Penicilini I Cefalosporini 5g2z6i

PENICILINI I CEFALOSPORINI Beta-laktamski antibiotici

•

Pojam antibioze uveo je A. Fleming 1928. godine, a supstanca koja ispoljava takav efekat nazvana je antibiotik.

•

Gljivica je dobila ime Penicilium notatum a materija koju je ona oko sebe širila i onemogućavla razmnožavanje stafilokoka nazvao je penicilin.

•

Bilo je očigledno da jedno živo biće deluje protiv drugog (antibioza) pomoću neke supstance (antibiotik).

• Ovo je označilo početak penicilinske ere u farmakoterapiji infekcija.

•

Prirodni penicilin (benzilpenicilin ili penicilin G) poseduju odlične karakteristike, ali i neke nedostatke. – iz njegove osnovne molekule dobijena serija polusintetskih penicilina

•

Grupa beta-laktamskih antibiotika značajno se povećala uvođenjem cefalosporina. – od njih je dalje razvijen veliki broj polusintetskih derivata

6 amino penicilinska kiselina

• Osetljivost antibiotika

beta-laktamskih prema

beta-

laktamazama je bila razlog za Osetljiv na kiseli pH želuca

Osetljiv na penicilinazu penicilinaza

istraživanje i uvođenje prirodnih i polusintetskih enzima.

inhibitora

ovog

HEMIJSKI SASTAV • •

Beta-laktamske antibiotike spadaju: penicilini, cefalosporini, monobaktami i karbapenem Sve ove supstance sadrže beta-laktamski prsten koji je bitan za antibakterijsku aktivnost • Osnovno jezgro za sve peniciline je 6-amino-penicilinska kiselina koja se sastoji iz beta-laktamskog (B) i tiazolidinskog prstena (A) B

•

A

• Otvaranje ovog prstena, pa samim tim i potpunu inaktivaciju penicilina, mogu da obave razne bakterijske betalaktamaze (penicilinaza)

Prvi razgradni produkt, beta-laktamskih antibiotika pri dejstvu betalaktamaza je peniciloinska kiselina (nema antibakterijsku aktivnost, ali je još uvek nosilac antigenske osobine penicilina).

Prema osnovnim karakteristikama svi penicilini se mogu podeliti u pet grupa:

•

1. Prirodni penicilini (penicilin G), brzo hidrolizuje pod dejstvom hlorovodonične kiseline u želucu, pa ne može da se primenjuje peroralno. – Najjače deluju protiv gram-pozitivnih bakterija, slabije protiv gram-negativnih. – Osetljivi prema dejstvu beta-laktamaza.

•

2. Acido-rezistentni penicilini (fenoksimetilpenicilin ili penicilin V, ampicilin, kloksacilin i drugi polusintetski i sintetski penicilini) – Otporni su prema kiseloj sredini, mogu da se primene peroralno.

•

3.Penicilinaza-rezistentni penicilini (oksacilin, nafcilin, meticilin, kloksacilin, dikloksacilin, flukloksacilin sa supstituentima na aromatičnom prstenu imaju sterički zaštićen beta-laktamski prsten od dejstva betalaktamaza - antistafilokokni penicilini). – Protiv drugih gram-pozitivnih mikroorganizama deluju slabije od penicilina G, a potpuno su neaktivni protiv gram-negativnih mikroorganizama.

•

4. Penicilini sa širokim antimikrobnim spektrom delovanja (ampicilin, amoksicilin, meticilin) deluju protiv gram-pozitivnih i gram-negativnih bakterija.

•

5. Penicilini sa relativno visokom aktivnošću protiv gram-negativnih bakterija (karbenicilin, tikarcilin), deluju i protiv gram-pozitivnih mikroorganizama ali ih beta-laktamaze mogu razoriti.

•

Većina penicilina se u prometu nalazi u obliku natrijumovih i kalijumovih soli.

•

Soli penicilina sa prokainom i benzatinom su posebno pogodne za depo oblike penicilina (primenjuju se isključivo intramuskularno).

•

Soli penicilina u suvom kristalnom obliku su stabilne, ali rastvori soli penicilina gube aktivnost prilično brzo pa se uvek pripremaju sveži rastvori za aplikaciju.

Određivanje aktivnosti penicilina •

Aktivnost prirodnog penicilina G i penicilina V se izražava u internacionalnim jedinicama.

•

Aktivnost i nekih drugih antibiotika može da se izražava u i.j. (bacitracin, neomicin).

•

Aktivnost svih ostalih penicilina se izražava u masenim jedinicama.

MEHANIZAM DELOVANJA •

Penicilini i cefalosporini deluju baktericidno samo na bakterije koje se aktivno razmnožavaju tj. ako se vrši aktivna sinteza peptidoglikana.

