o conteúdo para o tamis de maIha de aço inox (de 50 a 100 Mesh) adaptado ao seu e previamente guarnecido com papel manteiga limpo. o 4: Efetuar a tamisação do "pó" com uma espátula (limpa, sanitizada e seca), pressionando ligeiramente o pó contra o tamis em movimentos de "vai e vem", até o esgotamento do pó sobre o tamis. Substâncias naturais (fitoterápicos) poderão deixar alguns resíduos, como fragmentos de galhos e folhas que não ando pelo tamis serão desprezados. Nota: Os sais na forma de microgrânulos (peltets) não podem ar peto tamis e pelo processo de trituração no gral, pois estes processos comprometeriam a integridade dos mesmos, bem como a eficàcia terapêutica posterior do fármaco.

o 5: Transferir o pó depositado sobre o papel manteiga contido no e, para o gral de porcelana limpo, sanitizado (com álcool a 70%) e seco. o 6: Misturar o "pó" no gral com pistilo: 10 movimentos no sentido horário e 10 no sentido anti-horário. o 7: Revolva o pó no interior e laterais do pistilo e do gral com a espátula de plástico e repita a operação anterior. o 8: Transfira o pó do gral para o saquinho de plástico, enchendo-o com ar (não soprar), agitando-o por 10 vezes ou mais. o 9: Analise visualmente a homogeneização do pó, caso esteja homogêneo e para o o seguinte, caso seja constatado sinais de heterogeneidade (não misturou direito) repita a operação. o 10: Anexar o saquinho com o pó da formulação à ficha de produção e ou receita e enviá-los para a encapsulação. o 11: Após a homogeneização de cada fórmula, os materiais utilizados (gral, tamiz, pistilo, espátula) deverão ser limpos e sanitizados e o papel manteiga descartado e substituído por outro. o 12: O homogeneizador deverá registrar seu trabalho na ficha de produção, rubricando-a . Nota: Os sais em microgrânulos ou pellets (omeprazol, lanzoprazot, itraconazot e outros) não arõo pelo processo normal de homogeneização e tamização. Normaimente estes sais são pesados cápsula por cápsula peto manipuiador ou em tabuleiro especialmente catibrado. O homogeneizador, deve estar ciente das Boas Prática de Manipulaçâo estando devidamente paramentado e catcando tuvas que após cada formutação deverão ar por assepsia com álcoot a 70% ou outra solução sanitizante sob fricçâo.

162

Capítulo 5 - Manipulação 3.10.8. Encapsulação de Pós A encapsulação é o processo onde as matérias-primas pesadas e homogeneizadas são acondicionadas em cápsulas adequadas. A. Material utilizado Placas encapsuladeiras (000, 00, 0, 1, 2, 3, 4 ,5) ou máquina encapsuladeira com respectivos discos. Espátula plástica (patheta). Socadores. Papel manteiga. B. Encapsulação com placas As placas encapsuladeiras são constituídas por: • 1 base • 1 tampo para 180 ou 360 cápsulas em seus diversos tamanhos. • 3 hastes. C. Procedimento o 1: Selecionar a ptaca encapsutadeira correspondente ao tamanho de cápsuta necessário. o 2: Montar a placa. Deverá ser cotocada uma haste de cada lado da base e o tampo em cima. A terceira haste (a menor) é utitizada para delimitar a área das cápsulas que serão utilizadas na encapsulação. Colocar uma fotha de papel manteiga sobre a bancada e sobre esta folha, a placa encapsuladeira. 0 encapsulador deverá observar na ficha de produção a cápsula que será utilizada (tamanho, cor, etc) conforme a orientação por escrito do maniputador e montar a placa adequada. o 3: Preencher os orifícios da placa encapsuladeira com as cápsulas fechadas vazias, de acordo com a quantidade solicitada na fórmula, observando com atenção o tamanho e a cor da cápsula a ser utilizada. o 4: Remover manualmente a tampa da cápsula (parte menor da cápsula). Adicionar o pó, (fórmuta) previamente pesado e homogeneizado, vertendo-a gradualmente sobre a placa com as cápsutas vazias abertas. o 5: Espalhar cuidadosamente, com a ajuda da espátuta, o pó sobre a placa até que o conteúdo esteja uniformemente distribuido entre as cápsutas, bata a placa sobre a bancada de maneira ritmada para que os pós se acomodem facilmente, se necessário, use o so163

Capitulo 5 - Manipulação cador para os pós que excedam minimamente a capacidade da cápsula, empregando força equitativa para todas as cápsulas e em seguida distribua de maneira uniforme entre as cápsulas o restante do pó. o 6: Após o enchimento, deverão ser abaixadas as hastes e recolocadas as tampas (parte superior) das cápsulas. o 7: Em seguida o encapsulador deverá travar as cápsulas com as mãos, tomando cuidado com a pressão, pois se esta for excessiva poderá amassar o fundo das mesmas. o 8: Após travadas as cápsulas deverão ser retiradas da placa, limpas e acondicionadas na embalagem. Os potes de plástico (embalagem) para acondiciona-las serão escolhidos em função da quantidade e do tamanho das mesmas. o 9: A embalagem deve ser rotulada. o 10: Registrar a encapsulação em formulário do setor, rubricar a ficha de produção e o rótulo de controle de processo. o 11: Enviar a fórmula para a conferência. Nota: 0 encapsulador deverá seguir as Boas Práticas de Manipulacão e estar devidamente paramentado, catçando luvas e periodicamente fazer a assepsia das mãos.

3.10.10. Encapsulação com máquina encapsuladeira (para fórmulas individuais) A utilização de máquina encapsuladeira reduz o tempo de encapsulação em até 60%. A. A máquina de encapsular é composta por: • discos para a colocação das cápsulas (cada tamanho de cápsula possui seu disco correspondente). • aro de alumínio para enchimento do disco. • encaixe do disco para enchimento e abertura das cápsulas por sucção. • "porco espinho" onde são lacradas as cápsulas (foi popularmente chamado assim, por se parecer como tal). Ele é um disco do mesmo tamanho dos de cápsulas, tendo no lugar dos orifícios, hastes de alumínio. Nota: Á máquina encapsuladeira para formas individuais não possui funil de distribuição de cápsulas e nem caneletas, pois na maioria das vezes, o número de cápsulas a ser manipulado é menor que a capacidade total do disco. Portanto, quase sempre trabalha-se com o disco incompleto, sendo necessário para isso o preenchimento manual. A vantagem da utilização desta máquina está no fato da mesma realizar a abertura e o fechamento automático das cápsulas, otimizando assim o processo de encapsulação.

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Capitulo 5 - Manipulação B. Procedimento: o 1: Ao receber a fórmula homogeneizada, o encapsulador deverá verificar qual o tamanho da cápsula selecionado e o disco apropriado. Pode-se agilizar o processo, trabalhando-se com poucos tamanhos de cápsulas. o 2: As cápsulas vazias são colocadas em disco correspondente. De acordo com o número de cápsulas da fórmula será preenchido o disco (cada carreira do disco tem capacidade para 5 cápsulas, portanto para encapsularmos 60 cápsulas devemos preencher 12 carreiras). o 3: Após o enchimento do disco com as cápsulas vazias, ligar a sucçáo para a separação das cápsulas, ficando na parte inferior do disco os corpos das mesmas para preenchimento com o pó e na parte superior suas tampas. o 4: Colocar o aro de alumínio guia e distribuir o pó normalmente com o auxílio da palheta. 0 disco pode ser batido para a melhor acomodação dos pós, podemos ainda utilizar o socador. o 5: Após a distribuição total do pó, rejuntar as duas partes do disco e lacrar as cápsulas no "porco espinho". o 6: As cápsulas são então embaladas e enviadas para conferência, após prévio registro e rubrica do encapsulador no rótulo de controle de processo.

3.10.11. Encapsulação com liquidos Drogas líquidas, soluções ou dispersões de fármacos podem ser encapsuladas em cápsulas duras, desde que o invólucro gelatinoso da cápsula não seja solúvel no líquido. A. Líquidos que podem ser encapsulados em cápsulas duras: • Soluções alcoólicas • Óleos fixos (ex.: óleo de amêndoas, óleo de amendoim)

•

Óleos voláteis

B. Material utilizado: Placa encapsuladeira. Pipeta, micropipeta ou gotejador calibrado.

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Capitulo 5 - Manipulação C. Procedimento: o 1: Selecionar a placa encapsuladeira correspondente ao tamanho de cápsula necessário. o 2: Montar a placa. Deverá ser colocado uma haste de cada lado da base e o tampo em cima. A terceira haste (a menor) é utilizada para delimitar a área das cápsulas que serão utilizadas na encapsulação. Colocar uma folha de papel manteiga sobre a bancada e sobre esta folha a placa encapsuladeira. 0 encapsulador deverá observar na ficha de produção a cápsula que será utilizada, (tamanho, cor, etc) conforme a orientação por escrito do manipulador e montar a placa adequada. o 3: Preencher os orifícios da placa encapsuladeira com as cápsulas fechadas vazias, de acordo com a quantidade solicitada na fórmula, observando com atenção o tamanho e a cor da cápsula a ser utilizada. o 4: Remover manualmente a tampa da cápsula (parte menor da cápsula). o 5: Medir em uma pipeta, micropipeta ou gotejador calibrado, a quantidade do líquido contendo a droga diluída por dose a ser encapsulada (a diluição deve ser realizada em um volume compatível com a capacidade da cápsula). Encher um a um, os corpos das cápsulas com o líquido medido na pipeta. o 6: 0 vazamento do líquido pode ser minimizado, pelo selamento da tampa ao corpo da cápsula. Isto pode ser realizado umidecendo a superfície interna da tampa, antes de reacoplá-la ao corpo da cápsula, com um cotonete umidecido com uma solução hidroalcoólica. o 7: Após selar e travar, as cápsulas deverão ser retiradas da placa, limpas e acondicionadas na embalagem. Os potes de plástico (embalagem) para acondicionar as cápsulas serão escolhidos em função da quantidade e do tamanho das cápsulas. A embalagem deve ser rotulada. o 8: Registrar a encapsulação em formulário do setor, rubricar a ficha de produção e o rótulo de controle de processo. o 9: Enviar a fórmula para a conferência.

166

Capítulo 5 - Manipulação D, Exemplo de cápsulas duras com preenchimento liquido: Progesterona 100 mg em cápsulas com óleo de amendoim Para se manipular 100 cápsulas contendo 100 mg de progesterona, faça a diluição a seguir: Progesterona micronizada 10 g Óleo de amendoim qsp 30 ml_ D.1. Procedimento: o 1: Calcule a quantidade de cada ingrediente requerido pela prescrição. o 2: Pese precisamente a progesterona. o 3: Misture a progesterona em cerca de 20 mL de óleo de amendoim, em pequenas porções. o 4: Adicione o óleo de amendoim até completar 30 mL e misturebem. o 5: Preencha o tabuleiro com 100 cápsulas gelatinosas duras N°1 . o 6: Utilizando uma micropipeta, adicione 300 mcL (0,3mL) da diluição oleosa de progesterona em cada uma das 100 cápsulas. o 7: Selar e lacrar cada cápsula. o 8: Remova as cápsulas preenchidas do tabuleiro. o 9: Embale e rotule.

3.10.12. Encapsulação de massa semi-sólida: Este método pode ser empregado para aumentar a biodisponibilidade de drogas que são pouco solúveis e exibem problemas de biodisponibilidade. Procedimento: o 1: A droga é adicionada à base fundida (ex. base de polietilenoglicol-PEG). o 2: A mistura é aquecida e agitada até que o pó (a droga) é também fundido, dissolvido ou completamente misturado na base PEG. o 3: Deixa-se esfriar um pouco, mantendo a temperatura acima do ponto de fusão do PEG. o 4: Com o auxílio de uma pipeta ou seringa, verter o volume com a quantidade desejada (conforme a dose calculada) individualmente em cada cápsula. 167

Capítulo 5 - Manipulação A. Exemplos de alguns excipientes que podem ser utilizados como matrizes semi-sólidas para cápsulas: • Óleos vegetais hidrogenados: óleo de algodão hidrogenado (Lubritab®), óleo de rícino hidrogenado, etc. • Gorduras vegetais: cera de carnaúba, manteiga de cacau. • Gorduras de origem animal: cera de abelha, lanolina. • Hidrocarbonetos: parafina.

•

Álcoois graxos: álcool cetílico, álcool láurico, álcool estearílico,

•

Ácidos graxos: ácido esteárico, palmítico, mirístico e laurílico Polietilenoglicóis: PEG 1500, PEG 4000, etc.

•

B. Exemplo de cápsulas com preenchimento semi-sólido: Cápsulas com estrogênios: (composição para 100 cápsulas) Estriol 200 mg Estrona 25 mg Estradiol 25 mg

Polietilenoglicol 1500 .... 20 g Potietilenogticol 4000 .... 20 g cada cápsula deverá conter: 2mg de estriol / 0,25mg de estrona e 0,25mg de estradiol. Procedimento: o 1: Calcule a quantidade requerida na prescrição de cada ingrediente. o 2: Pese prescisamente cada componente. o 3: Utilizando dituição geométrica, misture os pós. o 4: Utilizando baixo calor em torno de 65°C, em uma placa de aquecimento, funda os polietilenoglicóis. o 5: Aos poucos acrescente os pós, misturando-os completamente na massa fundida. Preencha o tabuleiro de com 100 cápsula N°1, removendo suas tampas. o 6: O volume total obtido da massa fundida + os pós deve ser divido por 100, este será o volume a ser preenchido individualmente em cada cápsula. o 7: Acrescente o volume requerido em cada cápsula. Permita que a mistura endureça e então recoloque a tampa sobre as cápsu-

las. 168

Capítulo 5 - Manipulação o 8: Verifique o peso de cerca de 10 cápsulas para constatar a uniformidade e precisão. Embale e rotule.

3.10.13. Encapsulação de cápsula com cápsula: Este método pode ser empregado nas seguintes situações: Quando um ingrediente precisa ser separado do restante da formulação (ex.: associação de fármaco na forma de pellets com outros fármacos na forma de pó). Neste caso, se preenche uma cápsula menor com o fármaco que necessita ser segregado e em uma cápsula maior os ingredientes remanescentes da formulação. Acondicionando a cápsula menor dentro da maior. • Por razões estéticas Para impedir a visualização da cápsula submetida a processos de revestimento, ou cápsulas que contenham produtos que tenham manchando seu invólucro ou ainda, cápsulas que causem uma aparência estética indesejável (ex.: revestimento entérico). • Para vedar melhor cápsulas que tenham sido preenchidas com líquidos. •

3.10.14. Encapsulação de comprimidos: Pequenos comprimidos podem ser encapsulados. Isto pode ser necessário quando algum ingrediente da formulação só esteja disponível comercialmente na forma de um produto industrializado. Neste caso, o pó deve ser acondicionado antes do comprimido e o comprimido não deve ficar visível no interior da cápsula.

3.10.15. Limpeza e polimento das cápsulas: As cápsulas podem apresentar pequenas quantidades da formulação aderida às paredes externas. Este pó aderido pode conferir à cápsula, sabor e aparência desagradáveis, devendo ser removido antes de embalar ou dispensar o medicamento. A. Método de limpeza das cápsulas: Esfregando as cápsulas com uma gaze ou pano limpo, podendo acondiciona-las no pano disposto como um saco e sacudindo-as. Acondicionar as cápsulas em um recipiente contendo bicarbonato de sódio, açúcar ou sal e então, rolar suavemente as cápsu169

Capitulo 5 - Manipulação las no recipiente. 0 conteúdo é ado por um tamis que permitirá a agem do pó utilizado na limpeza e reterá as cápsulas na ma-

Iha. Os métodos de limpeza são efetivos somente se as cápsulas estiverem secas e o pó estiver apenas aderindo superficialmente ao seu invólucro. Caso as cápsulas estejam umedecidas e manchadas a limpeza não será efetiva.

3 . 1 1 . Incompatibilidades Dois tipos principais de incompatibilidades podem ser observadas na preparação de cápsulas: 3 . 1 1 . 1 . Interação físico-química entre os ativos ou entre os ativos e o excipiente Exemplos: Deliquescência* e Misturas Eutéticas**. 3.11.2. Interação físico-química entre os ativos e ou excipientes com o invólucro de gelatina da cápsula Substâncias higroscópicas podem absorver a água residual do invólucro gelatinoso da cápsula que contém cerca de 10 a 15% de umidade, podendo ainda absorver até 10 vezes seu peso em água. 'A utilização de pós absorvedores tais como, o óxido de zinco e o carbonato de magnésio reduzem a tendência de absorqão de águas de pós higroscópicos e sujeitos a deliquescència. "A formação de misturas eutêticas podem ser prevenidas pela mistura prévia e separada de cada componente com um pó inerte de aito ponto de fusão (ex. carbonato de masnésio, óxido de masnésio) e só então misturar os componentes entre si.

170

Capitulo 5 - Manipulação

3.12. Aspectos físico-químicos de interesse prático no processo de preparação de cápsulas: A adição de Lauril sulfato de sódio, em concentrações até 1% na mistura dos pós é útil na neutralização de forças eletrostáticas que podem dificultar o processo de manipulação. 0 estearato de magnésio é utilizado como lubrificante na preparação de cápsulas, aumentando o grau de escoamento do pó, facilitando assim o processo de encapsulação. 0 estearato de magnésio é hidrofóbico, portanto pode afetar a biodisponibilidade dos fármacos, sendo recomendável utilizá-lo em baixas concentrações,

até n. 0 Lauril sulfato de sódio pode ser incorporado no excipiente de drogas pouco solúveis para aumentar a biodisponibilidade de drogas contidas nas cápsulas, normalmente em concentrações de 1%.

3.14. Cápsulas Amiláceas As cápsulas amiláceas são geralmente indicadas para pessoas que possuem problemas digestivos e não podem ingerir produtos de origem animal. Atualmente este tipo de cápsula está em desuso, podendo ser substituída por cápsulas vegetais (estas apresentam forma idêntica às cápsulas gelatinosas duras) disponíveis no mercado. 3.14.1. Procedimento: o 1: Encapsular a fórmula nas cápsulas gelatinosas duras, conforme prescrição. o 2: Abrir as cápsulas amiláceas sobre o balcão e transferir o pó da cápsula gelatinosa para a cápsula amilácea uma a uma. o 3: Molhe a tampa das cápsulas amiláceas em algodão previamente umedecido em água e coloque sobre a outra parte da cápsula com leve pressão. o 4: Descartar as cápsulas gelatinosas vazias. o 5: Embalar as cápsulas amiláceas em potes plásticos opacos. Nota: 0 processo de encapsulaçõo para cápsulas vegeíaís (substitutas das amiláceas) é idêntico ao das cápsulas selatinosas duras.

171

Capítulo 5 - Manipulação

Pastilhas, Gomas, Soluções e Suspensões Congeladas A forma de pastilhas medicamentosas tem sido utilizada, tradicionalmente, para istração de drogas de efeito local. Dentre elas, podem-se incluir anestésicos tópicos e demulcentes no tratamento do alívio da garganta irritada pela tosse e, como excipiente (veículo) de agentes antibacterianos para o tratamento de afecções orofaríngeas. Pastilhas e gomas com diversos excipientes edulcorados e flavorizados à base de açúcares, gelatina, chocolates dentre outros, têm sido utilizados como excipientes para istração sistêmica de fármacos. A pastilha medicamentosa dissolve lentamente na boca, liberando o fármaco para absorção através da mucosa oral e sublingual evitando em parte, a primeira agem hepática. Todavia, a porção do ativo dissolvido na saliva é ingerida e portanto, absorvida no trato gastrointestinal. Estas formas farmacêuticas são especialmente indicadas para pacientes com dificuldade de deglutição de formas farmacêuticas sólidas. Também alguns pacientes pediátricos e geriátricos com bloqueio gastrointestinal podem ser beneficiados. 0 fato de dissolverem lentamente na boca torna-as, as formas de escolha para a istração de substâncias que apresentam máximo benefício quando permanecem em contato prolongado com o tecido local, como por exemplo, antifúngicos utilizados para o tratamento da candidíase oral (nistatina) e o fluoreto de sódio, na prevenção da cárie dental. Devido a aparência e sabor agradável, estas formas farmacêuticas aumentam a compliance (adesão) dos pacientes pediátricos ao tratamento. Atenção: Estas formas farmacêuticas devem ser mantidas longe do alcance das crianças. A aparência e o sabor agradável, semeIhante à "doces", aumentam o risco de acidentes devido a ingestão inadvertida do medicamento por crianças. Vitaminas, minerais, anestésicos, antiinflamatórios, analgésicos, antifúngicos (nistatina), agentes hipnóticos (hidrato de cloral), corticosteróides, demulcentes, princípios ativos adstringentes, antibacterianos de ação local, descongestinantes, antitussígenos, antihistamínicos, princípios ativos utilizados no tratamento para a cessação do tabagismo, compostos aromáticos e outras combinações 172

Capitulo 5 - Manipulação de drogas são substâncias que podem ser veiculadas nestas formas farmacêuticas.

4. Pastilhas

4.1. Definição: São formas farmacêuticas sólidas que se destinam a dissolver ou desintegrar lentamente na boca. Podem conter um ou mais ativos de ação local (cavidade oral) ou sistêmica, veiculado(s) em base, geralmente, flavorizada e edulcorada, moldada ou comprimida.

4.2. Tipos: 4.2.1. Pastilhas duras: Misturas de sacarose e outros açúcares e/ou carboidratos em estado amorfo.

4.2.2. Pastilhas soft: Podem ser preparadas à base de PEG (polietilenoglicol), chocolate, pasta de amendoim, óleo vegetal hidrogenado ou base de açúcar-goma arábica. 4.2.3. Pastilhas mastigáveis (balas gomas, gomas mastigá-

veis ou "jujubas"): Preparadas à base de gelatina glicerinada.

173

Capítulo 5 - Manipulação

4.3. Usos e Aplicações: 4 . 3 . 1 . Uso tradicional: Excipiente para drogas de ação local na cavidade oral (anestésicos, agentes antibacterianos e demulcentes). 4 . 3 . 2 . Excipiente para drogas de ação sistêmica: Estas formas se dissolvem lentamente na boca. A droga é liberada para a absorção sublingual e bucal, a droga que é deglutida pode ser absorvida pelo trato gastrointestinal. 4 . 3 . 3 . Forma farmacêutica especialmente

utilizada para

pacientes com dificuldade de deglutição: Pacientes pediátricos, geriátricos ou com bloqueio gastrointestinal. 4.3.4. Como excipientes de drogas que apresentam máximo benefício quando em contato com o tecido local (Exemplos: Antifúngicos e Fluoreto de sódio). Para aumentar a adesão do paciente ao tratamento, especialmente pacientes pediátricos, devido ao sabor agradável.

4.4. Desvantagens: Risco maior de acidentes por ingestão inadvertida pelas crianças, decorrente da aparência e sabor parecidos com doces e balas. Por este motivo, devem ser mantidos longe do alcance das crianças. Formas como pirulitos e picolés não são precisas na dosificação, pois, muitas vezes, podem não ser consumidas completamente pelo paciente. Portanto, somente drogas não potentes que não necessitem de uma posologia precisa e que tenham ação predominantemente local devem ser veiculadas nesta forma.

174

Capitulo 5 - Manipulação

4.5. Pastilhas duras e Pirulitos: 4.5.1. Composição: Misturas de açúcar (sacarose) e outros carboidratos (sorbitol) em condições amorfas ou cristalinas. 4.5.2. Características: • Teor de umidade: 0,5 a 1,5%. • Desintegração lenta e uniforme: 5 a 10 minutos (pastilhas). • Peso: variável. Pastilhas (1 a 4,5g) e Pirulitos (7 a 8g). • Sabor agradável, capaz de mascarar o ativo veiculado. • Requer alta temperatura para o preparo (analisar as caracteristicas físico-químicas e a termolabilidade do fármaco a ser incorporado). • Excipientes à base de sorbitol e açúcar apresentam propriedades demulcentes. • Parte do ativo liberado pode ser absorvido pela mucosa bucal, escapando do metabolismo da primeira agem que ocorre quando a forma farmacêutica é deglutida e absorvida pelo TGI. 4.5.3. Preparação: A. Material utilizado: • Béquer • Bastão de vidro • Balança de precisão • Placa com aquecimento • Termômetro (para leitura acima de 150°C) • Molde • Óleo vegetal para untar o molde

4.5.4. Sugestões de Fórmulas Base A. Fórmula base com acúcar para pastilhas duras e pirulitos (200g) Açúcar de confeiteiro 42g Xarope de milho (Karo®) 16mL Água destilada 24ml_ Aroma 1 a 2 m L (pode variar) Corante (sol. Alcoólica) qsp (opcional) 175

Capitulo 5 - Manipulação Procedimento: (veja gráfico a seguir) o 1: Dissolver o açúcar (refinado) em água destitada no béquer e verter o xarope de milho. o 2: Aquecer, até levantar fervura, em uma placa de aquecimento. Deixar que a temperatura alcance 150 a 154°C, utilizando um termômetro para monitora-la (deixar ferver por 2 minutos) o 3: Remover do aquecimento assim que a temperatura atingir 150 a 154°C. Não agitar a mistura até que a mesma esfrie até 125°C. o 4: Quando a temperatura atingir 125°C, adicionar os princípios ativos (pré-dissolvidos em q.s.p. de água ou álcool ou dispersados em q.s.p. de glicerina), o corante e o aroma. Agitar, uniformemente, com bastão de vidro. o 5: Verter para o molde previamente lubrificado com óleo vegetal. Para pirulitos, inserir a haste antes da massa esfriar. Levar à geladeira, deixando esfriar. o 6: Embalar e rotular. Embalagem: bem vedada (por exemplo, zip-lock®, sachês, filme plástico). Armazenamento e conservação: sob refrigeração. Base de Açúcar

150° - Descontinue o aquecimento 125° C- Adicione os ingredientes ativos. (É necessârio adicionar nesta temperatura ou a base irá solidificar, antes de ser toda vertida para o molde).

30 Minutos Tempo (Aproximado)

Figura 1: Gráfico que demonstra a importância da descontinuação do aquecimento ao atingir 150°C, nas massas de pastilhas duras preparadas com sacarose. Fonte: PCCA ■ Primary traininç

176

Capitulo 5 - Manipulação B. Fórmula base com sorbitol para pastilhas duras e pirulitos (Base suçar free) - fórmula para 250g Ingredientes Sorbitol 70% Bitartarato de potássio (cremor de tártaro) Sacarina Flavorizante Corante Goma guar

Quantidade 255 mL 625 mg

Função Veículo e edulcorante Acidulante

375 mg 2,5 ml_ q.s. 2,5 g

Edulcorante Flavorizante Corante Agente suspensor e de consistência (opcional)

Procedimento: o 1: Adicionar o sorbitol 70% em um béquer de 600mL. o 2: Aquecer a 150°C. Caso a droga não seja termolábil (estável a 155°C ou mais) ela poderá ser solubilizada nesta fase. Dissolver, também nesta fase, o cremor de tártaro e a sacarina, previamente triturados em um gral. o 3: Quando a solução alcançar a temperatura de 150°C, descontinuar o aquecimento. Remover o béquer da placa de aquecimento (deixar esfriar). o 4: Quando a temperatura alcançar 90°C, adicionar os ativos previamente diluídos em q.s. de álcool ou água ou disperso previamente. Adicionar a solução de corante (utilizar somente solução alcoólica de corante). Manter a temperatura a 90°C e adicionar as soluções, lentamente em pequenas quantidades de aproximadamente 5mL por minuto. Misturar uniformemente com bastão até a cor ficar uniforme. o 5: Quando a temperatura atingir 80°C, adicionar e dispersar a goma guar. o 6: Quando a temperatura atingir 70°C, adicionar e dispersar o flavorizante. o 7: Quando a temperatura alcançar 65°C, verter para o molde, previamente lubrificado com óleo vegetal. Deixar solidificar em temperatura ambiente.

177

Capitulo 5 - Manipulação Base de Sorbitol

150° C - Descontinue o aquecimento 90° C - Aditivação de Fármacos solúveis em álcool ( 0 álcool ebule a 78° C) 70° C - Aditivação de fármacos dispersos por um agente molhante 65° C - Solidificação da base

30 Minutos Tempo (Aproximado)

Figura 2: Importância da temperatura no preparo de pastilhas duras com sorbitol. Fonte: PCCA- Phmary rainning

Substâncias veiculadas nesta forma: • princípios ativos hidrossolúveis ou suspendíveis, que se mantenham estáveis nesta forma. • Princípios ativos termoestáveis. Incorporação dos ativos: Antes de incorporar os ativos é necessário calibrar o molde, verificar o peso médio de cada pastilha ou pirulito para em seguida, correlacionar a dose do ativo com o peso da pastilha ou pirulito. Observar a temperatura de adição dos ativos. 4.5.5. Cálculo da quantidade de sorbitol líquido a 70%, necessária para produzir uma determinada quantidade de massa dura (determinada experimentalmente): 200mL da solução de sorbitol 70% = 192g de massa dura Exemplo: Fármaco Sacarina sódica Flavorizante Vanilina Total de aditivos: 3,3g 178

500mg 300mg 2mL 0,5g

Capitulo 5 - Manipulação

Para preparar 200g de massa dura aditivada (massa dura + ingredientes): 200g - 3,3g = 196,7s (quantidade de base necessária em g) Para calcular a quantidade da solução sorbitol 70% em ml_, faça a seguinte regra de três: 200mL da solução de sorbitol 70% 192g de massa dura XmL 196,7g X = 204,9mL ou 205mL da sotução de sorbitol 70% serão necessárias para produzir 200g de massa dura aditivada. Nota: para reatização destes cálcuios, desconsiderar o volume de álcool possivetmente utiiizado na dituição de algum ingrediente, pois o mesmo se evapora completamente durante o preparo. Importante: Quando se utilizar a base de sorbitol pronta, disponível no mercado com o nome Sorbitol amorfo, a mesma deve ser fundida somente a 90°C para incorporação dos ativos e adjuvantes. A quantidade da base de sorbitol amorfo a ser utilizada deve ser calculada pela subtração da quantidade dos aditivos empregados, após prévia calibração do molde.

4.5.6. Embalagem: Bem vedada (zip-bag, sachês, filme plástico ou caixa molde para pastilhas). Pirulitos: papel alumínio, sachês, pote plástico "cristal" com furo na tampa. 4.5.7. Armazenamento e conservação: Podem ser armazenados em temperatura ambiente ou no refrigerador, dependendo do fármaco incorporado e do excipiente empregado. Proteger da umidade e do calor excessivo. Para preparações à base de sacarose é recomendada para maior estabilidade, a conservação sob refrigeração. 4.5.8. Rotulagem: Rótulo de advertência: "Manter este medicamento longe do alcance de crianças." 4.5.9.Controle da qualidade: • Peso e uniformidade • Aparência • Dureza • Odor 179

Capítulo 5 - Manipulação

•

Teor e ponto de fusão

4.5.10. Estabilidade: Pastilhas e pirulitos duros, apesar de possuírem baixo teor de água são higroscópicos, absorvendo a umidade ambiental. A estabilidade depende da natureza do ativo. De modo geral, pode ser definida entre 2 e 3 meses.

Figura 3: molde contendo pirulitos. Foto: IJPC - International Journal of Pharmaceutical Compounding

Figura 4: caixa molde para pastilhas. Foto: PCCA - Products Catalog

Figura 5: preenchimento do molde pirulito. Foto: IJPC - International Journal Pharmaceutical Compounding

180

de of

Capitulo 5 - Manipulação

4.5.11. Sugestões de Formulações: A. Pirulitos anestésicos com cloridrato de tetracaina: Tetracaína HCl 20mg Base para pirulito de açúcar q.s.p. 1 unidade. Indicação: anestésico local para pré-procedimento cirúrgico ou para diagnóstico. Pirulitos com cloridrato de tetracaína são formas altamente eficientes para anestesiar a mucosa oral ou uma porção da cavidade oral do paciente. Para anestesiar a laringe, traquéia e esôfago, a dose oral não deve exceder a 20mg. B. Pirulitos para cessação do hábito de fumar com nicotina 1mg: Salicilato de nicotina 1,939mg (equivalente a 1mg de nicotina) Base para pirulito com sorbitol q.s.p. 1 unidade Indicação: para cessação do hábito de fumar. Também utilizado na concentração de 2mg. C. Pastilhas de sorbitol com fluoreto de sódio: Fluoreto de sódio 2,21 mg Base de sorbitol para pastilha q.s.p.. 1 unidade Indicação: suplementação de flúor para crianças entre 3 a 9 anos. Posologia: chupar uma pastilha ao dia. 5.3.12. Relação de algumas formulações na forma de pirulitos preparados com bases de sorbitol: • Paracetamol 160mg / pirulito • Paracetamol 240mg/ pirulito • Paracetamol 360mg/ pirulito • Anfotericina B 500mg e 750mg / pirulito • Benzocaína 2% pirulito • Benzocaína 2%/Ácido Ascórbico 0,5g /pirulito • Maleato de clorfeniramina 2mg/Pseudoefedrina HCl 15mg/pirulito • Cimetidina 250mg e 500mg/ pirulito • Clotrimazol 1%/Lidocaína HCl 0,5% pirulito • Dextrometorfano 20mg/Mentol 15mg/ Ácido Ascórbico 500mg / pirulito 181

Capitulo 5 - Manipulação Dietilpropiona HCl 25mg/pirulito Difenidramina HCl 25mg/ Lidocaína HCl 2%/Hidrocortisona 1%

Ibuprofeno 50mg e 100mg/pirulito

Mentol 0,2% Nistatina 500.000 Ul/ Lidocaína HCl 0,5% / pirulito Pectina 19mg/pirulito: base sorbitol (demulcente). Cloridrato de Pilocarpina 5mg/pirulito Piroxicam 20mg/pirulito Prednisona 5mg/pirulito Tetracaína HCl 0,5%

Xilitol 2g/pirulito Gluconato de zinco 5mg/vitamina C 100mg /pirulito Gluconato de zinco 5mg/ vitamina C 100mg/ Equinacea 30mg /pirulito

4.6. Pastilhas "macias": 4.6.1. Composição: Podem ser preparados com bases graxas (chocolate, pasta de amendoim, manteiga de cacau, óleo vegetal hidrogenado), polietilenoglicol ou base de goma arábica-açúcar. 4 . 6 . 2 . Caracteristicas: Podem ser facilmente preparadas e aplicadas para uma ampla variedade de fármacos. Podem ser coloridas e flavorizadas. Podem dissolver lentamente na boca ou serem chupadas, dependendo do efeito desejado. As bases de PEG e as bases graxas são anidras (ideal para incorporar drogas hidrolisáveis). Combinações de PEG com diferentes PM, para obter variações no tempo de dissolução da pastilha na boca. As bases fundem normalmente em baixas temperaturas (< 60°C). Peso variável: 1 a 4g (pastilhas) e pirulitos (7 a 8g).

182

Capitulo 5 - Manipulação

4.6.3. Desvantagens: A base de PEG tem sabor menos doce que a base de sorbitol ou açúcar. Os pirulitos obtidos com base PEG não são farmacêuticamente elegantes como os outros. São sensíveis a altas temperaturas, devendo ser conservados em local fresco ou sob refrigeração. 4.6.4. Preparação: Material utilizado: • Béquer • Bastão de vidro. • Balança de precisão. • Placa com aquecimento. • Termômetro. • Molde.

4.6.5. Sugestões de Bases: A. Fórmula base eduicorada e flavorizada com mistura de PEG de diferentes PM para pastilhas e piruiitos "macios" Ingredientes PEG 400 PEG 4000 PEG 6000 Sacarina sódica Aspartame Acido cítrico Flavorizante Solucão aicoólica de corante

% 8,86 24,87 64,21 0,06 0,5 0,5 a 1,0 1,0 q.s.p.

Função Veículo Veículo Veículo Edulcorante Edulcorante Acidulante Flavorizante Corante

Procedimento: o 1: Pesar, com máxima exatidão, cada ingrediente da formuiação. o 2: Misturar a sacarina, o aspartame e o ácido cítrico, triturando em gral. 183

Capitulo 5 - Manipulação o 3: Adicionar o PEG 400 e levigar até obtenção de massa uniforme. o 4: Fundir o PEG 4000 e o PEG 6000 em uma placa de aquecimento ou banho-maria na temperatura aproximada de 60°C. o 5: Adicionar os pós levigados em PEG 400 no o 4 para fundir e em seguida adiocionar o flavorizante, misturar bem. o 6: Remover do aquecimento verter para o molde e resfriar. o 7: Determinar o peso médio de cada pastilha ou pirulito. B. Fórmuia base edulcorada com PEG 1500 para pastiíhas e pirulitos "macios" Ingredientes PEG 1500 Sacarina sódica Aspartame Flavorizante Ácido cítrico Solução alcoólica de corante Goma arábica (acácia) Sílica gel

%

Função

95,44 0,06 0,5 1,0 0,5 a 1,0

Veículo Edulcorante Edulcorante Flavorizante Acidulante Corante Agente suspensor Agente suspensor

q.s.p. 1,5 1,0

Procedimento: o 1: Pese, precisamente, os ingredientes da preparação. o 2: Reduzir as substâncias cristalinas (sacrina, ácido cítrico e o aspartame) a pó. o 3: Fundir o PEG 1500 entre 50 a 55°C, sob agitação. o 4: Triturar todos os pós e adicionar sobre a base fundida, agitando até dispersão completa. o 5: Verter a massa fundida para o molde. o 6: Determinar o peso médio de cada pastilha ou pirulito.

4 . 6 . 6 . Incorporação dos ativos: Antes de incorporar os ativos é necessário calibrar o molde e verificar o peso médio de cada pastilha ou pirulito para em seguida correlacionar a dose do ativo com o peso da pastilha ou pirulito. Fundir a base em torno de 55°C, dispersando os ativos e vertendo, posteriormente, para o molde. Nota: Bases ideais para principios ativos hidrolisáveis.

184

Capitulo 5 - Manipulação

4.6.7. Cálculo da quantidade de base a ser utilizada em uma formulação, levando em consideração, o peso de ingredientes aditivados : Massa da base deslocada pelos ativos = peso total dos ingredientes a serem aditivados x 70%* 'ílator universal de deslocamento)

Exemplo: Seja a seguinte formulação: Pirulitos de 500mg de paracetamol em base PEG (fórmula para 40 pirulitos com peso médio de 6,45g/pirulito): Quantidade de base ■ 6,45g (peso médio) x 40 (n°unidades) = 258g Quantidade de ativo a ser aditivado = 500mg x 40 = 20g Peso da base deslocada pelo ativo = 20g x 70% = 14g Quantidade de base a ser utilizada = 258g - 14g = 244g Embalagem: Bem vedada (zip-bag, sachês, filme plástico) ou caixa-molde para pastilhas. Armazenamento e conservação: Podem ser armazenados em local fresco (8 a 15°C) ou no refrigerador, dependendo do fármaco incorporado e do excipiente empregado. Proteger da umidade e do calor excessivo. Rotulagem: Rótulo de advertência: "Manter este medicamento longe do alcance decrianças." Controle da qualidade: • Peso e uniformidade • Aparência • Odor • Dureza 185

Capítulo 5 - Manipulação • Teor e ponto de fusão Estabilidade: Estas formas farmacêuticas não contêm água, portanto, são mais estáveis. A estabilidade depende da natureza do ativo, de modo geral 6 meses se armazenado em condições adequadas.

Figura 6: pastilhas "macias" preparadas com base PEG. Foto: IJPC - Internacional Journal of Pharmaceutical Compounding

4 . 6 . 8 . Sugestões de Formulações: A. Pastiihas para estomatites Tetraciclina HCl 125mg Nistatina pó 11,25mg Difenidramina HCl 12,5mg Hidrocortisona 2mg Base PEG 1500 edulcorada e flavorizada q.s.p. 1 pastilha. Mande 12 pastilhas. Indicação: aftas e estomatites. Posologia: 1 pastilha ao dia, ou a critério do médico ou dentista. Nota: Esta formutaçõo se dissolve tentamente na cavidade oral distribuindo, as drosas incorporadas.

186

eficientemente,

Capitulo 5 - Manipulação

B. Pastilhas para xerostomia com Cloridrato de Pilocarpina Cloridrato de pilocarpina 2mg Base PEG 1500 edulcorada e flavorizada q.s.p. 1 pastilha. Mande pastilhas. Indicação: xerostomia e xeroftalmia associada à terapia com radiação na região da cabeça e pescoço. Posologia: 1 pastilha até 4x ao dia. C. Pastilhas analgésicas com Sulfato de Morfina Sulfato de morfina 10mg Base PEG composta edulcorada e flavorizada q.s.p. 1 pastilha Mande 24 pastilhas. Indicação: controle da dor moderada à severa. Posologia: istrar via bucal conforme orientação médica. Estabilidade aproximada: 1 ano. D. Pastilhas com Anfotericina B Amfotericina B 10Omg Base PEG 1500 composta edulcorada e flavorizada q.s.p. 1 pastilha Mande pastilhas. Indicação: candidíase oral. Modo de usar: chupar uma pastilha 2x ao dia. E. Pastilhas com Xilitol Xilitol 1g Base de mistura de PEGs edulcorada e flavorizada q.s.p. 1 pastilha. Mande pastilhas. Indicação: prevenção da otite média em crianças. Posologia: chupar 5 a 10 pastilhas / dia. F. Pastilha com Testosterona Testosterona (base) 10mg Base PEG 1500 edulcorada e flavorizada q.s.p. 1 pastilha Mande pastilhas. Indicação: androgenioterapia. Posologia: chupar uma pastilha ao dia.

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Capítulo 5 - Manipulação

G. Pirulitos com Eletròlitos Cloreto de sódio 0,0405g Cloreto de potássio 0,0026g Lactato de cálcio 5H 2 0 0,0054g Sulfato de magnésio anidro 0,0018g Bicarbonato de sódio 0,0175g Fosfato de sódio dibásico 0,0055g Base PEG 1500 edulcorada e flavorizada q.s.p. 1 pirulito. Mande pirulitos. Indicação: substituto da saliva, rehidratação. Posologia: a critério médico. Estabilidade aproximada: 180dias. H. Piruiitos com Clotrimazol Clotrimazol 10mg Base PEG 1500 edulcorada e flavorizada q.s.p. 1 pirulito. Mande pirulitos. Indicação: candidíase oral. Posologia: a critério médico. Estabilidade aproximada: 90 dias. I. Piruhtos com L-Glutamina para tratamento de Aftas L-Glutamina 250mg Base PEG 1500 flavorizada e edulcorada q.s.p. 1 pirulito. Mande pirulitos Indicação: aftas e estomatites. Posologia: a critério médico.

188

Capítulo 5 - Manipulação

4.6.9. Sugestões de formulações com Pastilhas Macias Á. Pastilhas "macias" de Chocolate Chocolate base Ingredientes Chocolate em barra concentrado (boa qualidade) Oleo vegetal hidrogenado* 'Pode ser utilizado o Lubritab'

Quantidade 80 a 60g 20 a 40g

(óleo de aisodão hidrosenado).

Procedimento: o 1: Pesar, precisamente, cada ingrediente. o 2: Adicionar o chocolate e o óleo vegetal hidrogenado em um béquer e aquecer agitando, até a mistura ficar totalmente liquida. o 3: Remover do aquecimento e guardar sob refrigeração até a utilizaçào. Estabilidade aproximada: 60 dias. Chocolate base para pastilhas com agente suspensor Ingredientes Goma arábica Sílica gel (aerosil®) Sacarina sódica Aspartame Flavorizante de chocolate Oleo de menta Chocolate base (fórmula acima)

% 1,60 1,0 0,4 1,0 0,5 0,2 95,5

Função agente suspensor agente suspensor edulcorante edulcorante flavorizante flavorizante excipiente

Procedimento: o 1: Pesar e medir, precisamente, cada ingrediente. o 2: Triturar a goma arábica, sílica gel, sacarina e o aspartame. o 3: Fundir o chocolate base anteriormente preparado, em uma placa de aquecimento. o 4: Lentamente, adicionar os pós do o 2 e misturar na base fundida, dispersando-os. o 5: Verter para o molde e deixar esfriar. 189

Capítulo 5 - Manipulação o 6: Determinar o peso médio para calibrar o molde. B. Pastilhas "macias" de amendoim Base de amendoim Ingredientes Pasta de amendoim ("dura") Oleo vegetal hidrogenado (Lubritab )* 'Lubritab':

Quantidade 60g 40g

óleo hidroçenado de alsodão.

Procedimento: o 1: Adquirir a marca de pasta de amendoim mais dura que encontrar. o 2: Adicionar a pasta de amendoim e o óleo hidrogenado em um béquer e aquecer agitando até a mistura estar completamente fundida. o 3: Remover do aquecimento e refrigerar até solidificar. Estabilidade aproximada: 90 dias. Base para pastilhas "macias" de amendoim (100g) Ingredientes Base de amendoim Aspartame Sílica gel micronizada Goma arabica Flavorizante (amendoim) Flavorizante*(lipossolúvel)

Quantidade 96g 1g 0,96g 1,6B

40 gotas 16 gotas

Função Excipiente Edulcorante Agente suspensor Agente suspensor Flavorizante Flavorizante

'Flavorizante complementar ao flavorizante de amendoim.

