Metabolização ty35

FARMACOCINÉTICA •

Biotransformação:

•Desintoxicação X Ativação •Dallemagne e Reuse – biotransformação • Bousquet- metabolismo •Transformações governadas por enzimas ou sistemas enzimáticos existentes em vários órgãos e tecidos (Fígado, rins, pulmões, e epitélio do TGI)

FARMACOCINÉTICA • •

Biotransformação: Freqüentemente reduz a atividade embora os fármacos possam continuar ativos ou inalterados  Codeína - Morfina

FARMACOCINÉTICA •  



Biotransformação: Geralmente aumenta a hidrossolubilidade Mudanças metabólicas no organismo para transformar as substâncias com propriedades físico-químicas favoráveis à sua excreção. Pode ocorrer no plasma sanguíneo, mucosa intestinal, rim e pulmão

BIOTRANSFORMAÇÃO

BIOTRANSFORMAÇÃO •Metabolismos de FASE I : convertem o fármaco original em um metabólito mais polar através de oxidação, redução ou hidrólise. • O metabólito resultante pode ser farmacologicamente inativo, menos ativo ou, às vezes, mais ativo que a molécula original.

•Algumas drogas polares são conjugadas na sua forma original sem arem por reações da Fase I.

REAÇÕES DA FASE I Revelar ou introduzir na molécula do fármaco grupos polares como – OH (hidroxila), -SH (sulfidrila) , -COOH (carboxila) e –NH2 (amino) grupos funcionais permitem aos compostos sofrer conjugação com substâncias endógenas como ácido glicurônico, acetato (acetilação), sulfato e aminoácidos ( glutation, cisteína e glicina) Diminuem a lipossolubilidade

OXIDAÇÃO •adição de O2 ou remoção de hidrogênio da molécula

–Oxidação microssomal – maioria efetuada pela família das isoenzimas citocromo P-450 enzimas microssomais) encontradas no retículo endoplasmático liso do fígado.

–Oxidação não microssomal – poucas substâncias são metabolizadas por enzimas encontradas no citosol ou mitocôndrias. Álcool desidrogenase e aldeído desidrogenase- oxidam etanol e acetaldeído

Monoaminoxidase (MAO) oxida epinefrina, norepinefrina, dopamina e serotonina Xantina oxidase

REAÇÕES DE FASE I 1. OXIDAÇÃO REAÇÕES OXIDATIVAS SÃO DE 2 TIPOS: NÃO MICROSSOMAL São responsáveis pelo metabolismo de um número relativamente pequeno de compostos

MICROSSOMAIS

OXIDAÇÃO •

1) oxidação – adição de O2 ou remoção de hidrogênio da

molécula –

Oxidação não microssomal – poucas substâncias são metabolizadas por enzimas encontradas no citosol ou mitocôndrias.



Álcool desidrogenase e aldeído desidrogenase- oxidam etanol e acetaldeído



Monoaminoxidase (MAO) oxida epinefrina, norepinefrina, dopamina e serotonina



Xantina oxidase

REAÇÕES DE FASE I 1. OXIDAÇÃO não microssomal ÁLCOOL DESIDROGENASE E ALDEÍDO DESIDROGENASE: Etanol

acetaldeído

acetato

Xantina oxidase: Hipoxantina

xantina

ácido úrico

Monoamino oxidase: Metabolismodas catecolaminas e serotonina

O QUE TORNA O CYP450 TÃO IMPORTANTE? 1. Representa o principal mecanismo para metabolização das drogas ativas endógenas e xenobióticas 2. Representa uma importante fonte de variabilidade inter-individual no metabolismo de drogas 3. Explica os efeitos tóxicos de alguns fármacos 4. Explica os efeitos decorrentes da interação entre várias drogas

NOMENCLATURA •Um sistema de nomenclatura foi desenvolvido para o citocromo P450, sendo que suas

isoenzimas são reunidas em subgrupos tendo em vista as semelhanças nas seqüências de aminoácidos. • O prefixo CYP é usado para designar o sistema citocromo P450. • As isoenzimas são classificadas dentro de famílias e subfamílias. Um numeral arábico depois do prefixo CYP indica a família (por exemplo, CYP2). •Depois do numeral arábico, há uma letra que representa uma subfamília (por exemplo, CYP2D). •O último dígito do sistema de nomenclatura do citocromo P450 é um numeral arábico que designa a isoenzima específica (por exemplo, CYP2D6) •As isozimas ou isoenzimas são enzimas que diferem na sequência de aminoácidos, mas que catalisam a mesma reacção química.