•

Ovi antibiotici ne deluju na metabolički neaktivne bakterije

Bacillus cereus kultivisan bez penicilina ili u medijumu sa niskom koncentracijom ampicilina

Faze u delovanju penicilina na bakterijsku ćeiju: •

Vezivanje za specifični protein na bakterijama (PBP) koji je receptor za peniciline

•

Inhibicija sinteze ćelijskog zida bakterije tako što se blokira transpeptidacija peptidoglikana

•

Aktiviranje autolitičkih enzima u ćelijskom zidu bakterije, što se konačno manifestuje smrću bakterije i njenom potpunom lizom.

Escherichia coli inkubirana sa penicilinom 30 minuta. Bakterija se izdužuje ali ne može da se deli, dolazi do rupture zida, odnosno smrti.

ANTIMIKROBNA AKTIVNOST PENICILINA •

Na osnovu antimikrobne aktivnosti penicilini se mogu podeliti u četiri grupe:

•

1. Penicilini uskog spektra dejstva (na primer, penicilin G deluje prvenstveno protiv gram-pozitivnih bakterija),

•

2. Antistafilokokni penicilini (oksacilin, kloksacilin, nafciln, meticilin, deluje protiv stafilokoka koje su rezistentne na penicilin G ),

•

3. Penicilini širokog spektra dejstva (ampicilin, amoksicilin, hetacilin, deluju protiv gram-pozitivnih i gram-negativnih bakterija)

•

4. Antipseudomonasni penicilini (karbenicilin, tikarcilin, azlocilin, mezlocilin, deluju protiv Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella i još nekih bakterija na koje drugi penicilini ne deluju.

REZISTENCIJA PREMA PENICILINIMA

1. Neke bakterije, (Staphylococcus aureus, Haemophylus influenzae i većina gram-negativnih enterobakterija) produkuju enzime betalaktamaze koje inaktivišu neke peniciline. – genetska kontrola produkcije beta-laktamaza (oko 50 različitih tipova), leži u prenosnim plazmidima.

2. Pojedini sojevi bakterija ne produkuju beta-laktamaze, ali su ipak rezistentne prema penicilinima – nedostatak specifičnog receptornog proteina za vezivanje penicilina, – modifikacija propustljivosti spoljašnjih slojeva bakterije.

3. Kod nekih bakterija u omotaču (zidu) se ne vrši aktivacija autolitičkih enzima (neke stafilokoke, streptokoke, listerije penicilini ne ubijaju već ih samo inhibišu). 4. Mikroorganizmi kod kojih ne postoji ćelijski zid (Mycoplasma, L-forme) su metabolički neaktivni, pa samim tim i neosetljivi na peniciline. 5. Stafilokoke mogu da budu rezistentne i prema penicilinima koji su otporni na beta-laktamaze. -Takva rezistencija je zapažena prema meticilinu (smatra nastaje u vezi sa promenama PBP)

se da

FARMAKOKINETIKA • Absorpcija •

U obliku vodene suspenzije većina penicilina se brzo absorbuju sa mesta im i sc aplikacije.

•

Penicilini se najčešće primenjuju intramuskularno, mada vodeni rastvori penicilina G mogu da se primene i intravenski.

•

Izvesna količina penicilina se absorbuje i posle intramamarne infuzije.

•

Absorpcija penicilina iz preparata u kojima je on suspendovan u neutralnom ulju je usporena i traje i do 18 časova.

•

Iz suspenzije prokain-penicilina u ulju absorpcija penicilina je još sporija i traje 24 sata i više.

•

Penicilin se absorbuje i iz uterusa krava, primenjen u obliku prokainbenzilpenicilina

• Distribucija •

Penicilin se tečnostima.

brzo

ali

neravnomerno

raspodeljuje

po

telesnim

•

U tkivima i organima raspodela penicilina takođe nije ravnomerna.

•

U bubrezima i jetri nalaze se znatno više koncentracije benzilpenicilina nego u ostalim organima.

•

Penicilin G se u krvi vezuje za proteine.

•

Distribucija penicilina G u centralni nervni sistem je relativno slaba, njegov prolazak kroz hemato-encefalnu barijeru je nešto veći ako su moždane ovojnice inflamirane.

•

Posle intramuskularne primene penicilin G relativno brzo i lako difunduje u apscese i prolazi kroz placentalnu barijeru

• Metabolizam •

Penicilini se uglavnom metabolišu hidrolizom prstena u mikrobiološki neaktivne metabolite

beta-laktamskog

• Eliminacija •

Penicilin G se skoro kompletno izlučuje putem mokraće.

•

Penicilin G se izlučuje u mleku.

•

Rezidue penicilina u mesu tretiranih životinja predstavljaju opasnost po zdravlje ljudi zbog mogućnosti razvoja alergija prema penicilinu kod osetljivih osoba i dece.