Procedimento: o 1: Colocar uma barra magnética para agitação em um béquer. o 2: Quebrar, manualmente, a base de amendoim em pequenos pedaços, colocando-os no béquer. o 3: Fundir a base a 50°C (na placa agitadora magnética), sob agitação. o 4: Triturar os pós (ativo, aspartame, goma arábica, sílica gel micronizada em gral) tamisando aos poucos, sobre a base fundida sob agitação. o 5: Desligar o aquecimento e adicionar os flavorizantes. o 6: Verter a massa ainda fluida para o molde o 7: Refrigerar até solidificação e então remover as pastilhas do molde. Estabilidade aproximada: 60 dias. 190

Capítulo 5 - Manipulação

4.6.10. Incorporação dos ativos: Antes de incorporar os ativos é preciso calibrar o molde e verificar o peso médio de cada pastilha, para em seguida, correlacionara dose do ativo com o peso da pastilha ou pirulito. Fundir a base em banho-maria em temperatura até 55°C, dispersando os ativos e vertendo, posteriormente, para o molde. Os cálculos para determinar a quantidade de base deslocada pela adição de ativo(s), podem ser realizados conforme demonstrado anteriormente para pastilhas preparadas com PEG.

4.6.11. Embalagem: Bem vedada (papel alumínio, sachês, filme plástico) ou caixa-molde para pastilhas. 4.6.12. Armazenamento e conservação: Podem ser armazenados em local fresco (8 a 15°C) ou no refrigerador, dependendo do ativo incorporado e do excipiente empregado. Proteger da umidade e do calor excessivo.

4.6.13. Rotulagem: Rótulo de advertència: "Manter este medicamento longe do alcance de crianças". 4.6.14. Controle da qualidade: • Peso e uniformidade • Aparência • Odor • Dureza • Ponto de fusào • Teor 4.6.15. Estabilidade: Estas formas farmacêuticas não contêm água sendo portanto, mais estáveis. Depende da natureza do ativo. De modo geral, 6 meses se armazenado em condições adequadas.

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Capítulo 5 - Manipulação

Figura 7: Pastilhas "macias" de chocolate. Foto: IJPC - Intemational Journal of Pharmaceutical Compounding

4.6.16. Sugestões de Formulações para Pastilhas: A. Pastühas de chocolate com Progesterona Progesterona micronizada 10Omg Base de chocolate edulcorada com agentes suspensores q.s.p. 1 pastilha. Mande 24 pastilhas. lndicação:terapia de reposição hormonal. Posologia: a critério médico. Estabilidade aproximada: 2 meses. B. Pastilhas com Triancinolona Triancinolona micronizada 5mg Base de chocolate edulcorada com agentes suspensores q.s.p. 1 pastilha Mande 24 pastilhas. Indicação: corticoterapia. Posologia: a critério médico Estabilidade aproximada: 2 meses.

192

Capitulo 5 - Manipulação

4.7. Pastilhas mastigáveis 4.7.1 Composição: São formas farmacêuticas preparadas com gelatina e glicerina, sendo utilizadas para istração de medicações para absorção gastrintestinal e de uso sistêmico. 4.7.2.Caracteristicas: São muito flavorizadas (mascara, eficientemente, o sabor de fármacos amargos). Sabor levemente ácido (usualmente, contém ácido cítrico). Preparo fácil. São preparadas em baixas temperaturas (no máximo 100 °C), em banho-maria. São menos irritantes para a mucosa oral do que outras bases. Apresentam uma consistência macia e agradável ao mastigar. 4.7.3. Desvantagens: Não é um sistema anidro, pois contém água; é uma forma farmacêutica não recomendada para incorporação de fármacos hidrolisáveis. 4.7.4. Preparação: A. Material utiiizado: • Béquer • Bastão de vidro • Balança de precisão • Banho-maria • Termômetro • Molde

193

Capítulo 5 - Manipulação 4.7.5. Sugestões de Base A. Goma-gel base Ingredientes Gelatina farmacêutica Glicerina Agua destilada

Quantidade 43,4g 155mL 21,6mL

Função Excipiente Plastificante Solvente

Procedimento: o 1: Pesar e medir, exatamente, cada componente. o 2: Aquecer a glicerina em banho-maria, com água fervente, por 5 minutos. o 3: Adicionar a água destilada e continuar aquecendo por mais 5 minutos, agitando. o 4: Lentamente, adicionar a gelatina aos poucos por um período de 3 minutos, evitando a formação de grumos. o 5: Continuar o aquecimento por, somente, 45 minutos. o 6: Remover do aquecimento e resfriar. o 7: Embalar e rotular. Embalagem: bem vedada. Armazenamento: sob refrigeração.

Figura 8: goma-gel base. Foto: IJPC - International Journal of Pharmaceutical Compounding

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Capítulo 5 - Manipulação B. Base para pastilhas mastigáveis (jujubas) Ingredientes Goma-gel base (preparada anteriormente) Bentonita ou sílica gel Goma arábica Aspartame Acido cítrico monoidratado Flavorizante Corante

% 90,6

Função excipiente

1,7 a1,0 1,7 1,9 2,4 1,7 q.s.p.

agente suspensor agente suspensor edulcorante acidulante flavorizante corante

Procedimento: o 1: Pesar, exatamente, cada ingrediente da formulação. o 2: Misturar a bentonita (ou sílica gel), aspartame, goma arábica, o ácido cítrico e os ativos. o 3: Aquecer a goma-gel base em banho-maria até liquefazer. o 4: Adicionar os pós da mistura (o 2) na goma-base fundida, dispersando-os. o 5: Adicionar o corante e o aroma, misturando bem. o 6: Verter para o molde untado e deixar esfriar. o 7: Embalar e rotular. C. Fórmula base para pirulitos de gelatina (100g) Ingredientes *Ativo(s) "Alcool **Agua '"Propüenoglicol Sacarina sódica Aspartame Goma arábica Goma xantana Flavorizante Goma gel base q.s.p.

Quantidade q.s.p. (concentração prescrita) q.s.p. (se necessário, para diluir o ativo) q.s.p. (se necessário, para diluir o ativo) q.s.p. (se necessário, para dispersar o ativo) 0,1g 1§

3,5g 3,5g 1 mL 100g

■ Fármacos muito potentes devem ser dituidos para permilir uma medida exata da mesma. ' Fármacos susceptiveis ó hidrólise não devem ser veiculados em base de getatina. "Tanto o álcool quanto a á$ua podem ser utilizados como veiculos para solubilizar o(s) ativo(s) antes da incorporaçào do(s) mesmo(s). A quantidade de água e álcool utilizada deve ser o minimo para solubilizar o ativo, não devendo ultraar a 10% do peso total da base. "'0 propilenoslicot pode ser utilizado como açente molhante e veiculo para fármacos em suspensão (fàrmacos que não são solúveis em ógua e/ou álcool).

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Capítulo 5 - Manipulação Procedimento: o 1: Com auxílio de um banho-maria, fundir a goma gel base em um béquer de 400ml_. A base também pode ser liquefeita utilizandose microondas, aquecendo durante 20 segundos, aumentando o tempo, se necessário, até a liquefação da base. o 2: Transferir o ativo para um gral de vidro com pistilo (caso o ativo seja adicionado na forma de pó e não solubilizado em álcool ou água. Caso o ativo seja solúvel, ele deverá ser incorporado no o 4). Adicionar o aspartame, a sacarina, a goma arábica e a goma xantana. Triturar os pós até distribuição uniforme dos mesmos. o 3: Levigar os pós com propilenoglicol até formar uma massa espessa e uniforme. o 4: Adicionar e dissolver o ingrediente ativo em uma quantidade mínima de água destilada ou álcool. Adicionar o corante nesta solução. o 5: Adicionar e dispersar a solução do o 4 na base fundida de gelatina. A temperatura não deve exceder a 100°C. 0 corante dissolvido na solução serve como indicador para assegurar a completa dispersão do fármaco. Agitar a solução até o corante estar completo e uniformemente dispersado. o 6: Adicionar os pós levigados (no o 3) sobre a base de gelatina fundida (no o 1) sob contínua agitação. o 7: Uma vez que a mistura do o 6 esteja distribuída de forma homogênea, adicionar o aspartame diluído e os flavorizantes, agitando bem. o 8: Verter a mistura morna e fundida nos moldes, previamente, untados com óleo vegetal insaturado. Caso a temperatura da mistura abaixe muito, pode haver dificuldades na execução deste procedimento. Uma vez que isto ocorra, reaquecer a mistura no banhomaria até fluidificar novamente. (0 reaquecimento nem sempre funciona. 0 melhor é trabalhar rapidamente, antes da massa esfriar). o 9: Adicionar as hastes do pirulito à mistura fundida na forma. o 10: Permitir que os pirulitos esfriem e permaneçam pelo mínimo de 3 horas no molde, antes de removè-los.

196

Capitulo 5 - Manipulação 4.7.6. Aditivação: Quantidade de base = (peso médio da pastilha ou pirulito x número de unidades prescritas) - quantidade de ativo a ser aditivado.* • A quantidade de base utilizada deve ser subtraida da quantidade equivalente de ativos que será incorporada. Os edulcorantes, ageníes molhantes e outros adjuvantes deverão ser computados como parte da base.

Quantidade de ativo a ser aditivado = quantidade de ativo por unidade x número de unidades prescritas

Exemplo: 0 peso médio de uma pastilha preparada com a base foi de 1,5g. Sabendo-se que a prescrição solicitou 30 pastilhas contendo cada uma 50mg de determinado ativo, calcular a quantidade de ativo, bem como a quantidade de base a serem utilizados na preparação. Cálculos: Quantidade de ativo: 25mg x 30 unidades = 750mg (0,75g). Quantidade de base: (1,5g x 30) - 0,75g = 44,25g

4.7.7. Embalagem: Bem vedada (zip-lock®, sachês, filme plástico) ou caixamolde para pastilhas. Para evitar aderência, as pastilhas podem ser roladas sobre açúcar de confeiteiro e embaladas em potes bem vedados. 4.7.8. Armazenamento e conservação: Em temperatura ambiente ou sob refrigeração, de acordo com a natureza dos ativos adicionados. 4.7.9. Rotulagem: Rótulo de advertência: "Manter este medicamento longe do alcance de crianças." 197

Capítulo 5 - Manipulação 4 . 7 . 1 0 . Controle da qualidade: • Peso e uniformidade • Aparência • Odor • Dureza • Teor 4 . 7 . 1 1 . Estabilidade: Por conter água, apresentam menor estabilidade. A estabilidade depende da natureza do ativo, de modo geral entre 2 a 3meses.

4 . 7 . 1 2 . Sugestões de Formulações: A. Goma mastigável com Nitrofurantoina Nitrof urantoina 25mg Excipiente flavorizado *qsp 1 goma Mande gomas mastigáveis. Indicação: infecção urinária. Posologia: a critério médico. B. Goma mastigável com Coenzima Q10 Coenzima Q10 10 a 300mg Excipiente flavorizado* qsp 1 goma Mande gomas mastigáveis. Ação: antioxidante, cardiotônica, hipotensora, imunoestimulante, controle da glicemia em pacientes diabéticos. Posologia: 10 a 300 mg/dia. C. Goma mastigável com Ácido Lipóico Ácido lipóico 200mg Excipiente flavorizado* qsp 1 goma Mande gomas mastigáveis. Ação: antioxidante, aumenta o metabolismo do açúcar. Indicações: coadjuvante no tratamento da diabetes tipo 1 e tipo 2. Reduz as complicações destas patologias, tais como degeneração macular, catarata e neuropatia. Posologia: 1 goma ao dia.

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Capítulo 5 - Manipulação D. Goma mastigável com Xilitol Xilitot

1g

Excipiente flavorizado* qsp 1 goma Indicação: profilaxia da otite média em crianças. Posologia: 8 a 10 gomas ao dia. E. Goma mastigável com Fluoreto de Sódio Fluoreto de sódio 2,21 mg Excipiente flavorizado* qsp 1 goma. Mande gomas. Indicação: suplementação de flúor para crianças entre 3 a 9 anos. Posologia: mastigar 1 goma 1x ao dia. F. Goma mastigável com Lorazepam Lorazepam 1 mg Excipiente flavorizado qsp 1 goma Mande gomas Indicações: ansiedade, insônia, pré-anestesia, epilepsia, antiemético (em náuseas e vômito induzidos por antineoplásicos). Posologia: a critério médico. G. Goma mastigável com Etinil Estradiol Etinil estradiol 0,2mg Excipiente flavorizado qsp 1 goma Mande gomas Indicações: tratamento da sintomatologia do climatério, terapia de reposição hormonal. Posologia: a critério médico, a dose precisa ser individualizada de acordo com a tolerância e a resposta terapêutica do paciente. 'Utilizar como excipiente a base para pastithas mastigáveis mencionada

anteriormente.

H. Pirulito de gelatina com Nistatina e Lidocaína Nistatina 500.000 Ul Lidocaína HCl 0,5% Base de gelatina para pirulitos qsp 1 pirulito Mande pirulitos. Indicação: candidíase oral. Modo de usar: chupar de 2 a 3 pirulitos ao dia, durante 5 a 7 dias.

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Capitulo 5 - Manipulação I. Pirulito de gelatina com Clotrimazol

Clotrimazol

1%

Base de gelatina para pirulitos qsp 1 pirulito. Mande pirulitos Indicação: candidíase oral. Modo de usar: chupar de 2 a 3 pirulitos ao dia, durante 5 a 7dias. J. Piruiito de gelatina com Sulfato de Morfina Sulfato de morfina 0,1% Base de gelatina para pirulitos qsp 1 pirulito Indicação: controle da dor no câncer em pacientes com dificuldade de deglutição decorrente da radioterapia. Posologia: chupar 1 pirulito de 6/6h, se necessário.

200

Capítulo 5 - Manipulação

4.8. Soluções e Suspensões Congeladas (Picolés Medicamentosos)

4.8.1.Composição: Soluções e suspensões congeladas (picolés) podem eventualmente e em situações específicas constituírem uma forma farmacêutica para veicular fármacos com sabor desagradável. São normalmente constituídas por água, edulcorantes e flavorizantes. A solução ou suspensão preparada é então congelada.

4.8.2.Características e vantagens: É uma forma interessante para istração de fármacos que apresentam melhor eficácia quando permanecem por maior período de tempo na mucosa oral, como por exemplo, antimicóticos e anestésicos. A sensação de frio proporcionada pelo picolé, pode reduzir a percepção do sabor desagradável proveniente de alguns medicamentos.

4.8.3. Preparação: Material Utilizado: • Cálices ou proveta • Balança de precisão • Gral de vidro e pistilo • Molde para picolés • Freezer ou congelador • Bastão de vidro

4.8.4. Sugestão de Base Ingredientes Ativo Sorbitol 70% Xarope simples (xarope de framboesa) Aspartame Flavorizante Água destilada q.s.p.

Concentração Xmg 6% 17% 0,1% 1,7% 100ml_

Função ativo edulcorante edulcorante edulcorante f lavorizante veículo e diluente 201

Capitulo 5 - Manipulação Procedimento: Nota: Uma vez que as formas de picolé variam de tamanho, faz-se necessário calibrá-las, ajustando o volume empre$ado para encher cada forma à dosagem dos ativos.

o 1: Medir e pesar, precisamente, os ingredientes da formula-

ção. o 2: Triturar o ativo em gral de vidro (caso este seja insolúvel em água), levigando-o com o sorbitol 70%. o 3: Adicionar o xarope simples e o flavorizante no o 2. o 4: Dissolver, separadamente em um cálice, o aspartame e o ativo (caso este seja solúvel em água) em cerca da metade da água. o 5: Misturar 3 e 4, agitando bem. Rinsar o gral com o restante da água destilada, transferindo também para o cálice. Completar o

volume final. o 6: Com auxílio de um cálice menor ou de uma seringa, encher os moldes com volumes equitativos da mistura preparada. o 7: Levar a forma para o congelador ou freezer. o 8: Após 2 horas, inserir o palito em cada picolé e retorna-los ao congelador, para que os mesmos se congelem completamente. o 9: Remover cada picolé da forma e embalar em plástico tipo zip-lock®. Rotular e acondiciona-los em caixa de isopor no momento da entrega ao paciente. Rotular também a caixa de isopor, indicando a composição de cada picolé e o número de unidades.

4.8.5. Aditivação: Os ativos podem ser dispersados no sorbitol 70% ou no xarope (caso não sejam hidrossolúveis) ou ainda, solubilizados na água (caso sejam solúveis em água). Cálculo da quantidade de ativo = dose por unidade x número de unidades

4.8.6. Embalagem: • Saquinhos tipo zip-lock® (embalagens unitárias). • Caixa de isopor.

202

Capítulo 5 - Manipulação

Figura 9: formas de dispensação de picolés. Foto: IJPC-lnternational Journal of Pharmaceutical Compounding

4.8.7.Armazenamento e conservação: No congelador ou freezer: -25°C a -10°C. 4.8.8. Rotulagem: Rótulos de advertências: "Manter este medicamento longe do alcance de crianças" e "Manter o produto no congelador ou freezer". 4.8.9.Controle da qualidade: • Peso e uniformidade • Aparência • Odor • Dureza (o picolé deve estar congelado)

4.8.10.Estabilidade: Depende da natureza do ativo, de modo geral 2 meses.

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Capítulo 5 - Manipulação 4 . 8 . 1 1 . Sugestões de Formulações: A.Picolé com Nistatina Nistatina 250.000 Ul Veículo qsp 1 picolé. Mande picolés. Flavorizantes recomendados: banana, framboesa. Indicação: candidiase oral (vulgarmente conhecida como sapinho). Modo de usar: chupar 1 picolé de 8/8horas. B.Picolé com Nistatina e Cloridrato de Tetracaína Nistatina 250.000 Ul Cloridrato de Tetracaína 0,025% Veículo qsp 1 picolé Mande picolés Indicação: candidíase oral Ação: antimicótica e anestésica. Modo de usar: chupar um picolé de 8/8horas.

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Capítulo 5 - Manipulação

4.9. Goma de mascar medicamentosa A goma de mascar é preparada a partir de exsudações resinosas de algumas árvores da família das apocináceas, tais como, o chide, o tamarack ou outras árvores selecionadas. Historicamente, a goma de mascar tem sido utilizada no mundo inteiro, constituindo um hábito bastante peculiar nos países ocidentais. 4.9.1. Vantagens: A goma de mascar pode constituir-se como um sistema de cedência de fármaco apropriado para ativos que apresentam índice de metabolismo de primeira agem significante {clearence elevado). As bases para gomas de mascar são encontradas facilmente no mercado, já flavorizadas e edulcoradas. Flavorizantes, edulcorantes e outros corretivos do sabor também podem ser adicionados. A liberação da droga é mais lenta, portanto, o tempo de contato da droga com a mucosa oral é maior do que as pastilhas, jujubas e comprimidos sublinguais. Podem ser úteis no tratamento de pacientes que têm dificuldade de deglutição de comprimidos e cápsulas. 4.9.2. Algumas drogas que podem ser veiculadas na forma de goma de mascar: • Fluoreto de sódio.

•

Xilitol.

• • • • •

Acetato de chlorexidina. Bicarbonato de sódio. Miconazol. Nistatina. Salicilamida.

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Capitulo 5 - Manipulação 4 . 9 . 3 . Fórmula base: Fármaco Goma de mascar base q.s.p

q.s.p. 1 goma.

Procedimento: o 1: Remover a embalagem das gomas de mascar adquiridas no mercado comercial. o 2: Cortar a goma de mascar em pequenos pedaços. o 3: Aquecer em banho-maria ou no microondas (por cerca de 10 a 15 segundos) até amolecer. Aquecer até uma temperatura aproximada de 38 a 55°C. o 4: Adicionar o fármaco e misturar bem. o 5: Remover do aquecimento e moldar a massa no formato de um cilindro alongado. o 6: Quando estiver suficientemente frio, cortar em pequenos pedaços e embalar. o 7: Embalar, até amolecer, em papel manteiga.

4.9.4. Embalagem: As gomas de mascar devem ser embaladas em papel manteiga e acondicionadas em caixas de cartolina ou potes plásticos. 4.9.5. Armazenamento e conservação: Em temperatura ambiente ou sob refrigeração, dependendo da natureza dos ativos adicionados. 4 . 9 . 6 . Rotulagem: Rótulo de advertência: "Manter este medicamento longe do alcance de crianças." 4.9.7. • • •

Controle da qualidade: Aparência Odor Dureza

4.9.8.Estabilidade: Estabilidade depende da natureza do ativo, de modo geral entre 2 a 3 meses. 206

Capítulo 5 - Manipulação

4.10. Considerações físico-químicas sobre Pastilhas São capazes de aumentar o tempo de permanência do fármaco na cavidade oral, quando comparados a outras formas farmacêuticas. Alguns conservantes podem alterar o sabor da preparação, principalmente, o metilparabeno que confere aroma floral à preparação. 0 ajuste de pH pode ser necessário para maior estabilidade do ativo veiculado. De modo geral, o pH nas formas farmacêuticas pastilhas duras e gomas (formas que contêm água) é ajustado para permanecer entre 5,0 e 6,0. Para ajustar o pH deve-se empregar acidulantes (Exemplos: ácido cítrico, ácido fumárico, ácido tartárico) e/ou alcalinizantes (Exemplos: carbonato de cálcio, bicarbonato de sódio, trissilicato de magnésio).

4.11. Atenção Farmacêutica Estes medicamentos devem ser mantidos longe do alcance das crianças. 0 paciente deve ser orientado, corretamente, sobre o real propósito das pastilhas duras e pirulitos: a promoção de uma liberação lenta e contínua do fármaco na cavidade oral. Portanto, devem ser chupados e não mastigados.

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Capítulo 5 - Manipulação

5. Tabletes Moldados (tabletes triturados) 5.1. Definição: Os tabletes moldados são obtidos pela pressão manual de uma massa úmida dos excipientes e ativos, contra um molde que posteriormente é seco completamente. São preparados, geralmente, pela mistura do(s) ativo(s) com lactose, dextrose, sacarose, manitol, frutose ou outros diluentes apropriados que servem como base. Combinações de açúcares também podem ser utilizadas. Diferentemente dos comprimidos que são comercializados em diversos tamanhos e formatos, os tabletes moldados têm forma de disco e peso varíável (geralmente de 0,06 a 2g). 5.2.Vantagens: • Desintegração instantânea. • Fácil preparação e dispensação. • Permite ao prescritor variar a dosagem durante o tratamento. 5 . 3 . Desvantagens: • Fragilidade (alta friabilidade). • Restrição de doses (devido ao pequeno tamanho é uma forma farmacêutica indicada para veicular ativos utilizados em baixas doses). 5 . 4 . Composição básica: • Fármaco (princípio ativo). • Diluentes: lactose (mais utilizada), sacarose, dextrose, manitol (promove sensação agradável de frescor e sabor), frutose, combinações de açúcares, dentre outros. • Aglutinantes: amido, polivinilpirrolidona (PVP), goma arábica, gelatina, dentre outros; diluídos em álcool, água ou misturas hidroalcoólicas. • Fiavorizantes. • Corantes. • Conservantes. • Edulcorantes, se necessário. 208

Capitulo 5 - Manipulação

5.5. Preparação: Cálculo da quantidade requerida de base por tablete e do fator de deslocamento do ativo. Caso o ativo empregado, pese mais que alguns poucos miligramas, o seu fator de densidade (fator de deslocamento) precisa serdeterminado conforme recomendação abaixo:

5.5.1. Cálculo da porcetagem do tablete ocupado pelo ativo o 1: Umedecer uma porção do fármaco com uma solução de etanol 50%. o 2: Preencher algumas cavidades do molde. o 3: Secar os tabletes. o 4: Determinar o peso médio dos tabletes preparados com o

ativo puro. o 5: Dividir a quantidade prescrita do fármaco pelo peso médio dos tabletes obtidos somente com os ativos (sem os diluentes) e multiplicar por 100. 0 resultado obtido deste cálculo será a porcentagem que o ativo irá ocupar no tablete. Resumindo: % do tablete ocupado pelo ativo =

peso ativo prescrito peso médio do tabiete obtido com o ativo puro

x 100

5.5.2.Cálculo da porcentagem do tablete ocupado pela base % do tablete ocupado pela base = 100% - % do tablete ocupado pelo ativo.

5.5.3.Cálculo do peso da base por tablete o 1: Umedecer a base, na ausência do(s) ativo(s), com a solução diluente (Exemplo: etanol 50%). o 2: Preencher 20 cavidades do molde. o 3: Secar os tabletes. o 4: Determinar o peso médio dos tabletes preparados com a base, sem o ativo. o 5: Para calcular o peso da base por tablete, deve-se multiplicar a porcentagem do tablete ocupada pela base, pelo peso médio dos tabletes preparados com a base sem o ativo. 209

Capitulo 5 - Manipulação Resumindo: Peso da base por tablete = % do tablete ocupado pela base x peso médio dos tabletes sem ativo

5.5.4. Determinação do peso total do tablete Conhecendo-se o que cada tablete irá conter de ativo juntamente com a base, pode-se determinar o peso total de cada tablete. Peso total do tablete = peso do ativo prescrito + peso da base por tablete

5.5.6. Cálculo da quantidade de cada ingrediente da formulação prescrita: Peso total de ativo = dose unitária do ativo x número de unidades prescritas Peso total de base = peso da base por tablete x número de unidades prescritas

5.6. Exemplo de Cálculo: Uma prescrição solicitou 30 tabletes. Cada tablete contém 10mg de ativo. 0 peso do tablete contendo só o ativo é 90mg. 0 peso médio do tablete contendo só a base é de 70mg. Determinar a quantidade de base requerida para cada tablete. Determinar a quantidade de ativo necessária para a preparação. Determinar o peso total do tablete. Solução: % do tablete ocupado pelo ativo: 10mg x 100 = 11,1% 90mg % do tablete ocupado pela base = 100% - 11,1% = 88,9% Peso da base por tablete = 88,9% x 70 mg = 62,23mg Peso total do tablete = 10 mg + 62,23 mg = 72,23mg Peso total de ativo = 10 mg x 30 unidades = 300mg Peso total de base necessária para preparação = 62,23mg x 30 unidades = 1866,9mg 210

Capítulo 5 - Manipulação 5.7. Sugestão de Base 5.7.1. Sugestão de base para Tabletes Moldados Lactose 60% Amido 29,8% Frutose .« 10% Benzoato de sódio 0,2% Flavorizante q.s.p. Material utilizado: • Gral e pistilo • Molde para tabletes (tableteiro) • Espátula. • Balança de precisão. • Tamis para obtenção de pó fino ou muito fino. • Papel manteiga. • Estufa. • Solução alcoólica de PVP K30 a 8%. • Solução aquosa de gelatina 0,25%.

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Figura 10: forma para o preparo de tabletes triturados. Foto: PCCA - Products Catalog Procedimento: o 1: Pesar todos os componentes da formulação (após devidos cálculos demonstrados anteriormente). o 2: Tamisar os pós no tamis de malha acima de 50. o 3: Transferir os pós tamisados para o gral, triturando e homogeneizando bem (ver o método de diluição geométrica). o 4: Acrescentar q.s.p. da solução de PVP-K30 e um mínimo da solução de gelatina para obter uma massa com "liga". o 5: Espatular a massa sobre o tableteiro (parte perfurada) a211

Capítulo 5 - Manipulação poiando sobre uma superfície lisa e impermeável (placa de vidro, ou verso liso da placa com pinos), pressionando a massa para o completo enchimento dos furos. o 6: Colocar na estufa a 50°C até secar. o 7: Retirar do tableteiro com auxílio da placa com hastes. o 8: Embalar e rotular.

5.7.2. Sugestão de base para Tabletes Moldados (com manitol) Manitol 9% Açúcar de confeiteiro 50% Açúcar refinado 27% Sacarina sódica 3% Goma xantana 1% Lactose monohidratada 10% *Para formação da massa se utiliza a solução alcoólica a seguir:

Solução alcoólica para aglutinação Álcool95% 75% Água destilada 25% Ravorizante (3 a 10 gts /10ml_ da solução) Procedimento: ídem ao da fórmula anterior, utilizando a solução alcoólica sugerida acima para formação da massa.

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Capitulo 5 - Manipulação

5.8. Exemplos de formulações:

5.8.1.Tabletes com Estrogênios para Terapia de Reposição Hormonal (TRH) Estriol 2mg Estrona 0,25mg Estradiol 0,25mg Excipiente q.s.p 1 tablete Mande tabletes. Indicação: sintomatologia do climatério, terapia de reposição hormonal feminina. Posologia: 1 tablete via sublingual ou bucal 1x ao dia.

5.8.2. Tabletes com Progesterona Micronizada 100mg Progesterona 10Omg Excipiente q.s.p 1 tablete Mande tabletes Indicação: tratamento da sintomatologia do climatério, TRH, manutenção da gravidez. Posologia: a critério médico.

5.9.Controle da Qualidade: • • •

Aparência Peso Variação de peso Desintegração - realizado em um béquer contendo 1 litro de água com agitador em velocidade moderada (15 a 30 minutos).

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Capítulo 5 - Manipulação

5.10. Armazenamento e rotulagem: Temperatura ambiente. Rotular o modo próprio de istração: sublingual, bucal e mastigável.

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Capitulo 5 - Manipulação

6. Excipientes, Adjuvantes Farmacotécnicos e Diluentes 6.1. Excipiente para Formas Farmacêuticas Sólidas: A escolha do excipiente adequado para determinada fórmula, deve se basear nas características das substâncias contidas na fórmula, bem como, na possibilidade de interação destas substâncias com o excipiente. 0 farmacêutico deve escolher sempre o excipiente que não sofra qualquer tipo de interação. Devido à existência de diversos excipientes, constatou-se que princípios ativos idênticos, quando manipulados com excipientes diferentes, têm velocidades de dissolução variáveis, dependendo dos excipientes utilizados ou da concentração destes. Em certos casos, vários estudos demonstraram que diferentes formulações de cápsulas e comprimidos, ocasionaram diferenças na biodisponibilidade que podem impedir o efeito farmacológico. Devido a essas diferenças, é necessário estudar e estabelecer um critério sobre a utilização de excipientes. 6.1.1. Lactose: Dissacarídeo obtido do leite, a lactose pode ocorrer em três formas: alfa-monohidratada, alfa-anidra e beta-anidra. A lactose alfa-monohidratada é a mais amplamente utilizada. É um pó branco ou quase branco, ou de partículas cristalinas branco-cremosas, inodoro e de gosto adocicado. Absorve odores. É usado como diluente (excipiente) na farmácia, em concentraçòes de 65 a 85%. É contra-indicada para pessoas com intolerância à lactose (deficiência da enzima lactase), podendo gerar dores abdominais, diarréia e flatulência nestes pacientes. Incompatibilidades: Reage com compostos contendo grupo amino primário, (ex.: anfetaminas e aminoácidos) resultando em produtos de cor amarronzada, devido à condensação do tipo Maillard. Também reage e produz escurecimento na presença de compostos contendo arsênico e trinitrato de glicerila. A lactose é incompatível com aminoácidos e anfetaminas (mazindol, anfepramona, femproporex, aminofilina, fluoxetina, sertralina, imipramina, amitriptilina, clomipramina, nortriptilina, hidroxitriptofano e compostos relacionados). 215

Capítulo 5 - Manipulação 6.1.2. Talco: 0 talco é um silicato de magnésio hidratado nativo, podendo conter uma pequena proporção de silicato de alumínio. É um pó cristalino muito fino, branco ou branco acinzentado, untuoso, adere facilmente à pele e é macio ao toque. Necessita ser de ótima qualidade, pois é vulnerável a contaminação microbiológica. Deve ser armazenado em recipiente bem fechado, apesar de ser um produto estável. Na indústria farmacêutica ou em farmácias magistrais é usado como excipiente para cápsulas ou comprimidos, devido ao seu efeito secante e lubrificante, em concentrações de 5 a 30%. Incompatibilidades: Incompatível com quaternários de amônio. 6.1.3. Amido: Pó fino, branco, sem sabor que deve ser estocado em lugar apropriado para evitar a absorção de umidade. Utilizado na indústria farmacêutica e em farmácias magistrais como diluente (excipiente) para ajuste de volume ou como agente desintegrante. Não há concentração limite para uso deste excipiente. Incompatibilidades: Não há descrição na bibliografia de interações de fármacos com o amido. 6.1.4. Manitol: É um álcool hexanidril relacionado a manose e é isomérico com o sorbitol. Granuloso ou pó cristalino, possui boa fluidez, é branco e inodoro. Possui a metade do poder adoçante da sucrose e é tão doce quanto a glucose. Nâo é recomendado para crianças abaixo de 12 anos de idade. É usado como excipiente a uma concentração entre 10 a 90%. É indicado, especialmente, quando se quer encapsular drogas sensíveis à umidade, pois é um pó não higroscópico. Recomenda-se usálo associado ao estearato de magnésio (1 a 2%). Incompatibilidades: Complexa-se com alguns metais, como o ferro, o alumínio e o cobre. Recomenda-se não utilizá-lo em formulações que contenham sais com estes metais.

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Capítulo 5 - Manipulação 6.1.5. Celulose microcristalina: É comercializada principalmente com o nome de Avicel®. A celulose microcristalina é amplamente utilizada em produtos farmacêuticos como diluente de comprimidos (20 a 90%) e cápsulas (20 a 90%). É utilizada como agente adsorvente (20 a 90%), agente antiaderente ou lubrificante (5 a 20%) e desintegrante em comprimidos (5 a 15%). Incompatibilidades: A celulose microcristalina é um agente estável, porém higroscópica. É incompatível com agentes oxidantes fortes. 6.1.6. Croscarmelose Sódica (Ac-Di-Sol ®): É um polímero cross-linked de carboximetilcelulose sódica. A croscarmelose sódica é empregada em formulações farmacêuticas como desintegrante para cápsulas (10 a 25%) e comprimidos (0,5 a 5,0%) Incompatibilidades: sorbitol (redução da eficácia desintegrante). 6.1.7. Povidona: É um polímero sintético empregado como diluente de comprimidos, agente aglutinante e de revestimento em concentrações de 0,5 a 5%. 6.1.8. Crospovidona: É um derivado cross-linked da povidona. É um desintegrante para comprimidos preparados por compressão direta. É empregada em concentrações de 2 a 5%. 6.1.9. Caulim: Pó branco a acinzentado, untuoso, com sabor argiloso. O caulim ocorre naturalmente no reino mineral, correspondendo químicamente ao silicato de alumínio nativo hidratado. O caulim é utilizado como diluente (excipiente) em cápsulas ecomprimidos. Mesmo a despeito do baixo preço, o caulim deve ser utilizado com restrições. Caso o mesmo não seja esterilizado pode haver contaminação por agentes patogênicos, como Baciüus anthracis, Clostridium tetani (bactéria causadora do tétano) e outros. Incompatibilidades: O caulim apresenta propriedades de absorção em concentrações a partir de 7,5%. Esta propriedade pode influenciar a absorção de outras drogas istradas via oral. Já foi relatado que o caulim afeta a absorção das seguintes drogas: amoxacili217

Capítulo 5 - Manipulação na, ampicilina, cimetidina, lincomicina, fenitoína (difenilhidantoina), clindamicina, tetraciclina, warfarina. Portanto, não deve ser utilizado como excipiente destas drogas. 6.1.10. Aerosil® (Adjuvante Farmacotécnico): Químicamente conhecido como sílica coloidal ou dióxido de silício coloidal, é um produto submicroscópico, branco, sem odor ou sabor. Devido à sua higroscopia, deve ser armazenado em recipientes muito bem fechados. 0 aerosil é utilizado como dessecante e anti-aderente para pós higroscópicos na concentração de 0,1 a 1,0%. Incompatibilidades: É incompatível com preparações contendo dietilestilbestrol. 6 . 1 . 1 1 . Estearato de Magnésio (Adjuvante Farmacotécnico): Consiste principalmente de uma mistura de estearato de magnésio e palmitato de magnésio. É granuloso, untuoso e fino, de cor branca, inodoro ou com leve odor de ácido esteárico e gosto característico. São grânulos de baixa densidade que aderem facilmente à pele. Age como lubrificante e antiaderente nas formulações de excipiente, nas concentrações entre 0,25 a 2,0%. Devido à sua natureza hidrofóbica, o estearato de magnésio pode retardar a dissolução de drogas na forma sólida, por isso, deve usá-lo na menor concentração possível. Incompatibilidades: É incompatível com substâncias ácidas, alcalinas e sais de ferro; evitar associá-lo com materiais fortemente oxidantes. Usar com precaução em drogas incompatíveis com álcalis. 6.1.12. CMC-Na - Carboximetilcelulose Sódica: O CMC é um pó ou material granuloso, higroscópico, branco ou levemente amarelado, inodoro e com leve sabor de papel. Pode ser utilizado como excipiente na manipulação de pós, aumentando o tempo de desintegração de cápsulas e comprimidos, consequentemente retardando um pouco a absorção do fármaco. Incompatibilidade: Incompatível com goma xantana, ácidos fortes, sais de ferro e outros metais, como o alumínio, o mercúrio e o zinco.

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Capítulo 5 - Manipulação 6.1.13. Carbonato de cálcio: Pó branco ou cristalino, inodoro e sem sabor. 0 Carbonato de cálcio é empregado como excipiente farmacêutico para cápsulas e comprimidos. 0 Carbonato de cálcio deve ser estocado em recipiente fechado e protegido da umidade. Incompatibilidades: 0 carbonato de cálcio é incompatível com ácidos e sais de amônio (ex. cloreto de amônio). 6.1.14. Lauril Sulfato de Sódio (agente molhante): 0 lauril sulfato de sódio é um pó cristalino branco, creme ou amarelo pálido, de sabor amargo e odor de substâncias gordurosas. É um agente surfactante, utilizado como agente lubrificante e molhante de cápsulas e comprimidos em concentrações entre 1 a 2%. Sua utilização em formulações que contenham drogas lipossolúveis é útil, pois facilita a dissolução destas drogas. Incompatibilidades: 0 lauril sulfato de sódio é incompatível com alguns sais alcaloídicos (atropina, beladona, hiosciamina, escopolamina, quina, quinina, sulfato de quinidina, ipeca, codeina, ioimbina, vinca, vincamina, reserpina, ergotamina, ergometrina, ergonovina, dihidroergotamina, dihidroergocristina, metisergida, pilocarpina, efedra ou mahuang, efedrina, pseudoefedrina, colchicina, cafeína, teofilina), sais de chumbo e sais de potássio (ex: cloreto de potássio, aspartato de potássio, orotato de potássio, potássio quelato, etc). 0 Lauril Sulfato de Sódio é um tensioativo aniônico, portanto, tem carga negativa e pode interagir com fármacos com cargas positivas. 6.1.15. Docusato sódico (Agente Molhante): Também conhecido como dioctil sulfosuccinato de sódio. É um surfactantante aniônico, utilizado na terapêutica como laxante amolecedor das fezes e na farmacotécnica como agente molhante, com o objetivo de otimizar a dissolução de fármacos. 0 docusato sódio é branco ou quase branco, possui sabor amargo e odor caracteristico do octanol. É higroscópico e encontrado na forma peletizada e de flocos. Como agente molhante e desintegrante de formas farmacêuticas sólidas é utilizado usualmente na concentração de 0,5%. Incompatibilidades: É incompatível com eletrólitos.

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Capitulo 5 - Manipulação 6.1.16. Polisorbatos 20, 60, 80 (Agente Molhante): Os produtos comerciais mais comuns à base de polisorbatos são os tweens. Os polisorbatos são surfactantes não iônicos empregados como tensioativos, agentes emulsificantes, agentes solubilizantes e agentes molhantes. Podem ser empregados como agente solubilizante para uma variedade de substâncias, incluindo óleos e vitaminas lipossolúveis. Como agente solubilizante é utilizado na faixa de concentrações entre 1 a 10% e como agente molhante na faixa de 0,1 a 3%. Incompatibilidades: Parabenos, fenóis, taninos e derivados do alcatrão. 6.1.17. Óleo vegetal hidrogenado (óleo hidrogenado de semente de algodão) tipo I - Lubritab ®: Diluente para cápsulas e comprimidos, agente lubrificante (cápsulas e comprimidos) e agente aglutinante. Aplicação: • Diluente (excipiente): até 100% • Lubrificante: 1 a 6% p/p. Pode ser utilizado como agente formador de matriz lipofílica para formulações de liberação controlada. Incompatibilidades: incompatível com agentes oxidantes fortes. 6 . 1 . 1 8 . Bicarbonato de sódio: Agente alcalinizante (tampão): 10 a 40%, agente terapêutico e efervescente (25 a 50%) Incompatibilidades: ácidos, sais ácidos, sais alcalóidicos, salicilatos, ácido bórico, alúmen e sais de bismuto. 6 . 1 . 1 9 . Acetoftalato de celulose (CAP): Agente de revestimento entérico. Solúvel em pH maior que 6,0. Concentrações usuais para revestimento entérico: 3 a 9% do peso do núcleo (peso da massa a ser revestida) Para a formação de filme flexível e hidroresistente é necessário a adição de plastificantes, em concentracões varíaveis de 1 a 20%. Solubilidade em sistemas de solventes (para solução de revestimento): Acetona, Acetona-Etanol (1:1) e Acetona-Água (97:3). Plastificantes compatíveis: glicerina, propilenoglicol e dibutilftalato. 220

Capítulo 5 - Manipulação Incompatibilidades: sulfato ferroso, cloreto férrico, nitrato de prata, citrato de sódio, sulfato de alumínio, cloreto de cálcio, cloreto de mercúrio, nitrato de bário, acetato básico de chumbo e agentes oxidantes fortes. Potencialmente incompatível com fármacos ou excipientes que apresentam grupos funcionais ou natureza básica. 6.1.20. Copolímero do ácido metacrílico/metacrilato de metila 1:1 (Eudragit® L-100): Utilizado como formador de filme gastroresistente e enterossolúvel. Insotúvel em ácidos diluídos e fluidos gástricos, solúvel em soluções tamponadas e fluidos entéricos acima do pH 6,0. Concentração usual para filmes gastroresistentes : 3 a 9% do peso do núcleo (peso da massa a ser revestida). É necessário a adição de plastificante para melhorar a flexibilidade do filme. Solubilidade em sistemas solventes (para solução de revestimento): Acetona-Etanol (1:1), álcool isopropílico, acetona e etanol e também, em misturas com até 40% de água. Plastificantes compatíveis: polietilenoglicol (ex: PEG 400), triacetina e dibutilftalato. Incompatibilidades: estearato de magnésio, podem ocorrer interações em substâncias com grupos funcionais de natureza básica.

6.1.21. Glicolato sódico de amido (Explotab®): Desintegrante para cápsulas e comprimidos, normalmente em concentrações variadas (2 a 8%). Incompatibilidades: ácido ascórbico.

empregado

6.1.22. Fosfato de cálcio dibásico (CaHP0 4 2 H 2 0): Diluente de comprimidos e cápsulas (necessita uso concomitante de lubrificante e desintegrante) Compressão direta e agente alcalizante Incompatibilidades: derivados da tetraciclina, indometacina, ativos sensíveis a pH igual ou superior a 7,3.

221

Capitulo 5 - Manipulação 6.1.23. Óxido de magnésio (MgO): Diluente de comprimidos e cápsulas, antiácido e laxante osmótico. Ponto de fusão alto: 2800°C - diluente para misturas eutéticas. Incompatibilidades: drogas alcalino-lábeis, ibuprofeno, antihistamínicos, antibióticos e salicilatos. 6.1.24. Carbonato de magnésio: Diluente de comprimidos e cápsulas ( <_45%), antiácido e adsorvente de umidade (0,5 a 1,0%). Ponto de fusão alto. Incompatibilidades: ácidos (dissolve-os com liberação de C02)

6.2. Excipientes: Conceito, Influências e Categorias Anteriormente, conceituava-se excipiente como simples adjuvante, nada mais que uma substância química e farmacológicamente inerte. Atualmente a escolha do excipiente adequado tornouse fator preponderante na obtenção do efeito terapêutico, interferindo na liberação e na estabilidade do fármaco. De acordo com a função, podemos classificar os excipientes como, diluentes: aqueles que fomecem peso, consistência e volumes adequados à forma farmacêutica; e adjuvantes: aqueles que auxiliam o fármaco a cumprir o seu papel (estabilidade, velocidade de desintegração e dissolução). 6 . 2 . 1 . Categorias de excipientes A. Excipientes que influenciam na estabilidade: antioxidantes, quelantes, conservantes e tampões, modificadores do pH. B. Excipientes que influenciam na absorção do fármaco: desintegrantes, plastificantes, modificadores da liberação, promotores da penetração, molhantes, formadores de filme, agentes bioadesivos e encapsuíantes. 6 . 2 . 2 . Excipientes que influenciam a biodisponibilidade do fármaco em formas farmacêuticas sólidas: A. Diluentes: a solubilidade do diluente influencia a velocidade de liberação do fármaco. B. Desintegrantes: facilitam a desagregação, aumentam a área superficial e promove a dissolução do fármaco. Depende da concen222

Capítulo 5 - Manipulação tração. C. Tensioativos: aumentam a molhabilidade do fármaco, aumentam a velocidade de dissolução, aumentam o contato do fármaco com fluídos gastrintestinais. D. Lubrificantes: retardam a molhabilidade e a absorção de fármacos. Sua concentração influencia a biodisponibilidade.

