Bioquimica De La Enfermedad De Parkinson 1y1sh

BIOQUIMICA DE LA ENFERMEDAD DE PARKINSON Las neuronas utilizan un químico cerebral, llamado dopamina, para ayudar a controlar el movimiento muscular. Cuando se presenta el mal de Parkinson, las neuronas que producen dopamina mueren lentamente. Sin la dopamina, las células que controlan el movimiento no pueden enviar mensajes a los músculos, lo cual hace que sea difícil controlarlos. Este daño empeora lentamente con el tiempo. Nadie sabe qué causa el desgaste de estas neuronas. Parte del proceso patológico se desarrolla a medida que las células son destruidas en ciertas partes del tallo cerebral, particularmente la masa de células en media luna, conocida como sustancia negra. Las células nerviosas en la sustancia negra envían fibras a los tejidos localizados en ambos lados del cerebro y allí las células liberan neurotransmisores esenciales que ayudan a controlar el movimiento y la coordinación. La enfermedad de Parkinson ocurre cuando ciertas células nerviosas, o neuronas, en un área del cerebro conocida como sustancia nigra, mueren o sufren deterioro. Normalmente, estas neuronas producen un producto químico cerebral importante conocido como dopamina. La dopamina es un mensajero químico responsable de transmitir las señales entre la sustancia nigra y la siguiente "estación relevadora" del cerebro, el corpus striatum, para producir actividad muscular fluida y con propósito. La pérdida de dopamina hace que las células nerviosas del striatum actúen sin control, dejando a los pacientes incapaces de dirigir o controlar sus movimientos de forma normal. Los estudios han demostrado que los pacientes de Parkinson tienen una pérdida de 80% o más de las células productoras de dopamina en la sustancia nigra. La causa de esta muerte o deterioro celular se desconoce. Una teoría sostiene que radicales libres de moléculas inestables y potencialmente perjudiciales generadas por acciones químicas normales en el cuerpo pueden contribuir a la muerte de las células nerviosas conduciendo así a la enfermedad de Parkinson. Los radicales libres son inestables debido a que carecen de un electrón. En un intento por reemplazar el electrón que falta, los radicales libres reaccionan con las moléculas circundantes (especialmente en metales tales como el hierro), en un proceso llamado oxidación. Se considera que la oxidación ocasiona daño a los tejidos, incluidas las neuronas. Normalmente los antioxidantes, productos químicos que protegen a las células de este daño, mantienen bajo control el daño producido por los radicales libres. Las pruebas de que los mecanismos oxidativos pueden ocasionar o contribuir a la enfermedad de Parkinson incluyen el hallazgo de que los pacientes con la enfermedad tienen niveles elevados en el cerebro de hierro, en especial en la sustancia nigra y niveles decrecientes de ferritina, que sirve como mecanismo protector rodeando o formando un círculo alrededor del hierro y aislándolo. La enfermedad de Parkinson puede ocurrir cuando una toxina externa o interna destruye selectivamente las neuronas dopaminérgicas. Un factor de riesgo

ambiental tal como la exposición a pesticidas, o una toxina en el suministro de alimentos, es un ejemplo de la clase de desencadenante externo que pudiera hipotéticamente ocasionar la enfermedad de Parkinson. La teoría se basa en el hecho de que hay cierto número de toxinas, tales como 1-metil-4-fenil-1,2,3,6,tetrahidropiridina (MPTP) y medicamentos neurolépticos, que se saben inducen síntomas de Parkinson en los seres humanos. Sin embargo hasta la fecha, ninguna investigación ha proporcionado prueba definitiva de que una toxina sea la causa de la enfermedad. Una teoría relativamente nueva explora el rol de los factores genéticos en el desarrollo de la enfermedad de Parkinson. De un 15 a un 25 por ciento de los pacientes de Parkinson tienen un familiar cercano que ha experimentado síntomas de Parkinson (tal como el temblor). Después de que los estudios en animales demostraran que MPTP interfiere con el funcionamiento de las mitocondrias dentro de las células nerviosas, hay una posibilidad de que el deterioro en el AND (o DNA) de las mitocondrias puede ser la causa de la enfermedad de Parkinson. Las mitocondrias son organelos esenciales que se encuentran en todas las células animales que convierten la energía en los alimentos a combustible para las células. La enfermedad de Parkinson ocurre cuando, por causas desconocidas, el desgaste de las neuronas productoras de dopamina normal, relacionado con la edad, se acelera en ciertas personas. Esta teoría se sustenta en el conocimiento de que la pérdida de mecanismos protectores antioxidativos está asociada con la enfermedad de Parkinson y el envejecimiento. Una combinación de estos cuatro mecanismos: daño oxidativo, toxinas ambientales, predisposición genética y envejecimiento acelerado finalmente se identificarán como causas de la enfermedad. En el Sistema Nervioso existen cuatro vías Dopaminérgicas (es decir, Neuronas que sintetizan y liberan Dopamina) relevantes para entender tanto la fisiopatología de la enfermedad como la respuesta a la medicación y la aparición de efectos secundarios. La vía Mesolimbica que es Hiperfuncionante (mucha Dopamina), y los Síntomas Negativos con la Vía Mesocortical que es Hipofuncionante (poca Dopamina). Que el mismo Neurotransmisor, en este caso la Dopamina, esté afectando partes del Sistema Nervioso por exceso y otras por deficiencia de dopamina. Afectación de las Vías Mesolímbica y Mesocortical en la Esquizofrenia. Responsable de los Síntomas Positivos y Negativos Respectivamente. Existen otras dos vías Dopaminérgicas. La vía Nigroestriada, responsable del control fino de los movimientos y es esta la vía afectada en la enfermedad de Parkinson. Y la vía Tuberoinfundibular donde la Dopamina inhibe la secrección de una Hormona llamada Prolactina.