•

Oksacilin i kloksacilin primenjeni intramamarno kod krava u periodu zasušenja ostavljaju rezidue u vimenu u toku 3 nedelje posle aplikacije.

•

Posle intrauterine aplikacije penicilin se takođe u izvesnom stepenu eliminiše putem mleka.

Doze (i.j. ili mg/kg)

Način primene

Interval davanja (u satima)

15-20.000

i.m, i.v.

6-8

Konj, psi, mačke, goveda, ovce, koze, svinje

Prokain-penicilin

10-30.000 i.j.

i.m, s.c.

12-24

Konj, psi, mačke, goveda, ovce, koze, svinje

Benzatin-penicilin

10-40.000 i.j.

i.m, s.c.

48-72

Konj, psi, mačke, goveda, ovce, koze, svinje

Penicilin V

15.000 ili 8-10

p.o.

8

(samo kod visoko osetljivih bakterija)

Oksacilin

40-60

p.o.,

8

(samo kod visoko osetljivih bakterija)

Kloksacilin

4-10

i.m.

8-12

(samo u terapiji stafilokoknih infekcija)

Meticilin

25-50

i.m, i.v.

6

(samo u terapiji stafilokoknih infekcija)

Ampicilin

20-30

p.o., i.m., i.v.

8-12

Psi i mačke

10

p.o.

12-24

Goveda, konji, ovce, svinje

7

i.m.

12-24

Goveda, konji, ovce, svinje

20-30

p.o, i.m.

12

Konji

10

p.o.

12

Goveda, ovce, svinje, psi i mačke

7-15

i.m, i.v.

12

Psi, mačke, telad

Amoksicilin + Klavulanska kiselina

14

p.o.

12

Psi, mačke, telad

Karbenicilin (obično sa nekim aminoglikozidom)

50

i.m., i.v.

6-8

Psi

50-75

i.m., i.v.

6-8

Psi

Penicilini Penicilin G

Amoksicilin

Tikarcilin

Vrsta životinja

NAČIN PRIMENE •

Parenteralna primena - penicilin G se najčešće primenjuje intramuskularno, ali može se aplikovati i intravenski i subkutano.

•

Peroralna primena - sintetski penicilini suprimiraju metabolizam saprofitskih bakterija u digestivnom traktu herbivora, pa se kod ovih vrsta životinja ne primenjuju peroralno. – izuzetak čine sasvim mlade životinje i starije životinje kod kojih se leči naduv namernim oralnim davanjem penicilina da bi suprimirao bakterijsku fermentaciju. – peroralna primena penicilina se više koristi kod malih životinja (psi i mačke) (penicilin V, oksacilin, dikloksacilin, ampicilin i kloksacilin)

•

Lokalna primena - zbog opasnosti od brze senzibilizacije, penicilin se ne primenjuje lokalno.

•

Intramamarna i intrauterina primena - pre svega kod velikih životinja.

PENICILINI USKOG ANTIMIKROBNOG SPEKTRA DEJSTVA penicilin G (benzilpenicilin) i penicilin V (fenoksimetil-penicilin) •Penicilin G (benzilpenicilin) •

Benzilpenicilin (penicilin G) u obliku natrijumovih i kalijumovih soli primenjuje se parenteralno.

•

Deluje protiv aerobnih gram-pozitivnih bakterija (Staphylococcus aureus, beta-hemolitičke streptokoke, većina korinebakterija, Erysipelothrix rhusiopathiae, Bacillus i dr.)

•

Penicilin G deluje znatno slabije i protiv nekih gram-negativnih aeroba (Haemophilus i neki sojevi Actinobacillus-a), ali ne deluje protiv enterobakterija, Bordatella i Pseudomonas-a.

•

Većina anaerobnih bakterija je osetljiva na penicilin G.

Terapijske indikacije za penicilin G

•

Penicilin G je lek izbora u terapiji infekcija izazvanih gram-pozitivnim bakterijama: streptokoke, korinebakterije, Erysipelothrix, klostridije, Listeria.

•

Slično, ali dosta slabije, penicilin G deluje i na neke gram-negativne bakterije, kao što su Haemophilus i Pasteurella, kao i na anaerobe.

•

Penicilin G je takođe lek izbora za terapiju leptospiroze i lajmske bolesti izazvane sa Borrelia burgdorferi.

• Prednosti penicilina G u ovim indikacijama su što su izazivači ovih

bolesti izrazito osetljivi prema penicilinu, što ovaj lek deluje baktericidno i što je gotovo netoksičan.

• Nedostaci penicilina G su što ovaj antibiotik deluje samo na bakterije koje se aktivno dele, što ima relativno uzan antimikrobni spektar, što prema njemu bitni mikroorganizmi razvijaju rezistenciju (stafilokoke) i što slabo prodire u tkiva.