6.3. Sugestões de Excipientes Especiais para Cápsulas: 6 . 3 . 1 . Dilucap: Sugestão de Excipiente padrão para cápsulas Estearato de Magnésio 0,5% Aerosil 1,0% Lauril Sulfato de Sódio (LSS) 1,0 a 2,0% Talco Farmacêutico 3% Amido de Milho (AMISOL) qsp 100,0% Este excipiente deve ser utilizado para formulações em geral, exceto as que contiverem as seguintes substâncias: Pentoxifilina: usar como excipiente HPMC (30 a 40% do volume total da cápsula). DietilestiLbestrol: usar como veículo a lactose com 0,5% de LSS e 0,5% de estearato de magnésio. Não usar aerosil. Anfepramona/dietilpropiona: usar talco ou caulim farmacêutico, com 1% de estearato de magnésio e 1% de aerosil. Sais aicaloidicos e plantas com alcalóides (atropina, beladona, hioscinamina, escopolamina, homatropina, quina, quinino, sulfato de quinidina, ipeca, codeína, ioimbina, vinca, vincamina, reserpina. ergotamina, dihidroergocristina, metisergida, pilocarpina, efedra ou mahuang, efedrina, pseudoefedrina, colchicina, cafeína, teofilina, sais de potássio, cioreto de potássio, aspartato de potássio, potássio quelato): para estes fármacos usar lactose + aerosil 1% + esterato de magnésio 1%. Formulações de iiberação lenta: usar HPMC a 40% do volume total da cápsula. Formulações muito higroscópicas que demonstrem sinais de deliquescência: usar manitol 80% + talco 18% + aerosil 1% + estearato de magnésio 0,5% + LSS 0,5 a 1,0%. Nota: O aerosil pode ser adicionado à parte, ao Dilucap caso seja necessário. O manipulador deve ter amplo conhecimento sobre excipientes, para a escolha daquele que melhor se adeque à formuiação.

223

Capítulo 5 - Manipulação 6.3.2. Sugestão de Excipiente para Alprazolam Celulose Microcristalina Amido Docusato de Sódio Aerosil Benzoato de Sódio Estearato de magnésio Lactoseqsp

20% 15% 0,5% 0,3% 2% 0,25% 61,95%

6.3.3. Sugestão de Excipiente para Meloxicam Citrato de sódio dihidratado 1,0% Celulose Microcristalina 20% Estearato de magnésio 0,5% Dióxido de silício (Aerosil) 0,2% Lactoseqsp 100% 6.3.4. Sugestão de Excipiente Especial para Diclofenaco de Sódio e de Potássio Estearato de magnésio 1,0% Aerosil 0,5% Talco farmacêutico 3% Amido (Amisol) 18,5% Fosfato tricálcico qsp 100% Realizar revestimento entérico. 6.3.5. Sugestão de Excipiente para Pentoxifilina Hidroxipropümetilcelulose 40% (do peso total do volume ocupado na cápsula do fármaco mais o excipiente). 6.3.6. Sugestão de Excipiente para Finasterida Docusato sódico 0,5% Hidroxipropümetilcelulose (HPMC) 15,0% Talco farmacêutico 30,0% Amido de milho (Amisol®) qsp 100,0% 6.3.7. Sugestão de Excipiente para Sertralina Lauril sulfato de sódio 1,5% Aerosil 1% Amido 30% Celulose microcristalina qsp 100 224

Capitulo 5 - Manipulação 6.3.8. Sugestão de Excipiente para Metildopa (Fc3 = 1,18) Bissulfito de sódio 0,1% Ácido cítrico 1,0% EDTA-Na2 0,1% Aerosil 1,0% Explotab ® (glicolato sódico de amido) 1,5% Alfa-metildopa Sesquihidratada qsp 100%

6.3.9. Sugestão de Excipiente para Amlodipina Besilato Fosfato de cálcio dibásico

Glicolato sódico de amido Amido Estearato de magnésio Celulose microcristalina qsp

40%

2,0% 30% 1% 100g

6.3.10. Sugestão de Excipiente para Enalapril Estearato de magnésio 1% Dióxido de silício coloidal (Aerosil ®) 1% Lactose qsp 200mg 6.3.11. Sugestão de Excipiente para Inibidores da ECA, ex-

ceto Enalapril Bissulfito de sódio Fosfato de cálcio Manitol Estearato de magnésio Amidoqsp 6.3.12. Sugestão de Excipiente Venlafaxina Celulose microcristalina Explomido (Glicolato sódico de amido) Estearato de magnésio Lactose

Fc = Fator de correcão da diluição e do ativo

0,1% 30% 30% 1% 100%

20% 3% 1% 100%

Capítulo 5 - Manipulação

6.3.13. Sugestão de Excipiente Dietilestilbestrol Lauril sulfato de sódio 0,5% Estearato de magnésio 0,5% Lactoseqsp 100% 6.3.14. Sugestão de Excipiente para Sais Alcalóidicos e Sais de Potássio Aerosil 1% Estearato de magnésio 1% Lactoseqsp 100% 6.3.15. Sugestão de Excipiente para Lovastatina, Pravastatina e Sinvastatina Butil hidroxi anisol 0,02%

Manitol Estearato de magnésio Dilucap qsp

30% 1% 100%

6.3.16. Sugestão de Excipiente para Estrógenos Conjugados Fosfato de cálcio tribásico 40% Sulfato de cálcio 2 H20 10% Estearato de magnésio 1% HPMC 20% Lauril sulfato de sódio 1% Lactoseqsp 100% 6.3.17. Sugestão de excipiente para o Clorazepato de Potássio Aerosil 1% Estearato de magnésio 1% Óxido de magnésio 10% HPMC 40% Talcoqsp 100% 6.3.18. Sugestão de Excipiente para Genfibrozila Tratar com polisorbato 80 (tween®80) 1%.

226

Capítulo 5 - Manipulação

6.3.19. Sugestão de Excipiente para Cloridrato de Fluoxetina Celulose microcristalina 20% Estearato de magnésio 0,5% Talco 3% Simeticone pó 2% Amidoqsp 100% 6.3.20. Sugestão de Excipiente para Risperidona Lauril sulfato de sódio 1% Aerosil 1% HPMC 30% Estearato de magnésio 0,5% Celutose microcristalina 15% Amido 20% Lactoseqsp 100% 6.3.21. Sugestão de Excipiente para Oxandrolona HPMC 40% Dilucapqsp 100% 6.3.22. Sugestão de Excipiente e Diluente para T3 e T4 Celulose microcristalina 3,6% CMC 3,6% Talco 3,6% Ácido cítrico 2% Estearato de magnésio 0,7% Amido de milho 12,6% Fosfato de cálcio dibásico qsp 100% 6.3.23. Sugestão de Excipiente para Levofloxacina HPMC 30% Celulose microcristalina 20% Estearato de magnésio 0,5% Tween80 2% Talcoqsp 100%

227

Capítulo 5 - Manipulação 6.3.24. Sugestão de Excipiente para Tibolona Amido 10% Estearato de magnésio 0,5% Palmitato de ascorbila 0,2% Lactoseqsp 100% 6.3.25. Sugestão de Excipiente para L-Carnitina L-Carnitina 250mg Óxido de Magnésio 100mg Aerosil 5mg Estearato de Magnésio 5mg Avicel PH 101 qsp 500mg 6.3.26. Sugestão de Excipiente para cápsula (geral) Amido de milho 96 partes Talco farmacêutico 3 partes Estearato de magnésio 1 parte

6.4. Excipientes que podem ser utilizados para aumentar a estabilidade de misturas eutéticas 6.4.1. Efetivos: Carbonato de magnésio, caolim e óxido de magnésio leve. 6.4.2. Menos efetivos: Óxido de magnésio pesado, fosfato de cálcio tribásico e sílica gel. 6.4.3. Relativamente inefetivos: Talco, lactosee amido

228

Capitulo 5 - Manipulação

6.5. Agentes Molhantes (Surfactantes) utilizados em cápsulas e comprimidos: São adjuvantes farmacotécnicos, empregados em formulações farmacêuticas sólidas, com objetivo de facilitar o contato com os fluidos gastrointestinais, facilitando a molhagem neste meio aquoso e conseqüentemente, favorecendo a dissolução e otimizando a absorção. Sua adição no excipiente de fármacos pouco solúveis e hidrofóbicos é importante para a biodisponibilidade destes. São empregados em formas sólidas, tensioativos aniônicos e não-iônicos: Tensioativos aniônicos: lauril sulfato de sódio, dioctilsulfosuccinato de sódio (docusato sódico). Tensioativos não-iônicos: polisorbato 80, 20, 60; lecitina de soja. 0 agente molhante não deve interagir com o fármaco. Tensioativos aniônicos podem ser incompatíveis com fármacos catiônicos, devendo-se optar nestes casos pelo tensioativo não-iônico.

6.6. Agentes Alcalinizantes: São utilizados em formas farmacêuticas sólidas de uso oral com o objetivo de: • Evitar a hidrólise ácida no estômago • Reduzir os efeitos gastroirritantes do fármaco • Aumentar a biodisponibilidade do fármaco, otimizando sua dissolução. 6.6.1. • • • • •

Agentes alcalinizantes mais empregados: Fosfatos alcalinos Carbonato de cálcio Citrato de sódio Bicarbonato de sódio Glicinato de alumínio

229

Capítulo 5 - Manipulação

6.7. Antioxidantes 6.7.1. Oxidação: Processo que leva à decomposição de uma matéria-prima, com perda de sua função. A luz, o ar, o calor, os contaminantes do meio (catalisadores ->metais pesados) e o pH do meio são os iniciantes deste tipo de reação. 0 mecanismo de oxidação inicia-se com a formação do que chamamos radicais livres. 6.7.2 Antioxidantes: São substâncias que preservam a formulação de qualquer processo oxidativo. São capazes de inibir a deterioração oxidativa (destruição por ação do oxigênio) de produtos fármaco-cosméticos, com conseqüente desenvolvimento de ranço oxidativo em óleos e gorduras ou inativação de medicamentos. A. Antioxidantes que atuam interrompendo as cadeias de radicais livres formadas (antioxidantes verdadeiros): • BHA • BHT • Alfa-tocoferol (vit.E) • Propil galato

B. Atuam sofrendo oxidacão (agentes redutores): • Metabissulfito de sódio • Bissulfito de sódio • Ácido ascórbico (vit.C) • Palmitato de ascorbila

C. Antioxidantes que atuam por mecanismos preventivos (antioxidantes sinerojstas): • Ácido cítrico • Ácido etilenodiaminotetracético (EDTA) • Cisteína • Glutation • Metionina 230

Capítulo 5 - Manipulação 6.7.3. Uso adequado de antioxidantes: A. Antioxidantes para Sistemas Aquosos: • Ácido ascórbico • Metabissulfito de sódio • Tiossulfato de sódio • Cloridrato de cisteína B, Antioxidantes para Sistemas Oleosos: • BHT • BHA • Alfa-tocoferol • Ascorbil palmitato • Propilgalato

6.7.4. Antioxidantes para Sistemas Aquosos: A. Ácido Ascórbico: Pó cristalino branco ou ligeiramente amarelado, inodoro. Escurece gradualmente quando exposto à luz. Razoavelmente estável no estado seco, mas oxida em solução. Solubilidade: 1g/3ml de água, 1g/30ml de álcool. Concentração antioxidante efetiva: 0,05 a 3,0% B. Bissulfito de Sódio (NaHS03): Pó ou cristais brancos ou brancoamarelados. Com odor característico de dióxido sulfúrico, sabor desagradável, instável no ar, perdendo S02 e gradualmente oxidando para sulfato. Solubilidade: 1g/4ml de água, 1g/70ml de álcool Concentrações efetivas: 0,1% C. Metabissulfito de sódio (Na gSgOgl: Pó branco ou cristais incolores com um odor sulfuroso, sabor ácído e salino. Oxida lentamente a sulfato quando exposto ao ar e à umidade. Concentrações efetivas: 0,02 a 1,0% Nota: Os sutfitos são conhecidos por causar alerçia.

231

Capitulo 5 - Manipulação D. Tiossulfato de sódio (Na?S?0j.5HzQ): Pó cristalino ou cristais incolores grandes. E eflorescente no ar seco em temperaturas acima de 33°C e levemente deliquescente em ar úmido. Soluções aquosas são neutras ou levemente alcalinas. Solubilidade: 1g/0,5ml de água, insolúvel em álcool. Concentração efetiva: 0,05%

6.7.5. Antioxidantes para Sistemas Oleosos: A. Ascorbil Palmitato: Pó branco ou branco-amarelado com odor característico. Solubilidade: Muito levemente solúvel em água e em óleos vegetais; solúvel em álcool. Concentração efetiva: 0,01 a 0,2% B. Butilhidroxianisol (BHA): Cera sólida branca ou brancaamarelada, com fraco odor. Solubilidade: Insolúvel em água, facilmente solúvel em álcool e propilenoglicol. Concentrações efetivas: 0,005 a 0,01% C. Butilhidroxitoiueno (BHT): Sólido cristalino branco com um fraco odor. Solubilidade: Insolúvel em água e em propilenoglicol, facilmente solúvel em álcool. Concentração efetiva: 0,03 a 0,1% D. Propilqalato: Pó cristalino branco, com odor muito leve. Solubilidade: Levemente solúvel em água e levemente solúvel em álcool. Concentração efetiva: 0,005 a 0,15%. E. Aifa-tocoferol (VIT.E): Óleo viscoso, claro, amarelo ou amareloesverdeado. Praticamente inodoro, instável à luz e ao ar. Solubilidade: Insolúvel em água, solúvel em álcool, miscível com acetona e óleos vegetais. Concentração efetiva: 0,05 a 2%

232

Capítulo 5 - Manipulação

6.8. Lubrificantes, Antiaderentes e Deslizantes Promovem o escoamento de pós e granulados por redução da fricção das partículas. • Estearato de magnésio. • Estearato de cálcio. • Ácido esteárico. • Talco (5%). • Amidodemüho (5 a 10%) • Sílica coloidal (Aerosil®).

6.9. Diluições Alguns fármacos são muito potentes e são utilizados em pequenas doses. Para maior segurança na pesagem destes fármacos deve-se dilui-los de tal forma que a dosagem seja de fácil pesagem e os riscos de sobredose sejam minimizados em caso de algum equívoco neste procedimento. 6.9.1. Relação dos Fármacos que devem ser diluídos Tabela 24: Relação dos Fármacos que devem ser diluídos IFÁRMACO

Ácido Fólico Alprazolam Bendroflumetiazida Betametazona Biotina Biperideno Bromazepam Bumetamida Buspirona Cetotifeno Clonazepam Clonidina Cloxazolam

DILUIÇÃO 1:100 1:10 1:10 1:100 1:10 1:10 1:10 1:100 1:10 1:10 1:10 1:100 1:10

DILUENTES (sugestões - opções) Lactose, Talco ou Amido Lactose, Talco ou Amido Lactose, Talco ou Amido Lactose, Talco ou Amido Lactose, Talco ou Amido Lactose, Talco ou Amido Lactose, Talco ou Amido Lactose, Talco ou Amido Lactose, Talco ou Amido Lactose, Talco ou Amido Lactose, Talco ou Amido Lactose, Talco ou Amido Lactose, Talco ou Amido

233

Capitulo 5 - Manipulação

Continuação Tabela 24

FARMACO

DILUIÇAO

Cobamamida (coenzima B12) Dextrotiroxina Diazepam Dietilestilbestrol Digitoxina Digoxina Dihidroergocristina Ergotamina tartarato Estanozolol

1:10

DILUENTES (sugestões - opções) Talco, Amido ou Manitol

Etinil estradiol Finasterida Fludrocortisona Flufenazina Hidrocortisona loimbina L-deprenil Loperamida Loratadina Lorazepam Mazindol Meloxicam Metil brometo de homatropina Metilprednisolona Metotrexato Norestiterona Oxandrolona Prednisolona Reserpina Salbutamol Simeticone

1:10 1:10 1:10 1:100 1:100 1:10 1:100 1:10 1:10 1:100 1:10 1:100 1:10 1:10 1:10 1:10 1:10 1:10 1:10 1:100 1:100 1:10

Lactose, Talco ou Lactose, Talco ou Lactose, Talco ou Talco Lactose, Talco ou Lactose, Talco ou Talco ou Amido Lactose, Talco ou Lactose, Talco ou Lactose, Talco ou Lactose, Talco ou Lactose ou Talco Talco ou Amido Lactose, Talco ou Lactose, Talco ou Talco ou Amido Talco ou Amido Lactose, Talco ou Lactose, Talco ou Talco ou Amido Lactose, Talco ou Lactose, Talco ou

1:10 1:10 1:10 1:10 1:10 1:100 1:100 1:2 (50%)

T3

1:1000

Lactose, Talco ou Amido Lactose, Talco ou Amido Lactose, Talco ou Amido Lactose, Talco ou Amido Lactose, Talco ou Amido Lactose, Talco ou Amido Lactose, Talco ou Amido Hidróxido de aluminio + Carbonato magnésio Lactose, Talco ou Amido

Estriol

234

Amido Amido Amido Amido Amido Amido Amido Amido Amido

Amido Amido

Amido Amido Amido Amido

Capitulo 5 - Manipulação

Continuaçõo Tabela

24

FARMACO

DILUIÇAO

T4

1:1000 1:10 1:100 1:10 1:100 1:100

Tizanidina Triac Trifluoperazina Vit. B12 Vitamina K

DILUENTES (sugestões - opções) Lactose, Talco ou Amido Lactose, Talco ou Amido Lactose, Talco ou Amido Talco ou Amido Lactose, Talco ou Amido Lactose, Talco ou Amido

Obs: Não constam nesta lista, matérías-primas diluídas "de fábrica" que no entanto, necessitam de fatores de correçõo (ex: Betacaroteno 10%).

6.9.2. Técnicas de Diluição Materiat Utilizado Tamis Gral(2) Pistilo (2) Papel manteiga Saco plástico Espátula de plástico Frasco âmbar (para armazenamento de matéria-prima). A. Diluicão Geométrica (1:100 OU 1%) 1g do fármaco + 99 g de diluente (excipiente) Pesar 1g do fármaco, colocando-o em um gral de porcelana. Pesar entre 0,1 a 0,5% de corante alimentício sólido ou vitamina B2, em relação ao peso total da diluição, adicionando-o ao fármaco no gral. Tritura-se o corante (com algumas gotas de água), misturando-o posteriormente também ao fármaco a ser diluído. Adicionar 1g do diluente no gral, misturá-lo bem com o fármaco e o corante. Adicionar 2g do diluente no gral; misturar bem, observando a homogeneização pelo corante. Adicionar 4g do diluente no gral misturando bem e assim sucessivamente, 8g - 16g - 32g até completar as 100g da diluição. 235

Capitulo 5 - Manipulação Efetuar a tamisação do "pó" com pistilo, pressionando o pó contra o tamis em movimentos circulares e de "vai e vem" até o esgotamento do pó sobre o tamis. Transferir o pó depositado no e para um novo gral limpo e sanitizado. Misturar o pó no gral com pistilo, revolvendo o pó no fundo e laterais do gral, bem como no pistilo com a espátula de plástico. Transferir o pó do gral para um saco plástico inerte, enchendo-o com ar (não soprar), agitando-o bem. Analisar visualmente a homogeneização do pó, caso não tenha pontos brancos, a diluição estará completa, caso contrário voltar ao o 8 repetindo as operações seguintes. Embalar e armazenar o produto em frasco de vidro âmbar (adequado para armazenamento de matérias-primas, protegido do calor, devidamente identificado com a especificação da diluição realizada, bem como o fator de correção a ser aplicado). B. Diluicão Geométrica (1:10 OU 10%) Segue o mesmo procedimento anterior, com a diferença que neste caso, considera-se 1g do fdrmaco + 9 g do diluente, descontando-se a quantidade de corante utilizado do diluente.

C. DiLuicão Geométrica (1:500) Segue o mesmo procedimento descrito anteriormente, com a diferença que neste caso, considera-se 1% do fármaco + 499% d diluente, descontando-se a quantidade de corante utilizado do diluente. E. Diluição Geométrica (1:1000) Segue o mesmo procedimento descrito anteriormente, com a diferença que neste caso, considera-se 7g do fármaco + 999% do diluente, descontando-se a quantidade de corante utilizado do diLuente.

236

Capítulo 5 - Manipulação

6.9.3. Diluições Especiais A, Diluição de Substância na Forma Oleosa Óleo de Simeticone 1. Simeticone 100% DC*A Medical (não hidrossolúvel) 2. Hidróxido de Alumínio 3. Carbonato de Magnésio 4. Aerosil

1.000 G 500 G 500 G q.s.

Procedimento o 1: Misturar o Hidróxido de Alumínio e o Carbonato de Magnésio em um gral. o 2: Adicionar o óleo de simeticone aos poucos, mexendo sempre. o 3: ar por um tamis a mistura, acrescentando o Aerosil na agem. N0TA: Os simetkones utilizados para formulações liquidas são simeticones 30% (DCX Medical Emulsion, DCC 7-9245 Emulsion). Ambos são hidrossotúveis.

B. Diluição da Anfepramona HCl (Dietilpropiona) -Tratamento Especial Fc = 1.13 A anfepramona HCl é uma substância de natureza muito higroscópica, necessitando de um tratamento prévio à sua pesagem e encapsulação, prevenindo assim futuros problemas com umidade nas cápsulas. Portanto, devemos realizar a seguinte diluição: ANFEPRAMONA HCl D.L. ACIDO TARTARICO AEROSIL

100g 3g 10g

Procedimento: o 1: Pesar o DL-Ácido tartárico em um pedaço de papel manteiga e verter para um gral de porcelana. Triturá-lo muito bem e reservar; o 2: Tarar um saco plástico na balança, pesar o aerosil e logo em seguida o cloridrato de anfepramona. 237

Capitulo 5 - Manipulação o 3: Retirar o saco plástico da balança, encher de ar (não soprar), fechar e homogeneizar bem. o 4: Transferir aos poucos esta mistura do saco plástico (aerosil + anfepramona) no gral de porcelana, onde está o DL ácido tartárico e misturar muito bem com o pistilo. o 5: Depois que todo o "pó" estiver no gral de porcelana e bem misturado, efetuar a tamisação do "pó" com pistilo, pressionando o pó contra o tamis em movimentos circulares e de "vai e vem" até o esgotamento do pó sobre o tamis. o 6: Transferir o pó depositado no e para o gral de porcelana. o 7: Misturar o pó no gral com pistilo, revolvendo o pó aderido no fundo e nas laterais do gral e no pistilo com a espátula de plástico. o 8: Transferir o pó do gral para o mesmo saco plástico (previamente tarado), onde estava o aerosil e anfepramona para a pesagem final. o 9: Cada tratamento especial (diluição) feito com a anfepramona HQ, deve seguir o relatório de diluição da anfepramona HCl, conforme modelo em anexo. o 10: Embalar a anfepramona diluída em frasco de vidro âmbar, protegido do calor, devidamente identificado com indicação do fator de correção 1,13. A anfepramona diluída pode também ser armazenada em saco plástico escuro. MODELO DO RELATÓRIO DE DILUIÇÃO DA ANFEPRAMONA HCI: Anfepramona HCl g D.L. Ácido Tartárico g

Aerosil

g

Fornecedor: Lote: Validade: Fabricação: Peso final: do responsável pela diluição: do farmacêutico responsável: Data:..../ /

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Capitulo 5 - Manipulação

Processo de Manipulação - Líquidos e Semi-Sólidos Neste laboratório são manipuladas as seguintes formas farmacêuticas: Líquidas (soluções, xaropes, elixires, suspensões, emulsões, tinturas e extratos fluidos), Pastosas (pomadas, cremes, pastas, ceratos, Unimentos, unguentos, loções e gêis), Sólidas (supositórios e óvulos).

7. Noções Básicas de Farmacotécnica 7.1. Farmacotécnica (Definição) É a parte da ciência farmacêutica que trata da preparação de medicamentos, ou seja, da transformação de drogas (matériasprimas) em medicamentos; estuda o preparo, a purificação, as incompatibilidades físicas e químicas e a escolha da forma farmacêutica (xarope, solução, suspensão, cápsula, etc) mais adequada à finalidade pretendida.

7.2. Bibliografia Básica • • • • • • • • • •

Farmacopéias: Brasileira, Européia, Americana e Britânica. Tecnologia Farmacêutica 3 volumes (Prista). Martindale. Manual de Terapêutica Dermatológica e Cosmetologia (Prista). Noções de Farmácia Galênica (A. Le Hir) Incompatibilidades Medicamentosas (Virgilio Lucas). Formulário Médico Farmacêutico (Virgílio Lucas). Farmacotécnica (Helou). Merck Index. The Art, & Science and Technology of Pharmaceutical Compounding (Loyd Allen Jr.)

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Capítulo 5 - Manipulação

7.3. Composição de uma Fórmula Princípio(s) ativo(s): responsável pela ação farmacológica. Coadjuvantes técnicos ou adjuvantes farmacotécnicos: substâncias em geral inertes, cuja função é estabilizar a fórmula em nível químico, físico ou microbiológico. Veículo (líquido) ou excipiente (sólido ou semi-sólido): parte da fórmula na qual são misturados os princípios ativos.

7.4. Coadjuvantes Técnicos 7.4.1. Agentes Acidificantes: Usados em preparações líquidas para acidificar o meio com o objetivo de fornecer estabilidade ao produto. Ex.: ácido acético, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido clorídrico, etc. 7.4.2. Agentes Alcalinizantes: Usados em preparações líquidas para alcalinizar o meio com o objetivo de fornecer estabilidade ao produto. Ex.: hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, solução de amônia, dietanolamina, monoetanolamina, borato de sódio (bórax), trietanolamina, carbonato de amônio, etc. 7.4.3. Adsorvente: Agente capaz de adsorver outras moléculas em sua superfície por ação química ou física. Ex.: carvão ativado e celulose pó. 7.4.4. Propelente (Aerosol): Agente responsável pelo desenvolvimento de pressão em um frasco aerosol, permitindo a expelição do produto quando a válvula é acionada. Ex.: dióxido de carbono (C02), diclorodifluorometano, diclorotetrafluoroetano e tricloromonofluorometano.

240

Capítulo 5 - Manipulação 7.4.5. Desincorporante de Ar: Agente empregado para desincorporar ar em um recipiente fechado ou formulação com o objetivo de aumentar a estabilidade do produto. Ex.: Nitrogênio (N2). 7.4.6. Conservantes Anti-Fúngicos: São usados em preparações líquidas e semi-sólidas (cremes, pomadas, etc) para prevenir o crescimento fúngico. A efetividade dos parabenos é normalmente aumentada quando eles são utilizados em combinação. Ex.: ácido benzóico, butilparabeno, etilparabeno, metilparabeno (nipagin), propilparabeno (nipazol) e propionato de sódio. 7.4.7. Conservante Antimicrobiano: São usados em preparações líquidas e semi-sólidas para a prevenção de microorganismos (bactérias). Ex.: cloreto de benzalcônio, cloreto de benzetônio, álcool benzílico, clorobutanol, fenol, nitrato fenilmercúrico, timerosol, etc. 7.4.8. Antioxidante: Agente que inibe a oxidação, sendo utilizados para prevenir a deterioração de preparações por processos oxidativos. Ex.: ácido ascórbico, ascorbil palmitato, BHA (butil hidroxianisol), BHT (butil hidroxitolueno), propitgalato, ascorbato de sódio, bissulfito de sódio e metabissulfito de sódio. 7.4.9. Agente Tampão: Usado para fornecer à formulação, resistência contra mudanças de pH em casos de diluição ou adição de substância de caráter ácido ou básico. Ex.: citrato de sódio anidro e dihidratado, metafosfato de potássio, fosfato de potássio, acetato de sódio monobásico, tampão citrato, tampão borato, tampão fosfato. 7.4.10. Agente Quelante (Sequestrante): Substância que forma complexo estável (quelato) com metais. Os agentes quelantes são utilizados em algumas preparações líquidas como estabilizantes para complexar metais pesados, os quais podem promover instabilidade em formulações. Ex.: EDTA dissódico, EDTA tetrassódico e ácido edético. 241

Capítulo 5 - Manipulação

7.4.11. Corantes: Usados para dar cor às preparações farmacèuticas líquidas e sólidas. Deve-se consultar a lista de corantes permitidos, bem como, a adequação de corantes alimentícios ou não. Sabe-se que alguns corantes alimentícios permitidos como o amarelo de tartrazina e o vermelho, podem causar manifestações alérgicas e sintomas de intolerância gastrointestinal em pacientes sensíveis, isto acontece principalmente com a ingestão de cápsulas coloridas com algum destes corantes, neste caso, usar cápsulas incolores ou brancas. 7.4.12. Agente Clarificante: Usado como auxiliar na filtragem devido a suas propriedades adsorventes. Ex.: bentonita. 7.4.13. Agente Emulsificante: Usado para promover ou manter a dispersão finamente subdividida em partículas de um líquido em um veículo no qual ele é imiscível. 0 produto final pode ser uma emulsão líquida ou emulsão semi-sólida (ex.: creme). Ex.: acácia, álcool cetílico, monoestearato de glicerila, monooleato de sorbitan, etc. 7 . 4 . 1 4 . Agente de Revestimento: Usado com o objetivo de formar uma fina camada com o propósito de revestir a substância ou a formulação para adequar a sua istração. Ex.: gelatina e acetoftalato de celulose. 7.4.15. Flavorízantes: Usados para fomecer sabor agradável e, também odor para as preparações farmacêuticas. Ex.: vanilina, mentol, óleo de laranja, óleo de canela, óleo de anis, óleo de menta, cacau e etc. 7 . 4 . 1 6 . Umectantes: Usados para prevenir o ressecamento de preparações, principalmente, pomadas e cremes, através de sua propriedade de reter água. Ex.: glicerina, propilenoglicol e sorbitol. 242

Capitulo 5 - Manipulação 7.4.17. Agente Levigante: Um líquido usado como agente facilitador na redução das partículas de uma droga em pó com trituração concomitante com pistilo em um gral. Ex.: glicerina e óleo mineral. 7.4.18. Base para Pomada: Excipiente semi-sólido no qual princípios ativos podem ser incorporados no preparo de pomadas farmacêuticas. Ex.: lanolina, pomada hidrofílica, pomada de polietinoglicol (PEG), vaselina e unigel. 7.4.19. Solvente: Agente usado para dissolver outra substância farmacêutica ou droga na preparação de uma solução. 0 solvente pode ser aquoso ou não-aquoso como óleos. Co-solventes, tal como água e álcool (hidroalcoólico) e água e glicerina, podem ser utilizados quando necessário. Os solventes precisam ser estéreis quando utilizados em preparações estéreis (ex.: colírios). 7.4.20. Agente de Consistência: Usados para aumentar a consistência e a dureza de preparações farmacêuticas, como cremes e pomadas. Ex.: álcool cetílico, parafina, álcool estearílico, cera branca e amarela e ésteres cetilicos.

7.4.21. Base para Supositórios: Usado como um excipiente para incorporação de substâncias medicamentosas na preparação de supositórios. Ex.: manteiga de cacau e polietilenoglicol (mistura). 7.4.22. Surfactantes (Agentes Tensioativos): Substâncias que reduzem a tensão superficial. Podem ser usadas como agentes molhantes, detergentes e emulsificantes. Ex.: cloreto de benzalcônio, polisorbato 80 (Tween 80), lauril sulfato de sódio e etc. 7.4.23. Agentes Suspensores: Agente doador de viscosidade, utilizado para reduzir a velocidade de sedimentação de partículas (drogas) dispersadas em um veículo no qual elas não são solúveis. As suspensões podem ser formuladas para uso oral, oftálmico, tópico, parenteral ou outras vias 243

Capítulo 5 - Manipulação de istração. Ex.: ágar, bentonita, carbômero (carbopol), carboximeticelulose sódica (CMC-Na), hidroxietilcelulose (natrosol), hidroxipropil celulose, hidroxipropil metilcelulose, caolim, metilcelulose, goma adraganta, veegum, etc. 7.4.24. Agente Edulcorante: Usado para adoçar (edulcorar) uma preparação farmacêutica. Ex.: aspartame, acesulfame, dextrose (glicose), glicerina, manitol, sorbitol, sacarina sódica, ciclamato sódico, açúcar. 7.4.25. Agente Antiaderente (Lubrificante): Agentes que previnem a aderência do produto nas punções da máquina de comprimir durante a produção. Promove um deslizamento fácil da fórmula, otimizando o processo. Ex.: Estearato de magnésio e lauril sulfato de sódio. 7.4.26. Agente Aglutinante: Substâncias utilizadas para produzir adesão de partículas de pó no processo de granulação. Ex.: acácia, ácido algínico, carboximetilcelulose, etilcelulose, gelatina, solução de glicose, metilcelulose, povidona e amido prégelatinizado. 7.4.27. Agentes de Tonicidade (Isotonizantes): Usados para formar uma solução com características osmóticas semelhantes aos fluidos fisiológicos. Formulações de uso oftálmico, parenteral (injetável) e fluidos de irrigação são exemplos de preparações farmacêuticas nas quais a tonicidade deve ser considerada. Ex.: cloreto de sódio (NaCl) e dextrose. 7.4.28. Veículo: É um agente transportador para uma substância farmacêutica. É utilizado em uma variedade de formulações líquidas para uso oral, parenteral ou tópico. Ex.: Veiculos flavorizantes/edulcorantes: xarope de cereja, xarope de cacau, xarope simples e xarope de laranja; Veículos oleaginosos: óleo de milho, óleo mineral, óleo de amendoim e óleo de gergelim; Veiculos estéreis: solução fisiológica estéril (NaCl 0,9%) e água bi244

Capitulo 5 - Manipulação destilada para injeções. 7.4.29. Agente de Viscosidade: Usado para mudar a consistência de uma preparação, fornecendo maior resistência ao escoamento. Utilizados em suspensões para deter a sedimentação, em soluções oftálmicas para aumentar o tempo de contato da droga com o local de ação (ex.: metilceluose), para tornar mais consistentes cremes, xampus, etc. Ex.: ácido atgínico, bentonita, carbômero (carbopol), CMC-Na, metilcelulose, povidona, alginato de sódio e goma adraganta. 7.4.30. Diluentes de Cápsulas e Comprimidos (Excipiente): Substâncias "inertes" utilizadas como agente de enchimento para criar um volume desejado, apresentando propriedades de fluxo e compressão, características necessárias no processo de preparação de comprimidos e cápsulas. Éx.: fosfato de cálcio dibásico, caolim, lactose, manitol, celulose microcristalina, celulose pulverizada, carbonato de cálcio, sorbitol, amido. 7.4.31. Agente "Coating": Usado para revestir o comprimido com o propósito de protegê-lo contra a decomposição pelo oxigênio atmosférico ou umidade, para liberação controlada da droga, para mascarar sabor ou odor desagradável da droga ou finalidades estéticas (aparência do comprimido). 0 revestimento pode ser de vários tipos, incluindo o revestimento com açúcar, o film coating, revestimento entérico. Ex.: Revestimento com açúcar: glicose líquida e açúcar; Film coar/ng: hidroxietilcetulose, hidroxipropilcelutose, hidroxipropit metilcelulose, metilcelulose (metocei) e etilcelulose (etocel); Revestimento entérico: acetoftalato de celulose, shellac e copolímero de ácido metacrílico/metacrilato de metila (Eudragit® L 100). 7.4.32. Excipiente para Compressão Direta de Comprimidos: Utilizados para compressão direta em formutações de comprimidos. Ex.: Fosfato de cálcio dibásico (Ditab®). 7.4.33. Desintegrante de Comprimidos: Utilizado em forma sótida para promover a ruptura da massa sólida que contêm no seu interior particulas menores as quais são 245

Capitulo 5 - Manipulação rapidamente dispersadas ou dissolvidas. Ex.: ácido algínico, celulose microcristalina (Avicel®), alginato sódico, amido, glicolato sódico de amido e carboximetilcelulose cálcica. 7.4.34. Agente Opacificante: Usado para tornar o revestimento de comprimidos opacos. Pode ser utilizado sozinho ou em combinação com um corante. Ex.: dióxido de titânio. 7.4.35. Agente de Polimento: Usado para tornar atrativo (dar brilho) os comprimidos revestidos. Ex.: cera de carnaúba e cera branca.

7.4.36. Agentes de Levigação A. Levigação É o processo de redução do tamanho de partículas sólidas por trituração em um gral ou espatulação, utilizando uma pequena quantidade de um líquido ou de uma base fundida na qual o sólido não é solúvel.

246

Capitulo 5 - Manipulação

Tabela 25. Agentes de Levigação

Agente levigante Oleo mineral (vaselina líquida)

Densidade

Miscibilidade

Usos

0,88

bases oleosas base de absorção emulsões água/óleo

Glicerina

1,26

miscível em óleos fixos (exceto óleo de rícino) imiscível com água, álcool, glicerina, propilenoglicol, PEG 400 e óleo de rícino miscível com água, álcool, propilenoglicol e PEG 400 imiscível com óleo mineral e óleos fixos

Propilenoglicol

1,04

miscível com água, álcool, glicerina e PEG 400 imiscível com óleo mineral e óleos fixos

PEG 400

1,13

miscível em água, álcool, glicerina e propilenoglicol imiscível com óleo mineral e óleos fixos

emulsões bases óleo /água bases solúveis em água e ictiol emulsões base óleo/água bases solúveis em água emulsões base óleo/água bases solúveis em água

247

Capítulo 5 - Manipulação

Continuaqão Tabeia 25

Agente levigante Oleo de algodão

Densidade 0,92

Miscibilidade

Usos

miscivel com óleo mineral e outros óleos fixos incluindo o óleo de rícino imiscível com água, álcool, glicerina, propilenoglicol e PEG 400

o óleo de algodão ou algum outro óleo vegetal pode ser usado como substituto para o óleo mineral quando um óleo vegetal é preferido ou quando o sólido pode ser incorporado mais facilmente nestes

óleos. Óleo de rícino

0,96

Polisorbato 80 (Tween 80)

1,06 a 1,09

miscível com áicool e outros óleos fixos. Imiscível com água, glicerina, propilenoglicol, PEG 400 e óleo mineral miscível com água, álcool, glicerina, propilenoglicol, PEG 400, óleo mineral e óleos fixos.

ictiol ou bálsamo do Peru, mesmos usos descritos para o óleo de algodão. Coaltar Circunstâncias em que um surfactante é desejado, pode ser incompatível com algumas emulsões água / óleo

Capitulo 5 - Manipulação 7.5. Antioxidantes 7.5.1. Antioxidantes para Sistemas Aquosos: A. Ácido Ascórbico: Pó cristalino branco ou ligeiramente amarelado. Inodoro. Escurece gradualmente quando exposto à luz. Razoavelmente estável no estado seco, mas oxida em solução. Solubilidade: 1g/3ml de água, 1g/30ml de álcool. Concentração antioxidante efetiva: 0,05 a 3,0% B. Bissulfito de Sódio (NaHS03): Pó ou cristais brancos ou branco amarelados. Com odor característico de dióxido sulfúrico. Sabor desagradável. Instável no ar, perdendo S02 e gradualmente oxidando para sulfato. Solubilidade: 1g/4ml de água, 1g/70ml de álcool Concentrações efetivas: 0,1% C. Metabissulfito de sódio (Na?S?05): Pó branco ou cristais incolores com um odor sulfuroso. Sabor ácido e salino. Oxida lentamente a sulfato quando exposto ao ar e à umidade. Concentrações efetivas: 0,02 a 1,0% Nota: Os sulfitos sõo conhecidos por causar alergia.

D. Tiossulfato de Sódio (NayS^Oj.SHgO): Pó cristalino ou cristais incolores grandes. É eflorescente no ar seco em temperaturas acima de 33°C e levemente deliquescente em ar úmido. Soluções aquosas são neutras ou levemente alcalinas. Solubilidade: 1g/0,5ml de água, insolúvel em álcool. Concentração efetiva: 0,05%

7.5.2. Antioxidantes para Sistemas Oleosos: A. Ascorbil Palmitato: Pó branco ou branco-amarelado com odor característico. Solubilidade: Muito levemente solúvel em água e em óleos vegetais; solúvel em álcool. Concentração efetiva: 0,01 a 0,2%

249

Capitulo 5 - Manipulação B. Butilhidroxianisol (BHA): Cera sólida branca ou branca amarelada. Com fraco odor. Solubilidade: Insolúvel em água; facilmente solúvel em álcool e pro-

pilenoglicol. Concentrações efetivas: 0,005 a 0,01% C. Butilhidroxitolueno(BHT): Sólido cristalino branco com um fraco odor. Solubilidade: Insolúvel em água e em propilenoglicol e facilmente

solúvel em álcool. Concentração efetiva: 0,03 a 0,1% D. Propil Galato: Pó cristalino branco, com odor muito leve. Solubilidade: Levemente solúvel em água; levemente solúvel em álcool. Concentração efetiva: 0,005 a 0,15%. E. Alfa-Tocoferol (VIT.E): Óleo viscoso, claro, amarelo ou amarelo esverdeado. Praticamente inodoro. Instável à luz e ao ar. Solubilidade: Insolúvel em água, solúvel em álcool, miscivel com acetona e óleos vegetais. Concentração efetiva: 0,05 a 2%

7.5.3. Sistemas Antioxidantes para algumas formulações Hidroquinona

Hidroquinona associada ao Ácido Glicólico Acido Retinóico Nitrato de miconazol Cetoconazol creme Sulfadiazina de prata Resorcina

BHT/ metabissulfito de sódio (10% da quantidade de hidroquinona) ou bissulfito de sódio EDTA/metabissulfito de sódio ou bissulfito de sódio vitamina C + EDTA Na2

BHT BHA EDTA/metabissulfito de sódio BHT Metabissulfito de sódio ou bissulfito de

sódio Oleos fixos 250

BHT ou BHA

Capitulo 5 - Manipulação

7.6. Agentes Quelantes 7.6.1. EDTA-Disssódico: • Pó cristalino, branco. • Solubilidade: Solúvel em água. • Concentracão efetiva: 0,1%

7.7. Agentes Acidificantes, Alcalinizantes e Tampões: 7.7.1. • • • • • • • • • • • • • • •

Agentes utilizados para ajustar pH ou para tamponar Ácido acético glacial Ácido bórico Ácido citrico Ácido clorídrico Ácido clorídrico diluído Ácido láctico Acetato de sódio Bicarbonato de sódio Carbonato de sódio Citrato de sódio e potássio Hidróxido de sódio e potássio Fosfato sódico dibásico Fosfato de potássio Fosfato monobásico de sódio Trietanolamina

7.8. pH e Tampões 7.8.1. pH Entende-se por pH a concentração de ions hidrogênio (H*) existentes num meio. Dependendo da quantidade de hidrogênio em relação a hidroxila (OH) têm-se um produto ácido, básico ou neutro. A. Ácido: Prevalece no meio o íon hidrogênio (H*) pH ácido, valores inferior a 7. Ex.: gel com ácido glicólico. 251

Capitulo 5 - Manipulação B. Básico: Prevalece no meio o íon hidroxila (OH ) pH básico, valores superiores a 7. Ex.: Alisante de cabelo. C. Neutro: As quantidades de íons hidroxila e hidrogênio são iguais, pH neutro, valores iguais a 7.

7.8.2. Acerto do pH nas Formulações Magistrais É necessário na prática diária em farmácia magistral, acertar o pH de formulações o que significa elevar, abaixar ou neutralizar o pH de um produto de acordo com as necessidades da formulação. Para abaixar o pH do meio deve-se proceder a neutralização de parte da hidroxila até o valor desejado, para isto, utiliza-se ácido. Para aumentar o pH do meio deve-se proceder à neutralização de parte do "hidrogênio" até o valor desejado, para isto, utiliza-se uma base.

Tabela 26: pH em várias regiões do Corpo Humano Tornozelos

Pés Coxas Seios Cabelo Rosto Vagina Costas

5.9 7.2 6.1 6.2 4.1 7.0 3.5 a 4.5 4.8

Axilas Tronco Pregas mamas Perna e tornozelo Pregas interdigitais Saco conjuntival Mãos Nádegas

6.5 4.7 6.0 4.5 7.0 7.3 a 8.0 4.5 6.4

7.8.3. Tampões Muitas vezes existe a necessidade de manter o pH de uma formulação em valores inalteráveis durante o período de armazenamento, não apenas satisfazendo um simples ajuste do mesmo a um valor desejado. Nestes casos, usa-se acrescentar uma solução tampào que tem um valor de pH definido e que consiste numa mistura de um ácido fraco com o seu sal. Os valores de pH do tampão são alterados, a medida em que variam as quantidades de ácido e base na solução. A quantidade adicionada numa preparação farmacêutica, 252

Capitulo 5 - Manipulação pode ir de 1% até o uso do tampão puro. Quando o tampão a ser acrescentado tiver um valor de pH muito distante do valor em que se encontra a preparação farmacêutica, o melhor a fazer é acertar o pH e depois acrescentar o tampão. Se o valor do pH da preparação estiver próximo ao do tampão que será acrescido, basta acrescentar quantidade suficiente do tampão.

