Asma Epoc 44u1c

ASMA Sx caracterizado x obstrucción de las vías respiratorias (VR). Varía mucho, tanto de manera espontánea como cuando se istra tratamiento. Se observa una inflamación especial de VR q los hace más sensibles a elementos desencadenantes que ocasionan estenosis excesiva, con la dismin del flujo aéreo y aparición de sibilancias y disnea sintomáticas. El estrechamiento VR gralmte es reversible, pero en algunas personas con asma crónica la obstrucción es irreversible. PREVALENCIA De las enf crónicas más frec del mundo Afecta a cerca de 300 millones de personas Últimos 30 años ha aumentado la prevalencia de esta enfermedad en países industrializados, pero ahora parece que se ha estabilizado, con frec aprox de 10 a 12% en adultos y de 15% en niños. Países en vías de dllo, donde la prevalencia era mucho menor, se ha observado un incremento, al parecer relacionado con la mayor urbanización. Ha aumentado prevalencia de la atopia y otros cuadros alérgicos Muchos asmáticos en países desarrollados muestran atopia, con sensibilización al ácaro Dermatophagoides pteronyssinus en el polvo casero y otros alérgenos ambientales, como pieles de animales y polen. El asma aparece a cualquier edad y la frecuencia máxima se ubica a los tres años. Niños -------- la frecuencia es 2:1 en varones frente a mujeres, y en la vida adulta es similar en ambos sexos. Muchos niños con asma dejan de mostrar síntomas durante la adolescencia, pero el problema reaparece en algún momento de la vida adulta. Adultos asmáticos, con inicio en la madurez, rara vez dejan de mostrar síntomas de manera definitiva. Fallecimientos por asma ---- poco comunes y su frec ha descendido en forma continua en muchos países desarrollados en los últimos 10 años. Aumento mortalidad x asma en la década de 1960 estuvo ligado al uso extendido de acción corta (como tto de rescate) Corticosteroides inhalados (ICS) en individuos con asma persistente ha sido la causa de la reducción reciente en la mortalidad. Tto inadecuado de la enf con uso frecuente de β2 Incumplimiento del tto con ICS Hospitalizaciones previas en casos de asma casi letal

Principales factores de riesgo de muerte x asma

FACTORES DE RIESGO Y DESENCADENANTES Trastorno heterogéneo en que guardan relación mutua factores genéticos y ambientales.

ATOPIA principal factor de riesgo para padecer asma. Los asmáticos por lo común padecen otras enfermedades atópicas:  

rinitis alérgica ----- >80% dermatitis atópica (eccema).

Países desarrollados: atopia en 40 a 50% de la población, pero sólo una proporción de tales individuos termina por ser asmáticos. Alérgenos que ocasionan la sensibilización gralmte son proteínas con actividad de proteasa     

Ácaros de polvo domestico Pelos y piel de gatos y perros Cucarachas (ciudades grandes) Polen de hierbas y arboles Roedores (laboratorios)

La atopia proviene de la producción del anticuerpo IgE específico. Regida por mecanismos genéticos.

PREDISPOSICION GENETICA el asma es un trastorno poligénico. Los datos más constantes han sido asociaciones con polimorfismos de genes en el cromosoma 5q, que incluyen los linfocitos T2 colaboradores (T helper 2, TH2) y las interleucinas (IL)-4, IL-5, IL-9 e IL-13, que guardan relación con la atopia. Hay genes nuevos vinculados con el asma ----- ADAM-33 y DPP-10, pero no se sabe a ciencia cierta su participación en la patogenia del trastorno. Los polimorfismos genéticos también pueden ser importantes para determinar la respuesta al tratamiento del asma.  

Variante Arg-Gly-16 en el receptor β2 se ha relacionado con disminución de la respuesta a los agonistas β2. Repeticiones de una secuencia de reconocimiento Sp1 en la región promotora de la 5-lipooxigenasa pueden modificar la respuesta a los antileucotrienos.