• Goveda, ovce i koze •

Penicilin G je lek izbora u terapiji infekcija izazvanih osetljivim bakterijama: – antraks, infekcije klostridijama, infekcije sa Corynebacterium renale, infekcije sa Haemophilus sp., pneumonija prouzrokovana Pasteurella sp., infekcije izazvane nesporogenim anaerobama (Fusobacterium necrophorum i Bacteroides sp.)

•

Penicilin G slabije deluke u terapiji aktinomikoze i hroničnog mastitisa izazvanog sa S. aureus.

•

Za terapiju pneumonije prouzrokovane pasterelama koristi se prokain penicilin G.

•

Mastitis izazvan streptokokama (posebno Streptococcus agalactiae) ili osetljivim sojevima S. aureus leči se i.m. primenom prokain penicilina G.

•

Ipak, daleko češće se penicilin G primenjuje u obliku intramamarne infuzije i to u kombinaciji sa streptomicinom (streptokokni mastitis kod krava za vreme laktacije).

• Svinje •

Penicilin G je lek izbora u terapiji crvenog vetra i drugih infekcija izazvanih streptokokama, klostridijama i korinebakterijama.

• Konji •

Kod novorođene ždrebadi penicilin G se primenjuje u terapiji oportunističkih infekcija beta-hemolitičkim streptokokama.

•

Penicilin G se primenjuje u terapiji infekcija respiratornog trakta, urogenitalnog trakta kao i infekcija rana.

•

Penicilin G je lek izbora u terapiji hronične respiratorne bolesti (CRD).

•

Ostale indikacije su tetanus i pneumonija izazvana sa Rhodococcus equi, obično u kombinaciji sa gentamicinom.

• Psi i mačke •

Penicilin G je lek izbora u terapiji infekcija izazvanih streptokokama i klostridijama, kao i nekim gram-negativnim bakterijama (Pasteurella multocida).

•

Zbog toga što penicilin G deluje protiv anaerobnih bakterija, on je pogodan lek za terapiju periodontalne bolesti, zubnog apscesa, infekcije rana kao i terapije piometre.

•

U svim ovim indikacijama može da se koristi i ampicilin koji ima preimućstvo jer se primenjuje i peroralno.

•

Zbog izuzetno visokih koncentracija koje se penicilinom G i ampicilinom mogu da postignu u mokraći, ova dva penicilina se kod pasa koriste u terapiji urinarnih infekcija prouzrokovanih sa S. aureus, streptokokama, E. coli i P. mirabilis.

• Penicilin V • Penicilin V (fenoksimetil-penicilin) je pogodan i ekonomičan antibiotik, koji se zbog acidorezistencije može da primeniti peroralno. • Indikovan je za terapiju infekcija izazvanih gram-pozitivnim bakterijama, ali se danas u ovim indikacijama retko koristi.

PENICILINI SA ŠIROKIM ANTIMIKROBNIM SPEKTROM DELOVANJA •

Penicilini sa širokim spektrom delovanja dele se u dve podgrupe:

•

1. Penicilini sa širokim antibakterijskim spektrom (deluju na grampozitivne i gram-negativne bakterije), sa dobrom absorpcijom posle peroralne primene i sa niskim stepenom vezivanja za proteine plazme. – U ovu grupu spadaju: ampicilin i prekursori ampicilina (hetacilin, metampicilin, talampicilin i pivampicilin) i analozi ampicilina (amoksicilin i epicilin).

•

2. Penicilini koji deluju protiv Pseudomonas aeruginosa (pa se zbog toga zovu i antipseudomonasni penicilini) i drugih gram-negativnih bakterija (Proteus sp., Klebsiella, Shigella i Enterobacter sp.), kao i sa visokim stepenom stabilnosti protiv stafilokokne beta-laktamaze (penicilinaze). – U ovu grupu penicilina spadaju: karbenicilin, azlocilin, karindacilin, tikarcilin, sulfocilin, piperacilin i sancilin.

Ampicilin •

Ampicilin pripada grupi aminobenzil penicilina i najkorisniji je od svih polusintetskih penicilina.

•

Deluje protiv gram-pozitivnih bakterija, ali ispoljava i snažno dejstvo protiv gram-negativnih mikroorganizma, spada u antibiotike sa širokim antibakterijskim spektrom.

•

Ampicilin je acidorezistentan antibiotik pa se zbog toga može primenjivati peroralno.

•

Natrijumove soli ampicilina su hidrosolubilne i mogu se aplikovati parenteralno (im i iv). Rastvori ampicilin-Na su nestabilni i moraju se primeniti u toku 3 do 4 sata posle rastvaranja.

• Farmakokinetika •

Ampicilin se dobro absorbuje posle peroralne primene kod većine vrsta (prisustvo hrane smanjuje njegovu absorpciju).

•

Distribuira se po svim tkivima organizma, ali se ipak najviše koncentriše u jetri i bubrezima, vrlo slabo prodire u cerebrospinalnu tečnost.