Tabela 27: Tampão Citrato PH 2,5 3,0 4,0 4,5 5,0 6,0 6,5

Acido cítrico monohidratado g/l 64,4 57,4 40,6 30,8 19,6 4,2 1,8

Citrato de sódio dihidratado g/i 7,8 17,6 41,2 54,9 70,6 92,1 95,6

Tabela 28: Tampão Fosfato PH

4,5 5,0 5,5 6,0 6,5 7,0 8,0 8,5

Fosfato de Sódio Dibásico g/1 Na2HP04 0,9 2,2 4,4 17,8 37,4 57,8 83,7 87,2

Fosfato ácido de sódio g/l NaH2P04 45,5 44,8 43,7 36,8 26,7 7,4 2,8 0,9

253

Capítulo 5 - Manipulação 7.8.4. Importância do ajuste de pH Influência na dissolução de substância medicamentosa na concentração pretendida. Importante na manutenção da estabilidade, tanto química como farmacodinâmica de preparações farmacêuticas. Redução e prevenção do desencadeamento de fenômenos irritativos provocados por certos fármacos (preparações tópicas) Garantia da obtenção de um efeito terapêutico adequado.

254

Capítulo 5 - Manipulação

8. Conservantes empregados em Preparações Orais Líquidas Tabela 29: Conservantes em Preparações Orais Líquidas Conservante

Concentração usual

Álcool etílico

15 a20%

Acido benzóico e seus sais (benzoato de sódio)

Espetro antimicrobiano Bactérias e fungos

PH estabilidade Acido

0,1 a0,2%

Bactérias Gram positivas, bolores e leveduras

2,0 a 5,0

Ácido sórbico

0,05 a0,2%

Bolores e leveduras

2,5 a 6,0

Sorbato de Potássio

0,1 a 0,2%

Fungos e bactérias

2,5 a 6,0

Metilparabeno (Nipagin®)

0,015 a 0,2%

Bactérias Gram positivas, bolores e leveduras

3,0 a 9,5

Propilparabeno (Nipazol®)

0,01 a0,2%

Idem ao metil parabeno

Idem ao metil parabono

Solubilidade

Incompatibilidade

Miscível com água, acetona e glicerina

Agentes não iônicos, gomas, cloretos e permanganato Agua, etanol Caolim, proteínas, glicerina, tensoativos não iònicos (Tween 80), compostos quaternários e getatina Agua, Tensoativos etanol, não iônicos propileno(Tween80) glicol, glicerina, óleos Agua, etaTensioativos não nol, propileiônicos noglicol Etanot, Tensioatipropilenovos não glicol, gliiônicos cerina, (tween 80), água tépida metilcelulose, getatina e proteínas, sais de ferro e álcatis. Idem ao Idem ao metilparametilparabeno beno

Fo/ite: Adaptado de Castro e Handbook of Pharmaceutical Excipients

255

Capitulo 5 - Manipulação

8 . 1 . Prinicipais Conservantes para Produtos de Uso Externo Tabela 30: Conservantes para produtos de uso externo Denominação quimica Ácido sórbico

Denominação comercial Acido sórbico

Espectro de ação Fungos, leveduras, pouca atividade microbiana Gram +, Gram - (mais ativo) Fungos (menos ativo)

pHde estabilidade 2,5 a 6,0

2-bromo-2nitropropano1,3 diol

Bronopol

Bisguanida catiônica

Clorexidina

Gram+, GramPseudomonas (menos ativo) Fungos (menos ativo)

5 a8

Imidazolidinil uréia Metilparabeno

Germall 115 Nipagin

Gram+ GramFungos e Leveduras

3 a 9.0

Propilparabeno

Nipazol

Fungos e leveduras

256

5a7

3 a 9,5

3 a 9,5

Incompati- Concentração bilidades Usual Tween 80 0,05 a 0,2%

Cisteina, tioglicolato, tiosulfato e metabissulfito Tensioativos aniônicos, alginatos de sódio, pode ser parcialmente inativado por lecitina e tween 80 Avobenzona Gelatina, proteína, metilcelulose, Tween 80 Gelatina, proteina, metilcelulose, Tween 80

0,01 a 0,1%

0,01%

0,03 a 0,5% 0,02 a 0,3%

0,01 a 0,6%

Capitulo 5 - Manipulação

9. Corantes para Preparações de uso Interno Os corantes a serem adicionados em produtos farmacêuticos de uso sistêmico devem ser atóxicos e inativos farmacologicamente. Eles não devem ser empregados para mascarar produtos de baixa qualidade. Só deve ser utilizado corantes certificados para istração em alimentos, drogas e cosméticos (FD&C - Food, Drug and Cosmetics istration). Tabela 31: Estabilidade de corantes certificados FD&C para vários fatores os quais podem influenciar suas colorações em preparações farmacêuticas: Corantes FD&C (hidrossolúveis) FDC azul #1 (azul brilhante) FOC azul #3 (indigo carmim) FDC verde #3

Acido

FDC vermelho #3 (eritrosina) FDC vermelho #4 (Ponceau SX) FDC amarelo # 5 " (tartrazina) FDC amarelo ;;6 FDC vermelho #40

Alcali

Luz

moderada Moderada Boa

Agentes redutores Boa

Agentes oxidantes Pobre

Valor pH* 4.9 a 5,6 8,5

Boa

Moderada Pobre

Moderada

Pobre

Boa

Pobre

Boa

Boa

Pobre

Pobre

Boa

Razoável Moderada

Razoável

4,2a 5,8 7.7

Pobre

Boa

Razoável Moderada

Razoável

6,4

Boa

Boa

Boa

Pobre

Razoável

6,8

Boa Boa

Boa Boa

Boa Boa

Pobre Pobre

Razoável Moderada

6,6 7,3

'valor de pH de uma solução a 1% do corante. " 0 amarelo de tartrazina está retacionado com manifestações do tipo alérgicas em pessoas sensiveis (incluindo pacientes com bronquite asmática). Apresenta reacão cruzada em pacientes sensíveis ao ácido acetilsalicílico. Fonte: KINC R. E.

9.1. Corantes naturais: Amarelo: curcuma e vitamina B2. Vermelho: carmim, colchonilha. Verde: clorofila. Alaranjado: betacaroteno.

257

Capítulo 5 - Manipulação

9 . 2 . Diluição de Corantes 9 . 2 . 1 . Solução Base para Diluição de Corantes Corante 0,1 a 10% (concentração variável)

Propilenoglicol

3,0%

Metilparabeno Propilparabeno

0,15% 0,05%

Álcool etílico

10,0%

Água desmineralizada qsp 100,0 ml A quantidade de corante utilizada em uma formulação oral pode variar de 0,0005 a 0,005% de corante. Nota: Os corantes, se necessário, podem ser diiuídos exclusivamente em álcool.

9.3. Corantes e Pigmentos de uso externo 9.3.1. Conceito: São substâncias que desenvolvem seu poder tintorial dissolvidas no meio em que são utilizadas. 9 . 3 . 2 . Alguns Corantes Permitidos para Uso Externo Tabela 32: Corantes para uso Externo Color Index 10006 11920 75470 13015 15510 15800 42051 42080 42520 61565 72260

Cor Verde Laranja Vermelho Amarelo Laranja Vermelho Azul Azul Violeta Verde Verde

Campo de Aplicação* 4 1 1 1 2 3 1 4 4 1 3

* Campo de aplicacão 1 - corantes permitidos para todos os tipos de pele 2 - corantes permitidos para todos os tipos de produtos "exceto" 258

Capitulo 5 - Manipulação àqueles que são aplicados na área dos olhos 3 - Corantes permitidos exclusivamente em produtos que não entram em contato com mucosas. 4 - corantes permitidos em produtos que tenham breve tempo de contato com a pele e o cabelo

9.3.3. Pigmentos: São substâncias insolúveis que desenvolvem seu poder tintorial quando dispersas no meio em que são utilizadas. Nota: "Antes de utilizar um corante em uma formulaçõo, observar a lista permitida rontes e sua aplicação (para uso externo ou uso interno)."

de co-

10. Essências 10.1. Concentrações Tradicionais de Uso Antiperspirante Sabonete comum Sabonete transparente Sabonete líquido Talco Espuma de banho Creme de barbear Baton Shampoo Cremes Loções Condicionadores Bronzeadores

0,5 a 1% 1,0 a 1,5% 1,5 a 3,0% 1,0 a 1,5% 0,5 a 1,0% 1,0 a 3,0% 1% 0,5a 1% 0,2 a 0,5% 0,2 a 0,5% 0,2 a 0,5% 0,2 a 0,5% 0,2 a 0,5%

259

Capítulo 5 - Manipulação

11. Solventes mais utilizados em Farmacotécnica de Preparações Orais 0 conhecimento dos principais solventes utilizados na farmacotécnica é importante, pois sua utilização na pré-solubilização dos princípios ativos é fundamental para garantir a homogeneização e a aparência final da formulação. 1 1 . 1 . Água A água é o solvente mais utilizado na farmacotécnica, fazendo parte da composição de várias preparações. A água deve satisfazer as exigências legais em relação às suas caracteristicas físicas, químicas e microbiológicas (Portaria 36 - Ministério da Saúde). A água potável é utilizada como matéria-prima para obtenção de água purificada. A água potável deverá apresentar as seguintes especificações conforme a Portaria 36 do Ministério da Saúde. Tabela 33: Parâmetros para Água Potável (conforme Portaria 36 do Ministério da Saúde) Portaria 36 Ministério da Saúde Parâmetro Sabor / odor Não objetável Cor aparente (mg Pt/L e UH) 5 Turbidez (UT) 1 250 Cloretos (mg C17L) 10 Nitratos (mg N/L) 0,3 Ferro solúvel (mg Fe/L) Manganês (mg Mn/L) 0,1 Sólidos dissoluídos (mg/L) 1000 Dureza (mg CaC03/L) 500 Sulfatos (mg S04 "7L) 400 Cloro residual (mg Cl2/L) >0,2 Coliformes Totais (UFC/100mL) Ausência Coliformes Fecais (UFC/100mL) Ausência Bactérias heterotróficas < a 100UFC/ml A água purificada é obtida por diferentes processos, tais como, a destilação, a deionização (troca iônica) ou a osmose reversa. Pode ser empregada na preparação de formas farmacêuticas não estéreis, para preparações estéreis deve ser empregada a água purificada estéril. 260

Capítulo 5 - Manipulação 11.1.1. Processos de Purificação da Água Potável (para emprego em Preparações Farmacêuticas) A. Água Destüada: é a água que ou por um processo de destilação, envolvendo mudanças do estado físico da água; do estado líquido para vapor e após deste, a condensação para o estado líquido novamente. 0 equipamento utilizado é o destilador. 0 método é eficiente na remoção de contaminantes biológicos (microorganismos), porém não há remoção de íons sólidos dissolvidos. B. Água Deionizada: água obtida através de resinas iônicas, são retirados os íons, mas não é eliminada a matéria orgânica. Quando comparada à qualidade microbiológica entre a água deionizada e a destilada, verifica-se que a água destilada possui uma qualidade melhor. Sabe-se que a água deionizada se contamina facilmente após o seu preparo, não devendo ser armazenada. 0 equipamento utitizado para obtenção da água deionizada é o deionizador, composto por resinas catiônicas e aniônicas. Os deionizadores que empregam as resinas catiônicas e aniônicas em cartuchos separados podem ser regenerados. Neste caso, as resinas catiônicas podem ser regeneradas com ácido clorídrico ou sulfúrico (2 a 4%). As resinas aniônicas são regeneradas com a solucão de hidróxido de sódio de 2 a 10%. A eficiência do processo é avaliada pela capacidade de retirar ions da água, envidenciada através da medida da condutividade. Nota: A ásua purificada (destilada, deionizada ou purificada por osmose-reversa) para fins farmacêuticos, deve apresentar contasem de microorsanismos aeróbicos totais < 100 UFC/mL A condutividade recomendada para uma cjgua purificada è que seja < 1,3 nS/cm a 25°C.

C. Água purificada por osmose reversa: água de alta pureza química e microbiológica. A água é pressionada para ar por uma membrana semi-permeável 0 processo remove com eficiência, material particulado, microorganismos, materiais orgânicos, material inorgânico dissolvido e material insolúvel. D. Água purificada estéril: é a água purificada esterilizada, conforme sua aplicação deve atender a determinadas especificações farmacopeicas: água purificada estéril, água estéril para injeção, água estéril para inalação e água estéril para irrigação.

261

Capítulo 5 - Manipulação

11.2. Álcool Etílico (etanol) Segundo solvente mais utilizado, diminui a possibilidade de hidrólise, tem conservação indefinida e pode ser misturado com água. É usado em soluções hidroalcoólicas extrativas de princípios ativos (de 45 a 90%), em soluções anti-sépticas (ex.: álcool iodado) e em soluções desinfetantes (70%). Constitui um bom solvente para essências, alcalóides e glicosídeos, sendo porém, fraco para gomas e proteínas. Soluções tópicas de etanol são usadas como facilitadoras da penetração cutânea.

uso Preservativo antimicrobiano Desinfetante Solvente extrativo em produtos galênicos Solvente em preparações líquidas de uso oral Solvente em soluções injetáveis Solvente em produtos tópicos Sotvente em film coating

CONCENTRAÇAO USUAL % > 10 60 a 90 Até 85 variável variável 60 a 90 variável

Incompatibilidades: Em condições ácidas, soluções etanólicas podem reagir violentamente com substâncias oxidantes. Misturas com álcalis (bases) podem escurecer, devido a reações com quantidades residuais de aldeidos. Substâncias orgânicas e gomas podem precípitar.

1 1 . 3 . Glicerina A glicerina é utilizada em uma grande variedade de formulações farmacêuticas, incluindo as preparações de uso oral, ótico (auricular), oftálmico, tópico e parenteral. É também utilizada em cosméticos. Em formulações tópicas e cosméticas, a glicerina é utilizada por suas propriedades umectantes e emolientes. Em formulações parenterais (injetáveis) é principalmente utilizada como solvente. Em formulações de uso oral a glicerina é utilizada como agente e262

Capítulo 5 - Manipulação dulcorante, antimicrobiano e doador de viscosidade.

uso Conservante (antimicrobiano) Emoliente Umectante Formulações oftálmicas Solvente para preparações parenterais Agente edulcorante em preparações orais

CONCENTRAÇAO USUAL % >20 Até máx. 30 Até máx. 30 0,5 a 3,0 Até máx. 50 Até max. 20

Incompatibilidades: A glicerina pode explodir se misturada com agentes oxidantes fortes, tais como, o trióxido de cromo, clorato de potássio ou permanganato de potássio. Pode ocorrer escurecimento na presença de luz, contato com óxido de zinco ou nitrato básico de bismuto. Contaminantes de ferro na glicerina são responsáveis pelo escurecimento de misturas contendo fenóis, salicilatos e taninos.

11.4. Propilenoglicol 0 propilenoglicol tem sido amplamente utilizado como solvente, extrator e conservante em uma grande variedade de formulações farmacêuticas de uso parenteral ou não-parenteral. Ele é melhor solvente que a glicerina e dissolvem uma variedade de substâncias, tais como, corticóides, fenóis, derivados de sulfa, barbituratos, vitamina A e D, a maioria dos alcalóides e vários anestésicos locais. É utilizado como doador de viscosidade e para aumentar o tempo de permanência da droga na superfície cutânea. Apresenta ação antisséptica similar ao etanol, porém um pouco menos efetiva. O propilenoglicol é também utilizado em cosméticos como umectante, como veiculo de emulsificantes e flavorizantes.

263

Capitulo 5 - Manipulação

uso Umectante Conservante Solvente ou cosolvente

FORMA FARMACEUTICA tópica soluções, semi-sólidos aerosol soluções orais parenterais tópicos

CONCENTRAÇAO USUAL % = 15 15 a 30 10 a 30 10 a 25 10 a 60 5 a 80

Incompatibilidades: O propilenoglicol é incompatível com reagentes oxidantes, tais como o permanganato de potássio.

11.5. Polietilenoglicol 400 (CARBOWAX 400)®: Os polietilenoglicóis são amplamente utilizados em uma variedade de formulações farmacêuticas, incluindo: parenterais, tópicas, oftálmicas, orais e retais. Os polietilenoglicóis são estáveis, de característica hidrofílica e essencialmente náo irritantes à pele. Embora eles não penetrem rapidamente na pele, os polietilenoglicóis são solúveis em água e, como tais, são removidos facilmente da pele com lavagem. Em soluções aquosas pode ser usado como agente suspensor ou para ajustar a viscosidade e a consistência de suspensões. Quando utilizado em conjunto com outros emulsificantes, pode atuar como estabilizantes de emulsões. Os polietilenoglicóis podem ser usados para aumentar a solubilidade ou a dissolução em água de substâncias pouco solúveis. Incompatibilidades: Pode ser incompatível com alguns corantes. A atividade antibacteriana de certos antibióticos, particularmente a penicilina e a bacitracina é reduzida em bases com polietilenoglicóis. A eficácia conservante dos parabenos pode ser reduzida através de ligações com polietilenoglicóis. Descolorações de ditranol (antralina) e sulfonamidas podem ocorrer e o sorbitol pode precipitar de misturas.

264

Capitulo 5 - Manipulação

11.6. Éter Sulfúrico 0 éter sulfúrico é um líquido limpido, incolor, de cheiro característico, inflamável, muito volátil, produzindo na pele considerável resfriamento. É solúvel com o álcool, óleos e essências; dissolvegorduras, resinas, enxofre, etc. É utilizado em soluções extrativas de drogas vegetais e animais. [ncompatibilidades: Ácido sulfúrico: formação lenta de ácido sulfovínico ou sulfatode óxido de etila, com novas propriedades. Ácido crômico, permanganatos solúveis: forte oxidação podendo resultar em mistura explosiva. Sais em geral: os sais em geral são insolúveis no éter. Água e líquidos aquosos: não se misturam com o éter senão em minima proporção. Oxidantes em geral: as substâncias oxidantes em geral reagem com o éter sulfúrico, transformando-o em peróxidos de etila e de hidrogênio, embora o façam lentamente. Giicerina: não miscível (incompatibilidade física). Albumina e gelatina: são insolúveis no éter (incompatibilidadefísica). Álcalis e carbonatos alcalinos: insolúveis neste veículo.

11.7. Óleo Mineral (Vaselina Liquida): 0 óleo mineral é utilizado principalmente como excipiente em formulações tópicas, onde exerce ação emoliente. É utilizado também como solvente.

uso Pomadas oftálmicas Preparações óticas Emulsões tópicas Loções tópicas Pomadas tópicas

CONCENTRAÇÃO USUAL % 3,0 a 60,0 0,5 a 3,0 1,0 a 32,0 1,0 a 20,0 0,1 a95,0

265

Capitulo 5 - Manipulação Incompatibilidades: Incompatível com agentes oxidantes fortes.

11.8. Óleos Vegetais: Têm grande aplicação em preparações injetáveis oleosas, colírios oleosos (ex.: colírio com miconazol, progesterona em óleo de amendoim) e como solventes.

11.9. Dimetilsulfóxido (DMSO): 0 DMSO a rapidamente pelo estrato córneo da pele, devido a esta propriedade, tem sido utilizado em preparações comerciais como otimizador de penetração cutânea. É empregado com esta finalidade em uma variedade de produtos contendo água, corantes, barbituratos, antifúngicos (griseofulvina, ftuconazol, etc), fenilbutazona, minoxidil, ácido salicílico, anestésicos locais, antibióticos, quaternários de amônio, etc.

11.10. Acetona (2-propanona): É utilizado com solvente e adjuvante farmacêutico. A acetona é miscível com água, álcool, clorofórmio, éter, a maioria das substàncias voláteis e óleos fixos. A acetona é utilizada como solvente na farmacotécnica (exemplo: micronização do peróxido de benzoíla) e desengordurante em soluções nas concentrações de 2 a 50%. A Acetona é inflamável. A inalação excessiva pode causar cefaléia, irritação brônquica e outros sintomas, tais como, a narcose. 0 uso tópico pode produzir ressecamento da pele.

266

Capítulo 5 - Manipulação

Manipulação de Formas Farmacêuticas Üquidas e Semi-sólidas 12. Soluções (definição): Soluções são preparações líquidas que contêm uma ou mais "substâncias quimicas dissolvidas", ou seja, molecularmente dispersada em um solvente adequado ou em uma mistura miscível de solventes. USP 23

12.1. Soluções Orais São soluções para a istração oral.

12.1.1. Características: Podem conter um ou mais ingredientes ativos dissolvidos em água ou em um sistema água-cosolvente. Podem conter adjuvantes farmacotécnicos, para prover maior estabilidade (ex.: antioxidante, tampões, agentes sequestrantes e conservantes), palatabilidade (ex.: edulcorante e aromatizantes) e viscosidade.

12.1.2. Tipos de soluções orais: • Xaropes • • • •

Elixires Linctus Misturas (soluções orais + suspensões) Gotas orais

12.1.3. Vantagens das soluções orais: Os princípios ativos veiculados nesta forma são mais rapidamente absorvidos pelo trato gastrointestinal do que os mesmos quando veiculados em cápsulas ou comprimidos. São de mais fácil deglutição que é uma condição importante para pacientes pediátricos ou geriátricos ou ainda, para aqueles com condições crônicas, tais como, a doença de Parkinson, que dificulta a deglutição de formas farmacêuticas sólidas. Homogeneidade na dosificação, independente da agitação 267

Capitulo 5 - Manipulação quando comparada à forma de suspensão. Possibilidade de adição de co-solventes para princípios ativos pouco solúveis no veículo principal.

12.1.4. Desvantagens das soluções orais: Para o paciente, as formas farmacêuticas líquidas são mais difíceis de transportar do que as formas sólidas. Apresentam menor estabilidade físico-química e microbiológica, do que as formas sólidas (ex.: são mais vulneráveis a reações de hidrólise). A solubilização realça o sabor dos fármacos, portanto, para princípios ativos com sabor desagradável, esta forma farmacêutica pode ser inadequada. 0 paciente, muitas vezes, não tem o a acurados sistemas de medida de volume uniforme, ou seja, o volume istrado de uma dose pode variar em relação à outra e em relação ao recomendado. 0 sistema de medida caseira não é preciso, as colheres de um mesmo tipo podem possuir diferentes tamanhos.

12.1.5. Considerações físico-químicas sobre solubilidade Para se obter uma solução farmacêutica, o fármaco deve solubilizar-se completamente no veículo escolhido; para que isto ocorra o fármaco deve ter comportamento semelhante ao do solvente. Deve-se pesquisar antes do preparo de uma solução, as características físico-químicas dos fármacos e veículos a serem utilizados, verificando a solubilidade, a possibilidade de alterações com o decorrer do tempo, a necessidade de adjuvante, a necessidade de aquecimento (muitas vezes temos que aquecer o solvente para acelerar ou possibilitar a solubilização do soluto), a faixa de pH de maior solubilidade, o conhecimento do pKa* da droga e das suas características ácido-base (ex.: se é um ácido fraco ou base fraca). pka: é o pH no qual as formas ionizadas e não ionizadas de uma substância estão em proporção igual. 0 estado de ionização da molécula é um fator determinante para a solubilização da mesma, uma vez que quanto maior for a fração molar da droga ionizada, maior será sua solubilidade em água. A relação das formas ionizadas e não ionizadas dependem do pH do meio e do pka do composto. 0 grau de ionização de uma droga em uma solução pode ser 268

Capitulo 5 - Manipulação alculado à partir da Equação de Henderson-Hasselbach, caso o vaor do pKa da droga e o pH do meio forem conhecidos. Equação de Henderson-Hasselbach pka = pH + log Çj Cu Onde: Cj = concentração de espécies ionizadas Cu= concentração de espécies não ionizadas As tabelas a seguir relacionam o efeito do pH e do pka na solubilidade de drogas de caráter ácido fraco e drogas de caráter básico fraco: Tabela 33: Efeito do pH e pKa na solubilidade em água de drogas de caráter ácido fraco pH -pKa <-2.0 -1 0

Fração molar de droga ionizada <0.01 0.09 0.5

1

0.91

>2.0

>0.99

Solubilidade em água Insolúvel Insolúvel Solúvel, em baixas concentrações Solúvel, exceto em altas concentracões Solúvel

Tabela 34: Efeito do pH e pKa na solubilidade em água de drogas de caráter base fraca

< -2.0 -1 0

Fração molar de droga ionizada > 0.99 0.91 0.5

1

0.09

>2

<0.01

pH -pKa

Solubilidade em água Solúvel Solúvel Solúvel, exceto em altas concentracões Soluvel, em baixas concentrações Insolúvel 269

Capitulo 5 - Manipulação

Tabela 35: Tabela de pka's de algumas drogas

Droga Ácido Ascórbico (vitamina C) Ácido Fumárico Ácido Gticólico Ácido Glutâmico Acido Láctico Acido Mandélico Ácido Nicotinico Ácido Salicílico Acetanilida Acetazolamida Acido acético Ácido acetilsalicílico Acido benzóico Acido cítrico Ácido dehidrocólico Ácido Nalidíxico Ácido Paraminobenzóico (PABA) Ácido Pirúvico Ácido tartárico Ácido tioglicólico Alopurinol Amantadina Amfotericina-B Amilorida Aminofilina Amitriptilina Amônia Amoxacilina

pKa 4,2 / 11,6 3,0 ( 1 o ) / 4 , 4 (2o) 3,8 4,3 3,9 3,8 / 3,4 4,8 3,0 / 13,4 (fenol) 0,5 8,8 / 7,2 4,8 3,5 4,2 3,1(1°) / 4 , 8 (2o) / 6,4(3°) 5,0 6,0 (amina) / 1,0 2,4 (amina) / 4,9 2,5 3,0(1°), 4,3 (2°) 3,6 9,4 10,8 5,7 (carboxüa) / 10,0 (amina) 8,7 5,0 9,4 9,3 2,4 (carboxila) / 7,4 (amina)

/ 9,6 (fenol) Ampicilina Antipirina Atropina Bendroflumetiazida Benzocaína Bromazepam Cafeína 270

2,7 / 7,3 (amina) 2,2/1,4 9,7 8,5 2,8 11,0/ 2,9 14,0 / 0,6 (amina)

Capitulo 5 - Manipulação Continuoção Tabela 35

I

Droga Carbachol Cefalexina Clindamicina Clofibrato Clonazepam Clonidina Cloral Hidratado Clordiazepóxido Clorfeniramina Cloroquina Clorpromamida Clorpromazina Clortaiidona Codeína Colchicina Cromoglicato sódico Dapsona Desipramina Dextrometorfano Dextrose Diazepam Diazóxido Difenidramina Dihidroergocristina Dipiridamol Doxepina Doxiciclina Efedrina Epinefrina Ergometrina Ergotamina Eritromicina Escopolamina Estolato de Eritromicina Estriol Fenacetina Fenformina

pKa 4,8 3,6 / 5,25 A5 3,0 (ácido) 10,5 / 1,5 8^ 1^0

4J %2 8,1 / 9,9 5^0

?^2

9A

TA

LZ 2^0 1,3/2,5 10^ 8^3

12J 3^ 8^5 9^0 6^9 M 8.0 3 , 4 / 7 , 7 / 9,3

M 8,7 (fenol) / 9,9 (amina) 7^3 6,3/7,3

M A6 6^9 10^4 2^2 11,8 / 3,1

271

Capítulo 5 - Manipulação

Continuaçào Tabela 35

Droga Fenilbutazona Fenilefrina Fenilpropanolamina Fenitoína Fenobarbital Fenol Fenolftaleína Fentermina Fentolamina Flufenazina Flunitrazepam Fluorouracil Furosemida Gentamicina Glibenclamida Glicina Guanetidina Haloperidol Hexaclorofeno Hidantoina Hidralazina Hidroclorotiazida Hidrocortisona Hidroxizine Hioscinamina Homatropina Ibuprofeno Idoxuridina Imipramina Indometacina Isoniazida

pKa 4,4 9,8 (amina) / 8,8 (fenol) 9,4 8,3 7,5 9,9 9,7 10,1 7,7 o 8,1 ( 1 ) / 9 , 9 (2°) 1,8 8,0 4,7/3,9 8,2 6,5 2,4 / 9,8(amina) 11,9 8,3 5,7 9,1 0,5 (anel N) / 6,9 (hidrazina) 7 , 0 / 9,2 5,1 1,8 / 2,1 / 7,1 9,3 9,7 5,2 8,3 9,5 4,5 10,8 (piridina)/ 11,2 (hidrazi-

Isoxsuprina Leucovorin (ácido Folínico) Levodopa

9,8 / 8,0 3,1 / 4,8 / 10,4 (fenol) 2,3 (carboxila) / 8,7 (amina) / 9,7 (1°fenol) / 13,4 (2°fenol)

da)

272

Capítulo 5 - Manipulação

Continuação Tabela 35

Droga Levomepromazina Levotiroxina (T4) Lidocaína Liotironina (T3) L-metionina Lorazepam Medazepam Meperidina Mercaptopurina Metildopa Metilparabeno Metilprednisolona 21- fosfato Metoprolol Metotrexato Metronidazol Miconazol Minociclina Morfina Nafazolina Naproxeno Nicotinamida Nitrazepam Nitrofurantoína Nitrofurazona Nortriptilina Orfenadrina Oxazepam Oxifenilbutazona Oxitetraciclina Papaverina Penicilamina Penicilina G Penicilina V Pindolol Piperazina

pKa 9,2 2,2 (COOH) / 6,7 (OH) / 10,1 7,9 8,4 (fenot) 2,3/9,2 11,5 / 1,3 6,2 / 4,4 8,7 7,8 2,2 / 10,6 (amina) / 9,2 (Tfenol) / 12,0 (2°fenol) 8,4 2,6 / 6,0 9,7 4,8/5,5 2,6 6,9 2,8 / 5 , 0 / 7 , 8 / 9,5 8,0 / 9,6 (fenol) 3,9 / 10,1 4,2 0,5 / 3,4 1 0 , 8 / 3,2 7,2 10,0 9,7 8,4 1,8/ 11,1 4,5 / 10,0(fenol) 3,3 / 7,3 / 9 , 1 5,9 1,8 (carboxil) / 7,9 (amino) / 10,5 (tiol) 2,8 2,7 8,8 5,7 273

Capítulo 5 - Manipulação

Continuação Tabela 35

Droga Piridoxina

pKa 2,7 / 5,0 (amina) / 9,0 (fe-

nol) Pirimetamina Polimixina B Prazosina Prilocaína Procaína Procainamida Propilparabeno Propiltiouracil Propranolol Quinacrina Quinidina Quinino Reserpina Resorcinol Riboflavina Sacarina Salicilamida Sotalol Sulfacetamida Sulfadiazina Sulfaguanidina Sulfametoxazol Sulfassalazina

Teofilina Tetracaína Tetraciclina Tiamina Tioridazina Tolbutamida Tranilcipromina Triamtereno Trifluoperazina 274

7,2 8,9 6,5 7,9 9,0 9,2 8,4 7,8 9,5 8 , 0 / 10,2 4,2/8,3 4,2 / 8,8 6,6 6,2 1,7/ 10,2 1,6 8,1 9,8 (amina), 8,3 (sulfonamida) 5 , 4 / 1,8 6,5 / 2,0 2,8 / 12,1 5,6 0,6 (amina) / 2,4 (carboxil) / 9,7(sulfonamida) / 11,8(fenol) 8,8 / 0,7(amina) / 3,5 8,5 3,3 / 7 , 7 / 9,5 4,8 / 9,0 9,5 5,3 8,2 6,2 4,1 / 8,4

Capítulo 5 - Manipulação íonünuaqâo Tabela 35

Droga Trimetoprim Trometamina Uréia Warfarina Xipamida

pKa 7,2 8,1 0,2 5,1 4,8 (fenol) / 10,0 (sulfonamida)

12.1.6. pH ótimo para solubilidade de fármacos Seja os seguintes exemplos: A. Ácido Fólico: caráter ácido, pKa = 6,8 Em meio ácido, por exemplo pH 4,0: pH pKa = 420 - 6,8 = -2,8 (insolúvel) Em meio básico, por exemplo pH 8,5: pH - pKa = 8,5 - 6,8 = + 1,7 (solúvel) 1.1. Xarope com Ácido Fólico (mg/ml) Ácido fólico 10Omg NaOH0,1NqspH8a9 ou Bicarbonato de sódio 1g Água destilada 65ml Sorbitol 70% 35ml Estabilidade: 30 dias (temperatura ambiente)

B. Furosemida: caráter ácido, pKa = 3,9 Em meio ácido, por exemplo pH 4,0: pH ■ pKa = 4,0 - 3,9 ■■ 0,1(pouco solúvel) Em meio básico, por exemplo pH 8,5: pH - pKa = 8,5 - 3,9 = + 4,6 (solúvel)

275

Capítulo 5 - Manipulação B.1. Solução de Furosemida 10mg/ml Furosemida 1,0g Etanol 10%v/v Glicerina 10% v/v NaOH 20% pH 8 a 9 , 5 EDTA-Na2 0,1% p/v Sulfito de sódio 0,1% p/v Metilparabeno 0,005% p/v Propilparabeno 0,002% p/v Sorbitol70% qsp 100mL Estabilidade: 6 meses (temperatura ambiente)

12.1.7. Dicas e Técnicas para Solubilização de Fármacos O uso do agitador magnético, do agitador de hélice e do banho de ultra-som pode economizar tempo na solubilização. A agitação aumenta a velocidade de dissolução. Partículas pequenas de uma mesma substância dissolvem mais rapidamente do que as partículas maiores, portanto, triture e micronize a substância com líquido viscoso (ex.: propilenoglicol, glicerina, PEG 400) miscível com o veículo final, esse processo é denominado levigação. Quanto mais solúvel for a substância, mais rápida será a sua dissolução. Os sais (princípios ativos) devem ser dissolvidos em uma pequena quantidade de um solvente (ex.: água) antes de serem adicionados a um veículo viscoso (ex.: xarope). Quando trabalha-se com um líquido viscoso, a velocidade de dissolução é diminuída. Um aumento da temperatura geralmente induz a um aumento na solubilidade e na velocidade de dissolução de uma substância. A solubilidade de uma substância nãoeletrolítica pode ser aumentada ou diminuída pela adição de um eletrólito. Bases alcaloídicas (alcalóide) ou bases nitrogenadas de alto peso molecular são geralmente pouco solúveis, exceto se o pH do meio é diminuído, aumentando sua solubilidade (conversão para sal). A solubilidade de substâncias ácidas pouco solúveiVé aumentada se o pH do meio é aumentado (conversão para um sal). Hidrocolóides devem ser hidratados lentamente, antes da dissolução. 276

Capítulo 5 - Manipulação Quando se prepara um elixir ou uma solução hidroalcoólica é aconselhável dissolver os constituintes solúveis no álcool, antes de misturá-lo ao restante do veículo e os constituintes hidrossolúveis devem ser previamente solubilizados na água. A adição de PEG 400 a uma substância pouco solúvel, pode aumentar sua solubilidade em água. 0 PEG 400 apresenta caráter anfifílico, favorecendo a solubilização, em meio aquoso, de substâncias lipossolúveis. 0 talco farmacêutico pode ser usado para remover o excesso ou gotículas de óleos flavorizantes de soluções. Deve-se adicionar de 1 a 2 g de talco para cada 100 ml de solução e em seguida filtrar.

12.1.8. Procedimento Geral para o Preparo de uma Solução Material utilizado:

•

Cálice

• • •

Bastão Papel manteiga Balança de precisão

Procedimento: o 1: Calcular a quantidade de princípio(s) ativo(s) (soluto). o 2: Pesar ou medir o(s) princípio(s) ativo(s). o 3: Escolher o solvente ou o sistema de solventes para solubilizar o(s) princípio(s) ativo(s). Para conhecer a solubilidade do fármaco, deve-se consultar literaturas especializadas tais como, farmacopéias e certificados de análise enviados pelo fornecedor. o 4: Identificar a possibilidade de interação fármaco-fármaco e fármaco-solvente. o 5: Verificar a necessidade de adjuvantes, tais como, antioxidantes, tampão, corretivos de sabor, co-solventes (ex. glicerina, PEG 400, álcool), etc. o 6: Verificar a ordem de adição de cada ativo da fórmula. o 7: Determinar uma técnica para a manipulação: necessidade de aquecimento e qual temperatura; qual e em que proporção constará cada componente do veículo, bem como a ordem de adição de cada componente. o 8: Se possível filtrar, observando se não houve retenção no filtro, do princípio ativo ou dos componentes do veículo. Embalar e rotular. 277

Capítulo 5 - Manipulação 12.1.9. Sugestões de Soluções Orais A. Solucão Oral de Captopril (mg/ml) Captopril 100mg Ascobato de sódio 0,5g EDTA-Na2 0,1g Tampão citrato qs pH 4,0 Xarope simples qsp 100ml Estabilidade aproximada: 56 dias. B. Solução de Ranitidina (75mg/5ml) Ranitidina HCl Fosfato sódico dibásico anidro Sacarina sódica Benzoato de sódio Flavorizante de cereja concentrado .. Flavorizante creme demethe Água destilada Sorbitol 70% qsp 100ml Estabilidade: 6 meses ( 2 a 25°C)

278

1,68g 0,14g 0,25g 0,2g 2ml 0,5ml 25ml

Capítulo 5 - Manipulação

12.2. Xaropes São formas farmacêuticas preparadas à base de açúcar e água, onde o açúcar está próximo à saturação, formando uma solução hipertônica. A proximidade da saturação, evita a precipitação do açúcar utilizado.

12.2.1.Vantagens dos Xaropes: Boa conservação: por serem hipertônicos, desidratam os microorganismos que sofrem plasmólise. São apropriados para fármacos hidrossolúveis. Possibilitam a correção de sabor da formulação (efeito edulcorante). 12.2.2. Desvantagem: 0 xarope oficinal (à base de sacarose) e as formulações magistrais preparadas com o mèsmo, são contra-indicadas para pacientes diabéticos (para estes pacientes deve ser utilizado o xarope dietético). 12.2.3. Preparação: A. Xarope Simples (1 litro) Sacarose (açúcar refinado) Meti Iparabeno Propilparabeno Água destilada qsp

850g 1, 5g 0,5g 1000 ml

Procedimento: o 1: Pesar precisamente os ingredientes sólidos, sem no entanto misturá-los. o 2: Dissolver os parabenos em qs de álcool. o 3: Adicionar água destilada ao açúcar, adicionar e os conservantes pré-solubilizados e completar o volume com água destilada. o 4: Misturar todos componentes e aquecer até a dissolução, completando ao volume final. Nota: Não levantar fervura, pois, poderá haver formação de açúcar invertido.

Embalagem: frasco de vidro âmbar, bem fechado. Armazenamento: temperatura ambiente (15 a 30°C). Estabilidade: 1 ano. 279

Capitulo 5 - Manipulação B. Sugestão de Xarope Dietético (Sugar Free)

CMC-Na

2,0%

Metilparabeno Sacarina Ciclamato sódico Água destilada qsp

0,15% 0,1% 0,05% 100ml

Procedimento: o 1: Dissolver o metilparabeno em um pouco da água quente. o 2: Adicionar, aos poucos, o CMC na água dissolvendo-o . o 3: Adicionar o restante e agitar até a dissolução. Embatagem: frasco de vidro âmbar, bem fechado. Armazenamento: temperatura ambiente. Estabilidade: 3 meses.

12.2.4. Aditivação de Princípios Ativos em Xaropes Nas farmácias magistrais é rotina um xarope simples estocado, aditivando-o de acordo com a prescrição médica. A. Material utilizado:

•

Cálice

• • • •

Papel manteiga Espátula Bastão Balança de precisão

B. Procedimento: o 1: Pesar ou medir o(s) ativo(s), diluindo-o(s) em solvente adequado compatível ou, se possível no próprio xarope simples. Se o ativo não for facilmente solúvel é necessário micronizá-lo antes com propilenoglicol ou outro solvente (ex.: PEG 400), em um gral com auxílio de um pistilo, facilitando assim sua dissolução ou otimizando sua suspensão. o 2: Adicionar o ativo em pequena quantidade do xarope simples, homogeneizar com o auxílio do bastão de vidro. o 3: Completar aos poucos, sob agitação constante. Antes do volume final da formulação, adeque o pH compatível com a maior estabilidade do princípio ativo e adicione aroma. o 4: Completar o volume final. o 5: Embalar e rotular. 280

Capítulo 5 - Manipulação C. Considerações técnicas sobre aditivação de xaropes C.1. Aditivação de Tinturas e Extratos Fluidos: Acrescentar a quantidade de tintura ou extrato fluido prescrito e em seguida a quantidade suficiente de xarope. Os xaropes contendo fitoterápicos formam precipitados, porque os extratos fluidos e tinturas contêm álcool com substâncias resinosas e oleosas dissolvidas, causando precipitação dos mesmos quando misturados ao xarope (veículo aquoso). 0 precipitado pode ser retirado por filtração quando não tiver interesse medicinal. C.2. Aditivacão de ativos sólidos (pós) hidrossolúveis: para os ativos solúveis em água, basta dissolvê-los em qs de água e acrescentar qsp de xarope ou então, dissolvê-lo no próprio xarope. Ex.: xarope com Hidroxizine, Salbutamol, Piridoxina, Sulfato de Zinco. C.3. Associação de ativos: nestes casos, após verificar a compatibilidade dos ativos a serem acrescentados, deve-se também verificar as propriedades físico-químicas de cada fármaco individualmente, a melhor faixa de pH de estabilidade para cada fármaco (onde se obtém a faixa de pH que atenderá a todos os componentes da fórmula). Verificar também, a necessidade de adicionar adjuvantes farmacotécnicos para aumento da estabilidade e a melhor forma de solubilizar cada ativo adicionando, se necessário, co-solventes.

281

Capitulo 5 - Manipulação

12.3. Elixires São formas farmacêuticas de uso oral que contêm álcool e açúcar. Os elixires são claros, adocicados e aromatizados. Veículo adequado para fármacos insolúveis em água, mas solúveis em misturas hidroalcoólicas. 0 elixir é menos doce e viscoso do que os xaropes e menos efetivo no mascaramento do sabor do fármaco. Podem conter diferentes sistemas solventes e cosolventes, como por exemplo, a glicerina, o propilenoglicol e o polietilenoglicol 400. A graduação alcoólica varia entre 15 a 50°GL.

1 2 . 3 . 1 . Vantagem dos Elixires: Permite a dissolução tanto de princípios ativos hidrossolúveis como também, daqueles solúveis em álcool. 12.3.2. Desvantagem: Devido ao seu teor alcólico, não são indicados para crianças e adultos que devem evitar o uso de álcool. 12.3.3. Preparação de e l i x i r e s : Material utilizado:

•

Cálice

• • • •

Espátula Bastão Papel manteiga Balança de precisão.

Procedimento: o 1: Pesar, separadamente, os princípios ativos hidrossolúveis e álcool solúveis. Dissolver, separadamente, os componentes hidrossolúveis na água ou no xarope simples e os componentes álcool solúveis no álcool, já na quantidade que será empregada na formulação (geralmente substâncias na forma de sal são mais solúveis em água e substâncias ácido ou base livres são mais solúveis em álcool). o 2: Adicione a fase aquosa sobre a alcoólica e misture. o 3: Se a formulação ficar turva, adicionar talco farmacêutico

(1g/100ml) e filtrar. o 4: Embalar em frasco de vidro âmbar e rotular. 282

Capitulo 5 - Manipulação o 5: Armazenar em temperatura ambiente ou no refrigerador, deacordo com as caracteristicas das drogas ativas. Hota: Sistemas co-solventes podem ser utilizados nõo só para solubilizar a droga ativa, mas tombém, os adjuvantes farmacotêcnicos. Adoçantes artificiais podem ser necessários para edulcoror a formulação (ex:. sacarina, ciclamato de sódio e aspartame).

12.3.4. Exemplo de Formulação de Elixir: Fenobarbital Óleo de laranja

0,4g 0,025 ml

Propilenoglicol

10,0 ml

Álcool Sorbitol 70% Corante qs Água destilada qsp

20,0 ml 60,0 ml 100,0 ml

12.5. Linctus São líquidos viscosos para istração oral no tratamento de tosses. Eles devem ser bebidos e deglutidos lentamente, com adição ou não de água e geralmente, contêm uma alta concentração de sacarose, outros açúcares ou um adequado álcool polihidrico ou álcoois.

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Capitulo 5 - Manipulação o 5: Armazenar em temperatura ambiente ou no refrigerador, deacordo com as características das drogas ativas. HoU: Sistemas co-sotventes podem ser utitizados nõo só para solubilizar a drosa ativa, mas tombém, os adjuvantes farmacotécnicos. Adoçantes artificiais podem ser necessários para edukorar a formulação (ex:. sacarina, cictamato de sódio e aspartame).