INFECCIONES Infecciones virales (gralmte rinovirus) son desencadenantes frecuentes de exacerbaciones asmáticas. Aparente vínculo entre la infección x virus sincitial respiratorio en la lactancia y aparición del asma. Bacterias atípicas: Mycoplasma y Chlamydophila, intervienen en los mecanismos del asma grave. Infección x parásitos intestinales: uncinarias, podría vincularse, también, con un menor riesgo de asma.

ALIMENTACIÓN Dietas con pocos antioxidantes como vit C y A, Mg, selenio y grasas poliinsaturadas omega-3 (aceite de pescado) o bien con abundante Na y grasas poliinsaturadas omega-6, se acompañan de un mayor riesgo de padecer asma. Deficiencia de vit D puede también predisponer a la aparición del asma. Obesidad también es un factor de riesgo independiente en el asma, sobre todo en mujeres, pero se desconocen los mecanismos por los que actúa.

CONTAMINACIÓN ATMOSFÉRICA Contaminantes del aire: dióxido de azufre, el ozono y las partículas de diésel, desencadenen síntomas asmáticos.

El asma mostró una prevalencia mucho menor en Alemania oriental que en la zona occidental. La contaminación del aire en espacios cerrados puede ser más importante si hay o con los óxidos de nitrógeno que despiden las estufas para cocinar o exposición pasiva al humo de cigarrillo. Tabaquismo materno aumenta el riesgo asmático.

ALÉRGENOS Los alérgenos inhalados son los elementos desencadenantes más comunes de las manifestaciones asmáticas y también se ha dicho que participan en la sensibilización alérgica. La exposición a los ácaros del polvo doméstico desde la niñez es un factor de riesgo de sensibilización alérgica y asma. Mascotas domésticas ----- en especial los gatos, han sido vinculadas con la sensibilización alérgica, pero tal vez el o temprano con estos animales en el hogar brinde protección por la inducción de tolerancia. EXPOSICIÓN LABORAL El asma de origen laboral es relativamente frecuente y puede afectar incluso a 10% de adultos jóvenes. Se han identificado más de 300 elementos sensibilizantes. Sustancias: diisocianato de tolueno y anhídrido trimetílico provocan sensibilización independiente de la atopia. Algunas personas están expuestas a los alérgenos en su sitio de trabajo, como los alérgenos de animales pequeños en el caso de los empleados de laboratorio y la amilasa de hongos en la harina de trigo en las panaderías. Debe sospecharse asma de origen laboral cuando los síntomas mejoran durante los fines de semana y las vacaciones. OBESIDAD El asma aparece con mayor frecuencia en obesos (IMC >30 kg/m2) y suele ser más difícil de controlar. Puede relacionarse con la presencia de adipocinas proinflamatorias y disminución de los niveles de adipocinas antiinflamatorias que provienen de los depósitos de grasa. OTROS FACTORES La menor edad de la gestante La duración de la lactancia La premadurez Bajo peso al nacer La inactividad

Vínculo con el consumo de acetaminofén en la infancia, que puede estar relacionado con el incremento del estrés oxidativo. ASMA INTRÍNSECA Una minoría de asmáticos (aprox 10%) muestra resultados (-) en las pruebas cutáneas con alérgenos inhalados comunes y concentraciones séricas normales de IgE. Estos ptes, con asma no atópica o intrínseca, por lo regular presentan enf de comienzo tardío (asma del adulto), suelen tener también pólipos nasales y a veces son sensibles al ácido acetilsalicílico. Por lo regular tienen asma persistente más grave. Se ha dicho que intervienen las enterotoxinas estafilocócicas que actúan como “superantígenos”. ELEMENTOS DESENCADENANTES DEL ASMA ALÉRGENOS

Activan mastositos con IgE fijada

provoca liberacion inmediata de broncoconstr, que puede revertir con broncodil

gralmente hay una rpta tardia que causa

no es muy reversible con broncodilatadores

edema en VR, Rpta inflam aguda con aumetoo de eosinofilos y neutrofilos

Los alérgenos que con mayor frecuencia inducen el asma son especies de Dermatophagoides, y la exposición experimental ocasiona síntomas crónicos de poca intensidad que corresponden a la forma perenne. INFECCIONES VIRALES   

Rinovirus virus sincicial respiratorio coronavirus

Factor más frecuente q desencadena exacerbaciones agudas graves y pueden invadir cel epiteliales de VR altas y bajas.