Vías Nigroestriada (para el Control Fino de los Movimientos) y Tuberoinfundibular (para la Inhibición de la Secreción de Prolactina). Estas Vías Dopaminérgicas No se ven afectadas en la Esquizofrenia. El Bloqueo Dopaminérgico característico de la vía Nigroestriada (que en condiciones normales controla los movimientos) da lugar a Trastornos Motores que aparecen en la Enfermedad de Párkinson (cara inexpresiva, pérdida del braceo durante la marcha, enlentecimiento de los movimientos, rigidez, temblor cuando la mano se encuentra en reposo, etc.). A este tipo efectos secundarios los llamamos Síntomas Extrapiramidales. Los síntomas Extrapiramidales son diversos trastornos del movimiento tales como reacciones distónicas agudas, pseudoparkinsonismo, o acatisia sufrió como resultado de tomar antagonistas de la dopamina, por lo general los fármacos antipsicóticos, que a menudo se utilizan para controlar la psicosis. También puede ser un síntoma de una enfermedad metabólica. Síndrome Extra piramidal es debido al bloqueo de los receptores de dopamina en los ganglios basales, que conduce a síntomas similares al Parkinson tales como el movimiento lento, rigidez y temblor.

Vías dopaminérgicas: Vía mesolímbica y síntomas positivos de la esquizofrenia; La vía mesolímbica es importante en relación a los síntomas positivos de la esquizofrenia.   

Esta vía está constituida por proyecciones del área tegmental ventral hacia el núcleo accumbens. Investigaciones sugieren que este sistema juega un rol clave en la motivación, emociones, recompensa y síntomas positivos de la esquizofrenia. Los antagonistas D2 reducen los síntomas positivos de la esquizofrenia. Todos los antipsicóticos tienen la capacidad de reducir la neurotransmisión dopaminérgica. Vía mesocortical: síntomas negativos y cognitivos: Esta vía está compuesta por neuronas dopaminérgicas que se proyectan del área tegmental ventral a la corteza prefrontal. La corteza prefrontal ha sido implicada en la fisiología de:

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La cognición y función ejecutiva (corteza dorsolateral prefrontal) Emociones y afectividad (corteza prefrontal ventromedial) Entonces, la hipofunción de la vía mesocortical podría estar relacionada a los síntomas cognitivos y negativos de la esquizofrenia.