12.3.4. Exemplo de Formulação de Elixir: Fenobarbital Óleo de laranja Propilenoglicol Álcool Sorbitot 70% Corante qs Água destilada qsp

0,4g 0,025 ml 10,0 ml 20,0 ml 60,0 ml 100,0 ml

12.5. Linctus São líquidos viscosos para istração oral no tratamento de tosses. Eles devem ser bebidos e deglutidos lentamente, com adição ou não de água e geralmente, contêm uma alta concentração de sacarose, outros açúcares ou um adequado álcool polihidrico ou álcoois.

283

Capitulo 5 - Manipulação

13. Misturas Termo freqüentemente aplicado para soluções e suspensões farmacêuticas orais.

14. Gotas Orais São soluções ou suspensões orais, destinadas a istração em pequenos volumes, utilizando um adequado utensílio de medida (ex.: conta-gotas e frasco gotejador).

15. Suspensões Orais São formas farmacêuticas compostas por duas fases: líquida (contínua) e sólida (interna, descontínua e dispersa). As partículas sólidas são insolúveis na fase líquida, mas, através de agitação podem ser facilmente suspensas. A fase interna (sólida) não atravessa o papel de filtro, por este motivo, as suspensões não devem ser filtradas. As suspensões são utilizadas para formulações de uso oral (suspensão oral), uso tópico na pele e em mucosas e uso parenteral. Algumas suspensões orais já vêm prontas para o uso, ou seja, já estão devidamente dispersas num veiculo líquido com ou sem estabilizantes e outros aditivos farmacêuticos. Outras preparações estão disponíveis para uso na forma de pó seco, destinado a ser misturado com veículos líquidos. Este tipo de produto geralmente é uma mistura de pós que contém fármacos, agentes suspensores e de dispersão; essa mistura, ao ser diluída e agitada com uma quantidade especificada do veículo (geralmente água purificada), forma uma suspensão apropriada à istração, chamada suspensão extemporânea. Esta forma em pó é ideal para veicular fármacos instáveis em meio líquido (ex.: antibiótico betalactâmicos).

15.1. Vantagens das Suspensões Orais: Forma farmacêutica ideal para veicular princípios ativos insolúveis em veículos, normalmente utilizada em formulações líquidas. 284

Capítulo 5 - Manipulação Forma farmacêutica ideal para dispersar formas farmacêuticassólidas, (ex.: comprimidos) devidamente pulverizados, na forma líquida para pessoas com dificuldade de deglutição. Òpção de forma farmacêutica para veicular fármacos de sabor desagradável, pois a forma de suspensão realça menos o paladar dos mesmos, quando comparada à forma de solução. Esta forma farmacêutica pode ser flavorizada e edulcorada, adaptando-se às preferências de paladar do paciente. Em suspensões, o fármaco se encontra finamente dividido, portanto, sua dissolução ocorre rapidamente nos fluidos do TGI (trato gastrointestinal). A velocidade de absorção de uma droga veiculada na forma de suspensão é geralmente mais rápida, quando comparada a forma sólida oral e mais lenta, quando comparada à forma de solução. A velocidade de absorção de uma droga em uma suspensão depende da viscosidade (produtos mais viscosos liberam mais lentamente a droga). Apresenta maior estabilidade quando comparada às soluções. Por estar dispersa e não solubilizada, a droga está mais protegida da rápida degradação ocasionada pela presença de água. Drogas instáveis quando em contato com o veículo, podem ser preparadas na forma de suspensão extemporânea (forma de pó para reconstituição caseira). Drogas que se degradam em soluções aquosas podem ser suspendidas em fase não aquosa, por exemplo, em óleos.

15.3. Características de uma Boa Suspensão: 15.3.1. Tamanho das partículas Devem ser reduzidas (micronizadas) a um tamanho que resulte em homogeneidade, geralmente entre 0,5 a 3 microns de diâmetro. 0 tamanho reduzido das partículas sólidas é uma característica muito importante, pois evita que as mesmas se sedimentem facilmente, facilitando também sua redispersão e prevenindo ainda, a formação de cristais. 0 tamanho das partículas dispersas deve permanecer constante por longo periodos de repouso. Uma boa suspensão deve sedimentar lentamente e voltar a dispersar-se facilmente com a agitação suave do recipiente.

285

Capítulo 5 - Manipulação

15.3.2. Fluidez Quanto mais viscosas, mais estáveis serão as suspensões . Porém, o excesso de viscosidade compromete o aspecto e a retirada do medicamento do frasco. A suspensão deve escoar com rapidez e uniformidade do recipiente. Uma boa suspensão deve apresentar estabilidade química, física e microbiológica. A Lei de Stoke fornece informações sobre quais parâmetros influenciam na sedimentação de partículas em uma suspensão, informações estas úteis, na farmacotécnica para controlar e retardar a velocidade de sedimentação .

V = 2 r2 (p< - p.) g

9n Onde: v = velocidade de sedimentação g = aceleração da gravidade ps = densidade das partículas sólidas pi = densidade da fase líquida r = raio das partículas il = viscosidade da fase líquida As conseqüências básicas desta equação são que a velocidade de sedimentação das partículas suspendidas em um veículo, de uma dada densidade, será maior para partículas maiores do que para partículas menores. Além disso, quanto maior for a densidade das partículas, maior será a velocidade de sedimentação. Aumentandose a viscosidade do meio, dentro de certos limites, para que a suspensão permaneça fluida e escoável, se reduz a velocidade de sedimentação das partículas sólidas da droga. Portanto, o decréscimo da sedimentação das partículas sólidas em uma suspensão, pode ser obtido pela redução do tamanho das partículas a serem dispersadas e pelo aumento da densidade e da viscosidade da fase contínua (líquida).

286

Capitulo 5 - Manipulação

15.4. Composição Básica de uma Suspensão 15.4.1. Fármaco sólido a ser disperso: Devem ser micronizados em um gral com auxílio de um pistilo, por levigação, com o veículo viscoso ou com agentes de levigação (ex.: glicerina, propilenoglicol e veículo com o agente suspensor).

15.4.2. Agente Suspensor: É usado para aumentar a viscosidade e retardar a sedimentação. Tabela 37: Agentes Suspensores Agente suspensor Concentração usual Alginato sódico 1,0 a 5,0% Bentonita 0,5 a 5,0% Carbômero (Carbopol®) Celulose microcristalina CMC-Na CMC-Na Dióxido de silício coloidal (Aerosil®) Goma adraganta Goma arábica (goma acácia) Goma Xantana Hidroxietilcelulose (Natrosol®) Hidroxipropilmetilcelulose (HPMC) Metilcelulose Pectina Povidona

Silicato de Alumíno e Magnésio (Veegun®)

pH aplicável

0,5 a 1,0%

4,0a10,0 3,0 a 10,0 dispersões melhores em pH neutro 5,0a 11,0

0,5 a 2,0%

3,5 a 11

0,5 a 2,0% 2,0 a 10,0%

2,0 a 10,0 Até10,7

0,5 a 2,0% 5,0 a 10,0%

1,9 a 8,5

0,3 a 0,5% 0,1 a2,0%

3a 12 2,0 a 12,0

0,3 a 2,0%

3,0a 11,0

0,5 a 5,0% 1,0 a 3,0% Até 5,0%

3,0a11,0 2,0 a 9,0 Não é afetado pelo pH, exceto por pH extremamente cáustico 3,5 a 11,0

0,5 a 2,5%

Adaptado: Lieberman e Handbook of Pharmaceutical Excipients

287

Capítulo 5 - Manipulação 15.4.3. Agentes floculantes São utilizados com o objetivo de evitar a formação de agregados ou flocos. Esses agentes são divididos em surfactantes, polímeros hidrofílicos, argilas e eletrólitos. Alguns agentes floculantes: • Lauril sulfato de sódio (0,5 a 1,0%) • Docusato sódico (0,01 a 1,0%) • Polisorbato 80 (tween®80) - (0,1 a 3%) • Monooleato de sorbitano (span 80) - (0,1 a 3,0%) • Polietilenoglicol 400 - (até 10%) • Colóides hidrofóbicos (ex. goma xantana, Veegun®, CMC, etc) • Argilas (ex.bentonita) • Cloreto de sódio (até 1%) • Fosfato diácido de potássio. A floculação é um processo no qual as partículas se agrupam formando aglomerados frouxos. A defloculação é o oposto, ou seja, a quebra dos aglomerados em particulas individuais. Tabela 38: Propriedades de Suspensões Floculadas e Defloculadas Propriedades Velocidade de sedimentação Sobrenadante Sedimento Redispersabilidade

Floculadas

Rápida Límpido Volumoso Fácil

Defloculadas Lenta Turvo Compacto Difícil

15.4.6. Agentes umectantes São acrescidos nas formulações de suspensões, com o objetivo de auxiliar a dispersão da droga. São eles: surfactantes, glicerina, propilenoglicol, polietilenoglicol 400, sorbitol, álcool, dentre outros. 15.4.7. Outros adjuvantes farmacotécnicos utilizados Edulcorantes, flavorizantes, corantes, corretores de pH, tampões e conservantes. 1 5 . 4 . 8 . Veículos Podem ser edulcorados e conter agentes suspensores. 288

Capítulo 5 - Manipulação 15.5. Veiculos utilizados em Suspensões Tabela 40: Veiculos utilizados em Suspensões Veiculos Glicerina Polietileno 400 Propilenoglicol Sorbitol 70% Suspendoral* (veículo suspensor) Xarope de cacau Xarope simples Xaropes aromatizados (cereja, framboesa, limão,etc)

Concentrações Usuais 2 a 20% 2 a 30% 10 a 25% 5 a 100% 20 a 100% 50 a 100% 50 a 100% 50 a 100%

Fonte: Adaptado pelo autor e Handbook of Pharmaceutical Excipients 'Suspendoral: nome dado pelo autor a um veiculo suspensor base que poderá ser préformulado na farmácia. Veja a fórmula e o seu preparo a segu/r.

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Capítulo 5 - Manipulação 15.5.1. Sugestão de Veículo Suspensor Oral - Suspendoral* Ingredientes

Conc.%

Ácido Benzóico Ácido cítrico Agua destilada Agua destilada Álcool etílico a 96°GL Alginato de sódio Aspartame BHA (butilhidroxianisol) Bissulfito de sódio Citrato de sódio CMC Dióxido de silício coloidal EDTA-Na2 Glicerina

0,05 1,5 3 15 0,3 0,034 0,5 0,05 0,15 1,5 0,3 0,15 0,1 20

Metilparabeno PEG 400

0,1 2

Propilenoglicol

10

Propilparabeno Sorbitol 70%

0,035 20

Xarope simples qsp

100,0

Função na farmacotécnica Conservante Tampão Solvente Veículo, solvente Co-solvente Agente suspensor Edulcorante Antioxidante Antioxidante Tampão Agente suspensor Agente suspensor Sequestrante Veículo doador de viscosidade Conservante Veículo doador de viscosidade Veículo doador de viscosidade Conservante Veículo doador de viscosidade Veículo, edulcorante

Procedimento: Equipamento requerido: moinho coloidal (de preferência) ou agitador com hélices e balança de precisão. o 1 - Pesagem e medidas: Todos os componentes da formulação devem ser previamente pesados, medidos e solubilizados antes de iniciar o processo de preparo. O moinho coloidal deverá ser previamente limpo, sanitizado e montado com a saída para produtos de uso interno. o 2 - Preparo do gel de CMC: Aquecer a água destilada (os 15%) 290

Capitulo 5 - Manipulação

a aproximadamente 40°C para preparar o gel de CMC. Verter a água no moinho coloidal e acrescentar o CMC. Esgotar o gel e limpar o funil do moinho com uma espátula tipo "pão-duro". o 3 - Adição do sorbitol e outros componentes: Depois de preparar o gel de CMC, incorporar no moinho coloidal, nesta ordem, os seguintes componentes: sorbitol, glicerina, propilenoglicol, PEG 400 e o xarope simples. o 4 - Adição de alginato de sódio e outros: Incorporar à mistura anterior (no moinho) o alginato de sódio, o aerosil, o BHA, o bissulfito de sódio, o EDTA e o aspartame (previamente pesados num saco plástico). Insuflar na mistura nitrogênio, para a desincorporação do ar na formulação . o 5 - Adição dos conservantes: Dissolver o metilparabeno, o propilparabeno e o ácido benzóico no álcool e incorporá-los ao bulk no moinho coloidal. o 6 - Adição dos agentes tampões: Dissolver o ácido cítrico e o citrato de sódio na água destilada, usando o agitador magnético, incorporar à mistura no moinho coloidal. o 7 -Volume final: Depois de ar todo o produto no moinho coloidal medir o volume usando um balde graduado, rinsar o moinho com xarope simples. o 8 Acerto do pH: pH = 4 a 5 Embalagem: galão previamente limpo e sanitizado. Armazenamento: em local fresco. Validade: 1 ano. 1 5 . 5 . 2 . Veículo Suspensor c o m Metilcelulose 1 % Gel de metilcelulose 2% (1500) 50ml Glicerina 3ml Benzoato de sódio ou sorbato de potássio 200mg Xarope simples flavorizado qsp 100ml 1 5 . 5 . 3 . Veículo Suspensor com Goma X a n t a n a Goma xantana 500mg Sacarina sódica 100mg Aspartame 200mg Propilenoglicol 5ml Xarope simples flavorizado qsp 100ml Estabilidade: em pH de 3 a 12 e na presença de enzimas, sais, ácidos e bases. 291

Capítulo 5 - Manipulação 15.5.4. Sugestão de Excipiente para Suspensão Extemporânea de Antibióticos Fármaco X g (princípio ativo) Aroma pó (hidrossolúvel) 0,5 g (flavorizante) Benzoato de sódio 0,15 g (conservante) Aspartame 0,3g (edulcorante) Celulose microcristalina CMC Na * 1,5g (Avicel RC 591) Açúcar refinado 40g (edulcorante) 'Avkel 591 é marca registrada da FMC.

Os componentes desta formulação estão presentes em quantidade suficiente para formar uma suspensão em um volume total de 100 ml (o líquido para a formação deve ser água purificada, a ser adicionada pelo cliente). Procedimento Homogeneizar, misturando intimamente os pós em um gral. ar em seguida por um tamis de malha 50 a 60. Acondicionar a mistura dos pós em um frasco de vidro âmbar, com um marco indicativo para completar o volume de 100 ml.

292

Capítulo 5 - Manipulação

15.6. Procedimento geral para o preparo de Suspensões Esquematicamente, temos os seguintes métodos para o preparo de suspensões: 01 02 03 04 05

Sólido Sólido Sólido Sólido Solido

+ líquido + suspensor + líquido + molhante + líquido + suspensor *** + molhante + suspenso + líquido -> floculante + suspensor + líquido

' " Procedimento de preparo mais comum.

15.6.1. Descrição do Procedimento de Preparo de Suspensões (método n°3): o 1: Dispersar o agente suspensor em quantidade suficiente de água. o 2: Tamisar os ativos sólidos insolúveis. o 3: Micronizar o(s) fármaco(s) sólido com um agente molhante (ex.: glicerina) e um pouco de água, em um gral com auxílio de um pistilo, este processo é denominado de levigação. o4: Adicionar 1 em 3, aos poucos, agitando levemente. o 5: Transferir para um cálice e conferir o volume. o 6: Adicionar o flavorizante, o conservante (se necessário), o edulcorante e o corante. o 7: Embalar e rotular.

15.6.2. Procedimento de preparo de suspensões utilizando oveiculo suspensor pré-formulado (Suspendoral): 0 suspendoral é um veículo base pré-formulado, edulcorado e tamponado; com sistemas conservantes, antioxidantes, agentes suspensores e molhantes, ideais para manipulação de suspensões estáveis. Este veículo tem estabilidade na faixa de pH compreendidoentre4,0 a 11,5. A manipulação de suspensões com este veículo torna-se ágil e simples, sendo necessário apenas a adição do agente flavorizante (aroma) indicado pela prescrição e que mais se adeque à formulação. 293

Capitulo 5 - Manipulação Este veículo suspensor pode ser utilizado na concentração entre a 20 a 100%, em combinação com xarope simples. 0 pH do Suspendoral está tamponado no pH compreendido entre 4,0 a 5,0. O suspendoral contém açúcar, portanto é contraindicado para diabéticos. Material utilizado: • Cálice • Bastão • Espátula e espátula tipo "pão duro" • Gral • Pistilo • Papel manteiga • Balança de precisão Procedimento: o 1: Pesar a quantidade de ativos indicados na prescrição. o 2: Tamisar e triturar os pós (ativos) em um gral com auxílio de um pistilo. o 3: Micronizar (levigar), molhando o pó com quantidade suficiente de Suspendoral. o 4: Adicione mais Suspendoral, cerca da metade do requerido na formulação e misture bem. O Suspendoral pode ser utilizado na porcentagem entre 20 e 100% da formulação, sendo o usual cerca de 30%. o 5: Transfira o conteúdo do gral para um cálice com auxílio de uma espátula tipo "pão duro". o 6: Adicione o restante do Suspendoral, misturando bem com o bastão. o 7: Dilua o aroma em um pouco de xarope simples ou em quantidade suficiente de solvente adequado (ex.: álcool). o 8: Complete o volume com Suspendoral ou xarope simples. o 9: Checar o pH final da formulação, ajustá-lo adequando-o à formulação, caso seja necessário. o 10: Embalar em frasco de vidro âmbar e rotular.

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Capitulo 5 - Manipulação

15.7. Sugestões de Suspensões

15.7.1. Suspensão de Carbamazepina Carbamazepina 100mg/5ml Glicerina 5% v / v Propilenoglicol 5% v/v Sorbitol 70% 10%v/v Sacarina sódica 0,05% p/v Metilparabeno 0,1% p/v Solução metilcelulose 1 % 50% v/v Aroma qs Xarope simples qsp 100ml Estabilidade aproximada: 90 dias

15.7.2. Suspensão de Nitrofurantoina 50mg/5ml Nitrof urantoína 600mg Aspartame 600mg Suspendoral 18ml Aroma tutti-frutti 2ml Xarope simples qsp 60ml Estabilidade aproximada: 60 dias

15.7.3. Suspensão de Tiabendazol 500mg/5ml Tiabendazol 10g Ácido sórbico 0,2g Simeticone USP 1 ml Metilcelulose 2% 50ml Polisorbato 20 ou 60 1ml Flavorizante de fambroesa 3ml Flavorizante creme dementhe ... 0,5ml Glicerina qs Xarope simples qsp 100ml Estabilidade aproximada: 6 meses

295

Capítulo 5 - Manipulação 15.7.4. Suspensão de Omeprazol 20mg/5ml Omeprazol 400 mg Glicerina qs Bicarbonato de sódio 16,8 § Sílica gel micronizada 3g Steviosídeo 0,3g Acesulfame de potássio 0,5 g Flavorizante chocolate 3mL Creme dementhe 1 mL Nipagim 0,15g Metabissulfito de sódio 0,1 g EDTANa2 0,1g Xarope simples 40mL Água destilada preservada qsp 100mL Estabilidade aproximada: 14 dias sob refrigeração Procedimento de Preparo para Suspensão de Omeprazol o 1: Triture em um gral os pellets com qs de álcool, deixe em repouso por 5 minutos. A seguir triture os pellets reduzindo-os a um pó fino até completa evaporação do álcool. Misture a sílica gel, o steviosídeo (pode ser substituído por 0,5g de aspartame), o bicarbonato de sódio, o acesulfame de potássio, o metabissulfito de sódio e o EDTA Na2. Triture e misture bem. o 2: Levigue a mistura dos pós com a glicerina para formar uma

pasta. o 3: Adicione um pouco do xarope simples na pasta até que haja uma quantidade suficiente para ser vertida (escoada) o 4: Adicione os flavorizantes misturando ao o 3 e verter para o recipiente de dispensação. o 5: Rinse o grat 2 a 3 vezes com o resto do xarope simples transferindo para recipiente de dispensação após cada rinsagem. o 6: Ajuste o pH entre 9,0 a 9,5 com uma solução de NaOH a 40%. o 7: Depois de terminado o preparo deixe a suspensão em repouso com a tampa do frasco aberta para permitir a liberação do gás C02 desprendido. o 8: Adicione quantidade suficiente da água destilada e complete para o volume final de 100mL.

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Capítulo 5 - Manipulação

16. Preparações Orais Oleosas (Soiuções ou Suspensões) São preparações farmacêuticas para istração oral (uso sistêmico) em que o(s) princípio(s) ativo(s) se encontra(m) dissolvido(s) ou suspenso(s) em um óleo fixo flavorizado. 16.1.Vantagens das Preparações Orais Oleosas Estabilidade: 0 veículo oleoso previne a degradação de drogas susceptíveis a processo de degradação por hidrólise (veículo anidro). Possibilidade de solubilização de drogas lipossolúveis e de suspensão de drogas hidrossolúveis. Permite a flavorizacão tomando-se mais palatável.

16.2. Composição básica d e u m a Preparação Oral O l e o sa Princípio(s) ativo(s). Óleo fixo (veículo): ex.: óleo de amêndoas doces. Antioxidante: ex. BHA, BHT. Agente suspensor (em caso de suspensão): ex. sílica gel micronizada (2 a 6%), estearato de magnésio (2%). Ravorizante (lipossolúvel): ex.: óleo essencial de canela, óleo essencial de laranja, óleo essencial de menta.

16.3. Formulação Base p a r a Preparações Orais Oleosas A. BHT (butil hidroxi totueno) 100 mg Sacarina 100 mg Óleo essencial de tangerina ou laranja.. 3 mL ou Óleo essencial de canela 0,5 mL Óleo de amêndoas doces qsp 100 mL Nota: Para o preparo de suspensões, deve-se utilizar sílka gel micronizada ou o estearato de magnésio)

um agente suspensor compatível

(ex.:

Preparo: o 1: Aquecer o óleo fixo, misturar a sacarina e o BHT, previamente triturados, com agitação. A sacarina não irá dissolver completamente. 297

Capitulo 5 - Manipulação o 2: Adicione o flavorizante. o 3: Adicione a sílica gel micronizada (aerosil®) na etapa 2 e então misture bem. 0 óleo fixo irá ficar mais viscoso, caso seja necessário, ajuste a concentração do agente suspensor. Nota: Esta base poderá ser preparada antes para ser utilizada corno base oleosa para suspensão. 0 óteo de fí$ado de bacalhau é um óleo fixo e pode ser utilizado em preparacões para uso veterinário.

16.4. Alguns fármacos que podem ser veiculados Ácido acetilsalicílico Alendronato de sódio Amlodipina Atorvastatina Bupropiona Carbenecilina Ciclofosfamida Cloramucil Fluvoxamina Fosinopril Glimepirida Isradipina Paroxetina Piroxican Quinapril HCl Sinvastina Warfarina Ref.: Stability table Reference PCCA

298

Capitulo 5 - Manipulação

17. Emulsões Orais Emulsões Orais são normalmente dispersões do tipo çV leo/água estabilizadas por um agente emulsionante, onde uma ou ambas as fases podem conter sólidos dissolvidos. Podem conter um ou mais princípios ativos. Os ativos sólidos podem também estar suspensos nas emulsões orais. Em emulsões do tipo o/a, a fase oleosa (fase interna, dispersa, descontínua) está dispersa como gotículas em uma solução aquosa (fase externa ou contínua).

17.1. Vantagens das Emulsões Orais: As emulsões permitem a istração de fármacos líquidos oleosos e de fármacos lipofílicos dissolvidos em óleo. As emulsões orais não possuem, convenientemente, a fase externa aquosa, por isto mascaram de maneira efetiva o sabor pouco agradável de alguns fármacos, tais como, vitaminas lipossolúveis, óleo de rícino, óleo mineral e o óleo de fígado de bacalhau. A fase externa aquosa (miscivel com água) apresenta maior palatabilidade e portanto, maior aceitação pelo paciente. Podem ser flavorizadas. A suspensão de fármacos insolúveis em um veículo emulsionado, permite obter formas de ação sustentada (suspensãoemulsão), programando a liberação e a absorção dos mesmos.

17.2. Desvantagens: Emulsões são sistemas termodinamicamente instáveis, cujas fases tendem a separar-se com o decorrer do tempo.

17.3. Características de uma boa Emulsão: Peguenas potículas: normalmente o tamanho das gotículas dispersas está compreendido entre 0,1 e 10u , embora algumas podem ser tão pequenas quanto 0,01 u ou tão grandes quanto 100JJ.. O tamanho das gotículas dispersas é influenciado por fatores mecânicos (método e equipamento utilizado para a mistura e cisilhamento das duas fases), pela técnica e pelos agentes emulsificantes. 299

Capítulo 5 - Manipulação Lenta aqreqação (coalescência) das gotículas dispersas, lenta cremaqem (formação de nata) caracterizada pela aglomeração das gotículas dispersas na superfície (líquido disperso mais leve que o dispersante da preparação) ou lenta sedimentação no fundo (líquido dispersado mais pesado que o dispersante). Se houver coalescência, ocorre uma ruptura completa e irreversível da emulsão com a separação completa das fases. Se houver apenas cremaqem ou sedimentação, a homogeneidade pode ser facilmente restabelecida por simples agitação. A velocidade de cremagem e sedimentação seguem a Lei de Stokes, citada e explicada no ítem Suspensões. Facilidade de redispersão com agitação.

17.4. Composição básica de uma Emulsão 17.4.1. Fase aquosa: A água utilizada no preparo de emulsões deve ser deionizada, pois a presença de íons, como por exemplo, íons de cálcio e do magnésio desestabilizam a emulsão. Nesta fase devem ser solubilizados todos os ingredientes hidrosolúveis da formulação. 17.4.2. Fase oleosa: Constituida por óleos (óleo fixo, mineral, volátil ou óleoresina) ou ceras, nos quais serão acrescentados e solubilizados os ingredientes liposolúveis. 17.4.3. Agente emulsificante: 0 agente emulsificante dá estabilidade à emulsão, reduzindo a tensão superficial entre o óleo e a água e retardando a separação das fases. 17.4.5. Antioxidantes: Previnem os processos de degradação por oxidação dos óleos e gorduras. Eles devem ser, preferencialmente, solúveis na fase oleosa (ex.: BHT, BHA, Palmitato de Ascorbila, Vitamina E), entretanto, pode-se utilizar antioxidantes na fase aquosa (ex.: Acido Ascórbico, Metabissulfito de Sódio e Bissulfito de Sódio).

300

Capitulo 5 - Manipulação 17.4.6. Conservantes: Os conservantes previnem o crescimento de fungos e bactérias na preparação. Preferencialmente, devem ser adicionados na fase aquosa, uma vez que esta é mais susceptível à contaminação microbiana. Outvos corrvpooentes da emulsão, além da áe,ua, podem favorecer o crescimento de microorganismos, tais como, agentes emulsificantes naturais (ex.: goma arábica, goma adraganta, etc), óleos como o de amendoim (podem conter espécies de Aspergillus) e parafinas líquidas (podem conter espécies de Peniciíiium). É bom lembrar que alguns agentes emulsionantes podem diminuir ou até mesmo, neutralizar o efeito de determinados conservantes (ex.:tween 80 e parabenos). Contaminantes podem ser introduzidos em uma emulsão pelos ingredientes, equipamentos (não adequadamente sanificados) ou recipientes (não devidamente sanificado ou vedado).

17.4.7. Flavorizantes e Corantes: Emulsões Orais normalmente contêm agentes flavorizantes e raramente são utilizados corantes. Deve se utilizar somente corantes permitidos para uso sistêmico. Em emulsões orais os flavorizantes e corantes devem ser hidrossolúveis, a fase externa é aquosa.

17.5. Agentes Emulsificantes Os agentes emulsificantes auxiliam na produção de uma dispersão estável, pela redução da tensão interfacial e consequente manutenção da separação das gotículas dispersas, através da formação de uma barreira interfacial. Agentes emulsificantes eficientes são agentes tensioativos. Os agentes emulsificantes (tensioativos) têm grupamento polar (hidrofílico) que é orientado em direção a água e grupamento apolar (lipofílico) que está direcionado ao óleo. 0 tipo de emulsão é determinado pela solubilidade do agente emulsificante: Se o agente emulsificante é mais solúvel em áqua (hidrofíUco), então a água será a fase contínua, consequentemente se formará uma emulsão do tipo o/a . Se o agente emulsificante é mais solúvel em óleo (Upofilico), então o óleo será a fase contínua, consequentemente se formará uma emulsão do tipo a/o. 301

Capítulo 5 - Manipulação Se uma substância é adicionada na formulação de uma emulsão e altera a solubilidade do agente emulsificante, o equilíbrio pode ser alterado e a emulsão poderá mudar de tipo. A esta alteração denominamos inversão de fase. 1 7 . 5 . 1 . Escolha do Agente Emulsificante: A escolha do agente emulsificante é determinada pelos ingredientes ativos e pela utilização do produto. Agentes emulsificantes para preparações de uso interno não devem ser tóxicos ou irritantes. Normalmente para emulsões orais são utilizados polissacarídeos naturais (ex. goma arábica, goma adraganta, goma karaya, gelatina, lecitina) e surfactantes não-iônicos. É importante levarmos em consideração que os emulsificantes podem influenciar no sabor da preparação. Polisorbatos têm o sabor desagradável, portanto, podem tornar a preparação menos palatável. 17.5.2. Agentes emulsificantes de ocorrência natural: A.Polissacarídeos: goma arábica (melhor emulsificante para emulsões orais o/a), goma adraganta (aumenta a viscosidade da emulsão, prevenindo a cremagem) e outros como o amido, a pectina e a carragena são utilizados para estabilizar a emulsão. B. Polissacarídeos semi-sintéticos: carboximetilcelulose e metilcelulose de baixo grau de viscosidade formam emulsões o/a. C. Substâncias contendo esteróis: atuam como agentes emulsificantes a/o (ex.: cera de abelha, lanolina e álcoois de lanolina).

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Capítulo 5 - Manipulação

17.6. Surfactantes: Contêm regiões hidrofílicas e lipofílicas na molécula. 17.6.1. Surfactantes Aniônicos: São sais orgânicos que em água, possuem ação tensioativa aniônica. São amplamente empregados em emutsões para uso externo como emulsificante o/a. São incompatíveis com alguns cátions inorgânicos e com um amplo número de cátions orgânicos, como a cetrimida. Eles precisam estar na forma ionizada para serem efetivos; as emulsões preparadas com tensioativos aniônicos são geralmente estáveis em pH atcalino. Exemplos: Estearato de Sódio (o/a), Oleato de Cálcio (a/o), Trietanolamina (o/a), Lauril Sulfato de Sódio (o/a).

17.6.2. Surfactantes Catiônicos: São normalmente quaternários de amônio, têm um cátion tensioativo. São utilizados na preparação de emulsões o/a para uso externo e precisam estar ionizados para serem efetivos. As emulsões formadas por surfactantes catiônicos são geralmente estáveis em pH ácido. Os surfactantes catiônicos apresentam também ação antimicrobiana. Exemplos: Cetrimida, cloreto de Benzalcôneo. 17.6.3. Surfactantes não-iônicos: São substâncias sintéticas e representam o mais numeroso grupo entre os surfactantes. São empregados para preparação tanto de emulsões o/a como de emulsões a/o para uso externo e interno. Os surfactantes não-iônicos são compatíveis com substâncias aniônicas e catiônicas são muito resistentes a mudanças de pH. 0 tipo de emulsão formada depende do equilibrio entre os grupos hidrofílicos e lipofílicos, o HLB {hydrophitic-tipophitic balance). Exemplos: Glicóis, Ésteres de Glicerol, Polisorbatos (tweens®), Ésteres de Sorbitano, Éteres e Ésteres de PEG, Álcoois Graxos Superiores e Álcoois Polivinilicos.

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Capitulo 5 - Manipulação

17.7. Sólidos finamente divididos: Sólidos finamente divididos podem ser adsorvidos na interface óleo-água, formando um filme que previne a coalescência das gotículas dispersadas. Se as partículas são preferencialmente moIhadas por óleo, uma emulsão a/o é formada. De maneira oposta, se as partículas são preferencialmente molhadas pela água, uma emulsão o/a é formada. Eles formam emulsões com boa estabilidade e menos susceptíveis a contaminação microbiana. Exemplos: Bentonita, Silicato de Alumínio e Magnésio (Veegun®), Aluminio Coloidal, Hidróxido de Magnésio.

1 7 . 8 . Flavorizando uma Emulsão Oral A escolha dos agentes corretivos do sabor (edulcorantes e aromatizantes) deve incidir sobre aqueles hidrossolúveis, pois a eficiência destes é maior se estiverem concentrados na fase externa da emulsão; uma vez que só deste modo poderão disfarçar o gosto da droga que se pretende corrigir. Emulsões orais edulcoradas destinadas a serem istradas em colheres são chamadas looques (do inglês looks ou loochs).

17.9. Preparo de Emulsões Orais As Emulsões Orais são normalmente emulsões primárias do tipo óleo/água. Utiliza-se com freqüência no preparo destas formulações as gomas ou surfactantes não-iônicos como agentes emulsificantes. De modo geral não é necessário o emprego do calor para o preparo da Emulsão Oral.

1 7 . 9 . 1 . Métodos de preparo Os métodos mais empregados são o da "goma seca" e o da "goma úmida". Estes métodos se aplicam, adequadamente, para a produção de preparações extemporâneas em pequena escala na farmácia magistral, utilizando simplesmente o gral, o pistilo ou misturadores elétricos como equipamentos. A proporção dos ingredientes para o preparo de emulsões 304

Capitulo 5 - Manipulação primárias pelo método das gomas, deve seguir proporções definidas, conforme a tabela a seguir: Tabela 4 1 : Proporção dos ingredientes para o preparo de emulsões pelo Método das Gomas Tipo de Óleo Fixo

Mineral (hidrocarbonetos) Volátil (óleos essenciais) Oleo resina Oleo de linhaça

Exemplos Óleo de amêndoas, óleo de amendoim, óleo de rícino, óleo de fígado de bacalhau, etc. Parafina líquida, óleo mineral, etc. Oleo essencial de canela, óleo essencial de menta, etc. Óleo de copaíba Oleo de linhaça

Oleo 4

Agua 2

goma 1

3

2

1

2

2

1

1 2

2 2

1 1

Adaptado: Winfield e K/ng.

A. Método da Goma Seca ou Método Continental (adição da fase externa à fase interna contendo o agente emulsivo) Material utilizado: • Balança de precisão • Papel manteiga • Cálice ou proveta • Gral de porcelana e pistilo Preparo: o 1: Meça precisamente o óleo em um recipiente limpo e seco. o 2: Verta completamente o óleo medido para um gral de porcelana limpo e seco. o 3: Pese a goma (normalmente se utiliza a goma arábica). o 4: Meça a água em um recipiente limpo e sanitizado. o 5: Adicione a goma ao óleo e misture aos poucos até a completa dispersão. o 6: Imediatamente, adicione toda a água e agite de modo vigoroso e continuo até a mistura ficar espessa e a emulsão primária se 305

Capitulo 5 - Manipulação formar. o 7: Continue triturando por 2 a 3 minutos para produzir uma emulsão estável e contínua. o 8: Gradualmente a emulsão primária pode ser diluída com pequenos volumes do veículo e adicionada de outros ingredientes, assegurando a completa mistura entre as adições de maneira a completar o volume final da preparação. B. Método da Goma Úmida ou Método inqlês (adição da fase interna à fase externa contendo o agente emulsivo) Este método difere do anterior porque se emprega a mucilagem de goma (a goma diluída previamente na água), em vez da goma seca. Para obter uma emulsão primária por este método, utilizam-se as proporções de água, óleo e goma citadas na tabela anterior. Material utilizado: • Balança de precisão • Papel manteiga • Cálice ou proveta • Gral de porcela e pistilo Preparo: o 1: Pesar precisamente a goma. o 2: Meça a água. o 3: Verta a goma para o gral e aos poucos adicione a água, triturando a goma até formar uma mucilagem. o 4: Meça o óleo. o 5: Verta o óleo sobre a mucilagem aos poucos, triturando até obter uma emulsão primária espessa. o 6: Para estabilizar a emulsão, continue misturando durante alguns minutos.

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Capítulo 5 - Manipulação

17.10. Exemplos de Formulações: 17.10.1. Emulsão com Vitamina D (Calciferol) Emulsão com Vitamina D (Calciferol) Calciferol diluído em óleo 1,5mL Oleo de amendoim 8,5mL Agua 5mL Goma arábica 2,5g

Proporção 4 (1,5+8,5=10) 2 1

óleo Agua Goma

17.10.2. Emulsão com Óleo de Fígado de Bacalhau Emulsão com Oleo de Fígado de Bacalhau Òleo de Fígado de Bacalhau 30mL Agua 15mL Goma Arábica 7,5g

Proporção 4 2 1

Oleo Agua Goma

17.10.3. Suspensão Oral preparada com Agente Tensioativo não-iônico A. Método geral de preparo: Misture a fase oleosa com o emulsificante não-iônico e em seguida aos poucos, adicione a água agitando de maneira vigorosa e contínua, até a completa homogeneização. B. Exemplo 1: Emuisão Purgativa com Óleo de Ricino (o/a) Óleo de rícino 50 g Polisorbato 20 3g Água destilada qsp 100

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Capitulo 5 - Manipulação C. Exemplo 2: Emulsão de Óieo Mineral Oleo mineral 60ml Polisorbato 60 6g Água destilada 30ml Xarope de chocolate 24ml Estabilidade aproximada: 30 dias

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Capitulo 5 - Manipulação

18. Aplicação de Flavorizantes em Formas Farmacêuticas Orais Flavorizar, edulcorar e colorir uma preparação farmacêutica para istração oral é fator preponderante à adesão terapêutica pelo paciente, especialmente o pediátrico. Portanto, o farmacêutico tem como desafio, desenvolver técnicas e recursos para realizar a combinação harmônica dos aditivos, flavorizantes (aromas), edulcorantes e corantes. A percepção de um determinado sabor envotve os receptores dos paladares, proteínas localizadas na superfície das células das papilas gustativas que reconhecem certas estruturas químicas e iniciando a emissão de sinais para que o cérebro os traduza e reconheça como doce, amargo, salgado ou azedo (ácido). Possuimos cerca de 10.000 papilas gustativas, sendo que nas crianças elas estão em número maior. Isto explica o porquê das crianças serem mais sensíveis a sabores desagradáveis. Para isto, torna-se importante a compreensão dos aspectos psicofisiológicos envolvidos na percepção dos sabores. Os receptores para os paladares primários: doce, amarso, sal§ado e azedo (ácido), estão distribuídos e agrupados em regiões diferentes da superfície da língua. 0 paladar doce é detectado, principalmente, na ponta da língua, enquanto que o amargo é mais evidenciado na região posterior, o salgado nas laterais anteriores e o azedo nas laterais medianas (veja a figura a seguir):

Percepção regional dos paladares primários na língua humana. Leçenda: Bitter:amargo Sour: azedo fácido) Satty: salsado Sweet: doce. Fonte: Roy, 1997.

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Capítulo 5 - Manipulação A sensação final de um sabor, extrapola a percepção dos paladares primários e suas combinações. Outros sentidos, tais como, o olfato, a visão, o tato, a audição e até mesmo os aspectos subjetivos como os fatores psicológicos influenciam no reconhecimento do sabor.

18.1. Relação Química com os Quatro Paladares Primários Existe uma relação estreita entre a estrutura química de uma substância e o sabor. A solubilidade, o grau de ionização e o tipo de íons produzidos na saliva influenciam de maneira decisiva na sensação interpretada pelo cérebro (Remington, 2000). 1 8 . 1 . 1 . Sabores Ácidos (azedo): São proporcionais à concentração de íons H* e a solubilidade lipídica da substância. Característicos de ácidos, taninos, fenóis e lactonas. 18.1.2. Sabores salgados: Estão associados com compostos inorgânicos ou de baixo peso molecular. Correlacionados também, com a presença simultânea de ânions e cátions. Exemplos: Cloreto de Sódio, Brometo de Potássio, Cloreto de Amôneo e Salicilato de Sódio. 18.1.3. Sabores Amargos: Compostos polihidroxilados de alto peso molecular(>300 daltons). As bases livres, os alcalóides, as amidas e as anfetaminas possuem sabor amargo; bem como substâncias polihalogenadas, tiocarbamidas e compostos tioalifáticos. Exemplo: Cafeína, Cloridrato de Difenidramina, Sulfato de Quinino, Cloridrato de Prometazina e Codeína. 18.1.4. Sabores adocicados (doces): Estão freqüentemente associados a compostos polihidroxilados de baixo peso molecular, tais como, a sacarose, o sorbitol e o manitol; mas vários outros grupos podem dar um sabor intensamente doce à composição. Compostos alifáticos polihalogenados, alfaaminoácidos, imidas, tais como, (sacarina), sulfamatos (ciclamatos) 310

Capitulo 5 - Manipulação e combinações de aminoácidos (aspartame) são muito doces. As relaçòes estrutura-atividade são imprevisíveis, de fato estes compostos amplamente utilizados como edulcorantes, foram descobertos ao acaso.

18.2. Critérios para Preparação de Forma Farmacêutica Palatável A seleção de um flavorizante apropriado para o paciente envolverá aspectos como: • a imediata identidade do sabor. • o desenvolvimento rápido da completa sensação de sabor. • a sensação bucal aceitável. • uma curta sensação "aftertaste". • a não existência de sensações desagradáveis.

18.3. Metodologia de flavorização Cada problema de flavorização é único e requer uma sotução específica. A flavorização de uma preparação farmacêutica é complexa, pois a percepção do paladar agradável ou desagradável depende de preferências individuais. 0 sabor doce é geralmente considerado desejável, enquanto que o amargo é usualmente (mas não sempre) indesejável. A preferência por determinado sabor pode também estar relacionada com a idade da pessoa. Crianças, geralmente, preferem sabores doces e não respondem bem ao amargo. Elas gostam de sabores, tais como frutais, melado, frutas vermelhas (exemplo: morango, framboesa e cereja) e baunilha. Os adultos por outro lado, aceitam razoavelmente determinados níveis de amargo em medicamentos, mas normalmente preferem sabores relacionados com o cítrico, o chocolate, o café, o alcaçuz e o maple. É importante ressaltar que alguns pacientes associam o sabor amargo com a potência e a efetividade do medicamento. 0 sabor agradável também pode ser uma questão individual, como por exemplo, alguns pacientes adoram o sabor de chocolate, enquanto outros podem até mesmo detestá-lo. Apesar da existência de inúmeros estudos sobre a flavoriza311

Capitulo 5 - Manipulação ção de preparações farmacêuticas, a seleção dos flavorizantes continua se baseando em critérios empíricos, utilizando muitas vezes a estratégia da tentativa e o erro.

18.4. Técnicas de flavorização 18.4.1.Combinação: Para selecionar um flavorizante adequado ou um "blend" de flavorizantes, não é necessário utilizar somente os tradicionalmente empregados. A seleção do flavorizante para uma preparação deve ser feita de acordo com a preferência do paciente. A cor, o odor, a viscosidade e os efeitos locais na mucosa oral também influenciam na aceitabilidade de uma preparação farmacêutica pelo paciente. É necessário checar com o paciente uma possível sensibilidade alérgica a um flavorizante. Selecionar um conservante sem sabor, parabenos podem transferir para a formulação um aroma floral indesejável (metilparabeno) ou uma sensaçâo de dormência na língua (propilparabeno). Utilizar, de maneira adequada e racional os edulcorantes. Utilizar ácidos, tais como, o ácido tartárico (0,1 a 0,3%), o ácido cítrico (0,3 a 2%), o ácido málico (<420 ppm) ou o ácido fumárico (<3600 ppm) para realçar o sabor de frutas. Drogas de paladar ácido podem ser melhor flavorizadas com flavorizantes cítricos ou de frutas, associando um edulcorante. Formulações antiácidas líquidas são frequentemente associadas com o sabor de menta, portanto, este flavorizante é uma boa escolha para este tipo de formulação. 0 paladar deste tipo de formulação pode ser otimizado pela adição de edulcorante. Sabores amargos podem ser corrigidos pela adição de flavorizantes salgados, doces ou ácidos. A adição de Cloreto de Sódio em pequenas concentrações, pode melhorar a palatabilidade de algumas preparações. Compostos como a Vanilina (0,01 a 0,02%) e o Monoglutamato Sódico (contra-indicado para crianças) podem ser utilizados na combinação.