Menor producción de interferones tipo 1 en las cel epiteliales de asmáticos, lo que aumenta la susceptibilidad a padecer dichas infecciones virales y una respuesta infl más intensa. FÁRMACOS Los β-bloqueadores por lo regular empeoran de manera aguda la enfermedad, y su uso puede ser letal -------- probable que estén mediados por el incremento de la broncoconstricción colinérgica. ASA ------

puede empeorar el asma en algunas

EJERCICIO El ejercicio es un desencadenante frecuente del asma, en particular en niños. Relación con la hiperventilación mayor osmolalidad en el líq que reviste las VR y desencadena la liberación de mediadores de mastocitos, lo cual culmina en broncoconstricción. Comienza al terminar el ejercicio y muestra resolución espontánea en 30 min. Peor en climas secos y fríos, que en climas cálidos y húmedos. Se puede evitar con la previa de β2 y antileucotrienos, pero se previene mejor con la periódica de ICS, que disminuyen la población de mastocitos superficiales indispensables para que surja esta respuesta. FACTORES FÍSICOS Aire frío. Hiperventilación. Risa. o con perfumes muy intensos. ALIMENTOS Y DIETA Mariscos y las nueces sibilancias.

pueden inducir reacciones anafilácticas que pudieran incluir las

CONTAMINACIÓN ATMOSFÉRICA El incremento de los niveles de bióxido de azufre, ozono y óxido de nitrógeno en el ambiente se vinculan con el agravamiento de los síntomas asmáticos. FACTORES LABORALES Caracterizado porque los síntomas aparecen en el sitio de trabajo y desaparecen en fines de semana y días festivos. Si en las seis semanas siguientes a la aparición de síntomas se aleja a la persona de la exposición, por lo común hay recuperación completa.

HORMONAS Fase premenstrual agrava el asma x disminución de progesterona mejoran con la de dosis altas de dicha hormona o factores liberadores de gonadotropina. La tirotoxicosis y el hipotiroidismo empeoran ambos el asma, aunque no se conocen sus mecanismos. REFLUJO GASTROESOFÁGICO Frecuente en asmáticos xq agrava con los broncodilatadores. Reflujo del ácido puede desencadenar la broncoconstricción refleja, rara vez ocasiona síntomas de asma. ESTRÉS Síntomas empeoran con el estrés. Los factores psicológicos pueden inducir la broncoconstricción por medio de las vías reflejas colinérgicas. FISIOPATOLOGÍA Inflamación crónica específica de la mucosa de las VR bajas. PATOLOGÍA La mucosa respiratoria es infiltrada por eosinófilos y linfocitos T activados y hay activación de los mastocitos de la mucosa. La inflamación suele disminuir si se istran ICS. También hay cambios estructurales en VR (remodelación). Signo característico en el plano subepitelial.

engrosamiento de la membrana basal x almacenamiento de colágeno

La propia pared de VR puede mostrar engrosamiento y edema, gralmte en asma letal. Otro signo frecuente en este último caso es la obstrucción de las VR x tapón de moco compuesto de glucoproteínas del moco secretado por las cel caliciformes y proteínas plasmáticas provenientes de los vasos bronquiales. Asimismo, se advierten vasodilatación e incremento del número de vasos sanguíneos (angiogénesis). Broncoscopia

estenosis, enrojecimiento y edema de las vías respiratorias.