PRIMEIRA AGEM •A biotransformação de alguns fármacos pode ser influenciada pela via

de istração. • Fármacos istrados por via oral ganham o à circulação sistêmica quase sempre pelo sistema porta hepático, primeiro apresentador do fármaco ao fígado. • Assim, a totalidade de uma dose de fármaco istrado por esta via durante o processo de absorção, é exposta ao fígado durante sua primeira agem pelo organismo; se este fármaco está sujeito a uma elevada depuração hepática (é rapidamente metabolizado pelo fígado) uma fração substancial da mesma pode ser extraída do sangue portal e biotransformada antes de alcançar a circulação sistêmica.

PRIMEIRA AGEM Isto é conhecido como metabolismo ou efeito de primeira agem e

pode ocasionar em uma perda significativa na biodisponibilidade do fármaco. O próprio trato gastrintestinal pode também proporcionar a biotransformação de fármacos ao colocá-lo em contato com enzimas; é

o exemplo da grande biotransformação realizada pela CYP3A4 neste local, que hoje sabemos contribuir para a péssima biodisponibilidade por via oral de muitos fármacos.

INDUTORES •Alguns farmácos como fenobarbital, rifampicina, carbamazepina

aumentam a síntese de uma ou mais isoenzimas, que biotransformam mais rapidamente os fármacos levando uma redução na concentração ou formação de compostos tóxicos. Estimulam metabolização dos fármacos

.Alcool e nicotina também. •Ex: fenobarbital e rifampicina – afeta a biotransformação do varfarim , fenitoina, ibuprofeno, tolbutamida •A carbamazepina, dexametasona, fenobarbital, fenitoína são indutores da carbamazepina, ciclosporina, eritromicina, nifedipina, verapamil

INIBIDORES Os mais importantes são cetoconazol, eritromicina ritonavir que inibem

várias enzimas CYP.

Inibidores enzimáticos deprimem a

metabolização dos fármacos A forma mais comum de inibição é pela competição pela mesma izoenzima. Ex: o omeprazol é um inibidor importante de isozimas responsáveis pela biotransformação da varfarina, se os dois forem tomados juntos, a concentração da varfarina aumenta o que aumenta a inibição da coagulação e o risco de hemorragia grave.

CYP

SUBSTRATOS

INDUTORES

1A2

Acetaminofeno, teofilina, varfarina

2A6

Cumarínicos

2B6

Artemisinina, ciclofosfamida, Fenobarbital, ciclosfofamida propofol, selegilina

2C9

Fenitoína, ibuprofeno, Barbitúricos, rifampicina hexabarbital, tolbutamida

2C19

Diazepam, naproxeno, omeprazol, Barbitúricos, rifampicina propanolol

2D6

Codeína, timolol, anfetamina, dextrometorfano, antidepressivos tricíclicos

2E1

Acetaminofeno, halotano, etanol

enflurano, Etanol, isoniazida

3A4

Acetaminofeno, cocaína, dapsona, progesterona

alfentanil, Barbitúricos, fenitoína, diazepam, rifampicina, glicocorticóides

tamoxileno, Fumo, alimentos, grelhados com carvão

REDUÇAO Reações de Fase I ou Não sintéticas

•2) Redução – adição de hidrogênio à molécula –Enzimas encontradas tanto na fração microssomal quanto não microssomal.

Exemplos de substâncias químicas clorafenicol e naloxona

HIDRÓLISE Reações de Fase I ou Não sintéticas

3) Hidrólise – substâncias químicas com ligação éster ou amida Esterases encontradas no plasma, fígado e outros tecidos. Acetilcolina, succinilcolina e procaína

Amidases enzimas não microssomais encontradas primariamente no fígado

REAÇÕES DA FASE II Reações de Fase II ou Sintéticas

Um metabólito da Fase I ou mesmo a droga original pode sofrer reação de fase II Sistemas enzimáticos estão presentes

nos microssomos, citosol e

mitocôndrias. Os produtos da Fase II tem maior hidrossolubilidade e são excretados mais facilmente por via renal

REAÇÃO DA FASE II Reações de Fase II ou Sintéticas

Acopla o fármaco o seu metabólito a um substrato endógeno (ác. glicurônico, radicais sulfatos, acetatos ou aminoácidos) Produtos das oxidações oriundos da fase I podem sofrer reações mais

profundas – INATIVAÇÃO > hidrossolubilidade

FARMACOCINÉTICA • Biotransformação:  Fase II

Reações de Conjugação

Substrato

glicuronização

Morfina, sulfatiazol e digitoxina

Acetilação

Sulfonamidas e clonazepam

Conjugação com glutationa

Àcido etacrínico

Conjugação com glicina

Ácido salicílico e ácido nicotínico

Conjugação com sulfato

Catecolaminas e acetaminofeno

Metilação

Catecolaminas e histamina

FATORES QUE INFLUENCIAM A METABOLIZAÇÃO  Genéticos: - O metabolismo de alguns fármacos é geneticamente controlado: Hidrólise da acetilcolina  Propriedades químicas do fármaco: - Certos fármacos são capazes de  ou  o metabolismo de outros fármacos Fenobarbital estimula o metabolismo da hidantoína