Vía nigroestriada y síntomas extrapiramidales: La vía nigroestriada está vinculada a los efectos secundarios neurológicos causados por los antagonistas D2. La vía nigroestriada contiene alrededor del 80% de la dopamina cerebral. Este tracto se proyecta desde los cuerpos neuronales de la parte compacta de la sustancia negra a terminales que inervan el núcleo estriado (caudado y putamen) Esta vía está involucrada en la planificación motora, modulando el movimiento planeado. El antagonismo D2 produce síntomas extrapiramidales. Vía tuberoinfundibular y liberación de prolactina: Las proyecciones dopaminérgicas en la vía tuberoinfundibular influyen en la liberación de prolactina. En relación a las consideraciones anatómicas, este tracto está compuesto por proyecciones dopaminérgicas desde el hipotálamo a la zona infundibular. La dopamina se libera hacia la circulación portal conectando la eminencia media con la adenohipófisis. Esto es bastante importante, el rol de la liberación de dopamina en la vía tuberoinfundibular es el de inhibir tónicamente la liberación de prolactina. La consecuencia más importante es que el bloqueo de receptores D2 por fármacos como los antipsicóticos aumenta los niveles de prolactina. También se ha encontrado pérdida de las terminaciones nerviosas que producen el neurotransmisor norepinefrina que está estrechamente relacionado con el sistema nervioso simpático, la parte del sistema nervioso que controla muchas funciones automáticas del cuerpo, como el pulso y la presión arterial. La pérdida de norepinefrina puede ayudar a explicar varias de las alteraciones motoras de la enfermedad de Parkinson, inclusive la fatiga y anormalidades con la regulación de la presión arterial. Neurotransmisores Acetilcolina: Es un neurotransmisor que forma parte de una sinapsis activadora en los organismos vertebrados, desde las células nerviosas hasta los músculos causando su contracción. Se puede contrarrestar su efecto naturalmente con una enzima llamada acetilcolinesterasa. Fármacos que anulan su efecto: anticolinérgico, inhibe la producción de la acetilcolina. Los anticolinérgicos pueden reducir la rigidez y el temblor propios de los enfermos de Parkinson y pueden mejorar el tono muscular de la vejiga en el tratamiento de la incontinencia urinaria. Su utilidad para mitigar o prevenir espasmos está limitada por sus efectos secundarios, como sequedad de la boca, perturbaciones de la visión y retención de la orina.

Enfermedades de las que se cree que es responsable: La predisposición genética a la depresión puede estar ligada a una sensibilidad anormal ante un neurotransmisor, la acetilcolina, en el cerebro. Los receptores de esta sustancia se han encontrado en mayor número en la piel, por ejemplo, de quienes sufren depresiones. También se cree que es responsable junto con la dopamina de la narcolepsia cuando se encuentra en grandes cantidades. Al encontrarse íntimamente relacionado con la memoria se le atribuye ser el causante del Alzheimer ya que los enfermos de ésta enfermedad presentan niveles muy bajos de este neurotransmisor. Una enfermedad llamada Miastenia gravis se produce por la destrucción de este neurotransmisor, si esto ocurre el paciente ira perdiendo el control sobre todos los músculos de su cuerpo. Se cree que las tres vías: serotoninérgica, noradrenérgica y colinérgica al estar en equilibrio mantengan estable la temperatura corporal, la dieta y quizá el sueño. Norepinefrina o noradrenalina: Es el neurotransmisor de la mayoría de las fibras nerviosas simpáticas postganglionares y el precursor de la adrenalina, con potente efecto vasopresor y estimulador de la contractilidad cardiaca. Se puede medir su nivel en sangre para detectar enfermedades. Sus funciones, que podrían ser clasificadas según cuales de sus subtipos la realizan, son la relajación intestinal, la vasoconstricción, la dilatación de las pupilas, el aumento de la frecuencia y contractilidad cardiacas, la vasodilatación, la broncodilatación y la lipolisis. Aunque su función más importante es la regulación de la presión sanguínea y de la transmisión de impulsos nerviosos en algunas partes del encéfalo. Causas que hacen que aumente el número: Los alimentos ricos en hidratos de carbono disparan la liberación de serotonina, la que a su vez suprime el deseo de ingerir hidratos de carbono. Es posible que este tipo de mecanismo se haya desarrollado para evitar que las personas se saturen de hidratos de carbono en lugar de procurarse proteínas, que son más difíciles de encontrar. Hasta hace poco tiempo había bastante más disponibilidad de hidratos de carbono que de proteína. Se cree que la serotonina colabora en complejas relaciones con la insulina y varios aminoácidos, en especial el triptófano, que participan en la regulación del apetito para diversos tipos de alimentos. En esta misma área de investigación, los expertos en nutrición están intentando descifrar la relación entre diabetes y obesidad y el papel que desempeñan los dulces en las personas afectadas por ellas. Dopamina: Es esencial para el funcionamiento del sistema nervioso central. Durante la transmisión nerviosa, la dopamina pasa de una neurona a otra y desempeña un papel clave en el funcionamiento cerebral y la conducta humana. La dopamina se forma a partir de un precursor llamado dopa, que se sintetiza en el hígado a partir del aminoácido tirosina. El sistema circulatorio transporta la dopa a las neuronas cerebrales, donde tiene lugar la transformación en dopamina. Funciones: Participa en la regulación de diversas funciones que van desde el control del movimiento hasta el desarrollo de las conductas de base emocional (sentido del olfato, motivación sistema músculo esquelético…).