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Capitulo 5 - Manipulação

18.4.2. Mascaramento: Utilização de um flavorizante cuja intensidade é mais forte e prolongada do que o sabor objetável. Exemplo: Salicilato de Metila, Alcaçuz e Oleoresinas. Nota: Preparações para tratamento por periodos prolongados, requerem a utiiização flavorizantes suaves, menos prováveis de causar a fadiga do sabor.

de

18.4.3. Física: Trocar ou ajustar o veículo se o mesmo for inadequado. Liquidos viscosos podem ser utilizados para reduzir o contato da droga com as papilas gustativas. Exemplo: Xaropes com mucilagens. Mucilagens e xaropes podem tornar alguns sabores menos objetáveis. Óleos podem ser emulsificados (ex.: Emulsão de Óleo de Fígado de Bacalhau). 0 fármaco solubilizado tem o seu sabor realçado. Um paladar desagradável de um fármaco pode ser reduzido com a utilização de um veículo no qual ele seja insolúvel, pela precipitação do fármaco na solução, pela alteração do pH da mesma e a preparação subsequente de uma suspensão. A preparação pode ser armazenada na geladeira. 0 frio e o calor reduzem a sensibilidade das papilas gustativas. 0 paciente pode ser instruido para ingerir a medicação com bebidas efervescentes. 0 Dióxido de Carbono anestesia as papilas gustativas ou então o uso de pós efervescentes. 18.4.4. Química: Absorção da droga em um substrato ou a formação de um complexo da droga com resinas de troca iônica ou com agentes complexantes. Exemplo: revestimento da droga. 18.4.5. Fisiológica: Usar, se necessário, agentes dessensibilizantes do paladar, como por exemplo, o mentol (0,003 a 0,02%), o óleo essencial de menta, o óleo essencial de anis (anetol), o fenolato de sódio, a capsaicina, temperos e evidenciadores dos flavorizantes (acidulantes).

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Capitulo 5 - Manipulação

18.5. Considerações importantes sobre os fatores que afetam a percepção do sabor amargo A correção do sabor amargo é especialmente problemática; o número de compostos que promovem o sabor amargo excede aos compostos que evideciam o sabor doce (Bartoshuck e Beauchamp, 1994) e a relação entre estrutura-atividade é na maior parte, pouco compreendida (Shallenberger and Acree, 1971). São vários os fatores que afetam a percepção do amargo. Uma melhor compreensão destes é de grande importância para um trabalho efetivo no mascaramento deste sabor indesejável. Dentre os fatores que afetam a percepção do amargo podemos citar: 1 8 . 5 . 1 . Interações entre sabores: Uma comum ocorrência na psicofisiologia do paladar é o mascaramento da intensidade da percepção do sabor, em misturas contendo dois ou mais componentes. A evidenciação do sabor é também ocasionalmente observada, embora menos comum e normalmente observada em associações com baixas concentrações dos componentes (Pfaffman et. al., 1971). Como exemplo, podemos citar a supressão da magnitude do amargo, diretamente relacionada com a intensidade do doce (uma maior concentração do edulcorante). 0 salgado também tem sido relatado como fator de mascaramento do amargo; Pangbom (1960) relatou que concentrações limiares de Cloreto de Sódio diminuem o amargo em preparações contendo Cafeína. A evidenciação do sabor doce através de concentrações limiares de Cloreto de Sódio tem sido atribuída ao sabor doce que o NaCl possue em baixas concentrações, mas isto é especulativo. Lawless and Stevens (1984) afirmam que a natureza da supressão se dá através de mecanismos diversos, tais como, mudanças no fluxo salivar, efeitos inibitórios neurais, interações químicas ou recrutamento de canais gustatórios para carrear sinais competitivos. Acidulantes em concentrações baixas, também têm sido relatados como redutores do amargo; Pangborn (1960) relatou que níveis limiares de Ácido Cítrico diminuem o amargo da Cafeína. Embora possa parecer um contrasenso, sabemos que sabores intensamente amargos podem ser melhorados com a adição de uma outra susbstância menos amarga. Compostos moderadamente amargos atuam como agonistas parciais, ocupando o receptor, induzindo a uma resposta de amargo menos intensa e prevenindo que o composto mais amargo e o receptor. 314

Capítulo 5 - Manipulação

18.5.2. Veículo: A percepção do sabor não depende apenas do composto presente na formulação, depende também das propriedades físicas e químicas do veícuío. Mackey (1985) relatou que o amargo da Cafeína e do Quinino foi reduzido quando os compostos foram dispersos em Óleo de Amendoim, em vez de água. A natureza hidrofóbica do solvente pode ter alterado a velocidade de distribuição, reduzindo a concentração salivar ou então a viscosidade do óleo pode ter influenciado na resposta perceptiva. 18.5.3. Viscosidade: 0 aumento da viscosidade do veículo diminui a percepção do sabor amargo. 18.5.4. Temperatura: A percepção do amargo pode ser diminuída com o aumento ou com a redução da temperatura da preparação. 18.5.5. Irritantes químicos orais: A adição de agentes químicos irritantes orais tem sido proposta como agentes de mascaramento da percepção. Lawless et al. (1985) observaram que a percepção do amargo de uma solução de Quinino foi, moderadamente, suprimida com a utilização prévia de um rinse com solução de Capsaicina. A Capsaicina tem sido utilizada em soluções dessensibilizantes do paladar em rinses em concentrações de 100ppm. 18.5.6. Etanol: 0 Etanol devido a sua propriedade solubilizante, potencializa o sabor amargo. 18.5.7. Modificadores do sabor: Alguns compostos modificam o paladar, aparentemente, devido à interação com receptores celulares do paladar (Kurihara, 1971). Ex.: Extrato de Gymnema Sylvestre e Dodecil sulfato de Sódio. 18.5.8. Status salivar: Para uma substância ter o à célula receptora do paladar, ela precisa estar solubilizada em um meio aquoso, no organis315

Capítulo 5 - Manipulação mo, este meio é provido pela saliva. As relações entre a saliva e a percepção do sabor têm sido estudadas. Sabe-se que sabores primários ácidos são efetivos na estimulação do fluxo salivar. Estas evidências sugerem que os efeitos de diluição da saliva, devido ao aumento do seu fluxo, podem reduzir a percepção do amargo. Algumas substâncias amargas também podem aumentar o fluxo salivar, embora fracamente quando comparadas com substâncias ácidas. 18.5.9. Idade: A sensibilidade para o paladar diminui com o envelhecimento (Murphy, 1986).

18.6. Flavorizantes Substância que confere ou intensifica o sabor e o aroma dos alimentos (Decreto n°55.871 25/03/1965) 1 8 . 6 . 1 . Flavorizantes utilizados para mascarar alguns sabores primários: Doce: baunilha, vanilina, tutti-frutti, uva, morango, framboesa, amora e hortelã-pimenta. Ácido/azedo: cítrico, limão, laranja, cereja, framboesa, xaropes mucilaginosos (goma arábica). Salgado: amêndoas, xarope de canela, xarope de ácido cítrico, xarope de maple, xarope de laranja, xarope de alcaçuz, framboesa, butterscotch, xarope de cereja e xarope de chocolate. Amargo: anis, café, chocolate, chocolate-menta, menta, limão, laranja, pêssego, cereja, framboesa, lima, xarope de ácido cítrico, xarope de cacau, xarope de alcaçuz e cravo. Salino + amargo: xarope de canela, xarope de laranja e xarope de ácido cítrico. Oleoso: menta, anis, canela, hortelã (ex.: correção do sabor de preparações com óleo mineral). Metálico: morango, framboesa, cereja e uva. Insipido: associar edulcorante e flavorizante, xarope de limão ou xarope simples com tintura ou essência de limão.

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Capitulo 5 - Manipulação 18.6.2. Sugestões de Flavorizantes por Classes de Drogas Antibióticos: cereja, abacaxi, laranja, framboesa, banana + abacaxi, banana + baunilha, côco + creme, morango + baunilha, limãocreme, cereja + creme, tutti-frutti-canela e maple. Antihistaminicos: cereja, canela, creme, uva, mel, pêssego + laranja, framboesa, baunilha, cacau. Barbituratos: banana + abacaxi, banana + baunilha, canela + menta, groselha + morango, pêssego + laranja, lima e laranja. Descongestionantes e expectorantes: anis, cereja, côco + creme, creme + menta + morango, groselha + pêssego, morango, limão, laranja, laranja + limão, abacaxi, laranja + pêssego, morango, framboesa e tangerina. Eletrólitos: cereja, uva, framboesa e lima + limão. Fonte: adaptado de Thompson

0 corante a ser utilizado em uma formulação deve ser selecionado harmonicamente com o flavorizante (exemplo: verde para menta, vermelho para cereja, etc.) 18.6.3. Sugestões de Flavorizantes para Produtos Veterinários Pássaros: uva, laranja e tutti-frutti. Gatos: carne, galinha, fígado, amendoim, peixe e queijo. Cães: carne, queijo, galinha, fígado, marshmallow, amendoim, framboesa e morango. Equinos: maçã, cereja, cravo, caramelo e alfafa. Bovinos: anis, maple, cravo, alfafa e anis-alcaçuz. Cabras: maçã e caramelo. Frangos: milho, melancia e leite. Furões: peixe e frutal. Iguanas: kiwi e melancia. Coelhos: banana-creme e alface. Porquinho-da-india: laranja e tutti-frutti. Primatas: banana, chocolate e framboesa. Répteis (exceto cobras): banana-creme e limão-creme. Adaptado: IJPC - Internationat Journal of Pharmaceutical Compoundins July/August 1997.

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Capitulo 5 - Manipulação

18.7. Monografias de alguns flavorizantes especiais e corretivos de sabores 1 8 . 7 . 1 . Óleo deanis: Óleo volátil destilado, obtido da Pimpineüa anisum, Linné (Fam. UmbelUferae). Composição: anetol (80 a 90%), metil chavicol (isômero do anetol) e acetona anísica. Descrição: óleo amarelado ou incolor com odor e sabor característico do anis. Solubilidade: solúvel em 3 volumes de álcool a 90%. Uso e aplicação: agente flavorizante (mascara o amargo), flavorizante ideal para preparações oleosas, carminativo (0,1%).

18.7.2. Óleo essencial de canela: Óleo volátil destilado, obtido da Cinnamonum cassia (Nees) Nees ex Blume (Fam Lauraceae). Composição: 80% de aldeídos totais (principal cinamaldeído). Solubilidade: solúvel em igual volume de álcooi. Descrição: óleo amarelado com odor e sabor característicos de canela, Uso e aplicação: agente flavorizante com bons resultados em preparações oleosas, salinas e amargas, agente carminativo (0,05 a 0,2%).

18.7.3. Óleo essencial de cravo: Óleo essencial destilado, obtido dos botões floridos da Eugenia caryophyllus (Fam. Myrtaceae). Composição: 85 a 90% v/v de eugenol. Descrição: óleo incolor ou amarelo pálido, com odor e sabor característicos do cravo-da-índia. Soiubilidade: miscível em álcool. Uso e apiicação: agente flavorizante (1 a 3%) em preparações odontológicas.

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Capitulo 5 - Manipulação 18.7.4. Óleo essencial de menta: Óleo volátil destilado, obtido da Mentha piperita. Composição: mentol (na forma rotatória levógira), acetato de mentila (éster do mentol) entre outros componentes voláteis. Descrição: liquido incolor ou levemente amarelado. Solubilidade: solúvel em álcool. Usos e aplicações: agente flavorizante, anestésico, carminativo, antiséptico. Utilizado como flavorizante de antiácidos, pastiIhas e gomas mastigáveis. 0 óleo essencial de menta apresenta um efeito dessensibilizante do paladar, útil no mascaramento do sabor amargo.

18.7.5. Óleo de Eucalipto: Óleo volátil destilado, obtido de folhas frescas do Eucalyptus çlobulus e outras espécies (Fam. Myrtaceae). Composição: eucaliptol ou cineol (não menos que 70%) e outros compostos, incluindo o d-a-pineno, globulol, pinocarveol, pinocarvona e vários aldeídos. Descrição: liquido incolor ou amarelo pálido com uma característica aromática, odor camforáceo, sabor picante, pungente e refrescante. Soiubüidade: solúvel em 5 volumes de álcool 70%. Uso e aplicação: agente flavorizante e expectorante.

18.7.6. Extrato fluido de Alcaçuz: Extrato fluido preparado a partir de rizomas e raízes da Glycyrrhiza glabra, Linné (Fam. Leguminosae) Composição: 5 a 7% de glicirrizina ou Ácido Glicirrízico, o qual é 50 vezes mais doce que o açúcar. Uso e aplicação: no preparo do xarope de alcaçuz, flavorizante doce e muito eficiente no mascaramento de sabores amargos (ex.: Quinino).

18.7.7. Glicirrizinato de amôneo (Magnasweet®) Descrição: pó higroscópico ou forma pré-solubilizada em glicerina ou propüenoglicol. Aplicação e uso: é um evidenciador e potencializador do sabor doce. Tem sido utilizado em sistemas adoçantes artificiais, xa319

Capítulo 5 - Manipulação ropes (para gripe e para resfriado, antissépticos orais e antibióticos), pastilhas mastigáveis (ex.: antiácidos) e vitaminas. Apresenta efeito sinérgico com adoçantes naturais. Agente de mascaramento para o after-taste amargo, o tempo de permanência do seu sabor é maior. Deve ser utilizado em associação com edulcorantes. Concentração usual: 0,1 a 0,5%.

18.7.8. Óieode Limão Óleo volátil, obtido da expressão da pele fresca do fruto do Citrus limon (Linné) Burmann filius (Fam. Rutaceae). Composição: aldeído citral (4%), d-limoneno (cerca 90%) dentre outros componentes voláteis e não-voláteis. Descrição: líquido amarelo, levemente amarelo ou amarelo esverdeado, com odor e sabor característicos da pele do limão. Solubilidade: miscível em álcool. Aplicação e uso: agente flavorizante.

18.7.9. Óleo essencial de laranja Óleo volátil, obtido por expressão da pele fresca do fruto do Citrus sinensis (Linné) Osbeck (Fam. Rutaceae). Composição: d-limoneno (90%) e 5 a 10% de outros constituintes voláteis. Descrição: líquido intensamente alaranjado, com odor e sabor característicos da casca da laranja. Solubilidade: miscível em álcool anidro. Aplicação e uso: agente flavorizante em elixires e outras preparações. 18.7.10. Salicilato de metila Óleo obtido sinteticamente ou das folhas da Gaultheria procumbens (Ericaceae) e da casca da Betula lenta (Betulaceae). Descrição: líquido incolor ou levemente amarelado com odor aromático e sabor doce aromático. Solubilidade: solúvel em álcool, em óleos e levemente solúvel em água. Aplicação e uso: analgésico local, agente flavorizante (em pequenas concentrações). A ingestão aceitável é de 500mcg/kg/dia. Utilizado em pastilha e na flavorização de óleos (ex.: óleo de fígado de bacalhau). 320

Capítulo 5 - Manipulação 18.7.11. Glutamato monossódico Obtido da fermentação do açúcar de beterraba ou pela hidrólise de proteinas vegetais. Descrição: pó cristalino branco e eflorescente. Solubilidade: muito solúvel em água e levemente solúvel em álcool. Usos e aplicações: realça os aromas naturais. Muito eficiente na redução do sabor metálico de preparações contendo ferro, porém não pode ser utilizado em pediatria. A dose diária de ingestão máxima recomendada é 120mg para adultos ou crianças maiores de 12 anos. 18.7.12. Mentol Descrição: Pó branco cristalino ou cristais, com um forte odor e sabor característicos. 0 mentol é uma mistura racêmica. Solubilidade: muito solúvel em etanol, muito pouco solúvel em glicerina e praticamente insolúvel em água. Usos e aplicações: agente flavorizante, evidenciador do odor e terapêutico. 0 mentol atua como dessensibilizante do paladar, empregado muitas vezes para o mascaramento do sabor amargo de determinadas substâncias. Concentrações usuais: • Suspensões orais: 0,003% • Xaropes: 0,005 a 0,015% • Comprimidos e pastilhas: 0,2 a 0,4% • Pasta dental: 0,4% • Enxaguatórios bucais: 0,1 a 2,0% • Spray oral: 0,3% 18.7.13. Vanilina: Obtida da baunilha. Descrição: cristais finos brancos ou ligeiramente amarelados. Solubüidade: 1g dissolve em 100 mL de água, cerca de 20 mL de glicerina, facilmente solúvel em álcool. Incompatibilidade: combina com a glicerina formando um composto quase insolúvel em álcool. É decomposta por álcalis e é oxidada lentamente pelo ar. Aplicações e usos: como flavorizante de fundo para mascarar sabores desagradáveis. Concentração usual: 0,01 a 0,02% p/v. 321

Capitulo 5 - Manipulação

18.8. Flavorizantes Especiais para Preparações Farmacêuticas: Soluções para a correção de sabores em Formas Farmacêuticas 18.8.1. Banana creme anidro (flavorizante composto banana/creme): Composicão: acetato de amila, álcool amílico, formato de butila, acetato de butila, vanilina, propionato de amila, corante certificado FDC amarelo # 5 e propilenoglicol. Características: flavorizante anidro; hidromiscível; pH em solução aquosa 1% : 6,71, sol.2% : 6,62 e sol. 3% 6,53 a 6,82. Empregos: indicado para preparações anidras, tais como, pastilhas à base de polietilenoglicóis e também para formulações aquosas. Flavorizante especialmente interessante para corrigir o sabor da nistatina, alguns antibióticos e barbitúricos.

18.8.2. Chlorexidine (flavorizante especial para preparações contendo clorexidina): Composição: propilenoglicol, álcool, mentol, eugenol, óleo essencial de hortelã, óleo essencial de Mentha Piperita, salicilato de metila, polisorbato 20, corante artificial certificado FDC azul # 1. Caracteristicas: flavorizante hidrosolúvel. Empregos: flavorizante ideal para mascarar o sabor adstringente da clorexidina. Pode ser utilizado nas formulações de enxaguatórios bucais e géis dentais contendo este ativo.

18.8.3. Chocolate anidro: Composicão: extrato de cacau, etil vanilina, valinina, lignina, cinamato de amila, acetato de fenil butila, isovalerato de butila, cinamato de isobutila, acetato de fenil amila, cinamato de fenilpropila, furfural, álcool furfuril, linalol, propenilguaetol, isovaleraldeído, diacetil, dimetilpiranina, óleo de orégano, dimetilsulfito, propilenoglicol e álcool benzílico. Características: flavorizante anidro lipossolúvel. Emprego: flavorizante concentrado e compatível bases anidras tais como base de chocolate, base de polietilenoglicol para pastilhas medicamentosas. 322

Capitulo 5 - Manipulação 18.8.4. Coffee anidro (Café): Composição: propilenoglicol, extratos de café, formato de etila, metilciclopentenolona, diacetil, fenilacetato de amila metilmercaptano. Características: flavorizante anidro lipossolúvel e hidromiscível; pH em solução aquosa 1%: 6,71, solução aquosa 2%: 6,62, solução aquosa 3%: 6,62 a 7,2. Emprego: flavorizante preferencial de adultos e com aplicação no mascaramento de preparações contendo fármacos de sabor amargo. Pode ser incorporado em preparações anidras e aquosas.

18.8.5. Creme de Menthe anidro (Creme de Menta: flavorizante composto para fármacos amargos): Composição: propilenoglicol, álcool etílico, óleos essenciais de Mentha piperita e limão, corante artificial certificado FDC azul # 1 e amarelo # 5. Caracteristicas: flavorizante anidro lipo e hidrossolúvel; pH em solução aquosa 1%: 6,82, solução aquosa 2%: 6,73, solução aquosa 3%: 6,64. Empregos: flavorizante preferencial para mascaramento do sabor amargo de preparações farmacêuticas, apresenta boa performance na flavorização de preparações com antibióticos betalactâmicos. Pode ser utilizado em preparações anidras e aquosas.

18.8.6. Honey anidro (Mel): Composição: álcool, propilenoglicol, mel, aldeídos e cetonas. Caracteristicas: flavorizante anidro lipo e hidrossolúvel; pH em solução aquosa 1%: 6,71, sol. 2%: 6,80, sol. 3%: 6,62. Empregos: flavorizante preferencial para preparações com antibióticos. Empregado em preparações anidras, tais como, soluções oleosas de uso oral e também em preparações aquosasb como, suspensões e xaropes.

18.8.7. Maple: Composição: propilenoglicol, água, feno-grego, café, bauniIha, farinha de São João, açúcar de maple e glicerina. Características: flavorizante hidratado; hidrossolúvel; pH em solução aquosa 3%: 6,73. 323

Capitulo 5 - Maniputação Empregos: flavorizante preferencial para adultos e para mascaramento de sabores salgados. Pode ser utilizado em preparações aquosas como xaropes, elixires e suspensões orais de uso humano e também veterinário (gado).

18.8.8. Marshmallow: Composição: água, propilenoglicol, vanilina, benzodihidropirona, heliotropina, oxihidrato de etila, óleo de limão, óleo de laranja e óleo de noz-moscada. Características: flavorizante hidratado; hidrossolúvel; pH solução aquosa 3%: 4,38. Empregos: sabor atrativo para crianças e adultos. Flavorizante de fundo (ideal para combinação com outros flavorizantes) com ótimos resultados no mascaramento de preparações contendo fármacos amargos. Pode ser empregado em preparações líquidas, sólidas ou semi-sólidas de uso oral que contenham água.

18.8.9. Raspberry anidro (Flavorizante de Framboesa anidro): Composição: acetato de etila, butirato de etila e outros ésteres, alfa-ionona e outras cetonas, vanilina e outros aldeídos, maltol, óleo de laranja e outros óleos cítricos, propilenoglicol, suco de framboesa negra, corante certificado FDC Vermelho #40 e Azul #1. Características: flavorizante anidro lipo e hidrossolúvel; pH em solução aquosa 1%: 6,29, solução aquosa 2%: 5,86 e solução aquosa 3%: 5,34. Empregos: flavorizante ideal para mascarar sabores excessivamente doces, salinos e metálicos. Flavorizante de escolha em preparações contendo antibióticos, antihistamínicos, descongestionantes, expectorantes e eletrólitos. Pode ser utilizado em preparações anidras e aquosas de uso humano e também de uso veterinário (cães e primatas).

18.8.10. Óleo de Tangerina: Composição: tangerina natural e óleos essenciais de laranja. Caracteristicas: flavorizante anidro solúvel em álcool e óleos. Miscível em preparações aquosas com utilização de polisorbato 20. pH em solução aquosa 1%: 6,87, solução aquosa 2%: 6,68 e solu324

Capitulo 5 - Manipulação çãoaquosa 3%: 6,28 (utilizando polisorbato 20 para dispersão 1:1). Empregos: ideal para flavorização de preparações oleosas de uso oral e preparações aquosas com fármacos de sabor amargo, principalmente em preparações contendo expectorantes e descongestionantes. Pode ser utilizado em preparaçòes anidras e aquosas (com uso de tensioativo).

18.8.11. Peanut Butter anidro (Flavorizante com sabor de pasta de amendoim): Composicão: propilenoglicol, álcool benzílico, metilpirazina, acetil pirazina, benzaldeído, metilciclopentenolona e decalactona. Caracteristicas: flavorizante anidro lipossolúvel e hidromiscível; pH em solução aquosa 1%: 6,99, solução aquosa 2%: 6,71, solução 3%: 6,46. Empregos: Flavorizante para uso humano, principalmente em preparações anidras, tais como, preparações oleosas de uso oral, pastilhas a base de gorduras vegetais hidrogenadas, pasta de amendoim e em preparações de uso veterinário (contituindo um sabor preferencial de gatos e cachorros). Pode ser utilizado em preparações anidras e aquosas.

325

Capítulo 5 - Manipulação

18,9. Microrevestimento de fármacos - Alternativa para mascaramento 0 microrevestimento de fármacos com polímeros representa uma alternativa para o mascaramento do sabor de fármacos com paladar desagradável. 1 8 . 9 . 1 . Sugestões de Formulações A. Solução para Microrevestimento com Fármaco Monoestearato de glicerila Solução Acetoftalato de celulose 15% ..

acetoftalato de celulose: 10 g 5g 100 ml_

B. Solução de Acetoftalato de celulose 15% p/v: Acetoftalato de ceiulose 15 g Acetona qsp 100 ml_ Procedimento: o 1: Adicione o MEG à solução de acetoftalato de celulose. Aqueça a 50°C (placa aquecedora ou BM), agitando até a obtenção de uma soluçào límpida. o 2: Adicione o fármaco tamisado ao o 1. o 3: Agite vigorosamente, em uma capela com exaustão por 1 a 2 horas a 50°C, para deixar que a reação se complete. o 4: Espalhe o o 3 em uma placa para espatulação, utilizando uma espátula de borracha. o 5: Deixe o o 4 secar sob a capela. Uma crosta irá se formar na placa. Deixe secar até que desapareça todo o odor de acetona. o 6: Raspe a crosta, triture o pó em um gral e deixe secar. o 7: Determine um fator de correção. C. Solução para Microresvestimento com Eudragit L-100: Fármaco 10 g Eudragit L-100 3g Óleo vegetal hidrogenado* 2g Acetona 200 mL "Lubritab®

326

Capitulo 5 - Manipulação Procedimento de preparo: o 1: Em um gral triture o óleo vegetal hidrogenado. o 2: Em um béquer, disperse o o 1 em acetona. Tamise dentrodo mesmo Eudragit L-100 para dispersá-lo bem. o 3: Tamise também, dentro do béquer o fármaco. Agite vigorosamente para assegurar uma mistura uniforme. Se houver formação degrumos, agite vigorosamente até completa dispersão. o 4: Mantenha agitando até a completa evaporação da acetona. Para obter um melhor revestimento do fármaco, cubra o béquer com um vidro relógio para permitir mais tempo para a reação completar. Nota: Observe a preparaçõo de tempo em tempo. Levará cerca de 5 a 6 horas para a acetona evaporar. Se a acetona evaporar antes deste tempo, adicione um pouco mais de acetona, para estender a reação em 5 a 6 horas. Uma crosta dura irá se formar no béquer (complexo comofármaco).

o 5: Raspe a crosta dura do béquer e coloque em um prato para aevaporação. o 6: Coloque o o 5 em uma estufa na temperatura de 50°C para secar. Neste o, a acetona residual irá se evaporar. Cheque o peso do prato de evaporação. Quando o pó estiver completamente seco, não haverá mais mudanças no peso. Este o levará várias horas. o 7: Retire o o 6 da estufa e triture a crosta até formar um pó fino. Nota: | Proteger o produto da tuz. 2. )5g do produto revestido equivale a cerca de 10 g do fàrmaco puro. 3. Este pó revestido poderá ser suspendido (suspensõo). Porém, a estabilidade da suspensão serà somente por 2 semanas, pois, o microrevestimento pode ser quebrado e então o sabor desagradàvel do fármaco poderá ficar evidente novamente.

Estabilidade do pó revestido: cerca de 180 dias.

327

Capítulo 5 - Manipulação

19. Edulcorantes (adoçantes) Existe um adágio antigo que diz: "Uma colher de açúcar ajuda o remédio descer melhor". Isto nos faz lembrar que o sabor doce, tem sido utilizado para mascarar o amargo já há muito tempo. Por ser mais desejável, o sabor doce é utilizado para cobrir ou balancear o amargo. Na verdade, o doce e o amargo podem interagir de várias maneiras. Através do efeito de mascaramento, no qual o sabor doce é utilizado para cobrir, balancear ou sobrepor ao sabor amargo. Ou então, como alguns adoçantes atuam, inibindo a percepção de algumas substâncias amargas. Estudos experimentais demonstram uma relação entre os re^ ceptores para paladar doce e os receptores para paladar amargo. É bem conhecido que em uma mistura contendo uma susbstância doce e outra amarga, a percepção de ambos paladares (doce e amargo) é reduzida. Não há um consenso se esta supressão ocorre nas papilas gustativas (Lawless, 1982) ou no cérebro (Kroeze and Bartoshuk, 1985). Parece haver uma reatividade cruzada entre os receptores para amargo e doce. Um aspecto muito curioso da percepção de um adoçante, é o fenômeno do perfil temporal - o tempo para o início da percepção do sabor e a duração da percepção deste (Carr et al., 1993). A sacarose, considerada ideal, tem o início e a duração da percepção do seu sabor, razoavelmente rápido. Adoçantes como o acesulfame e a sacarina têm um início da percepção mais rápido do que a sacarose, com uma curta duração da sensação. Já a glicirrizina, tem a percepção do seu sabor doce inicial muito lenta e permanecendo por um período prolongado (veja figura a seguir). Isto indica que os diferentes edulcorantes podem atuar por diferentes mecanismos. Embora o sabor amargo não tenha sido tão bem estudado sobre este aspecto, sabe-se que qualitativamente o amargo tem seu início de percepção lenta e seu tempo de permanência da percepção maior. Podemos concluir que em virtude deste fator de percepção temporal, os edulcorantes com perfil de permanência mais longo são meIhores para mascarar o amargo. A sacarina e acesulfame apresentam curta duração, por isto são menos utilizados do que o aspartame.

328

Capitulo 5 - Manipulação

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Representaçáo esquemática de perfil temporai da percepção do sabor

Um grande número de agentes é utilizado como edulcorante, incluindo a sacarose, a glicose, o xarope de milho, o sorbitol, o manitol e outros açúcares. Normalmente, estes açúcares são empregados em grandes concentrações, influenciando na viscosidade do veículo e podendo retardar a velocidade de dissolução de algumas drogas. Edulcorantes não-calóricos (ex.: sacarina e aspartame) também podem ser empregados, com a vantagem de apresentar poder adoçante muito maior do que os açúcares. Algumas misturas de diferentes edulcorantes (ex.: aspartame + acesulfame) produz sinergia e um alto nível de dulçor na mistura, maior do que seria previsível com o uso isolado dos edulcorantes (Roy, 1997). Outras misturas (ex.: sacarina + acesulfame) são estritamente aditivas e provavelmente competem por receptores comuns (Caret. al., 1993).

329

Capitulo 5 - Manipulação

19.1. Principais Edulcorantes empregados em Formulações Orais Líquidas Tabela 4 2 : Principais Edulcorantes para Formulações Orais Líquidas Solubilidade

Sacarose

Concentração usual Até 85%

Sorbitol

20 a 70%

Agua

0,5 a 0,7 X

Manitol

7%

Agua

0,7 X

Edulcorante

Sacarina sódica Esteviosidio

Aspartame" Ciclamato sódio Acesulfame de K"*

Frutose

Poder adoçante*

pH estabilidade

incompatibilidades e comentários Metais pesados podem conduzir a incompatibilidades com ativos (ex.vit.C) ions metálicos di e trivalentes em condições extremamente ácidas ou alcalinas Forma complexos com alguns metais (Fe, Al, Cu) Soluções conc. > 20% podem se precipitar com NaCl, KCi e com contato com plástico

>2,0

Altas temperaturas (>125°C)

2,0 a 5.0

Altas temperaturas

Agua, álcool

0,04 a Agua 0,6% (1:1,2) 0,1 a0,5% Muito solúvel em água 0,1 a0,5% Agua (1:100) Até0,17% Agua (1:5) 0,3 a Agua 0,5% (1:3,7)

45 a 99,5% Agua (1:0,3)

300 X 300 X

180 X 30 X 180 a 200 X

(pH ácido) máx. 3,0 3,5

1.17X

máx. 4,0

3,0

boa estabilidade ao a calor Sinergismo edulcorante com ciclamato sódico e aspartame. a Àcidos e bases fortes, na forma aldeidica reage com aminas, aminoácidos, péptides e proteínas (coloração marrom) Estabilidade ao calor até 70-C. Propriedade evidenciadora do sabor. Limitaçào de dose para diabéticos até o lü.ix. de 2 5 / d i a .

330

Capitulo 5 - Manipulação Tabela 42: Principais Edulcorantes para Formulações Orais Liquidas Fonte: adaptado Thompson e Handbook of Pharmaceuticat excipients 'Poder adocante comparado à sacarose. " 0 aspartame è uma combinação de dois aminoácidos, o Ácido L-aspártico e a L-fenilalanina em sua forma de metil éster. Devido ao fato de conter a fenilalanina, o aspartame não deve ser utilizada por fenilcetonúricos linabilidade de metabolizar a fenilalanina). "* 0 acesulfame de K é sintetizado a partir do éster Terci-butil do Ácido Acetoacético e o Isocianato Fluorosulfonil. Apresenta efeito edulcorante sinérgico com Aspartame e o Ciclamoto Sódico.

19.2. Fórmulas Edulcoradas e Flavorizadas 19.2.1. Xarope Simples (1 litro) Sacarose (açúcar refinado) Benzoato de sódio Água destilada qsp

850g 2g 1000 ml

Nota: Nâo levantar fervura, pois poderá haver formação de açúcar invertido.

Procedimento: Pesar precisamente os ingredientes sólidos misturando-os. Adicionar água destilada ao açúcar e o conservante, completar o volume com água destilada. Misturar todos componentes e aquecer até a dissolução, completando ao volume final. Embalagem: frasco de vidro âmbar, bem fechados. Armazenamento: temperatura ambiente (15 a 30°C). Estabilidade: 1 ano. 19.2.2. Xarope de Chocolate ou Cacau (veículo edulcorado) - Remington Chocolate em pó 18,0% (flavorizante) Açúcar refinado 60,0% (edulcorante) GÍicose liquida * 18,0% (edulcorante) Glicerina 5,0%(diluente e edulcorante) Cloreto de sódio 0,2% (adjuvante) Benzoato de sódio 0,1% (conservante) Vanilina 0,02% (flavorizante) Água destilada qsp 100 ml (veículo) • Xarope de milho (utilizar o produto comercial Karo')

331

Capítulo 5 - Manipulação Procedimento de preparo: o 1: Pesar e medir separadamente os componentes da formulação. o 2: Dissolver o Cloreto de Sódio e o Benzoato de Sódio em 32,5 ml_ de água aquecida a 85°C). o 3: Quando a água do ítem anterior atingir 85°C, desligar, acrescentar o açúcar mais a glicose líquida e a glicerina. Ligar o aquecimento novamente e homogeneizar utilizando um misturador de hélice, acrescentando aos poucos o chocolate em pó. Desligar o aquecimento, deixando a temperatura baixar para 40°C e então, adicionar a vanilina solubilizada em qs de álcool. o 4: Aguardar 12 horas e insuflar nitrogênio no xarope e no frasco. Embalagem: vidro âmbar Conservação: em local fresco, em vidros previamente purgados com nitrogênio. Estabilidade: 1 ano. 19.2.3. Xaropes flavorizados (480 mL) Flavorizante concentrado* 15 mL Ácido Cítrico 0,1% Xarope simples qsp 480 mL * Cereja, moran%o, uva, framboesa ou laranja.

19.2.4. Xarope de Acácia (1000 mL) Goma arábica (acácia) 100g Benzoato de Sódio 2g Extrato de Baunilha puro 5 mL ou flavorizante de Marshmallow 30 mL Sacarose 800 g Água purificada qsp 1000 mL Preparo: o 1: Misture a Goma Arábica, o Benzoato de Sódio e a Sacarose. o 2: Adicione 425 mL de água purificada (ex.: água destilada) e misture bem. o 3: Aqueça a mistura em banho-maria até completa dissolução. o 4: Quando esfriar, remova a espuma formada acima do xarope. o 5: Adicione o flavorizante, misturando-o bem. o 6: Complete o volume com a água. 332

Capítulo 5 - Manipulação Embalagem: vidro âmbar. Conservação: Temperatura ambiente protegido do calor excessivo. Estabilidade aproximada: 6 meses.

19.2.5. Veículo para Suspensões Orais com Fármacos Amargos Fármaco amargo Xg Esteviosídeo 0,1% Sacarina sódica 0,05% Goma xantana 0,2% Benzoato de sódio 0,2% Glicerina qs para levigar Xarope de chocolate ou Xarope simples flavorizado * qsp 100 ml_ 'Fiavorizantes: chocolate, framboesa, creme de menta, tutti-frutti 'Óleo essencial de menta - 2 $otas/30 mL.

• 1mL/30mL.

Preparo: o 1: Triture o ativo em um gral com o pistilo, misture a goma xantana, o benzoato de sódio (caso o xarope base não contenha conservante), a sacarina sódica e o esteviosídeo. o 2: Adicione qs de glicerina e triture até formação de pasta homogênea e sem grumos. o 3: Incorpore o flavorizante escolhido à pasta. Adicione o óleo essencial de menta. o 4: Adicione quantidade suficiente de xarope de chocolate ou do xarope simples até completar o volume desejado.

19.2.6. Veículo para Suspensões tremamente Amargos Fármaco extremamente amargo Esteviosideo Sacarina sódica Acesulfame de potássio Goma xantana Benzoato de sódio *Aspartame Glicerina

Orais para Fármacos Exxg 0,8 % 0,1% 0,5% 0,5% 0,5% 1,0% qs para levigar 333

Capítulo 5 - Manipulação Flavorizantes: Chocolate 5%, Creme de menta 2,5%, Tangerina 2%, MarshmaUow 2%: total de 11,5%. Óleo essencial de menta 1 a 2 gotas/30 ml_. Xarope de chocolate ou xarope simples qsp 100 ml_ "Opcional (depende da situaçâo)

Preparo: o 1: Triture o ingrediente ativo em um gral com o pistilo, misture a Goma Xantana, o Benzoato de Sódio, a Sacarina Sódica e o Esteviosídeo (e o aspartame). o 2: Adicione qs de glicerina e triture até formação de pasta homogênea e sem grumos. o 3: Incorpore o flavorizante escolhido à pasta. Adicione o óleo essencial de menta. o 4: Adicione quantidade suficiente de xarope de chocolate ou do xarope simples até completar o volume desejado.

19.2.7. Xarope de Alcaçuz Óleo essencial de funcho 0,05 ml_ Óleo de anis 0,5 ml_ Extrato fluido de alcaçuz 250 mL Xarope simples qsp 1000 mL Veículo bom para fármacos amargos. Incompatível com ácido (causa precipitação da glicirrizina e perda da ação flavorizante)

19.2.8. Xarope de Ácido Cítrico ou Xarope de Limão (USP) Ácido cítrico (hidratado) 10g Tintura de limão 10 mL Água destilada 10 mL Xarope simples qsp 1000 mL Veiculo bom para fármacos amargos ou salgados. Não é adequado para componentes alcalinos. 19.2.9. Solução Edulcorante com Frutose (100mL) Sacarina sódica 2g Ciclamato sódico 10g Frutose 60g Água destilada +/- 51 ml 334

Capítulo 5 - Manipulação

Procedimento de preparo: o 1: Dissolver os pós na água aquecida a 60/65° C. o 2: Ajustar o volume final. o 3: A solução deverá ficar límpida e transparente. o 4: Aguardar 12h em respouso.. o 5: Filtrar em malha para xarope.

335

Capitulo 5 - Manipulação

20. Xampus São produtos destinados primariamente à limpeza dos cabelos e do couro cabeludo, porém podem ser acrescidos de princípios ativos com ação terapêutica.

20.1. Componentes Básicos de um Xampu: 20.1.1. Água: Responsável pela diluição dos tensioativos ("agentes espumantes" responsáveis pela remoção das sujidades). E a matériaprima de maior concentração na formulação, devendo possuir boa qualidade microbiológica e quimica, ser purificada e recém deionizada. 20.1.2. Detergente (tensioativo): Substância que por possuir em sua estrutura molecular grupos hidrofílicos (que ligam à água) e lipofílicos (liga à gordura, sujeiras dos cabelos), tem a capacidade de alterar a força de ligação entre a sujeira e o cabelo, removendo-a .

20.1.3. Principais Tensioativos: A. Aniônicos: em contato com água adquirem uma carga negativa. B. Catiônicos: em contato com a água adquirem carga positiva. C. Anfóteros: dependendo do pH do meio, adquirem carga positiva ou negativa, pH ácido (+) ou pH básico (-) D. Não iônicos: Não formam carga ao entrar em contato com a água. 2 0 . 1 . 4 . Espessantes: São adicionados para aumentar a viscosidade do xampu, permitindo que ao ser despejado do frasco possa ser aparado pelas mãos, não escorrendo por entre os dedos. Exemplo: Cloreto de Sódio (melhor espessante, aumenta a viscosidade do xampu até um valor máximo, a partir do qual qualquer quantidade a mais adicionada, leva a uma diminuição da viscosidade, sem possibilidade de correção), hidroxietilcelulose (Natrosol), Carbopol 2020, PEG 6000, PEG DOE 120, Glutamate.

336

Capitulo 5 - Manipulação

Tabela 43: Tensioativos usados e m xampus Nome quimico Base Perolada

Nome Comercial Dehykont PK 771

Coco betaína

Betaion CAB

Cocoamido betaína

propil

Dehyton KB, Betaion CAPB

Cocoanfocarboxiglicinato

Betaion AC 50 Dehyton G

Decil poliglicosideo

Plantarem 2000

Dietanolamida de ácidos graxos de coco Lauril éter sulfato de sódio

Comperlan KD e KDB Texapon 70. Laurion N, Genapol LRO-B

Lauril éter sulfato de sódio/lauril éter sulfosuccinato de sódio

Fongrapol LES, Texapon SBN.

Lauril éter sulfato de trietanolamina

Texapon TB,

Lauril deo

Plantarem 1200

poliglicosi-

de

Texapon A 400 B, Frongrapol LSA

Laurii sulfato de amônio/Lauril éter sulfato de amônio

Texapon AM, Empicol CJ.

Lauril sulfato amônio

Propriedades Tensioativo com propriedade nacarante para xampus perolados Tensioativo anfótero, estabilizador de espuma, agente condicionante; associado a aniônicos aumenta a viscosidade dos xampus. Tensioativo anfótero, estabilizador de espuma, agente condicionante; associado a aniônicos aumenta a viscosidade dos xampus Tensioativo anfotérico, estabilizador de espuma, agente condicionante; associado a aniônicos aumenta a viscosidade dos xampus. É o menos irritante dos 3 anfóteros e tem pior efeito sobre a viscosídade. Tensioativos não-iônicos, poder espumante muito bom, baixa reserva de viscosidade, baixo poder irritante Tensoativo não-iônico, espessante, sobreengordurante, estabilizador de espuma, ótimo espumante e doador de viscosidade. Tensioativo aniônico, ótimo poder espumante, boa detergência, média irritabilidade aos olhos, baixa agressividade aos cabelos e boa reserva de viscosidade Tensioativo aniõnico, bom poder espumante, boa detergência, baixa irritabilidade aos olhos, ótima solubilidade em água, baixa agressividade aos cabelos e boa reserva de viscosidade Tensioativo aniônico, ótimo podei espumante, ótima detergência, reguiar irritabilidade aos olhos, ótima solubiiidade em água, baixa agressividade aos cabelos e baixa reserva de viscosidade. Tensioativo não-iônico, poder espumante muito bom, boa reserva de viscosidade quando associado a tensoativos aniônicos e baixo poder irritante aos olhos. Tensioativo aniônico, ótimo poder espumante, ótima detergência, regular irritabilidade aos olhos, boa solubitidade em água, agressividade aos cabelos regular e ótima reserva de viscosidade Tensioativo aniônico, ótimo poder espumante, ótima detergência, regular irritabilidade aos olhos, boa solubilidade em água, agressividade aos cabelos regular e reserva de viscosidade boa.

Capítulo 5 - Manipulação 20.1.5. Conservantes: São indicados conservantes de amplo espectro e solúveis em água. 20.1.6. Composição Aromática (essência): A essência destinada ao xampu deve ser própria para este tipo de produto e a concentração utilizada deve estar entre 0,2 e 0,5%. Deve deixar um cheiro refrescante e suave no ambiente e nos cabelos. 20.1.7. Corretivo de pH: O pH ideal para um xampu está na faixa de 5,5 a 6,5. Ex: Acidular com solução de ácido cítrico. 2 0 . 1 . 8 . Agentes Sequestrantes: Formam complexos com íons metálicos. Exercem efeito sinérgico com os agentes conservantes, além de prevenir a descoloração do produto. Ex.: EDTA - Na2 20.1.9. Opacificante: Confere aos xampus efeito perolado. 20.1.10. Aditivos: A. Cosmiátricos: silicones, hidrolisados de proteínas, trigo, queratina, colágeno. B. Fitoterápicos: extrato glicólico de jaborandi, hamamellis, camomila, algas, etc. C. Ativos terapêuticos: anticaspa, seborréia, antiqueda, antipsoríase, pediculicida, etc. D. Filtros solares: solúveis em água. E. Condicionantes: poliquaternários. NOTA: Um xampu, para ser bem aceito pelo consumidor, deve formar espuma abundante e consistente, Limpar, ter viscosidade adequada, ter perfume e cor agradáveí.

338

Capitulo 5 - Manipulação

20.2. Aditivação de Princípios Ativos em Xampus (xampus bases): Material utilizado: • Cálice (volume adequado à formulação) • Bastão • Balança • Papel manteiga Preparo: o 1: Pesquisar a solubilidade(s) ou a miscibilidade(s) do(s) principio(s) ativo(s). o 2: Pré-solubilizar ou micronizar o PA com o mínimo de solvente que afete o menos possível a viscosidade do xampu, como a água, o propilenoglicol, a glicerina, o próprio xampu e a dietanolamina (princípios ativos lipossolúveis) em um cálice com o auxílio de um bastão (solubilização) ou em um gral (levigação). o 3: Verter uma pequena quantidade do xampu base sobre o Princípio Ativo homogeneizando-o completamente, em seguida adicionar o restante do xampu base para completar o volume final. o 4: Embalar e rotular.