FARMACOCINÉTICA  Idade

- O fígado é incapaz de destoxificar fármacos, como o cloranfenicol, em recém-nascidos, o que não ocorre em adultos  Doença A presença de hepatopatia diminui a capacidade de metabolizar os fármacos A doença renal diminui a excreção de fármacos

FARMACOCINÉTICA •  •

Biotransformação: Fatores que interferem no metabolismo: Uso simultâneo de fármacos – Indução enzimática • Fenobarbital, pentobarbital, fenilbutazona – aumentam a síntese de enzimas citocromo P-450 aumentando a taxa de biotransformação dos fármacos • Pode explicar alguns tipos de tolerância

FARMACOCINÉTICA •

Biotransformação:



Fatores que interferem no metabolismo:

•

Fatores Farmacológicos –

pH urinário

–

Ativação enzimática- diminuição quantitativa da ação e toxicidade

–

Inibição enzimática -

FARMACOCINÉTICA •

Excreção:

Processo pelo qual os fármacos ou seus metabólitos são eliminados do organismo

FARMACOCINÉTICA •

Excreção:

A maior parte das drogas são eliminadas por uma combinação de processos de biotransformação e de excreção. Após biotransformação ou forma inalterada. Rins,

fígado,

pulmões

sudoríparas e mamárias.

e

as

glândulas

salivares,

FARMACOCINÉTICA •

Excreção:

Excreção Renal 

Os fármacos penetram nos rins através das artérias renais, as quais se dividem para formar o plexo capilar glomerular. Os fármacos livres (não-ligados a albumina) atravessam a rede capilar tornando-se parte do filtrado glomerular.



A taxa de filtração glomerular (125 ml/min) é, habitualmente, cerca de 20% do fluxo plasmático renal.

Secreção e reabsorção em túbulos proximais: 

Neste local, as moléculas da droga são transferidas para a luz tubular através de dois sistemas transportadores independentes e relativamente nãoseletivos, dependentes de energia.



Como pelo menos 80% do fármaco que chega ao rim são apresentados ao transportador, a secreção tubular constitui o mecanismo mais eficaz para a eliminação de drogas pelo rim.

SECREÇAO TUBULAR •Ao contrário da filtração glomerular, o transporte mediado por transportadores pode efetuar uma depuração máxima do fármaco, mesmo quando a maior parte está ligada às proteínas plasmáticas. •SUBSTÂNCIAS ÁCIDAS LIGADAS A ALBUMINA •SUBSTÂNCIAS BÁSICAS LIGADAS A GLICOPROTEINA

ÁCIDA.

FARMACOCINÉTICA • Excreção:  Excreção Renal Fármacos secretados ativamente Ácidos

Bases

Ampicilina

Histamina

Furosemida

Serotonina

Fenilbutazona Cefalosporinas Salicilato

Procainamida Neostigmina Atropina Trimetropina

FARMACOCINÉTICA •Excreção:

Excreção Renal 3) Reabsorção tubular distal (iva)

Fármacos

com

alta

lipossolubilidade,

com

alta

permeabilidade tubular, são lentamente excretados, por sofrerem reabsorção iva.

EXCREÇÃO Fármacos altamente polares, de baixa permeabilidade tubular, uma vez filtrado permanecerão no túbulo, e sua concentração aumentará até ficar cerca de 100 vezes mais alta na urina que no plasma (ex. digoxina, aminoglicosídeos).

FARMACOCINÉTICA •Excreção: Excreção Renal 3) Reabsorção tubular distal (iva) A dieta influencia o pH urinário  “armadilha iônica”

FARMACOCINÉTICA •Excreção:

Excreção Biliar •Tanto fármaco original quanto seus metabólitos podem ser eliminados por via biliar para o intestino.

•Fígado - Transporte ativo para secretar drogas ácidas, básicas ou neutras para a bile. •Como pode ocorrer reabsorção através da

luz intestinal

(menos eficiente do que excreção renal) •Polaridade e tamanho da molécula- moléculas grandes e polares

FARMACOCINÉTICA

Excreção Biliar Circulação entero-hepática •Metabólitos glicuronizados (conjugados de substâncias hidrofílicas), concentram-se na bile e são transportados para o intestino(. ciclo enterohepático ) (conjugação com glicuronídios – hidrólise pela β-glicuronidase bacteriana) - liberando o fármaco no intestino que pode ser reabsorvido retardo na

excreção •Parte da substância reabsorvida é eliminada por outra via a concentração declina lentamente

FARMACOCINÉTICA Excreção: Excreção pelo leite epitélio secretor possui características de uma membrana lipídica e separa o leite do sangue pH levemente inferior ao sangue (6,4-6,8) Bases são encontradas em maiores concentrações do que

ácidos (armadilha iônica)