•

Izlučuje se u nepromenjenom obliku preko bubrega i žuči gde dostiže čak do 40 puta više koncentracije nego u plazmi.

•

Ampicilin zajedno sa žuči dospeva u creva, odakle se ponovo absorbuje (enterohepatična cirkulacija).

•

Ova osobina može da bude posebno korisna kod lečenja infekcija izazvanih enteralnim bakterijama, bilo da su lokalizovane u crevima ili u žuči.

• Antibakterijski spektar •

Ampicilin je baktericidni antibiotik širokog antibakterijskog spektra.

•

Deluje in vitro i in vivo protiv gram-pozitivnih i gram-negativnih mikroorganizama, kao što su: streptokoke, stafilokoke, Corynebacterium, Clostridium spp, Fusiformis spp., E. coli, Klebsiella, Shigella, Salmonella, Proteus, Brucella i Pasteurella.

•

Ampicilin je osetljiv na beta-laktamaze koje stvaraju razne bakterije.

• Terapijske indikacije •

Goveda: Infekcije digestivnog trakta (enteritis, dijareja), respiratornog trakta, septikemija kod teladi (Salmonella spp.), mastitis (E. coli), metritis i pielonefritis.

•

Svinje: enteritis i pneumonija udruženi sa E. coli infekcijom, crveni vetar i metritis.

•

Ovce: mastitis, metritis, pneumonija, apsces, zarazna šepavost.

•

Konji: enteritis i septikemija kod novorođene i mlade ždrebadi, metritis, respiratorne infekcije, posebno one udružene sa influencom konja.

•

Živina: enteritis klostridijama.

prouzrokovan

sa

•

Psi: infekcije respiratornog trakta, urogenitalne infekcije, sekundarne infekcije posle dermatitisa, enteritis, infekcije uha, leptospiroza, faringitis i tonzilitis, postoperativne infekcije rana i dr.

•

Mačke: sekundarne bakterijske infekcije udružene sa respiratornim virusima, enteritis, infekcije uha.

E.coli,

infekcije

izazvane

• Preparati ampicilina – U prometu se nalazi u obliku praška, tableta, masti, parenteralnih injekcionih preparata, retard oblika (primenjuju se na 2 dana) i masti za intramamarnu primenu

• Neželjeni efekti – žiotinje dobro podnose ampicilin, čak i u dozama višestruko višim od terapijske. – izuzetak su zamorci, kunići i hrčkovi kod kojih su mogući teški neželjeni efekti, čak i sa letalnim ishodom, pa je ovim životinjama kontraindikvano davanje ampicilina – posle peroralne primene ampicilin može da prouzrokuje poremećaj u varenju hrane, superinfekciju kao i pojavu alergije

• Lekovi koji oslobađaju ampicilin – Izvestan broj preparata pripremljen je tako da se iz njih u organizmu životinja osloba|a ampicilin. To su prekursori ampicilina (“pro-drugs”): Hetacilin, Pivampicilin, Talampicilin i Bakampicilin

• Amoksicilin •

Po hemijskom sastavu sličan ampicilinu.

• Farmakokinetika •

Posle peroralne primene, amoksicilin je stabilan u kiseloj sredini i brže se absorbuje iz digestivnog trakta od ampicilina.

•

U poređenju sa ampicilinom, istom dozom amoksicilina se u krvi postižu dvostruko veće koncentracije nego posle primene ampicilina.

•

Posle intravenske ili peroralne primene, amoksicilin se izlučuje preko mokraće i u njoj dostiže 100 puta više koncentracije nego u krvi.

•

Dobro se distribuira u telesnim tečnostima dok se izlučuje i preko mleka, ali u njemu dostiže koncentracije koje su oko 10 puta niže nego u krvi.

• Antibakterijski spektar – Sličan je antibakterijskom spektru ampicilina (na osnovu MIC).

• Indikacije – Kod pasa i mačaka infekcije respiratornog trakta, infekcije gastrointestinalnog trakta, infekcije kože i mekih tkiva i infekcije urinarnog trakta. – Kod goveda, konja, svinja, ovaca i koza amoksicilin se koristi u terapiji infekcija respiratornog, alimentarnog, urinarnog trakta kao i mastitisa.

• Preparati – Primenjuje se u obliku tableta, suspenzije i praška za peroralnu primenu. – Preparati za parenteralnu aplikaciju su vodena suspenzija ili uljna suspenzija (depo-preparat) koje osiguravaju terapijske koncentracije u toku 1–2 dana. – Postoje i posebni preparati za intramamarnu aplikaciju. – Vrlo često na tržištu se nalaze preparati koji su kombinacija amoksicilina i klavulanske kiseline.