El signo específico de infl de las vías respiratorias en el asma se acompaña de hiperreactividad de VR (AHR). El patrón de la infl en el asma es igual al de las enfermedades alérgicas, donde aparecen células inflamatorias similares a las observadas en la mucosa nasal en la rinitis. Asma intrínseca refleja la producción local y no general de la IgE. Patrón frecuente de infl en asma infiltración de eosinófilos, algunos pacientes con la forma grave muestran un patrón de infl neutrófila que es menos sensible a los corticosteroides. MASTOCITOS Importantes xra desencadenar rptas broncoconstrictoras agudas a alérgenos, ejercicio, hiperventilación y la niebla. Observan mastocitos activados en superficie de VR en ptes con asma, y también en la capa de músculo liso de las vías respiratorias. Los mastocitos son activados x alérgenos x mecanismo dependiente de IgE y la unión de esta a los mastocitos los hace más sensibles a la activación por estímulos físicos, como la osmolalidad. Liberan mediadores broncoconstr como histamina, prostaglandina D2, y cisteinilleucotrienos, pero también algunas citocinas, quimiocinas, factores de crecimiento y neurotrofinas.

MACRÓFAGOS Y CÉLULAS DENDRÍTICAS Activados por los alérgenos a través de receptores IgE de poca afinidad Rpta infl x la liberación de algún tipo de citocinas, pero esas células también liberan mediadores antiinfl (IL-10). Cel dendríticas son similares a macrófagos especializados en el epitelio de VR, donde son las principales cel presentadoras de antígeno.

Cel dendríticas captan alérgenos, los preparan hasta formar péptidos, q emigran a los ganglios linf locales, donde los presentan a los linf T inespecíficos xra q programen la producción de linf T específicos xra ciertos alérgenos. Cel dendríticas inmaduras de VR estimulan la diferenciación de linf TH2 y necesitan citocinas como IL-12 y TNF-α, xra estimular la rpta normalmente predominante de TH1.

La citocina linfopoyetina del estroma del timo, q se libera de las cel epiteliales en los ptes con asma, instruye a las cel dendríticas para que liberen quimiocinas que atraen a los linfocitos TH2 hacia las vías respiratorias. EOSINÓFILOS Infiltración eosinófila Inhalación de alérgeno de la reacción tardía.

signo característico de VR en los asmáticos. aumenta demasiado #de eosinófilos activados VR en el momento

Intervienen en aparición de hiperreactividad de VR x medio de la liberación de proteínas básicas y radicales libres provenientes del oxígeno. Reclutamiento de los eosinófilos se da xra q estas se adhieran al endotelio vascular en las VR, x interacción entre moléculas de adhesión, migración al interior de la submucosa bajo la dirección de las quimiocinas y su activación posterior xra su supervivencia prolongada.

Bloqueo de Ac contra IL-5 reduce de manera profunda y duradera # de los eosinófilos circulantes y en el esputo, xro no interviene en la dismin de AHR ni en la de los síntomas del asma. Eosinófilos importantes en la liberación de factores de crecimiento que intervienen en la remodelación de VR y en las exacerbaciones, pero probablemente no en la AHR. NEUTRÓFILOS Mayor # de neutrófilos activados en esputo y VR de algunos individuos con asma grave y durante las exacerbaciones. Resistente a los efectos antiinflamatorios de los corticosteroides. LINFOCITOS T Coordinación de la rpta infl x medio de la liberación de citocinas específicas

Que permite el reclutamiento y supervivencia de eosinófilos, y en la conservación de la población de mastocitos en las vías respiratorias. El sistema inmunitario “virgen” y el sistema inmunitario de los asmáticos son obligados a expresar el fenotipo TH2, en tanto que en las vías respiratorias normales predominan los linfocitos TH1. Los TH2, mediante la IL-5, se vinculan con la infl amación eosinófila y, mediante la liberación de IL-4 e IL-13, se acompañan de una mayor síntesis de IgE. En fecha reciente se identificó que los linfocitos T innatos (ILC2) sin receptores de linfocitos T liberaban citocinas TH2 y que eran regulados por citocinas epiteliales, como IL25 e IL-33.