339

Capitulo 5 - Manipulação

2 1 . Emulsões (Cremes e Loções Cremosas) veja também pág: 299. Mistura de dois líquidos imiscíveis, na qual um deles está disperso no outro, em forma de goticulas líquidas.

21.1. Aditivação de Princípios Ativos em Emulsões 21.1.1. 0/A - Óleo / Água: Fase interna óleo e externa água. Sensação menos oleosa, refrescância e absorção rápida. A água é a fase externa e está em contato com a pele. 2 1 . 1 . 2 . A/O - Água / Óleo: Fase externa óleo e interna água. Sensação mais oleosa. 0 óleo é a fase externa em contato com a pele. Nota: Para saber se a emutsõo é 01A ou AIO, acrescentar óguo e corante. Se homogeneizar com a coloracão da cor da preparação, a fórmula é aquosa; se nõo, é óleosa. As emutsões são formas farmacêuticas liquidas ou pastosas, de aspecto leitoso ou cremoso, resultantes da dispersão de um líquido no seio de outro, no qual é imiscível à custa de um agente emulsificante.

21.2. Componentes de Emulsões 21.2.1. Fase aquosa: Água deionizada, pois o cálcio e o magnésio desestabilizam a emulsão. Depois são acrescentados os componentes solúveis, os conservantes, os edulcorantes e os aromatizantes. 21.2.2. Faseoleosa: Óleos ou ceras nos quais são acrescentados os componentes solúveis, as essências, os conservantes e os antioxidantes. 21.2.3. Agente emulsificante: Dá estabilidade à emulsão, reduzindo a tensão superficial entre o óíeo e a água e retardando a separação das fases.

340

Capitulo 5 - Manipulação 21.2.4 Conservantes: Os conservantes protegem o produto contra fungos e bactérias. De preferência devem ser adicionados na fase aquosa, uma vez que esta é mais susceptível a contaminação. É bom lembrar que alguns agentes emulsionantes podem diminuir ou até mesmo neutralizar o efeito de determinados conservantes (ex.: tween 80 e parabenos). 21.2.5 Essências e ou corantes: 21.2.6 Antioxidantes: Previnem processos auto-oxidativos de óleos e gorduras (ex.: metabissulfito de sódio e BHT) 21.2.7 EHL (equilíbrio hidrófilo-lipófilo): É o equilíbrio entre as fases aquosa e oleosa. 21.2.8. Sequestrantes: Substâncias que complexam íons metálicos, inativando-os em sua estrutura, impedindo deste modo sua ação danosa sobre os outros componentes da formulação. Age em sinergismo com os conservantes. 21.3. Preparo de Emulsões (Procedimento Geral) o 1: Aquecer todos os componentes óleo solúveis à cerca de 70 a 75°C. o 2: Aquecer todos os componentes hidrossolúveis, à cerca de 70 a 75°C. o 3: Adicionar uma fase à outra, lentamente, agitando (a fase com maior quantidade sobre a de menor quantidade). o 4: Adicionar corantes, essências, hormônios, vitaminas, bioativos, (matéria prima de natureza orgânica em geral) quando esfriar a cerca de 30°C.

341

Capitulo 5 - Manipulação

22.Cremes 2 2 . 1 . Aditivação de Principios Ativos e m C r e m e s Material utilizado: • • • •

Papel manteiga Placa de vidro ou gral Espátula ou pistilo Balança de precisão

Procedimento: o 1: Pesar o(s) princípio ativo(s), pré-solubilizados ou micronizados (Levigar) com solvente adequado (ex.: propilenoglicol) e compatível com a emulsão. o 2: Pesar o creme, descontando-se o peso do(s) Princípio(s) Ativos(s); adicioná-lo aos poucos ao princípio ativo micronizado ou solubilizado, espatulando na placa ou homogeneizando com o pistilo no gral. o 3: Embalar em pote ou bisnaga e rotular.

342

Capítulo 5 - Manipulação

23.Loções C r e m o s a s 23.1. Aditivação de Loções Cremosas Material utilizado:

•

Cálice

• • •

Bastão Papel manteiga Balança de precisão

Procedimento: o 1: Pesar ou medir o(s) Princípios (s) Ativos(s), pré-solubilizados ou micronizados (Levigar) com solvente adequado e compatível com a emulsão, em cálice de volume adequado à formulação com auxilio do bastão. o 2: Adicionar a loção cremosa, aos poucos e misturando sempre, sobre os principios ativos solubilizados ou micronizados no calíce até o volume solicitado. o 3: Homogeneizar bem com o bastão. o 4: Embalar e rotular.

343

Capitulo 5 - Manipulação

24. Pomadas São preparações farmacêuticas semi-sólidas de consistência mole e, destinadas ao uso externo (para aplicação na pele e mucosas). As pomadas devem ser plásticas para que modifique sua forma com pequenos esforços mecânicos (fricção, extensão), adaptando-se às superfícies da pele ou às paredes das cavidades (mucosas). A farmácia magistral pode preparar a Pomada Base que será armazenada para, posteriormente, os ativos serem incorporados, conforme a prescrição.

2 4 . 1 . Excipientes para Pomadas 2 4 . 1 . 1 . Vaselina (Petrolato Branco) A vaselina é constituída por uma mistura de hidrocarbonetos da série parafínica e oleofínica. A vaselina é untuosa e destituída de cheiro ou sabor. Funde-se entre 38 a 60°C. Concentração usual: até 100%. Incompatibilidades: A vaselina é um excipiente inerte com poucas incompatibilidades, exceção se faz com o bálsamo do peru que forma 2 camadas quando adicionado à vaselina.

2 4 . 1 . 2 . Lanolina: A lanolina, o segundo componente de uma pomada simples é extraída da lã de carneiro. Quando adicionada em pomadas, facilita a penetração cutânea. A lanolina mais utilizada é a lanolina anidra que contêm 1% de umidade. A lanolina possui propriedades emulgentes A/O, incorporando apreciável quantidade de água (cerca de 2 vezes o seu peso). Os inconvenientes do uso de lanolina estão na sua cor, no cheiro desagradável, persistente e difícil de mascarar, além da possibilidade de provocar alergias e ser pouco manejável, dada sua elevada viscosidade. A alergia atribuída ao uso de lanolina, pode ser causada pela presença de álcoois graxos livres. Entretanto, a hipersensibilidade é relativamente incomum, estimada em torno de 5 por milhão. A lanolina é miscível com vaselina, sempre é recomendada quando se deseja incorporar produtos hidrófilos em vaselina ou na preparação de pomada não oclusiva. 344

Capítulo 5 - Manipulação Na pomada simples, a lanolina é empregada na concentração de 30%. Incompatibilidades: A lanolina pode conter alguns pró-oxidantes que podem afetar a estabilidade de determinados fármacos. É interessante a adição do BHT (antioxidante) na concentração de 0,02% na pomada de lanovaselina. A. Pomada de Lanovaselina Lanolina 30% BHT 0,02% Vaselina sólida qsp 100% Procedimento: o 1: Pesar os componentes. o 2: Solubilizar o BHT em qs de vaselina líquida. o 3: Misturar os componentes, num gral com um pistilo ou em uma placa de vidro com uma espátula.

24.1.3. Polietilenoglicóis: Polietilenoglicóis são substâncias que apresentam características tipicamente hidrófilas. São excelentes emulsivos de óleo em água, pois apresentam atividade sobre a tensão superficial. As bases dermatológicas preparadas com os polietilenoglicóis têm em regra, pH 6 a 7, fato que advoga o valor de sua tolerabilidade local. A pomada PEG pode causar ardência, principalmente quando aplicada em mucosas. Reações de hipersensibilidade a polietilenogiicóis já foram relatadas. É contra-indicado o uso de pomadas a base de polietilenoglicóis em pacientes com queimaduras extensas, pois os mesmos são hiperosmóticos. Incompatibilidades: Mostram-se incompatíveis com numerosas substâncias que freqüentemente reagem com eles pelas funções alcoólicas primárias (penicilinas, bacitracina e cloranfenicol são destruídas pelo PEG). O ácido salicílico, o fenol, o resorcinol, os barbitúricos e os taninos são incompatíveis com os PEG.

345

Capítulo 5 - Manipulação A. Pomada PEG4: PEG 400 (carbowax 400) PEG 4000 (carbowax 4000)

33,33% 33,33%

Propilenoglicol

33,33%

Procedimento: o 1: Dissolver os componentes em banho-maria ou em placa com aquecimento. 24.1.4.Gel de Petrolato-Polietileno Plastibase (Unigel®) É uma base para pomadas e géis oleosos translúcidos, na qual deseja-se incorporar princípios ativos lipossolúveis e hidrossolúveis. Não possui o odor e o aspecto indesejável das pomadas feitas à base de lanovaselina. Possui facilidade de incorporação (viabilizando a adição de princípios ativos, tanto na forma sólida como na forma líquida). Pode ser utilizado como único excipiente da fórmula ou como aditivo em pomadas oleosas (lanovaselina, por exemplo). O gel de petrolato proporcionará à pomada maior brilho e melhor espalhamento, minimizando o odor original e proporcionando menor probabilidade de irritação cutânea. Em testes realizados de irritação ocular e dérmica, o gel de petrolato provou não ser irritante, sendo ideal para aplicação em produtos infantis, em produtos para peles sensíveis e em pomadas oftálmicas. A. Relação de aiguns Principios Ativos que podem ser incorporados no Gei de Petrolato-polietileno: • Alantoína • Bacitracina

4

•

Cetoconazol

• • • • • • • •

Cloranfenicol Econazol Heparina Nistatina Nitratos Nitrofurazona Óxido de zinco Sulfato de Gentamicina

PEG - polictilenolenoglicóis 346

Capitulo 5 - Manipulação • • •

Sulfato de Neomicina Tetraciclina Triancinolona

24.2. Incorporação de Ativos em pomadas: 24.2.1. Material Utilizado: • Balança • • •

Papel manteiga Espátula ou pistilo Placa de vidro ou gral

24.2.2. Procedimento: o 1: Selecionar a pomada base que melhor se adeque ao princípio ativo e à função terapêutica desejada (a pomada hidrofóbica tem efeito oclusivo e a pomada hidrofílica proporciona maior penetração cutânea do princípio ativo). o 2: Quando a incorporação for apenas de ativos na forma de pó, estes podem ser suspendidos num líquido (Exemplo: vaselina líquida, PEG 400 e propilenoglicol). Nesse caso os ativos são micronizados em gral com o pistilo, para que suas partícutas não encontrem dificuldade de dispersão, em seguida são dispersados no líquido de escolha e por último acrescidos à pomada (o peso dos ativos e do líquido adjuvante devem ser descontados na pomada base). o 3: A incorporação de ativos líquidos e pastosos na pomada base, pode ser feita acrescentando-os diretamente sobre quantidade suficiente da pomada e em seguida misturando-os com espátula na placa ou com o pistilo no gral. o 4: Pode também ser necessário misturar ativos líquidos e em pós numa mesma formulação de pomada. Neste caso, se os líquidos forem suficientes para dispersar os pós, basta triturá-los e dispersálos nos líquidos acrescentando no final o qs. de pomada base. Se a quantidade de líquidos não for suficiente para a dispersão, então acrescenta-se a estes qs de um líquido inerte para completar a dispersão e por fim qs de pomada. o 5: Embalar as pomadas, preferencialmente, em bisnagas plásticas ou de alumínio. o 6: Rotular. 347

Capitulo 5 - Manipulação

24.3. Sugestões de Formulações 0 gel de petrolato-polietileno é também utilizado para o preparo de orobases, conforme as sugestões de fórmulas a seguir.

2 4 . 3 . 1 . Sugestão de Orobase Pomada Fase aquosa UNIGEL®

60% 40%

Nota: Principios ativos de acordo com a indicaçào médica; se forem solúveis misturá-tos na fase aquosa para depois adicionar o Uniget®; caso sejam sotúveis ou misciveis em óteo, misturà-tos nà Uniget® pora depois adicionar a fase aquosa.

Fase Aquosa Pectina CMC Gelatina Metilparabeno Água destilada

10% 0,5% 0,5% 0,15% qsp 100%

Procedimento: Aqueça a água à fervura, dissolva o metilparabeno, pulverize o CMC sobre a solução, misturando e conservando o aquecimento, misture a gelatina e por último adicione a pectina aos poucos, deixe esfriar. Conserve em geladeira.

348

Capítulo 5 - Manipulação

25. Pastas São preparações farmacêuticas que contêm uma proporção de pó igual ou superior a 20%. Em geral são menos gordurosas que as pomadas. 2 5 . 1 . Classificação 2 5 . 1 . 1 . Pastas preparadas com excipientes gordurosos: Vaselina sólida, vaselina líquida, lanolina, ceras, silicones, etc. 25.1.2. Pastas preparadas com excipientes hidrófilos: Géis de pectina (orobase), de gelatina-glicerinada (bota de UNNA).

25.2. Manipulação de Pastas Material utilizado • Gral ou placa de vidro • Pistilo • Espátula • Papel manteiga • Balança • Bequer Procedimento Geral o 1: Pesar os componentes da formulação. o 2: Os pós utilizados na preparação das pastas devem ser finamente tamizados, pois é difícil a homogeneização de partículas grosseiras. o 3: Realizar a levigação dos pós com líquidos como vaselina líquida ou óleos, em seguida incorporá-los no excipiente por espatulação ou então fundir o excipiente e incorporar os pós em um gral, misturando vigorosamente, evitando a formação de grumos. o 4: As pastas fundidas devem ser vertidas na embalagem final antes de solidificar, pois após solidificadas fica bastante difícil seu envasamento. o 5: Rotular. 349

Capitulo 5 - Manipulação

25.3. Exemplos de Formulações 25.3.1. Pastadágua: Óxido de Zinco 25,Og Talco 25, Og Glicerina Água de Cal

25, Og 25,Og

Procedimento: o 1: Pesar os componentes da formulação o 2: Tamisar em malha fina o Óxido de Zinco e o Talco o 3: Verter o Óxido de Zinco e o Talco Tamisados para um gral, misturando-os com um pistilo. o 4: Adicionar a Glicerina (agente de levigação), aos poucos e misturar micronizando os pós. o 5: Adicionar a água de cal, aos poucos, misturando bem. o 6: Embalar e rotular.

2 5 . 3 . 2 . Pasta de Lassar Óxido de zinco 25% Amido 25% Vaselina sólida 50% Procedimento: o 1: Pesar os componentes da formulação. o 2: Tamisar o Óxido de Zinco e o Amido. o 3: Misturar, em um gral, o Óxido de Zinco com o Amido e triturar a mistura com uma pequena parte da Vaselina que se funde. o 4: Incorporar o restante da Vaselina. o 5: Embalar e rotular.

25.3.3.Pasta de Unna Óxido de zinco

15%

Gelatina

15%

Glicerina Metilparabeno Água destilada

35% 0,1% 34,9%

350

Capitulo 5 - Manipulação Procedimento: o 1: Pesar os componentes da formulação. o 2: Tamisar o Óxido de Zinco. o 3: Misturar a Gelatina e o Nipagin na água fria, adicionar a Glicerina e aquecer em banho-maria, até dissolução. o 4: Se necessário, completa-se o peso com água. o 5: Verta (3) para um gral e adicione o Óxido de Zinco, misturando-o vigorosamente com um pistilo. o 6: Embalar antes de esfriar. o 7: Rotular.

25.3.4. Pasta de Alumínio Alumínio pó 10% Parafina líquida 5% Vaselina sólida 85% Procedimento: o 1: Pesar os componentes da formulação. o 2: Micronizar o alumínio em pó com a parafina líquida. o 3: Incorporar a vaselina, aos poucos, misturando até ficar homogêneo.

351

Capítulo 5 - Manipulação

26. Géis Consistem na dispersão de um sólido (resina, polímero e derivados de celulose) num líquido (água ou álcool/água) formando um excipiente transparente ou translúcido. Os géis são veículos destinados às peles oleosas e acnéicas.

26.1. Espessantes derivados da Celulose 26.1.1. Carboximetilcelulose sódica (CMC): Polímero aniônico, quase nunca usado para obtenção de gel para veiculação de ativos dermatológicos. É mais freqüentemente usado para obtenção de gel oral e agente suspensor em produtos para uso interno. Incompatibilidades: 0 gel de CMC é incompatível com ativos fortemente ácidos, com sais solúveis de ferro e alguns outros metais, tais como o alumínio e o zinco. É também incompatível com goma xantana. A precipitação pode ocorrer em pH < 2 e quando misturado com álcool (etanol). A CMC forma complexos coacervados com gelatina e pectina. Forma complexos com colágeno e é capaz de precipitar proteínas.

26.1.2. Hidroxietilcelulose (Natrosol®, Cellosize®): Este é o gel à base de celulose, de maior interesse para a veiculação de ativos em dermatologia. Possui caráter não iônico, solúvel em água fria ou quente. Tolera bem pH ácido, sendo indicado para a incorporação de ativos que levam a um abaixamento do pH final da formulação, como, por exemplo, o Ácido Glicólico. pHs extremos, embora bem tolerados, podem causar alterações na viscosidade. Estabilidade entre 2,0 - 12,0. 2 6 . 1 . 3 . Metilcelulose: 0 gel com metilcelulose é preparado para formulações tópicas (1-5%) e oftálmicas (0,5-2,0%). IncompatibiUdades: 0 gel de metilcelulose é incompatível com cloridrato de aminacrina, clorocresol, cloreto de mercúrio, fenol, resorcinol, ácido tânico, nitrato de prata, cloreto de cetilpiridíneo, ácido parahidroxibenzóico, ácido paraminobenzóico, metilparabeno, propilparabeno e butilparabeno. Sais de ácidos minerais e, particu352

Capitulo 5 - Manipulação larmente de ácidos polibásicos, fenóis e taninos coagulam soluções de metilcelulose. Pode ocorrer complexação da metilcelulose com compostos tensioativos, tais como, a tetracaína e o sulfato de dibutolina. Em altas concentrações de eletrólitos, a metilcelulose pode estar completamente precipitada ou continuar gel. 26.1.4. Polímeros de Carboxivinil e Derivados (Carbopois®, Carbômeros): As resinas de carbopol são os agentes gelificantes mais comumente utilizados. Existem vários tipos de resinas de carbopol, sendo importante a escolha correta para alcançar o atributo desejado. Incompatibilidades: Os carbopóis são incompatíveis com resorcinol, fenol, polímeros catiônicos, ácidos fortes e altas concentrações de eletrólitos. Traços de ferro e outros metais de transição podem cataliticamente degradar as dispersões de carbopol. 26.1.5. Carbopol934: Fraca tolerância iônica, produz géis turvos, porém oferece boa estabilidade e viscosidade alta em emulsões e suspensões (uso oral). Produz géis de alta viscosidade. 26.1.6. Carbopol940: É o preferido por produzir géis cristalinos, brilhantes aquosos ou hidroalcoólicos. É o de maior efeito espessante, dentre as resinas de carbopol. Possui fraca tolerância a eletrólitos. Somente pode ser empregado em preparações tópicas. 26.1.7. Carbopol 2020: Resina de fácil dispersão, indicada para espessar xampus. Pode ser utilizada para obtenção de gel base. 26.1.8. Carbopol ULTREZ®: Polímero de fácil dispersão. Empregado no prepro de formulações tópicas (ex.: gel) Nota: A resina de carbopol, quando dispersa em água, umecta e forma uma dispersóo aquosa (resina/ásua) com vator de pH na faixa de 2,8 a 3,2. Neste estado pré-dissolvido a motécula de carbopol está extremamente enrolada e sua capacidade espessante é timitada. Para obter o espessamento é necessário a neutralizaçõo com bases inorsânicas, como o hidróxido de sódio ou aminas de baixo peso motecular (ex.: trietanolamina). Ao acrescentar thetanotamina ou hidróxido de sódio, o polimero (carbopol) "estica", devido a neutralização dos $rupos carboxitas presentes no polimero. (continua....)

353

Capitulo 5 - Manipulação

0 máximo de viscosidade e transparência no çet de carbopol ê conseguido com o pH 7, mais aceitável viscosidade e transparência começa no pH 4,5 a 5 e se estende ao pH 11. Quantidade de base a ser acrescentada em um gel de carbopol: • Trietanolamina: a mesma quantidade do carbopol • Hidróxido de sódio: a terça parte da quantidade de carbopol adicionada.

26.2. Aditivação de Princípios Ativos em Gel 26.2.1. Material utilizado: • Gral ou placa de vidro • Pistilo • Espátula • Papel manteiga • Balança de precisão 2 6 . 1 . 2 . Procedimento: o 1: Pesar ou medir os princípios ativos da fórmula. o 2: Se o ativo for sólido, pré-solubilizá-lo ou micronizá-lo com um adjuvante líquido adequado. o 3: Pesar o gel base adequado à formulação, levando-se em conta as características físico-químicas dos ativos e possíveis incompatibilidades com o gel, descontando-se o peso dos ativos e possíveis adjuvantes. o 4: Incorporar o princípio ativo líquido no gel ou o gel no princípio ativo solubilizado ou micronizado, aos pouco homogeneizando. o 5: Embalar o 6: Rotular.

354

Capitulo 5 - Manipulação

26.3. Sugestões de Formulações de Géis 2 6 . 3 . 1 . Gel d e C a r b o x i m e t i l c e l u l o s e sódica Carboximetilcelulose sódica 5,0% Metilparabeno 0,15% Glicerina 10% Água destilada qsp 100g 26.3.2. Gel de Carbopol ® 940 - 2% Carbopol®940 EDTA-Na2 NaOH sol. 10% Dipropilenoglicol Metilparabeno Imidazolidiniluréia Água desmineralizada qsp 100g

2,0% 0,10% qs 3,0% 0,1% 0,3%

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Capítulo 5 - Manipulação

27. Gel creme São emulsões com alta porcentagem de água e baixa porcentagem de óleo. São constituídas por um estabilizador coloidal hidrófilo e agente de consistência.

27.1. Sugestões de Formulações 27.1.1. Sugestão de Gel-creme Base NET-FS (microemulsão de silicone) 2,0% Gel base de carbopol qsp 100,0% Preparo: Incorporar homogeneizando o NET-FS no gel base de carbopol. 27.1.2. Sugestão de gel-creme Base não-iônico para formulações com pH extremos (ácido glicólico) ou com carga de eletrólitos incompativeis com o Carbopol NETFS 2% Gel de hidroxietilcelulose (Natrosol) qsp 100% Preparo: Incorporar o NET-FS no gel base de natrosol.

27.2. Aditivação de Princípios Ativos em Gel-Creme Base Deve-se seguir as mesmas orientações descritas para géis.

356

Capítulo 5 - Manipulação

28. L i n i m e n t o s São preparações líquidas ou semi-sólidas cujos princípios ativos são dissolvidos em óleo ou outro veículo. Podem também ser emulsionadas ou suspensas para aplicação na pele.

2 8 . 1 . Sugestões de Formulações 28.1.1. Linimento de Óleo Calcáreo Água de cal 50 ml Óleo de linhaça 50 ml Preparo: Meça 50ml de água de cal límpida e em um cálice e misture 50ml de óleo de linhaça, sob forte agitação.

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Capítulo 5 - Manipulação

29. Ceratos São preparações que contêm grande quantidade de ceras animais ou vegetais (superior a 20%), óleo e porventura, também água.

29.1. Procedimento geral: o 1: Pesar os componentes da formulação. o 2: Fundir as ceras no óleo, em banho-maria, mexendo bem a mistura para evitar a formação de grumos. o 3: Deixar esfriar, quando estiver quase arrefecido, juntar água ou ativos solubilizados em água, pouco a pouco, agitando sempre. o 4: Embalar antes de solidificar. o 5: Rotular.

358

Capitulo 5 - Manipulação

30. Ungüentos Os ungüentos são um tipo de pomada que contém substâncias resinosas

30.1. Preparo: Idem ao de pomadas

359

Capitulo 5 - Manipulação

3 1 . Preparações Otológicas (óticas) ou Auriculares Preparações óticas podem ser líquidas, pastosas (pomadas) e em pó. Tanto as soluções quanto as suspensões óticas são formas líquidas, destinadas à instilação no canal auditivo. Pomadas óticas são preparações semi-sólidas que são aplicadas no exterior do ouvido.

31.1. Características de preparações óticas • •

•

produtos semi-estéreis veículo viscoso, para aderir às paredes do canal auditivo (como a glicerina, o propilenoglicol, óleos e até mesmo a água). pH de 5 a 7,8.

31.2. Procedimento para preparo de Soluções Otológicas: o 1: Pese ou meça precisamente cada ingrediente da formula-

ção.

o 2: Dissolva os ingredientes em cerca de 3A da quantidade de veículo e misture bem. o 3: Adicione o veiculo em qsp para o volume final e misture bem. o 4: Tome uma amostra da solução, determine o pH, a transparência e outros fatores de controle da qualidade. o 5: Embale e rotule.

31.3. Procedimento para preparo de Suspensões Otológicas: o 1: Pesar ou medir precisamente cada um dos ingredientes. o 2: Dissolver ou misturar os ingredientes em cerca de 3A da quantidade de veículo e misturar bem. o 3: Adicione o veículo qsp para o volume final e misture bem. 360

Capitulo 5 - Manipulação o 4: Tome uma amostra da suspensão, determine o pH e outros fatores de controle da qualidade. o 5: Embale em frasco adequado. o 6: Rotule.

31.4. Procedimento de preparo de Pomadas Otológicas: o 1: Pese ou meça precisamente cada ingrediente da formulação. o 2: Misture os ingredientes com o veículo (conforme procedimento para preparo de pomadas). o 3: Tome uma amostra da pomada e determine os fatores de controle da qualidade. o 4: Embale e rotule.

31.5. Procedimento para preparo de Pós Otológicos: o 1: Pese ou meça precisamente cada um dos ingredientes. o 2: Misture geometricamente (ver procedimento de diluição geométrica), iniciando com os pós presentes em menor quantidade. o 3: Tome uma amostra do pó e determine os fatores de controle da qualidade. o 4: Embale e rotule.

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Capitulo 5 - Manipulação

32. Preparações Nasais (errinos) São formas farmacêuticas de uso nasal, com ação local ou sistêmica. As soluções nasais são soluções preparadas para istração nasal na forma de gotas ou sprays. As suspensões nasais são preparações líquidas contendo principios ativos insolúveis para istração nasal. Géis nasais e Pomadas nasais são preparações semi-sólidas para aplicação nasal que podem ser destinadas para uso sistêmico ou local.

32.1. Características farmacotécnicas de uma Preparação Nasal: A preparação nasal deve possuir um pH situado entre 5,5 a 7,5 podendo variar dentro do limite de 4 a 8. Ter uma tonicidade que não interfira com a motilidade dos cílios (isotonia). Não modificar a viscosidade normal do muco nasal. Ter uma certa capacidade tampão (em preparações nasais é utilizado normalmente o Tampão Fosfato). Ser compatível com a atividade dos cílios e com os constituintes iônicos da secreção nasal. Ser compatíveí com os medicamentos que devem ser dissolvidos nele. Possuir uma estabilidade que se mantenha por largo tempo. Conter antimicrobianos em quantidade suficiente para inibir o crescimento de bactérias que nele sejam introduzidas pelo contagotas utilizado para aplicação do medicamento ao paciente (normalmente o conservante de escolha para preparações nasais é o Clorobutanol a 0,5% ou o Cloreto de Benzalcônio 0,01%). Ser estéril (Característica Ideal, porém não obrigatória).

32.2. Procedimento de preparo de Soluções Nasais o 1: Pesar ou medir precisamente cada um dos ingredientes. o 2: Dissolver os ingredientes incluindo o conservante em cerca de VA da quantidade de água estéril para injeção ou solução tampão fosfato ou veículo geral para soluções nasais e misture bem. 362

Capítulo 5 - Manipulação o 3: Se possível isotonize com NaCl a solução (veja cálculos para isotonização). o 4: Adicione qsp de água estéril para injeção, para o volume final e misture bem. o 5: Tome uma amostra da solução e determine o pH, a transparência e outros fatores de controle da qualidade. o 6: Filtre a solução em um filtro millipore 0,2u em um frasco estéril. o 7: Embale e rotule. Se um grande número de soluções forem preparadas, selecionar aleatoriamente uma amostra para ser checada a esterilidade e demais caracteristicas. Nota: Ern situações em que se prepara maior quantidade de uma [ormulação poderà ser utilizado o autoclave como mêtodo de esterilização, se os princípios ativos forem termoestáveis.

32.3. Procedimento de preparo de Suspensões Nasais o 1: Pesar ou medir precisamente cada ingrediente da formulação. o 2: Dissolver/misturar os ingredientes, incluindo o conservante em cerca de VA de água estéril para injeção ou solução tampão fosfato ou veiculo geral para soluções nasais e misture bem. o 3: Se necessário isotonize com NaCl a solução (veja cálculos para isotonização). o 4: Adicione o veículo qsp, o volume final e misture bem. o 5: Tome uma amostra da suspensão e determine o pH e outros fatores de controle da qualidade. o 6: Embale em recipiente adequado para autoclavaçào. o 7: Autoclave, esfrie e rotule ("agite antes de usar").

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Capitulo 5 - Manipulação

32.4. Sugestão de veículo geral para Soluções Nasais Fosfato monossódico dihidratado.... 0,65% Fosfato dissódico heptahidratado.... 0,54% NaCl 0,45% Cloreto de benzalcônio 0,01% Água destilada 100% 3 2 . 4 . 1 . Procedimento: o 1: Pesar ou medir precisamente cada um dos ingredientes. o 2: Dissolver os componentes na água destilada e filtrar em papel de filtro. o 3: Embalar em frascos de vidro (30 ml) limpos e sanitizados. o 4: Autoclavar. o 5: Rotular provisoriamente. Utilizar esta solução para aditivação dos princípios ativos em recipientes de preparo limpos e sanitizados, conforme o procedimento de preparo descrito anteriormente. Nota: Esta solucão pode ser preparada para uso em suspensões nasais adicionando metilcelulose (Methocet ® A - Dow Quimica) a 0,5% com açente suspensor.

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Capitulo 5 - Manipulação

33. Preparações Oftálmicas São formas farmacêuticas, em geral líquidas ou pastosas, destinadas ao tratamento dos olhos e das pálpebras.

33.1. Caracterísitcas necessárias a uma Preparação Oftálmica: 33.1.1. Isotonia: A isotonia é um dos requisitos que as soluções de uso oftálmico deverão obedecer, pois assim, tomam-se menos irritantes. 33.1.2. Isobatmia: pH igual ao da lágrima, entre 7,2 e 7,4. Colírios com pH abaixo de 5,8 e acima de 11,4 causam irritação em 99% dos pacientes. Para corrigir o pH pode-se utilizar soluções-tampão. 33.1.3. Limpidez: As soluções oftálmicas devem ser límpidas (não se aplica a suspensões) e não devem conter partículas visíveis a olho nu, para tanto devem ser convenientemente filtradas. 33.1.4. Precisão de composição: Os componentes de uma formulação oftálmica devem ser precisamente pesados ou medidos, tendo em vista que Soluções Oftálmicas são prescritas em quantidades diminutas. 33.1.5. Esterilidade: As Soluções Oftálmicas devem ser estéreis. A esterilidade pode ser obtida por filtração em membrana millipore de 0,45 a 0,2 H, por calor seco ou por autoclavação de acordo com as características dos Princípios Ativos.

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Capitulo 5 - Manipulação

33.2. Aditivos usados em Preparações Oftálmicas (Adjuvantes Farmacotécnicos): 33.2.1. Conservantes: Tabela 44: Conservantes utilizac os em Produtos Oftálmicos CONSERVANTE CONCENTRAÇAO INCOMPATIBILIDADES USUAL Cloreto de 1:10.000 a 0,01% compostos aniônicos nitratos Benzalcônio Clorobutanol 0,5% é inativado em meio alcalino é decomposto pelo calor (não autoclavável) nitrato de prata sais sódicos de sulfamidas Clorexidina 0,02 a 0,05% nitrato de prata cloranfenicol alginato sódio CMC sulfamidas sódicas penicilina ions cloreto, fosfato e sulfato. tween 80 Metilparabeno 0,18% (assoc. PropilpH> 8 parabeno) tween 80 Propilparabe0,02% nol pH > 8 (assoc. Metilparabeno)

33.2.2. Agentes Molhantes, Clarificantes e Emulsionantes usados em Preparações Oftálmicas: AGENTE Polisorbato 20 (tween 20) Polisorbato 80 (tween 80)

366

CONC. USUAL 1% 1%

Capítulo 5 - Manipulação

33.2.3. Antioxidantes usados em Preparações Oftálmicas: ANTIOXIDANTE/ SEQUESTRANTE EDTA - Na 2 Bissulfito de sódio Metabissulfito de sódio

CONC. USUAL 0,1% 0,1% 0,1%

33.2.3.Agentes doadores de Viscosidade usados em Preparações Oftálmicas: AGENTE Hidroxietilcelulose Hidroxipropil metilcelulose (Hipromelose) Metilcelulose Álcool polivinílico Polivinilpirrolidona (PVP)

CONC. USUAL 0,8% 0,5 A 2,5% 0,5 a 2,0% 1,4% 1,7%

33.2.4. Sugestões de Soluções Tampões para uso em Colírios A. Sugestão de Solução Tampão Fosfato para uso em Colirios: Fosfato monossódico anidro 0,40g Fosfato dissódico anidro 0,47g Cloreto de sódio 0,48g Cloreto de benzalcônio 0,01 g Água estéril para injeção qsp 100 ml Este tampão tem pH de 6,8 e está isotonizado é indicado para preparação de certos colirios, como: Atropina, Efedrina, Homatropina, Penicilina, Pilocarpina e Escopolamina.

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Capítulo 5 - Manipulação

B. Sugestão de Solução (A) de Ácido Bórico para Colírios: Ácido bórico 1,9g Cloreto de benzalcônio 0,01% Água estéril para injeção qsp 100ml Esta solução t e m um pH de cerca de 5 e está indicada para a preparação de colírios com os seguintes fármacos: Procaína, Tetracaina e Sulfato de Zinco. C. Sugestão de Solução (B) de Ácido Bórico para Colírios: Ácido bórico 1,9g Sulfito de sódio, anidro 0,1g Nitrato de fenilmercúrio 1:50.000 Água estéril para injeção qsp 100ml Esta solução, igualmente com pH vizinho a 5, contém um redutor destinado a retardar a oxidação dos fármacos nela manipulados, sendo indicada para os seguintes fármacos: Epinefrina (adrenalina), Fenilefrina e Fisostigmina

D. Sugestão de Tampão Borato (pH 7,2 a 7,4): Ácido bórico 1,05% Bórax 0,286% Nipagin 0,05% Nipazol 0,01% Água estéril para injeção qsp 100,0% Procedimento: o 1: Pesar precisamente os componentes da formulação. o 2: Dissolva, a quente, em um bécker com 50% do volume de água estéril, o Nipagin e o Nipazol. o 3: Acrescente o Ácido Bórico e o Bórax, agitando até completa dissolução. o 4: Acerte o volume com água estéril fria, corrija o pH para faixa de 7,2 a 7,4, se necessário. o 5: Filtre. o 6: Embale em frasco de vidro de 100 m l . o 7: Autoclave a 121°C, 15 psi por 30 minutos. o 8: Conservar em geladeira.

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Capitulo 5 - Manipulação

33.3. Procedimento Geral para Formulações Oftálmicas Os produtos oftálmicos devem ser manipulados no fluxo laminar devidamente validado, utilizando técnicas de manipulação asséptica (veja procedimento de trabalho em Capela com Fluxo Laminar).

33.3.1. Procedimento para Soluções Oftálmicas: o 1: Pese ou meça precisamente cada ingrediente, faça sempre a fórmula dobrada, para posteriormente checar os parâmetros da qualidade em uma amostra, sem correr o risco de contaminar o medicamento que irá ser entregue ao cliente. o 2: Dissolver os ingredientes em cerca de 3A da quantidade a ser utilizada do veículo (água estéril ou solução tampão) e misture bem. o 3: Adicione o veículo qsp, o volume final e misture bem. o 4: Tome uma amostra da solução e determine o pH, a limpidez e os outros fatores de controle da qualidade. o 5: Filtre a solução em filtro millipore 0,2(.i dentro do recipiente estéril que irá conter o colírio. o 6: Embale e rotule. o 7: Se um grande número de soluções forem preparadas selecionar aleatoriamente uma amostra e checar sua esterilidade.

33.3.2. Suspensões Oftálmicas (para Principios Ativos autoclaváveis): o 1: Pese ou meça precisamete cada ingrediente da formulação, faça a formulação dobrada para possibilitar análise posterior pelo Controle da Qualidade. o 2: Dissolva ou misture os ingrediente no veiculo estéril (com ou sem agente suspensor como metilcelulose 0,5% ou agente moIhante como tween 80 máx.1%) e misture bem. o 3: Adicione o veículo qsp o volume final e misture bem. o 4: Tome uma amostra da suspensão e determine o pH e outros fatores de controle de qualidade. o 5: Embale em recipiente (frasco de vidro conta-gotas p/ colí369

Capítulo 5 - Manipulação rios) adequado para autoclavação. o 6: Autoclave a 121°C a 15psi por 20 a 30 minutos. o 7: Esfrie e rotule. Se um grande número de suspensões forem preparadas, selecione aleatoriamente uma amostra para ensaios e checagem da esterilidade. Nota: Para PA termolábeis (não autoctaváveis) ao invés da autoclavação em um vidro relóçio, os componentes sólidos podem ser previamente misturados com álcool e este evaporado no ambiente de fluxo laminar, podendo a suspensão ser embalada em frasco conta-gotas esterilizado de plástico.

33.4. Pomadas Oftálmicas São preparações farmacêuticas semi-sólidas que se destinam a aplicações nas conjuntivas e devem ser estéreis. São preparadas assépticamente, no ambiente do fluxo laminar, com excipientes não aquosos, de baixo ponto de fusão ou de fácil difusão, previamente esterilizados. As substâncias incorporadas no excipiente devem ser finamente divididas (tamizadas e micronizadas com algum agente levigante ou solução fisiológica), de modo a assegurar uma perfeita homogeneidade do produto, que não poderá irritar a conjuntiva ou a córnea ocular.

33.4.1. Excipientes para Pomadas Oftálmicas: • Vaselina • Parafina liquida com vaselina • Lanolina com parafina líquida e vaselina. 33.4.2. Preparo dos excipientes para Pomadas Oftálmicas: • Misturar os ingredientes • Fundir • Filtrar • Esterilizar a 150°C, durante 1 hora • Embalar em recipiente de vidro âmbar estéril de 100g • Tampar e lacrar Nota: 0 recipiente com a pomada oftálmica base deve ser aberto somente no ambiente do fluxo laminar, após prévia desinfecqão do frasco e da tampa com álcool a 70% e clorexidina.

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Capitulo 5 - Manipulação 33.4.3. Processos de preparo de Pomada oftálmica: A preparação de Pomadas Oftálmicas pode ser conduzida por dois processos fundamentais: • Se o fármaco é hidrossolúvel, deve dissolver-se em água estéril, incorporando-se a solução no excipiente fundido e agitando até solidificação. 0 volume de água empregado deve ser o menor possível; • Se o fármaco é insolúvel ou dificilmente solúvel em água é aconselhável porfirizá-lo, recorrendo a uma pequena quantidade de excipiente, naturalmente liquido (ex.: vaselina líquida) ou fundido no momento do emprego.

33.4.4. Sugestões de base para Pomadas Oftálmicas A. Sugestão de Pomada Oftálmica Base (Fórmula 1): Lanolina purificada *(Corona® PNL) 10g Vaselina puríssima 80g Vaselina líquida puríssima 10g B. Sugestão de Pomada Oftálmica Base (Fórmula 2): Oculentum simplex - Farmacopéia Dinamarquesa Vaselina puríssima 65,5g

Álcool cetilico

0,4g

Lanolina purificada (Corona® PNL)... 4,6g Vaselina iíquida puríssima 30g Nota: esta formulação tem a vantagem de poder incorporar maior quantidade de áçua do que aanterior (+/- 30%).

33.4.5. Procedimento geral de aditivação de princípios ativos em pomadas oftálmicas: o 1: Pese ou meça precisamente cada ingrediente da formulação, faça a formulação em quantidade dobrada, para posterior amostragem no o controle da qualidade. o 2: Esterilize cada ingrediente por um método adequado. o 3: Solubilize ou micronize anteriormente os princípios ativos em veículo adequado. o 4: Misture os componentes dissolvidos ou micronizados com a pomada base estéril. o 5: Tome uma amostra da pomada e determine os fatores de 371

Capítulo 5 - Manipulação controle de qualidade (pH, consistência, homogenidade, esterilidade, etc). o 6: Embale e rotule. Se um grande número de pomadas forem preparadas, selecione aleatoriamente uma amostra para ser ensaiada e checada a sua esterilidade.

33.5. Procedimento de trabalho em Capela com Fluxo Laminar: O propósito deste procedimento é estabelecer diretrizes para o trabalho na bancada de fluxo laminar.

3 3 . 5 . 1 . Equipamento: • Fluxo laminar horizontal 3 3 . 5 . 2 . órios: • gases esterilizadas • solução sanitizante (Álcool isopropílico 70%, Álcool 70% com clorexidina 0,5%) • materiais para manipulação. 33.5.3. Sugestão de Procedimento: Antes de iniciar o trabalho, o manipulador deve verificar se a área de trabalho está limpa, devendo o mesmo realizar a assepsia da área, apropriadamente com álcool isopropílico a 70% (não use a solução de álcool isopropílico na grade do filtro absoluto). 0 manipulador deve estar devidamente paramentado (gorro, máscara, óculos protetores, jaleco de mangas comprimidas e luvas descartáveis estéreis). 0 fluxo laminar deve ser ligado de 30 a 60 minutos antes de iniciar o trabalho. Não use spray de soluções desinfetantes no filtro ou na grade do filtro. Se algum derramamento ocorrer na área de trabalho, assegure que o mesmo será imediatamente absorvido, lavado com água estéril e sanitizado com gaze umedecida em solução desinfetante. Planeje o trabalho para um determinado período (Ex.: 2x ao 372

Capítulo 5 - Manipulação dia, pela manhã e à tarde) para minimizar movimentos na área de fluxo laminar. Remova todos os materiais a serem utilizados das embalagens ou caixas, antes de entrar na sala limpa. Limpe a superficie de cada material (ampolas, vidros, etc) que será colocado na bancada do fluxo, com gaze umedecida em desinfetante adequado (como o álcool isopropílico a 70%). Remova imediatamente da bancada do fluxo laminar, após o uso, todos os órios, tais como seringas, vidrarias, etc. Coloque na bancada do fluxo laminar somente os materiais que serão utilizados na preparação. Não use a bancada para estocar materiais. Organize todos os materiais de modo a aumentar a eficiência do trabalho e manter a integridade dos locais críticos de acordo com o fluxo do ar evitando o bloqueio ou desvio do mesmo. 0 manipulador deve trabalhar a pelo menos 15cm da bancada do fluxo laminar. Tome cuidado, não toque em locais críticos ou em materiais não estéreis com as luvas durante o trabalho, pois poderão contaminar-se. Periodicamente, use álcool a 70% nas luvas e friccione as mãos. Imediatamente antes de abrir frascos, ampolas ou outros materiais, limpe e desinfete o pescoço das ampolas ou frascos com uma gase estéril umedecida com a solução de álcool 70%. Desinfetar as borrachas de frasco/ampola com gaze umedecida em álcool a 70%, antes de perfurá-la com a agulha. Filtre todas as soluções removidas de ampolas de vidro para remover possíveis particulas de vidro. Durante a adição de ativos na solução, agitar levemente o frasco de preparo com a finalidade de minimizar a ocorrência de incompatibilidades. Durante a preparação observe se não há formação de precipitado, turvação ou desprendimento de gás. Use como filtro esterilizante o filtro millipore 0,22|i em recipientes estéreis. Após a maniputação, observe o produto final, visualmente para verificar a evidência de incompatibilidades e partículas estranhas. Tampe e sele o produto. Remova da bancada do fluxo todos os materiais utilizados na 373

Capítulo 5 - Manipulação manipulacão, limpe e sanitize a bancada com desinfetante adequado. Nota: É recomendóvel a alternància sazonal dos agentes sanificantes, com o objetivo de prevenir possiveis resistèncias de microorganismos.

33.6. Esterilização A esterilização é o processo de eliminação ou destruição de microorganismos em um objeto ou em uma preparação. Produtos parenterais (injetáveis) e oftálmicos requerem esterilidade.

3 3 . 6 . 1 . Esterilização por Calor úmido (autoclavação): A esterilização por calor úmido envolve o uso de autoclave que produz um ambiente de vapor saturado, típicamente a 121°C a 15psi. Isto pode variar conforme a maneira como o autoclave for usado. Após o alcance da correta temperatura e pressão, o processo de esterilização deve continuar por pelo menos 20 minutos, neste ponto a pressão e a temperatura devem ser abaixadas para retornar às condições ambientais.