Clostridium difficile

• Neželjeni efekti – Kao i kod drugih penicilina, toksičnost amoksicilina je izrazito niska kod većine vrsta životinja. – Izuzetak i ovde čine mali herbivori (zamorac, kunić i hrčak kod kojih amoksicilin, kao i drugi penicilini) kod kojih prouzrokuje specifične toksične efekte. – Teški neželjeni efekti nastaju usled prekomernog rasta Clostridium difficile, što se manifestuje teškim pa i smrtonosnim enteritisom. – Kod ostalih životinja se enteritis kao neželjeni efekt javlja izuzetno retko. – Moguća je pojava alergijskih reakcija i ona je obično ukrštena sa drugim penicilinima.

PENICILINI REZISTENTNI PREMA BETA-LAKTAMAZAMA •

Najznačajniji penicilini rezistentni na beta-laktamaze su: oksacilin, kloksacilin, flukloksacilin, nafcilin, mecilinam, temocilin i meticilin.

• Oksacilin i kloksacilin •

Oksacilin i kloksacilin su rezistentni prema beta-laktamazama koje produkuju stafilokoke

•

Oba antibiotika su rezistentna i prema kiseloj sredini u želucu, pa mogu da se primenjuju peroralno.

•

Farmakokinetika

• •

Oksacilin i kloksacilin se absorbuju iz gastrointestinalnog trakta. Delimično metabolizuju u organizmu, a njihovi metaboliti imaju antibakterijsku aktivnost.

• Antibakterijski spektar – Oksacilin i kloksacilin deluju kako na penicilinaza-pozitivne stafilokoke, tako i na penicilinaza-negativne, odnosno i na one koje su još uvek osetljive na penicilin G.

• Indikacije – Kloksacilin je indikovan za terapiju infekcija kože, mekih tkiva, rana, opekotina i septikemije izazvane gram-pozitivnim mikroorganizama. – Kloksacilin se koristi i za terapiju mastitisa krava prouzrokovan S. aureus (kao kloksacilin-Na za terapiju mastitisa krava u laktaciji ili kao benzatin-kloksacilin za lečenje i preveniranje mastitisa u zasušenom periodu). – Primenjeni peroralno, koriste se u terapiji kožnih infekcija kod pasa, prouzrokovanih najčešće stafilokokama.

Neželjeni efekti Nisu zapaženi značajni neželjeni efekti.

ANTIPSEUDOMONASNI PENICILINI •

Najvažniji predstavnici ove grupe penicilina su: karbenicilin, tikarcilin, azlocilin i mezlocilin.

•

Karbenicilin ima širok antibakterijski spektar delovanja, ali je za praksu najkorisnije njegovo dejstvo protiv Pseudomonas aeruginosa, Proteus-a i nekih sojeva E. coli.

•

Karbenicilin je nestabilan u kiseloj sredini želuca, pa se primenjuje isključivo parenteralno u dozama na svakih 6 do 8 sati.

•

Tikarcilin je polusintetski penicilin sa snažnim dejstvom protiv Pseudomonas aeruginosa, Proteus-a ali i mnogih gram-pozitivnih i gram-negativnih bakterija, primenjuje se parenteralno (intravenski ili intramuskularno).

•

Tikarcilin je osetljiv prema dejstvu beta-laktamaza.

• Ureidopenicilini (azlocilin, mezlocilin, piperacilin) •

Svi ovi penicilini imaju širok antimikrobni spektar delovanja i ispoljavaju snažnu aktivnost protiv Pseudomonas aeruginosa.

•

Azlocilin je oko karbenicilina.

•

Mezlocilin je takođe antibiotik širokog antimikrobnog spekta delovanja, ali je posebno aktivan protiv Pseudomonas aeruginosa i Klebsiella, primenjuje se intravenski i intramuskularno.

•

Piperacilin deluje vrlo snažno protiv Pseudomonas aeruginosa.

10

puta

aktivniji

protiv

pseudomonasa

od

TOKSIČNOST I NEŽELJENI EFEKATI PENICILINA •

Toksičnost penicilina je minimalna, ali oni mogu da izazovu reakcije preosetljivosti kod životija i ljudi.

•

Reakcije preosetljivosti mogu da izazovu kako prirodni, tako i polusintetski penicilini.

•

Preosetljivost prema penicilinima je obično ukrštena a zbog hemijske sličnosti, ukrštena preosetljivost je čak moguća i sa cefalosporinima.

•

Pojava reakcije preosetljivosti zavisi od načina primene penicilina. – Najčešće reakcija preosetljivosti javlja se posle parenteralne primene a najređa je posle peroralne. – Simptomi preosetljivosti sastoje se od blagih i prolaznih reakcija na koži, pa sve do anafilaktičkog šoka.

•

Kontaktni dermatitis može da se javi kod veterinara, lekara, veterinarskih tehničara, medicinskih sestara, farmaceuta kao i radnika koji rukuju preparatima penicilina.