CÉLULAS ESTRUCTURALES Cel epiteliales, fibroblastos y células de músculo liso, también son una fuente importante de mediadores inflamatorios, como citocinas y lípidos mediadores, en el asma. Mediadores de la inflamación Mediadores como la histamina, la prostaglandina D2 y los cisteinil-leucotrienos contraen a las fibras de m. liso de VR, acentúan la permeabilidad microvascular, incrementan la secreción de moco y atraen a otras células infl.

CITOCINAS Citocinas de TH2

IL- 4, 5 y 13 median la infl alérgica,

Citocinas proinfl TNF-α e IL- 1β, amplifican la rpta infl e intervienen en la forma más grave de la enfermedad. Linfopoyetina del estroma del timo es una citocina liberada en las cel epiteliales de los asmáticos que regula de manera concertada la liberación de quimiocinas, que selectivamente atraen linfocitos TH2. QUIMIOCINAS Intervienen en la atracción de las cel infl procedentes de la circulación bronquial y su ingreso al interior de las VR. Eotaxina (CCL11) atrae de manera selectiva a los neutrófilos a través de CCR3 y es expresada por las células epiteliales de los asmáticos.

CCL17 y CCL22 que provienen de las células epiteliales atraen a los linfocitos TH2 por medio de CCR4 ESTRÉS OXIDATIVO Cel infl activadas: macrófagos y eosinófilos, generan especies reactivas de oxígeno. Comprobado x mayor concentración de 8-isoprostano en el aire espirado de los asmáticos. ÓXIDO NÍTRICO Producido por diversas cel en VR gracias a la acción de las NO sintasas, en particular las del epitelio de dichas vías y los macrófagos. El nivel de NO en el aire espirado de los asmáticos es mayor de lo normal. Es posible que el incremento de NO contribuya a la vasodilatación bronquial observada en el asma. FACTORES DE TRANSCRIPCIÓN VR de los asmáticos activan los factores de transcripción proinfl, el factor nuclear κB y la proteína 1 activadora conciertan la expresión de múltiples genes que intervienen en la infl. Fact transcripción más específicos que intervienen son el factor nuclear de linfocitos T activados y GATA-3 que regulan la expresión de las citocinas TH2 en los linfocitos T. EPITELIO DE LAS VÍAS RESPIRATORIAS El daño epitelial puede contribuir a AHR en diversas formas Pérdida de función de barrera que permite la penetración de alérgenos. Pérdida de enzimas que normalmente degradan los mediadores infl.

desaparición de un factor relajante (factor relajante derivado de epitelio), y la exposición de nervios sensitivos, que pudiera culminar en efectos neurales reflejos en VR.

FIBROSIS Todos los asmáticos tienen la membrana basal engrosada x fibrosis subepitelial con almacenamiento de colágeno tipos III y V por debajo de la verdadera m basal y que se acompaña de infiltración por eosinófilos. MÚSCULO LISO DE LAS VÍAS RESPIRATORIAS Es posible que dichas anomalías en el músculo liso bronquial sean consecuencia del proceso infl amatorio crónico. RESPUESTAS VASCULARES Aumenta el flujo sanguíneo en la mucosa de VR, lo que puede contribuir a la estenosis de las vías respiratorias. Incremento del # de vasos sanguíneos en las vías respiratorias de los asmáticos como consecuencia de angiogénesis en respuesta a factores de crecimiento, en particular el factor de crecimiento del endotelio vascular.

observamos derrame microvascular de las venillas poscapilares en respuesta a mediadores infl de todo lo cual surge edema de las vías respiratorias y exudado de plasma al interior de estas vías. HIPERSECRECIÓN MUCOSA La secreción excesiva de moco contribuye a los tapones viscosos que obstruyen las vías respiratorias de los asmáticos, en particular en el asma letal. Las IL-4 e IL-13 inducen la hipersecreción de moco en modelos experimentales de asma.