Enfermedades relacionadas: La narcolepsia es una enfermedad caracterizada por episodios breves y recurrentes de sueño profundo y súbito y se asocia con concentraciones anormalmente elevadas de dopamina y un segundo neurotransmisor llamado acetilcolina. La corea de Huntington es una enfermedad hereditaria mortal debida a la destrucción progresiva de las neuronas de la base del cerebro; también está vinculada con un exceso de dopamina. La enfermedad de Parkinson, como demostró Arvid Carlsson, se debe a un déficit de dopamina en ciertas áreas del cerebro. Además de temblores en las extremidades, los pacientes de Parkinson sufren rigidez muscular que dificulta la marcha, la escritura y el habla. La enfermedad es consecuencia de la degeneración y muerte de neuronas, lo que determina una baja concentración de dopamina. Los síntomas de la enfermedad de Parkinson se alivian con un medicamento llamado levodopa o L-dopa, que estimula el aumento de la producción de dopamina en las neuronas supervivientes. La esquizofrenia es una enfermedad psiquiátrica caracterizada por la pérdida de o con la realidad y por alteraciones considerables de la personalidad. El esquizofrénico presenta concentraciones normales de dopamina en el cerebro, pero es muy sensible a este neurotransmisor, por lo que dichas concentraciones normales activan comportamientos anómalos. Se ha observado que los medicamentos que bloquean la acción de la dopamina, como la torazina, reducen los síntomas de la esquizofrenia. Drogas: La investigación indica que los adictos al alcohol y otras drogas, como la cocaína y la nicotina, tienen menos dopamina de lo normal. Al parecer, estas drogas incrementan la concentración de dopamina, y de este modo producen la sensación agradable que acompaña a su consumo. Ya que si no les es suministrada la droga en cuestión no serán capaces de sentir placer tan fácilmente. Se ven afectadas por: los radicales libres, de hecho esto ha abierto una vía de investigación para el Parkinson. Fármacos que la sustituyen: La bromocriptina, fármaco que imita las acciones que la sustancia dopamina, un neurotransmisor, realiza de manera natural. Actúa sobre la hipófisis para inhibir la liberación de prolactina, la hormona que regula la lactancia, y por tanto reduce o suprime la producción de leche. También se utiliza en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson. ESTRÉS OXIDATIVO

Glutatión El glutatión (GSH) es un tripéptido que contiene un enlace peptídico inusual entre el grupo amino de la cisteína y el grupo carboxilo de la cadena lateral de glutamato. Es un antioxidante, y protege a las células de toxinas tales como los radicales libres.

Los grupos tiol se mantienen en un estado de reducción a una concentración de aproximadamente 5 mm en las células animales. El glutatión reduce a cisteínas cualquier enlace disulfuro formado dentro de las proteínas citoplasmáticas, actuando como un donante de electrones. El glutatión se encuentra casi exclusivamente en su forma reducida, ya que la enzima que lo revierte a partir de su forma oxidada (GSSG), la glutatión reductasa, es constitutivamente activa e inducible bajo estrés oxidativo. De hecho, la proporción de glutatión reducido respecto a la de glutatión oxidado dentro de las células se utiliza a menudo científicamente como una medida de toxicidad celular. Su fórmula química es C10H17N3O6S, su masa molar es de 307,3 g/mol, su temperatura de fusión es 185-195ºC y su potencial redox 0,24 V. BIOSÍNTESIS DEL GLUTATIÓN El glutatión no es un nutriente esencial, ya que puede ser sintetizado a partir de los aminoácidos L-cisteína, L-glutamato y glicina. Se sintetiza en dos pasos dependientes de ATP (adenosín trifosfato): *En primer lugar, se sintetiza gamma-glutamilcisteína a partir de L-glutamato y cisteína, mediante la enzima gamma-glutamilcisteína sintetasa (glutamato cisteína ligasa, GCL). Esta reacción es el paso limitante en la síntesis del glutatión. * En segundo lugar, la glicina se añade al terminal C de la gamma-glutamilcisteína mediante la enzima glutatión sintetasa. La glutamato cisteína ligasa (GCL) es una enzima heterodimérica compuesta por una subunidad catalizadora (GCLC) y otra moduladora (GCLM). La GCLC lleva a cabo toda la actividad enzimática, mientras que la GCLM aumenta la eficiencia catalítica de la GCLC. Los ratones que carecen de GCLC (es decir, de la síntesis de novo de glutatión) mueren antes de nacer. Los ratones que carecen de GCLM no muestran ningún fenotipo exterior, sino una marcada disminución de GSH y una mayor sensibilidad a los tóxicos. Aunque todas las células en el cuerpo humano son capaces de sintetizar glutatión, su síntesis en el hígado ha demostrado ser esencial. Tras el nacimiento, los ratones con pérdida de GCLC sólo en el hígado mueren tras un mes de vida. La ruta biosintética del glutatión se encuentra en algunas bacterias, como las cianobacterias y las proteobacterias, pero falta en muchas otras bacterias. La mayoría de los eucariotas sintetizan glutatión, incluidos los seres humanos, aunque algunos no lo hacen, como las leguminosas, entamoebas y giardias. Las únicas arqueas que sintetizan glutatión son las halobacterias.