•

Akutne alergijske reakcije prema penicilinu se javljaju kod pasa.

•

Klinički se manifestuje urtikarijom, edemima.

•

Posle intravenske injekcije penicilina G kod pasa i mačaka su mogući i neurološki poremećaji, kao što su ataksija i konvulzije.

•

Anafilaktičke reakcije su moguće i kod goveda, kako posle primene penicilina, tako i posle primene kombinacije penicilina i streptomicina.

•

Neželjeni efekti se javljaju i kod svinja (u toku terapije crvenog vetra penicilinom):

salivacijom,

drhtanjem,

povraćanjem,

– Manifestuju se drhtanjem, odbijanjem hrane, povraćanjem, cijanozom, povišenom temperaturom, a kod gravidnih krmača čak i abortusom. Mogući su pojačana vaginalna sekrecija i otok vulve.

•

Fatalne anafilaktičke reakcije, kako na prirodne tako i na sintetske peniciline javljaju se kod zečeva, zamoraca, hrčkova i gerbila.

•

Kod životinja koje su prethodno lečene penicilinom, naknadna lokalna primena ovog antibiotika prouzrokuje reakcije preosetljivosti.

• Terapija anafilaktoidnih reakcija izazvanih penicilinom •

Sprovodi se i.m. primenom adrenalina, nekog antihistaminika (ali isključivo parenteralno), aminofilina i kortikosteroida.

•

Važno je da se aplikacija lekova vrši upravo navedenim redom. – Dejstvo adrenalina, antihistaminika i aminofilina nastaje brzo, dok dejstvo kortikosteroida nastaje sporo. Životinja može da ugine pre nego što se ispolji dejstvo kortikosteroida!

•

U praksi se, međutim, dešava da se penicilinski šok leči upravo obrnutim redom, što se svakako može da smatra profesionalnom greškom.

•

Postoje dokazi da se alergija na peniciline kod ljudi, pored ostalog, može javiti i posle konzumiranja mleka, mlečnih proizvoda i mesa kontaminiranih reziduama ovog antibiotika, njegovim degradacionim produktima ili metabolitima.

•

Lečenje mastitisa krava penicilinima ali i generalno njihova primena kod životinja čije se meso i mleko koristi za ishranu ljudi, može da predstavlja opasnost za konzumente.

•

Dužnost veterinara je da dobro poznaje i pridržava se karence za meso i mleko lečenih životinja sa antibioticima.

•

Svi lekovi u veterinarskoj medicini (pa i antibiotici) imaju određenu Maksimalnu dozvoljenu koncentraciju (MDK ili MRL) u tkivima tretiranih životinja. Na osnovu njene vrednosti određuje se karenca.

SPECIFIČNI INHIBITORI BETA-LAKTAMAZA • Beta-laktamaze su enzimi koji otvaraju beta-laktamski prsten u penicilinima i cefalosporinima pri čemu nastaju metaboliti koji su u antibakterijskom pogledu neaktivani. • Produkcija beta-laktamaza regulisana.

je

genetski

•

Najpoznatiji specifični inhibitori beta-laktamaza su klavulanska kiselina, sulbaktam i tazobaktam.

•

Kombinacija amoksicilina i klavulanske kiseline (Xiclav ) deluje i protiv bakterija koje produkuju beta-laktamaze (lečenje infekcija kože i gastrointestinalnog trakta)

•

Sulbaktam je sličan klavulanskoj kiselini, ali je slabiji inhibitor betalaktamaza.

•

Tazobaktam, ima širi spektar dejstva na različite beta laktamaze u odnosu na klavulansku kiselinu i sulbaktam.

CEFALOSPORINI •

Prirodni cefalosporin C je produkt gljivice Cephalosporium.

•

Iz cefalosporina C dobija se 7-amino-cefalosporanska kiselina koja je osnov za dobijanje svih cefalosporina.

•

Cefalosporini su velika grupa polusintetskih antibiotika.

•

Osnovu amino-cefalosporanske kiseline čini beta-laktamski prsten koji je bitan za antibakterijsko delovanje cefalosporina.

•

Cefalosporini su slični penicilinima po hemijskoj strukturi, mehanizmu delovanja, antibakterijskom spektru i antigenim svojstvima.

• •

Podela cefalosporina

Cefalosporini su za sada, podeljeni u četiri “generacije”. Prva generacija

Druga generacija

Treća generacija

Četvrta generacija

Cefotaksim Moksalaktam Cefoperazon Cefsulodin Ceftizoksim Ceftriakson Ceftazidim Cefmenoksim Ceftiofur Cefkvinom

Cefepim Cefpirom

Za parenteralnu primenu Cefacetril Cefalotin Cefaloridin Cefazolin Cefadrin Cefalonijum Cefapirin

Cefamandol Cefoksitin Cefuroksim Cefoksazol Cefaklor

Za peroralnu primenu Cefaglicin Cefaleksin Cefadroksil Cefradin

•

Cefalosporini prve generacije

•

Deluju protiv gram-pozitivnih mikroorganizama i samo protiv nekih gram-negativnih (E. coli, Proteus spp., Klebsiella spp.).