33.6.2. Esterilização por Calor Seco (estufa) A esterilização por calor seco envolve o uso de estufa em altas temperaturas operada nas seguintes condições: Temperatura 160°C 170°C 180°C

Tempo 120 a 180minutos 90 a 120minutos 45 a 60 minutos

Os itens para serem esterilizados por calor seco podem ser colocados em uma bandeja de aço inoxidável e cobertos por uma folha de papel laminado. Esta embalagem protege o transporte do item esterilizado ao local de trabalho evitando a re-contaminação.

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Capitulo 5 - Manipulação 33.6.3. Esterilização por Ultra Filtração (microfiltração): A filtração envolve a remoção de partículas de um líquido, retidas por uma matriz com poros microscópicos capazes de reter os microorganismos. Este processo irá remover, mas não destruir os microorganismos. Este método é o mais recomendado para uso na farmácia magistral, pois não há alteração térmica do fármaco e o mesmo, elimina os pirogênios. Normalmente é utilizado o filtro millipore 0,22|i .

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Capítulo 5 - Manipulação

34. Marripulação Magistral de Supositórios e Óvulos Sâo formas farmacêuticas de consistência firme, de forma cônica ou ogival, destinadas a aplicação retal, vaginal ou uretral. São obtidas por solidificação ou compressão, em moldes, de massa adequada, encerrando substâncias medicamentosas.

34.1.Excipientes utilizados para manipulação de Supositórios 34.1.1. Manteiga de Cacau: São poucos os excipientes que possuem características físicas iguais ou melhores que as da Manteiga de cacau. 0 produto é bem tolerado pela mucosa retal e é sólido à temperatura ambiente. Funde-se entre 29 e 34°C, sendo fluido a temperatura do corpo humano. 0 seu ponto de solidificação pode situar-se entre 22 e 26°C. Em regra, o tempo necessário para solidificação é de 6 minutos. Não é recomendada em regiões de clima muito quente, uma vez que é bastante baixo seu ponto de fusão. Quando aquecida à temperatura superior a seu ponto de fusão sofre transformação alotrópica dos glicerídeos constituintes, com diminuição substancial do ponto de solidificação e do ponto de fusão da massa que solidificou. A presença de formas metastáveis, resultante do superaquecimento altera profundamente as suas características, não só nos pontos de solidificação-fusão, como também no tempo necessário para que a massa solidifique.

34.1.2. Novata®: A Novata é um produto da Henkel, constituído por misturas de mono/di e triglicerídeos de ácidos graxos saturados de origem animal (C12aC18). As vantagens da sua utilização são a rapidez de produção dos supositórios e óvulos e a obtenção de produtos com uma melhor apresentação. A Novata é fundida isoladamente sem a necessidade de adição de outros componentes, acrescentando-se somente o(s) ativo(s). 376

Capitulo 5 - Manipulação 34.1.3. Gelatina Glicerinada: Mistura de gelatina, glicerina e água. Esta mistura destina-se apenas a produção de óvulos para ativos hidrossolúveis e não supositórios para uso retal e uretral. Sugestão de formulação: Óvulo (gelatina/glicerina) Gelatina pó 20g Água 10g Glicerina 70g

34.1.4. Polietilenoglicóis (PEG): São polímeros de óxido de etileno, com cadeias alcoólicas primárias. Não são tóxicos e possuem a desvantagem de apresentar maior probabilidade de incompatibilidades com fármacos, quando comparados aos outros excipientes. As fórmulas de supositórios ou óvulos que utüizam estes excipientes consistem em mistura de polietilenoglicóis com PM diferentes, em proporções que obtenham um produto final com ponto de fusâo por volta de 37°C. Sugestão - Massa para Supositórios e Óvulos com PEG: PEG 1500 70% PEG4000 10% PEG400 20% Preparo: Fundir os componentes. Adicionar os princípios ativos no excipiente fundido ou em parte do PEG 400 micronizando- os.

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Capitulo 5 - Manipulação

34.2.Preparação de Supostitórios (Procedimento Geral) Os supositórios podem ser preparados por dois métodos: por compressão a frio (nào usado em farmácia magistral) e por fusão. 0 método mais usado, rápido e fácil é por fusão, onde o princípio medicamentoso é misturado ou dissolvido no excipiente fundido, vertendo a massa líquida em moldes adequados. 0 primeiro o no preparo de um supositório é o cálculo da quantidade de ativo e excipiente que será utilizado. Feito os cálculos, o o seguinte é a fusão do excipiente que deve ser feita à temperatura mais baixa possível, a fim de evitar alterações por decomposição e o aparecimento de formas metastáveis, difíceis de solidificar. Ao aviar uma receita de supositórios devem ser tomadas quantidades superiores às prescritas, para prevenir inevitáveis perdas de massa, por aderência ao recipiente utilizado para fusão (à espátula), além da quantidade em excesso sobre o molde, posteriormente removida. Até 4 supositórios: aumenta 1 unidade. Acima de 5 supositórios: aumentam 2 unidades. Adição de pós insolúveis ao excipiente: é conveniente incorporar os pós em partes do excipiente fundido, misturando depois o restante do excipiente fundido. A lubrificação do molde sempre se faz necessária, podendo usar glicerina ou vaselina líquida. A massa deve ser vertida no molde quando se der início à solidificação (formação de uma película sobre a massa liquefeita). Após resfriamento, abrir os moldes e retirar os supositórios, exceto quando o molde for a própria embalagem, neste caso basta selar. Envolver cada supositório (aqueles que não foram preparados em moldes/embalagem) em papel alumínio, acondicioná-los em recipiente fechado e rotular ("conservar em geladeira").

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Capitulo 5 - Manipulação

34.3. Regularidade de peso: Pesar 20 unidades, fazer a média e em seguida considerar o desvio de 5% para mais ou para menos em relação ao valor da média. Pesar cada unidade dos supositórios ou óvulos e anotar o peso. Requisito: não mais que 10% das unidades ensaiadas pode afastar da média ± o desvio de 5%.

34.4. Supositório Especial para T r a t a m e n t o d e H e m o r róidas: "Rectal R o c k e t " 0 formato diferenciado do supositório Rectal Rocket, "foguete", assegura que o mesmo permaneça em contato direto com as hemorróidas, tanto intemas quanto externas, liberando o ativo. Este formato, garante uma maior eficiência no tratamento das hemorróidas externas e mistas, quando comparado com o supositório convencional, pois, enquanto neste último o ativo é liberado somente no interior do lúmen retal, o supositório em formato de foguete permite o contato e a liberação do ativo, tanto no interior do lúmen retal, como também na hemorróida externa.

Figura 12: molde com supositórios Rectal Rocket. Foto: PCCA - Products Catalog

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Capitulo 5 - Manipulação 3 4 . 4 . 1 . Fórmula base para Rectal Rocket com ácidos graxos e parafina: Novata® 90 a 95% Parafina sólida 5 a 10% Sílica gel micronizada**q.s.p. (se necessário 1%) Procedimento: o 1: Em uma placa de aquecimento fundir os ingredientes, resfriar e estocar. o 2: Não permita que a temperatura exceda a 55°C. Não utilize microondas. Nota: 'Sílica gel micronizada: ê utilizada como açente suspensor para ativos insoiúveis na base, na concentraçõo usuai de 1%.

Material necessário: • Béquer • Bastão de vidro • Molde • Placa de aquecimento ou banho-maria • Faca • Balança de precisão • Papel manteiga • Papel laminado Procedimento de preparo: o 1: Catibrar, previamente, o molde de supositório, caso não tenha sido utilizado, anteriormente, com a base utilizada. Verificar se o molde encontra-se limpo e seco antes do uso. Lubrificar antes de utilizar o molde. o 2: Calcular a quantidade necessária de cada ingrediente, adicionando-se cerca de 10% extra, para compensar perdas e permitir o preenchimento do molde com excesso. Pesar ou medir, precisamente, cada ingrediente. o 3: Ligar e ajustar o aquecimento do banho-maria. Adicionar a base preparada anteriormente (fórmula base de ácidos graxos e parafina) em um béquer, aquecendo aos poucos até a fusão da base. Deve ser evitado o superaquecimento, pois o mesmo altera as propriedades de fusão do supositório (não aquecer acima de 55°C). o 4: Adicionar os ativos. Misturar bem com bastão de vidro. Os ingredientes sólidos (ativos) devem ser misturados diretamente na 380

Capitulo 5 - Manipulação base ou, previamente levigados, antes da incorporação. 0 agitador magnético também pode ser utilizado para realizar a mistura. o 5: Deixar esfriar um pouco. Verter a mistura ainda fluida para o molde montado com as placas formadoras de sulcos, preenchendo o mesmo, com excesso da massa para prevenir a retração durante a solidificação. o 6: Deixar resfriar na temperatura ambiente por 15 a 30 minutos e refrigerar por mais 30 minutos. o 7: Com uma espátula, retirar o excesso de massa sobre o molde. Remover, cuidadosamente, os supositórios. Embalar, um a um, em papel laminado ou sachês de alumínio. Acondicionar os supositórios embalados em um pote de vidro ou plástico. o 8: Rotular e validar.

34.4.2. Aditivação (Cálculo da quantidade de Ativo e de Base): A droga ativa deve ser reduzida a partículas de tamanho uniforme assegurando assim, uma perfeita distribuição na base. A meIhor fonte de ingredientes para a manipulação de supositórios é o fármaco em pó. Em geral, o máximo de ingredientes que podem ser incorporados deve corresponder a aproximadamente 30% do peso do supositório. Quantidade de base deslocada por supositório = dose unitária x 0,7(fator de deslocamento universal ou outro específico) Quantidade de base por supositório = peso médio do supositório sem ativo (branco) - quantidade de base deslocada por supositório.

Quantidade total da base = (quantidade de base por supositório x número de supositórios) x 10% (excesso)

Cálculo da quantidade de ativo = (dose unitária x número de unidades) x 10% (excesso)

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Capítulo 5 - Manipulação Exemplo: Calcular a quantidade de base para supositório necessária para a manipulação de 6 supositórios de Ibuprofeno 800mg. Calcular, também, a quantidade de ativo necessária levando em conta a perda durante o procedimento de preparo. 0 peso médio dos supositórios preparados somente com a base é de 6g. Quantidade de base deslocada pelo ativo para supositório = 0,81 g (ibuprofeno)x70% = 0,56 Quantidade de base por supositório = 6g - 0,56g = 5,44g Quantidade total de base necessária = 5,44 x 6 = 32,64 x 10% = 25,90g Quantidade total de ativo necessário = 0,8g x 6 = 4,8g x 10% = 5,28g

34.4.3. Exemplos de formulações: A. Supositórios Rocket Analoésicos (composição por supositório) Benzocaina 130mg Bálsamo do Peru 65mg Óleo de rícino 65mg Monooleato de sorbitano* 65mg Mentol 9mg Sulf. Monoid. Hidroxiquinolina** 16mg Óxido de zinco 196mg Base para supositório*** q.s.p.1 supositório rocket Mande 6 supositórios. Indicação: hemorróidas extemas e mistas. Ação: anestésico, protetor, adstringente e antipruriginoso. Modo de usar: inserir via intraretal 1 supositório à noite ao deitar, deixando-o até a completa fusão ou por 4 a 6 horas, removendo e desprezando o restante. A parte alargada do supositório rocket permanece externa ao ânus. Nota: 'Span® 80 "Viofórmio "" Base de ácidos groxos e parafina.

Estabilidade aproximada: 6 meses.

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Capítuio 5 - Manipulação B. Supositório Rocket com Hidrocortisona e Tetracaina Hidrocortisona micronizada 25mg Cloridrato de tetracaína 10mg Subcarbonato de bismuto 10Omg Cloridrato de Fenilefrina 10mg Bálsamo do Peru 65mg Óleo de rícino 65mg Polisorbato 80* 65mg Base para supositório** q.s.p.1 supositório rocket Mande 6 supositórios. Indicação: hemorróidas externas e mistas. Ação: antipruriginoso, anestésico, protetor e vasoconstritor. Modo de usar: inserir via intraretal 1 supositório à noite ao deitar, deixando-o até a completa fusão ou por 4 a 6 horas removendo e desprezando o restante. A parte alargada do supositório rocket permanece externa ao ânus. Estabilidade aproximada: 6 meses. C.Supositório Rocket com Ibuprofeno/lndometacina Ibuprofeno 800mg Indometacina 50mg Sílica gel micronizada 35mg Lecitina de soja granular 600mg Base para supositório*q.s.p. 1 supositório rocket. Mande 6 supositórios. Ação: antiinflamatório Modo de usar: a critério médico. Estabilidade aproximada: 6 meses. D. Supositório Rocket com Aloe Vera e Vitamina E Aloe vera pó (freeze dried) 200:1 ...200mg Alantoína 50mg Silica gel micronizada 30mg Vitamina E acetato (1UI/mg) 100mg Óxido de zinco .' 195mg Mentol cristal 9mg Base para supositório* q.s.p. 1 supositório rocket. Mande 6 supositórios. Indicação: hemorróidas externas e mistas. Ação: protetor e cicatrizante. Modo de usar: inserir, via intraretal, 1 supositório à noite ao deitar, 383

Capitulo 5 - Maniputação

deixando-o até a completa fusão ou por 4 a 6 horas, removendo e desprezando o restante. A parte alargada do supositório rocket permanece externa ao ânus. Estabilidade aproximada: 6 meses. E. Supositório Rocket com Lidocaína 2% e Hidrocortisona 1% Hidrocortisona micronizada 1% Lidocaína base 2% Sílica gel micronizada 20mg Base para supositório* q.s.p. 1 supositório rocket Mande 6 supositórios Indicação: hemorróidas externas e mistas. Ação: antipruriginoso, anestésico. Modo de usar: inserir, via intraretal, 1 supositório à noite ao deitar, deixando-o até a completa fusão ou por 4 a 6 horas, removendo e desprezando o restante. A parte alargada do supositório rocket permanece externa ao ânus. Estabilidade: 6 meses. F. Supositório Rocket com Cetoprofeno/Lidocaína Cetoprofeno 10Omg Lidocaína base 2% Silíca gel micronizada 37mg Lecitina de soja granular 600mg Palmitato de isopropila 0,33mL Base para supositório q.s.p. 1 supositório rocket Mande 6 supositórios Indicação: hemorróidas extemas e mistas. Ação: antiinflamatório, anestésico e antipruriginoso. Modo de usar: inserir via intraretal 1 supositório à noite ao deitar, deixando-o até a completa fusão ou por 4 a 6 horas, removendo e desprezando o restante. A parte alargada do supositório rocket permanece externa ao ânus. Estabilidade aproximada: 6 meses.

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Capítulo 5 - Manipulação

G. Supositório Rocket com Acetato de Hidrocortisona 2%, Lidocaína 1% e Sucratfato 15,6% Acetato de hidrocortisona 2% Lidocaína base 1% Sucralfato 15,6% Base para supositório q.s.p. 1 supositório rocket Mande 6 supositórios Indicação: hemorróidas internas e mistas. Ação: antipruriginoso, protetor e anestésico. Modo de usar: inserir via intraretal 1 supositório à noite ao deitar, deixando-o até a completa fusão ou por 4 a 6 horas removendo e desprezando o restante. A parte alargada do supositório rocket permanece externa ao ânus. Estabilidade aproximada: 6 meses. H. Supositório Rocket Lidocaína 2% e Hidrocortisona 1% Hidrocortisona 1% Lidocaína base 2% Silica gel micronizada 20mg Base para supositório q.s.p 1 supositório rocket. Mande 6 supositórios. Indicação: hemorróidas intemas e mistas. Ação: antipruriginoso e anestésico. Modo de usar: inserir, via intraretal, 1 supositório à noite ao deitar, deixando-o até a completa fusão ou por 4 a 6 horas, removendo e desprezando o restante. A parte alargada do supositório rocket permanece externa ao ânus. Estabilidade aproximada: 6 meses. 34.4.4. Controle da qualidade: Aparência: amolecimento, ressecamento, excessiva dureza e rachaduras são sinais de instabitidade. Peso. Ponto de fusão: o supositório deve fundir a 37°C (para checar o ponto de fusão o supositório pode ser colocado em um béquer e este em banho-maria que deve ser aquecido a 37°C). 34.4.5. Embalagem: Os supositórios deverão ser embalados individualmente em papel laminado ou sachês aluminizados e acondicionados adequadamente, em potes ou caixas de cartolina. 385

Capitulo 5 - Manipulação 34.4.6. Armazenamento e rotulagem: Os supositórios devem ser protegidos do calor, podendo ser armazenados sob refrigeração, mas não congelados. 34.4.7. Estabilidade: Os supositórios Rocket são preparados com base anidra e hidrofóbica, sendo, portanto, uma forma estável, desde que protegida do calor e da umidade. 0 prazo de validade recomendado é geralmente, 6 meses. Para supositórios preparados a partir de produtos industrializados recomenda-se 25% do tempo remanescente da validade do produto ou 6 meses, o que for menor. Para fármacos reconhecidamente suscetíveis a processos de degradação química, o prazo de validade recomendado não deverá ser maior que 2 a 3 meses. 34.4.8. Atenção Farmacêutica (orientação ao paciente): Este supositório foi desenhado de modo que uma parte sua permaneça inserido no reto, para tratar as hemorróidas internas, enquanto que a parte larga (final) do supositório permaneça externa para tratar as hemorróidas externas. 0 supositório deve ser usado quando o paciente tiver disponibilidade de permanecer deitado (de lado ou de bruços) por pelo menos 4 a 6 horas, de preferência à noite ao deitar. 0 supositório deve estar na temperatura ambiente quando colocado no reto e deve ser umedecido com água morna, poucos segundos antes da sua aplicação. As figuras a seguir ilustram a forma de aplicação adequada do Rectal Rocket, demonstrando o contato do mesmo com as hemorróidas internas e externas. Retornar ao médico caso continue um sangramento excessivo, proveniente da hemorróida.

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Capítulo 5 - Manipulação

35. Formulações Transdérmicas Embora antigos pesquisadores preconizassem que a pele fosse totalmente impermeável, sabe-se hoje que algumas susbstâncias superam, facilmente, a resistência da epiderme. A maioria destas substâncias permeia de forma lenta e contínua através da pele. Dentre os produtos que podem ser istrados pela pele, podemos caracterizar os de uso dermatológico que modificam a função da pele; os cosméticos que apresentam função de limpeza e beleza; e os transdérmicos que se destinam a tratar afecções sistêmicas, em alguns órgãos distantes. A pele é considerada o maior órgão do organismo. Constituise como um complexo tecido com capacidade metabólica, imunológica e sensorial. Entretanto, a maioria dos pesquisadores concorda que a pele possui a função primária de proteção, incluindo a manutenção de fluidos biológicos e do balanço eletrolítico em ambientes secos e hostis. Previne a perda de água transepidérmica, bem como protege o organismo da invasão microbiana, física e química, além dos danos causados pela radiação ultravioleta. A despeito deste tipo de proteção, os estudiosos têm conhecimento, há pelo menos dois séculos, da capacidade de certos compostos em atravessarem as camadas da peie e atingirem os vasos sangüíneos e a circulação geral. Novas formas farmacêuticas têm sido desenvolvidas com o objetivo de liberar o fármaco via transcutânea, (através da pele) como uma alternativa às vias tradicionais de istração de fármacos, tais como, a oral, a intravascular, a intramuscular, a subcutânea e a sublingual. Formas farmacêuticas transcutâneas apresentam uma série de vantagens e desvantagens, teóricas e práticas, em relação às formas convencionais.

35.1. Estrutura da Pele Para compreendermos melhor como os fármacos atravessam a pele, faz-se necessário um conhecimento básico da sua estrutura. A pele é composta, basicamente pela epiderme, pela derme e por uma camada inferior de tecido subdérmico. As células da epiderme permitem um processo contínuo de renovação e migram do estrato germinativo para o estrato córneo. A epiderme e a derme são separadas por uma membrana basal, onde a derme permanece contínua aos tecidos subcutâneos e 387

Capitulo 5 - Manipulação adiposos. A epiderme é composta por 5 camadas de diferentes tipos de células. Iniciando-se da parte exterior: stratum corneum, stratum lucidum, stratum granulosum, stratum spinosum e stratum basaíe. Na camada dérmica, existe um número variável de folículos pilosos e glândulas sebáceas, juntamente com glândulas sudoríparas apócrinas e écrinas, nutrido com uma rica rede vascular. A camada córnea representa a maior e a primeira barreira que o fármaco precisa atravessar. A resistência ao transporte através da camada córnea depende das propriedades e do arranjo alternado de camadas hidrofílicas e hidrofóbicas, bem como da sua espessura, variando de espécie para espécie e entre as regiões do corpo no mesmo indivíduo. Variáveis adicionais são as regiões de concentração de folículos pilosos e glândulas sudoríparas que constituem as vias altemativas para difusão de fármacos. Experimentalmente, grandes diferenças de permeação têm sido evidenciadas de acordo com as regiões da pele. A seguir, encontram-se relacionadas diferentes regiões do corpo em ordem decrescente de permeabilidade cutânea: Folículos pilosos genitais > áreas da cabeça > tronco > membros

388

Capítulo 5 - Manipulação

Epiderme

Derme

Rede Capilar

Camada Subcutãnea

Stralum granulosum —— Epiderme

Stratum spinosum

Stralum germtnalium— Junção Eplderme-Derme

C

Estrutura da pele

389

Capítulo 5 - Manipulação

35.2. Absorção Transcutânea A teoria geralmente aceita é que a absorção transcutânea ocorre principalmente, através do cimento intercelular e não através da parede celular. Os fatores que controlam a absorção de fármacos através da pele, estão relacionados aos princípios clássicos de difusão através de membranas semi-permeáveis, envolvendo cada componente da pele. 0 fluxo de substâncias através do stratum corneum é diretamente proporcional ao gradiente de concentração e portanto, pode ser considerado como difusão iva. Compostos altamente lipofílicos e com baixo peso molecular demonstram grande velocidade de fluxo através do stratum corneum. Além disto, quanto maior a área da superfície exposta, maior será o fluxo do fármaco. A espessura aumentada da epiderme reduz a velocidade do fluxo transdérmico do ativo. Para compostos utilizados exclusivamente no tratamento de condições específicas da pele, a difusão iva na epiderme superficial pode ser suficiente. Todavia, para o fármaco ser disponibilizado na circulação geral precisa não só difundir-se através da matriz lipídica do stratum corneum mas também, atravessar o ambiente aquoso que permanece abaixo da camada epidérmica e a derme. Substâncias altamente lipofílicas se difundem rapidamente através da matriz lipídica do stratum corneum. Contudo, difundem-se lentamente quando alcançam as camadas aquosas da epiderme. 0 oposto também é verdadeiro para substâncias hidrofílicas polares: a primeira barreira é de fato a camada lipídica externa do stratum corneum. Portanto, o fármaco precisa apresentar afinidade tanto por ambientes lipídicos como por ambientes aquosos para que a absorção seja efetiva. Esta afinidade está relacionada, dentre outros fatores, ao coeficiente de partição óleo-água que pode ser entendido como a solubilidade relativa de uma substância em óleo versus sua solubilidade em água, isto é, a capacidade que a substância possui de distribuir-se em diferentes fases. Portanto, a polaridade do fármaco precisa ser considerada. Para o desenvolvimento de uma forma farmacêutica transdérmica adequada, o profissional farmacêutíco necessita ter o conhecimento de alguns conceitos importantes, além das propriedades físico-químicas do fármaco, tais como, a solubilidade e o coeficiente de partição. Alguns fatores relacionados à preparação farmacêutica podem influenciar na efetividade do transporte transcutâneo, incluindo, a estabilidade e a volatilidade do fármaco, o uso de sol390

Capítulo 5 - Manipulação vente carreador ou veículo adequado, o emprego de promotores ou facilitadores da penetração cutânea ou a utilização de determinados artifícios (como a iontoforese) que podem otimizar a permeabilidade cutânea. 0 fármaco deve permanecer na pele sem evaporarse ou inativar-se através de degradação química. Facilitadores da penetração incluem uma série de compostos que são adicionados aos veículos na tentativa de alterar o ambiente molecular da epiderme, mais freqüentemente a parede lipídica do stratum corneum facilitando assim, a absorção do fármaco.

35.3. Fatores que afetam a absorção dos fármacos: 35.3.1.Fatores biológicos (relacionados à pele): • Espessura da epiderme • Idade • Irrigação sangüínea • Metabolismo • Hidratação • Região da pele* Nota: '0 local de aplicação pode alterar a efetividade do fármaco. Sabe-se que a vetocidade de absorção da hidrocortisona é maior nas áreas da cabeça, pescoco, axilas e regiõo escrotal e, menor, na planta dos pés. Embora nem todas as droças possuam o mesmo %rau de absorção, a retativa velocidade de absorção nas várias regiões da pele é similar e està corretacionada com a espessura e o conteúdo lipídico do stratum corneum.

35.3.2. Fatores relacionados ao fármaco: • • • • • • •

Peso molecular (>PM < absorção - até 800 daltons) Coeficiente de partição Solubilidade Estado de dissociação Afinidade por ambientes lipídicos e aquosos Gradiente de concentração: permite a difusão iva Área da superfície de aplicação (>área de superfície > quantidade absorvida)

391

Capítulo 5 - Manipulação

35.3.3.Fatores relacionados à forma farmacêutica, nomeadamente do veiculo: • Propriedades de penetração • Oclusividade • Presença de surfactantes • Liberação do ativo • Atividade termodinâmica • pH • Facilitadores da penetração cutânea 35.3.4. Fatores físicos (extrínsecos): • Temperatura • Clima 3 5 . 3 . 5 . Fatores relacionados ao paciente: • Trauma mecânico da pele • Patologias da pele • Traumas químicos

3 5 . 4 . Adequação d e Preparações Cosméticas e F a r m a cêuticas para aplicação na p e l e : Quando um produto ou outro tipo de tratamento é aplicado na superfície da pele, espera-se que algum resultado específico seja alcançado. Dependendo do objetivo e do mecanismo de ação do fármaco, será necessário que o ingrediente ativo alcance o sítio alvo na pele, ou seja, uma camada específica da pele (ação tópica) ou a corrente sanguínea (ação sistêmica). Em alguns casos, o benefício produzido dependerá do produto como um todo e não só do ingrediente ativo. Preparações que se destinam a atuar na superfície da pele funcionam melhor se a absorção for mínima, como por exemplo, agentes de limpeza (tensioativos), agentes protetores (repelentes de insetos, filtros solares) e veículos, como o petrolato que utiliza a oclusão para aumentar a retenção da umidade pela camada córnea.

392

Capitulo 5 - Manipulação

35.4.1. Regiões da pele correlacionadas com a funcionalidade de Ativos de Aplicação Tópica: Sítios Alvo Superfície da pele Camada córnea Glândulas sudoríparas Células vivas da pele Células basais da Epiderme Corrente sangüínea

Tecidos musculares locais

Exemplos Sabões, sabonetes, filtros solares, repelentes de insetos e petrolato. Hidratantes e queratolíticos. Antiperspirantes (sais de alumínio). Esteróides, anestésicos locais e retinóides. Agentes citotóxicos (metotrexato). Patches e géis tansdérmicos (nitroglicerina, analgésicos opióides e outros fármacos de ação sistêmica). AINES.

35.5. Vantagens e Desvantagens da istração Transdérmica: 35.5.1. Vantagens: Via alternativa ao trato gastrintestinal: menor irritação e toxicidade sistêmica, evita a ação do pH ácido do estômago sobre fármacos sensíveis nestas condições. Evita também, possíveis interações do fármaco com alimentos e com a flora intestinal. Evita o efeito de primeira agem hepática. Permite o controle da absorção de determinada quantidade de fármaco. Possibilidade de aplicação em diferentes locais do corpo (deve-se evitar a aplicação em locais com irritação e ou com lesões). Aumenta a adesão do paciente ao tratamento: resultado da fácil istração e da diminuição da toxicidade sistêmica.

393

Capitulo 5 - Manipulação 35.5.2. Desvantagens: Possibilidade de irritação localizada ou reações alérgicas cutâneas. Lag time: tempo requerido para a difusão através da pele (relativa demora no início da ação do fármaco). Limitações nas dosagens do fármaco.

35.6. Promotores da Penetração Transcutânea: A disponibilidade efetiva do fármaco a partir de um sistema transdérmico depende freqüentemente, da habilidade do farmacêutico em empregar na formulação, um promotor da permeação que seja adequado para o fármaco em questão. Os facilitadores da penetração cutânea são grupos de substâncias que aumentam o fluxo de uma substância, através do stratum corneum. 0 mecanismo de ação do facilitador da penetração transcutânea provavelmente, não está relacionado com o veículo ou à atividade química no veículo. Ele atua, presumidamente, rompendo a organização da parede celular. A própria água, que aumenta o fluxo de substâncias através do stratum corneum, pode ser considerada uma facilitadora da penetração cutânea. A seguir relacionamos algumas substâncias facilitadoras da penetração cutânea. 35.6.1 .Surfactantes: Há mais de 30 anos foi demonstrado que os sabões poderiam aumentar o fluxo da água através da epiderme humana isolada. 0 grau de irritação da pele foi diretamente proporcional à extensão da penetração. Esta foi a primeira evidência de que a ruptura da função de barreira cutânea está diretamente relacionada, ao grau de interação química e física entre o agente facilitador da penetração e a pele. Recentemente, foi demonstrado que os surfactantes reduzem, de modo marcante, a capacidade do tecido subcutâneo em reter água ligada à membrana. De modo geral, todos os tipos de surfactante aumentam o fluxo através da pele sendo que os surfactantes catiônicos são mais irritantes do que os aniônicos e estes, mais que os não-iônicos. Alguns exemplos de tensioativos facilitadores da penetração cutânea: lauril sulfato de sódio, tweens, dentre outros. 394

Capítulo 5 - Manipulação 35.6.2. Solventes: Dimetilsulfóxido (DMSO), dimetilacetamida, polietilenoglicol 100 - 400, etanol, propilenoglicol, miristato de isopropila, palmitato de isopropila, acetona, ácido oléico, água, dentre outros. 35.6.3. Agentes queratolíticos: Ácido salicílico, uréia, dentre outros. 35.6.4. Agentes anfifilicos: Lipossomas. 35.6.5.Técnicas e métodos facilitadores da penetração: lontoforese, termoforese, dentre outros. 35.6.6. Outras substâncias: Mentol, limoneno, lecitina, fosfatidilcolina, dentre outras.

35.7. Microemulsão Transdérmica P.L.O. (Pluronic®Lecithin Organogel) - "Gel Transdérmico" 0 Pluronic" Lecithin Organogel (P.L.O.) é uma microemulsão lipossomal fosfolipídica, empregada para a istração de fármacos pela via transdérmica. E um excipiente de alta permeabilidade cutânea, com capacidade de carrear fármaco(s) incorporado(s), tais como, anti-inflamatórios, analgésicos, anti-eméticos e demais fármacos empregados em situações onde se deseja uma maior permeabilidade cutânea e um alcance sistêmico do fármaco.

3 5 . 7 . 1 . Vantagens do uso de Microemulsão Lipossomal Fosfolipídica como veiculo carreador: Os fosfolipídeos são compostos efetivos para serem incorporados em sistemas de liberação de fármacos; sob condições adequadas, formam lipossomas espontâneamente. São constituintes naturais da membrana celular apresentando biocompatibilidade e baixa alergenicidade. São biodegradáveis, têm baixa toxicidade e são quase não imunogênicos. 395

Capítulo 5 - Manipulação Os lipossomas são compostos anfifílicos podendo portanto, incorporar substâncias ativas de natureza lipofílica e hidrofílica. Vesículas lipossomais unilamelares grandes podem ser preparados por um processo rápido de extrusão, com o uso de seringas. Tais vesículas são capazes de transportar água e uma grande variedade de susbtâncias para dentro da epiderme (a água é um facilitador da penetração cutânea).

3 5 . 7 . 2 . Composição básica: 0 gel de P.L.O. é composto por uma fase oleosa e uma fase aquosa. A. Fase Oleosa: Palmitato de isopropila/lecitina, abreviada por L.I.P.S. (lecithin/isopropyl palmitate solution). Lecitina: fosfolipídeo; capaz de atravessar a camada córnea da pe-

le. Palmitato de isopropila: solvente e promotor da penetração cutânea. Ácido sórbico: conservante. Solventes orgânicos ou agentes molhantes (áicool etílico, propilenoglicol, dentre outros) podem ser incorporados nesta fase, em concentrações de no máximo 10%. Fármacos lipossolúveis devem ser incorporados nesta fase (por exemplo, o cetoprofeno). B.Fase aquosa: A fase aquosa é constituída pelo gel aquoso de Polaxamer 407

(Pluronic*F127). Polaxamer 407: surfactante Sorbato de potássio: conservante. Água destilada. Fármacos hidrossolúveis são incorporados nesta fase (por exemplo, a escopolamina). C. Preparação do gel P.L.O. : Inicialmente é necessário preparar a fase oleosa e a fase aquosa, somente depois é feita a incorporação do(s) ativos(s) na fase em que o mesmo for solúvel. Posteriormente, ambas deverão ser misturadas por extrusão, com auxílio de seringas. 396

Capitulo 5 - Manipulação C.1. Primeira Etapa: preparo da fase oleosa Solução de lecitina/palmitato de isopropila (L.I.P.S.)* Palmitato de isopropila 50g (cerca de 58,5mL) Lecitina de soja granular 50g Ácido sórbico, pó 0,2g Nota:' Comercializado com o nome de Microemulsão fosfotipidica (Laboratóho de Evolução Dermatolósica). Conservar em temperatura

(fase oleosa) pela LED ambiente.

C.2. Segunda etapa: preparo da fase aquosa Gel Pluronic'' 20%. 30% e 40% (fase aquosa) (Formulações para 100mL) Ingredientes Pluronic©F127 Sorbato de potássio Agua destilada q.s.p.

20% 20g 0,2g 100mL

30% 30g 0,2g 100mL

40% 40g 0,2g 100mL

" Comercializado com o nome de Microemulsão fosfolipidica (fase aquosa) pelo LED (Laboratório de Evolucão Dermatológica). Conservar sob refrigeração, em temperatura ambiente o produto selifica.

C.3. Terceira etapa: preparo do Gel P.L.O. com a aditivação de fármacos Fórmula Geral (100g) LIPS (fase oleosa) Agente molhante Ativo Gel Pluronic" q.s.p (fase aquosa).

20 a 22% até o máximo de 10% até o máximo 20% 100g

Procedimento: o 1: Pesar, precisamente, cada componente separadamente. o 2: Levigar se necessário, o ativo com o agente molhante em um gral. o 3: Incorporar o ativo na fase oleosa (LIPS) ou na fase aquosa (gel), de acordo com sua solubilidade. o 4: Acondicionar a fase aquosa em uma seringa tipo luer-lock e 397

Capítulo 5 - Manipulação a fase oleosa em outra seringa, conectando as duas seringas com um adaptador. o 5: Misturar com auxílio dos êmbolos das seringas as duas fases em movimentos para a direita e para a esquerda, alternando a pressão sobre os dois êmbolos, até obtençaõ de uma mistura uniforme (extrusão). o 6: Transferir o gel preparado para seringa de aplicação (para fármacos que precisam ser exatamente dosados) ou para tubos.

2

Jm -MP

.4 Fonte: Apotha$ram, PCCA monthly

Figura 2: Preparo da microemulsão transdérmica utilizando seringas.

pubtication.

Estabilidade: de acordo com a natureza do fármaco incorporado. Embalagem: seringa dosadora com tampa (para fármacos que necessitam ser precisamente dosificados) ou em bisnagas. Conservação: temperatura ambiente.

398

Capitulo 5 - Manipulação 35.8. Exemplos de Formulações: 35.8.1.Formulações Antiinflamatórias condições músculo-esqueléticas:

e Analgésicas para

A. Formulação transdérmica Anti-inflamatória: Cetoprofeno 10% Propilenogticol 3,0mL L.I.P.S 6,0ml Gel Pluronic 20% q.s.p. 30mL Indicação: tratamento de processos inflamatórios dolorosos, ligados à condições músculo-esqueléticas e reumatológicas (artrite e artrose). Modo de usar: aplicar 1mL na região afetada 3 a 4x ao dia. Formulação dispensada em seringa dosadora. "Conservar em temperatura ambiente, nâo refrigerar". B. Gel transdérmico com Piroxicam: Piroxicam 1% Propilenoglicol 1mL L.I.P.S 2,2mL Gel Pluronic 20% q.s.p. 10 mL Indicação: tratamento de processos inflamatórios dolorosos ligados a condições músculo-esqueléticas e reumatológicas (artrite e artrose). Modo de usar: aplicar 1mL na região afetada 3 a 4x ao dia. Formulação dispensada em seringa dosadora. "Conservar em temperatura ambiente, não refrigerar". C. Gel transdérmico Analgésico e Antiinflamatório para dor aguda: Cetoprof eno 10% Ciclobenzaprina HCl 1% Lidocaína base 5% L.I.P.S 22% Gel Pluronic 20% q.s.p. 30g Indicação: tratamento de processos inflamatórios dolorosos ligados à condicões músculo-esqueléticas e reumatológicas (artrite e artrose). Modo de usar: aplicar 1mL na região afetada 3 a 4x ao dia. Formulação dispensada em seringa dosadora. "Conservar em temperatura ambiente, não refrigerar". 399

Capítulo 5 - Manipulação D. Gel transdérmico Antiinfiamatório contendo Ibuprofeno, Piroxicam e Ciclobenzaprina: Ibuprofeno 20g Piroxicam 1g Propilenoglicol 10mL Ciclobenzaprina HCl 1g L.I.P.S 22mL Gel Pluronic q.s.p. 100mL Indicação: tratamento de processos inflamatórios dolorosos ligados a condicões músculo-esqueléticas e reumatológicas (artrite e artrose). Modo de usar: aplicar 1mL na região afetada 3 a 4x ao dia. Formulação dispensada em seringa dosadora. "Conservar em temperatura ambiente, não refrigerar". E. Gel transdérmico com Diclofenaco, Ciclobenzaprina e MSM: Diclofenaco sódico 3% Ciclobenzaprina HCl 0,5% MSM (metilsulfonilmetano) 10% Propilenoglicol 10mL L.I.P.S 22mL Gel Pluronic 20% q.s.p. 100mL Indicação: tratamento de processos inflamatórios dolorosos ligados a condicões músculo-esqueléticas e reumatológicas (artrite e artrose). Modo de usar: aplicar 1mL na região afetada 3 a 4x ao dia. Formulação dispensada em seringa dosadora. "Conservar em temperatura ambiente, não refrigerar".

400

Capítulo 5 - Manipulação

35.8.2. Formulações transdérmicas para o Tratamento de Neuropatias: A. Gel transdérmico com Amitriptilina, Cetoprofeno e Carbamazepina: Cetoprofeno 2g Amitriptilina HCl 2g Carbamazepina 2g Propilenoglicol 10mL L.I.P.S 22mL Gel Pluronic 20% q.s.p. 100g Indicação: neuropatias pós-herpéticas e neuropatias crônicas. Modo de usar: aplicar 1mL 3 a 4x ao dia nas neuropatias pósherpéticas na região dolorida. Nas neuropatias crônicas aplicar 1mL 3 a 4x ao d i a no l o c a l da o r i g e m da d o r . Formulação dispensada em seringa dosadora. "Conservar em temperatura ambiente, não refrigerar". Amitriptilina: Mecanismo de ação não conhecido, potencializa a produçâo de endorfina e aumento da serotonina (bloqueia a recaptação do receptor). Carbamazepina: Analgésico coadjuvante e inibe os estímulos descendentes.

B.Gel transdérmico com Cetoprofeno e Carbamazepina: Cetoprofeno 2g Carbamazepina 2g Propilenoglicol 10mL L.I.P.S 22mL Gel Pluronic 20% q.s.p. 100mL Indicação: neuropatias pós-herpéticas e neuropatias crônicas. Modo de usar: aplicar ImL 3 a 4x ao dia nas neuropatias pósherpéticas na região dolorida. Nas neuropatias crônicas, aplicar 1mL 3 a 4x ao dia no local da origem da dor. Formuiação dispensada em seringa dosadora. "Conservar em temperatura ambiente, não refrigerar".

C. Gel transdérmico para o Tratamento da Neuropatia Diabética: Nifedipina 2,4g Propilenoglicol 6mL L.I.P.S 13,2mL Gel Pluronic 20% q.s.p. 60mL Indicação: neuropatia diabética. Modo de usar: aplicar 1mL 3x ao dia na região dolorida.Formuiação dispensada em seringa dosadora."Conservar em temperatura ambiente, não refrigerar".

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Capítulo 5 - Manipulação 35.8.3. Formulações Transdérmicas de Uso em Dermatologia: A. Gel transdérmico para o Tratamento da Psoríase Ungueal: Cetoprofeno 2,5% Ciclosporina 1% Clobetasol (micronizado) 0,1% LI.P.S 22mL Gel Pluronic 20% q.s.p. 100mL Mande 30mL Indicação: psoríase ungueal. Modo de usar: aplicar 0,5mL na lesão 2x dia. Formulação dispensada em seringa dosadora. "Conservar em temperatura ambiente, não refrigerar". B. Gel transdérmico para Tratamento da Psoríase Ungueal: Cetoprofeno 2,5% Ciclosporina 1% Fenilefrina HCl 0,01% L.I.P.S 22mL Gel Pluronic 20% q.s.p. 100mL Indicação: psoriase ungueal. Modo de usar: aplicar 0,5mL na lesão 2x dia. Formulação dispensada em seringa dosadora. "Conservar em temperatura ambiente, não refrigerar". C. Gel transdérmico para Tratamento de Úlceras de Perna: Metronidazol 4g Hidrocortisona micronizada 5g Sulfato de zinco 7H20 2g Dietilenoglicol etil éter 6mL Água destilada 1 mL L.I.P.S 11mL Gel Pluronic 20% q.s.p. 50mL Creme com Sulfadiazina de prata q.s.p. 100mL Indicação: úlceras de perna. Modo de usar: aplicar 1mL 2-3x ao dia na lesão. Formulação dispensada em seringa dosadora. "Conservar em temperatura ambiente, não refrigerar".

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Capítulo 5 - Manipulação D. Gel transdérmico para o Tratamento do Pé Diabético: Nifedipina 2,5% Dietilenoglicol étil éter 6mL LI.P.S 13,2mL Gel Pluronic 20% q.s.p. 60mL Indicação: lesões cutâneas dos pés do diabético. Modo de usar: aplicar 1mL somente ao redor da lesão, 2x ao dia. Formulação dispensada em seringa dosadora. "Conservar em temperatura ambiente, não refrigerar".

35.8.4. Formulações Transdérmicas Anti-eméticas para pacientes submetidos à quimioterapia: A. Gel anti-emético para pacientes em quimioterapia Lorazepam 60mg Difenidramina HCl 750mg Haloperidol 120mg L.I.P.S 14mL Água destilada 1 mL Dietilenoglicol etil éter 5mL Gel Pluronic 20% q.s.p 60mL Modo de usar: 0,5 a 1mL aplicados 3x ao dia ou quando necessário, nos pulsos e atrás das orelhas. Formulação dispensada em seringa dosadora. "Conservar em temperatura ambiente, não refrigerar".

B. Gel transdérmico com Cloridrato de Prometazina 50mg/mL: Prometazina HCl 1,5g LI.P.S 6,6mL Gel Pluronic 20% q.s.p 30mL Modo de usar: 0,5 a 1mL aplicados 3x ao dia ou quando necessário, nos pulsos e atrás das orelhas. Formulação dispensada em seringa dosadora. "Conservar em temperatura ambiente, não refrigerar".

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Capitulo 5 - Manipulação C. Gel transdérmico com Escopolamina para Náuseas de Viajantes: Escopolamina HBr 0,25mg/mL L.I.P.S 1,2mL Gel Pluronic 20% q.s.p 5mL (tamponado em pH 5,0) Indicação: náuseas decorrentes de viagens. Modo de usar: aplicar 0,1 mL 4 horas antes da viagem. Reaplicar, se necessário, 6 horas após aplicação inicial. Formulação dispensada em seringa dosadora. "Conservar em temperatura ambiente, não refrigerar".

35.8.5. Formulações Transdérmicas para uso em Veterinária: A. Gel transdérmico com Cloridrato de Buspirona 1,25mg/0,2mL de uso veterinário para Distúrbios de Comportamento em Gatos: Cloridrato de buspirona 0,045g Dietilenoglicol etil éter 0,7mL L.I.P.S 1,6mL Gel Pluronic 20% q.s.p 7,2mL Indicação: problemas de comportamento em gatos (ansiedade, agressividade). Modo de usar: aplicar 0,1 mL na parte interior de cada orelha (total 0,2mL) 1 a 2x ao dia. B. Gel transdérmico com Cloridrato de Amitriptilina 5mg/0,1mL e 10mg/0,1mL para uso veterinário: Amitriptilina HCl 0,15g e 0,30g Água destilada 0,15mL e 0,3mL L.I.P.S 0,66mL Gel Pluronic 20% e 30% q.s.p. 3,0mL Indicação: problemas de comportamento em gatos e cachorros (ansiedade, agressividade e Síndrome do abandono). Modo de usar: a critério do veterinário

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