Sin embargo, la patogénesis de esta pérdida aun no es bien comprendida. Uno de los cambios bioquímicos vistos en Parkinson es la reducción dramática de los niveles de glutatión, un antioxidante clave. Evidencia nueva sugiere que la caída de glutatión juega un papel sumamente importante en la patogénesis del Parkinson. El glutatión es sumamente abundante en las células. Este protege a las células contra toxinas endógenas y exógenas, incluyendo radicales libres de oxígeno y nitrógeno. Cuando el estado de oxidación de una célula es alterado, un aumento en el uso de glutatión ocurre, requiriendo un incremento en la síntesis del glutatión en el cuerpo, que no sería posible si no se entregan los elementos indicados para su producción a nivel celular. La caída de glutatión vista en Parkinson puede resultar de un decremento en la síntesis de glutatión bajo condiciones de estresa oxidativo. Se ha vuelto claro que la caída de niveles de glutatión está ligada a un gran número de procesos celulares que pueden llevar al Parkinson. Estos descubrimientos con el hecho de que la caída ocurre en etapas tempranas de Parkinson sugieren que esta caída puede ser un factor determinante en la neurodegeneracion dopaminergica y que el reestablecer los niveles de glutatión puede ser una opción para el tratamiento de pacientes con Parkinson. La istración de precursores puede ser un tratamiento mucho más efectivo que las intravenosas de glutatión, debido a que el glutatión no puede penetrar la membrana de neuronas. Una de las formas más efectivas de elevar los niveles de glutatión es a través de la proteína de suero de leche no desnaturalizada llamada Immunocal, que entrega al organismo importantes aminoácidos para la síntesis de glutatión al interior de las neuronas. Esto ha demostrado proteger de la neurodegeneracion a células cerebrales. Aunque la causa original de la caída de glutatión y el exceso de estrés oxidativo en Parkinson aún se desconoce la importancia del glutatión en el mantenimiento de un equilibrio oxidativo en Parkinson debe tomarse en cuenta, este conocimiento provee un enfoque terapéutico innovador en Parkinson. Los recientes avances en el entendimiento del papel de glutatión en Parkinson pueden proveer un potencial enorme para nuevos tratamientos de esta enfermedad, y requerirá de nuevos estudios en este tema. Las mitocondrias pueden jugar un papel en el desarrollo de la enfermedad. Las mitocondrias son los componentes productores de energía de la célula y son fuentes principales de radicales libres, las moléculas que dañan las membranas, las proteínas, el ADN y otras partes de la célula. Este daño a menudo se conoce como estrés oxidativo. Se han detectado cambios relacionados con el estrés oxidativo, incluido el daño de radicales libres al ADN, las proteínas y las grasas en los cerebros de pacientes con enfermedad de Parkinson. Otra investigación sugiere que el sistema de eliminación celular de proteínas puede fallar en las personas con Parkinson, haciendo que las proteínas se acumulen en niveles perjudiciales y que desencadenen la muerte celular. Estudios adicionales han encontrado indicios de que agregados de proteínas que se desarrollan dentro de las células cerebrales de personas con la enfermedad

pueden contribuir a la muerte neuronal, y que la inflamación o la sobre estimulación de las células (debido a toxinas u otros factores) pueden jugar un papel en la enfermedad. Sin embargo, el papel preciso de los depósitos de proteínas sigue siendo desconocido. Algunos investigadores hasta especulan que la acumulación de proteínas es parte de un intento fallido de proteger a la célula. Aunque la disfunción mitocondrial, el estrés oxidativo, la inflamación y muchos otros procesos celulares puedan contribuir a la enfermedad de Parkinson, aún no se ha determinado la causa real de la muerte celular de la dopamina.

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