•

Pokazuju umerenu stabilnost prema beta-laktamazama a neki od njih mogu da primenjuju peroralno.

•

Cefalosporini druge generacije

•

Stabilniji su prema beta-laktamazama.

•

Antibakterijski spektar im je proširen i na neke gram-negativne mikroorganizme, koji su postali rezistentni na cefalosporine prve generacije (Enterobacter spp., E. coli, Klebsiella spp., Proteus spp. i Serratia spp.).

•

Ne deluju protiv Pseudomonas aeruginosa i deluju slabije protiv grampozitivnih mikroorganizama nego cefalosporini iz prve generacije.

•

Cefalosporini treće generacije

•

Stabilniji su prema Pseudomonas.

•

Aktivnost protiv gram-pozitivnih bakterija je nešto slabija nego kod cefalosporina prve i druge generacije.

•

Ni jedan od predstavnika cefalosporina treće generacije nije pogodan za peroralnu primenu već se svi primenjuju parenteralno.

•

Cefalosporini četvrte generacije

•

Izuzetno dobro deluju protiv gram pozitivnih bakterija, naročito stafilokoka ali i protiv gram negativnih mikroorganizama.

•

Stabilni su prema dejstvu beta laktamaza i mogu se primenjivati isključivo parenetralno.

beta-laktamazama

i

donekle

deluju

na

– Za sada se ova grupa cefalosporina primenjuje samo u humanoj medicini za lečenje bakterijskih meningitisa, pneumonija, urinarnih infekcija i infekcija kože.

• Farmakokinetika •

Farmakokinetička svojstva cefalosporina su slična kao kod penicilina

•

Iz humane medicine se zna da se neki cefalosporini dobro absorbuju iz digestivnog trakta i da se ravnomerno raspodeljuju po telesnim tečnostima i tkivima.

•

Vrlo je malo farmakokinetičkih podataka o cefalosporinima kod životinja, a razlog je najverovatnije njihova retka primena zbog visoke cene koštanja.

•

Neki se ipak dobro absorbuju monogastričnih životinja.

•

Eliminacija cefalosporina se vrši preko bubrega. Jedino cefoperazon u visokom procentu (oko 80%) izlučuje preko žuči.

iz

gastrointestinalnog

trakta se

Peroralni cefalosporini •

Cefalosporini za peroralnu primenu su cefaleksin, cefradin i cefaklor.

•

Svi su stabilni u kiseloj sredini želuca, pa mogu da se primene peroralno.

•

Absorpcija je dobra i u krvi se postižu odgovarajuće terapijske koncentracije koje su približne koncentracijama koje se postižu posle intramuskularne primene.

•

Njihovo vezivanje za proteine plazme je vrlo slabo (oko 15%).

•

U izvesnom stepenu su stabilni prema beta-laktamazama, ali ih razlažu enzimi koje stvaraju gram-negativne bakterije.

•

U veterinarskoj medicini se koriste za lečenje infecija kod malih životinja.

Intramamarni cefalosporini (cefapirin, cefradin, cefalonijum, cefoksazol, cefuroksim, cefacetril, cefoperazon i ceftriakson)

•

Cefapirin se primenjuje i kod krava u laktaciji i kod krava u zasušenom periodu

•

Cefalonijum je indikovan kod krava u zasušenju.

•

Cefoksazol deluje na gram-pozitivne mikroorganizme i koristi se samo u periodu laktacije krava.

•

Cefuroksim i cefacetril se koriste za terapiju kliničkih i subkliničkih mastitisa krava u periodu laktacije.

Cefalosporini za parenteralnu primenu (cefalotin, cefaloridin, cefazolin, cefacetril, cefapirin, cefuroksim, cefamandol, cefoksitin, ceftiofur, ceftriakson, cefkvinom, cefaperazon, ceftiazidim) •

Cefalotin je osetljiv prema beta-laktamazi koju produkuje E. coli.

•

Cefaloridin se često koristi kod malih životinja, ali može da prouzrokuje oštećenje bubrega. – Osetljiv je na sve tipove beta-laktamaza, kako stafilokoknih tako i onih iz gram-negativnih bakterija.

•

Cefazolin je sličan cefaloridinu, ali jače od njega deluja na E. coli.

•

Cefacetril i cefapirin su slični cefalotinu.

•

Ceftriakson, cefkvinom, cefaperazon i ceftiazidim imaju visoku aktivnost protiv Pseudomonas aeruginosa – Deluju i na druge gram negativne ali i gram pozitivne mikroorganizme pa su po širini spektra slični cefalosporinima četvrte generacije.