REGULACIÓN NEUROLÓGICA Defectos en la regulación del SNA pueden contribuir a AHR en el asma. Vías colinérgicas, x medio de liberación de acetilcolina (actúa en receptores muscarínicos) ocasionan broncoconstricción y probablemente se activen por algún mecanismo reflejo del asma. Los mediadores de la infl activan los nervios sensitivos, con la consecuente broncoconstricción colinérgica refleja o la liberación de neuropéptidos infl.

Remodelación de las vías respiratorias En el asma se identifican de modo característico algunos cambios en la estructura de las vías respiratorias que provocan estenosis irreversible. Hay algunos datos que indican que la istración oportuna de ICS puede reducir el deterioro de la función pulmonar. Los cambios estructurales característicos son aumento del músculo liso de las vías respiratorias, fibrosis, angiogénesis e hiperplasia de la capa mucosa.

MANIFESTACIONES CLÍNICAS Y DIAGNÓSTICO Síntomas

sibilancias, disnea y tos.

Las manifestaciones a menudo empeoran durante la noche y es típico que el individuo despierte muy temprano en la mañana. En algunos sujetos aumenta la producción de moco, que es espeso, pegajoso y difícil de expectorar. Se acompaña de hiperventilación y empleo de los músculos rios de la respiración. Antes de la crisis a veces surgen algunos síntomas (prodrómicos) como prurito debajo de la quijada, molestias interescapulares o un miedo inexplicable (muerte inminente). Los signos físicos típicos son los estertores secos en todo el tórax durante la inspiración y, en mayor medida, durante la espiración, acompañados en ocasiones de hiperinsuflación. Niños

tos predominantemente no productiva

DIAGNÓSTICO Base en los síntomas de obstrucción respiratoria variable e intermitente, pero suele confirmarse con estudios objetivos de la función pulmonar. Pruebas de función pulmonar La espirometría: confirma la limitación del flujo de aire por el FEV1 reducido y la reducción del cociente FEV1/FVC y el PEF (fi g. 309-6).

La reversibilidad se demuestra con un incremento >12% y 200 mL en FEV1 15 min después de inhalar β2 de acción breve o, en algunos pacientes, por un lapso de dos a cuatro semanas de prueba con glucocorticoides orales (30 a 40 mg de prednisona o prednisolona al día). El cálculo del PEF dos veces al día confirma en ocasiones las variaciones diurnas de la obstrucción del flujo de aire. Las curvas de flujo-volumen muestran disminución tanto del flujo pico como del flujo espiratorio máximos.

Sensibilidad de las vías respiratorias Medir la AHR con un estímulo de metacolina o histamina, calculando la concentración estimulante que reduce 20% el FEV1 (PC20). Pruebas hematológicas No suelen arrojar datos útiles. En algunos pacientes se miden la IgE total en suero y además IgE específicas contra alérgenos inhalados Estudios de imagen RX tórax suele ser normal, pero en los individuos más graves puede mostrar hiperinsuflación pulmonar. Durante las exacerbaciones se observan manifestaciones de neumotórax. Pruebas cutáneas Las pruebas xra identificar a los alérgenos inhalados comunes (ácaros domésticos del polvo, pelo de gato) arrojan resultados positivos en el asma alérgica y negativos en el asma intrínseca, pero no ayudan a establecer el diagnóstico. Óxido nítrico exhalado El NO exhalado se utiliza en la actualidad como una prueba sin penetración corporal para cuantificar la infl de VR. Las cifras altas características del asma se reducen con la istración de ICS, de manera que ésta puede constituir una prueba de que el paciente cumple con el tratamiento. También puede servir para demostrar si el tratamiento antiinfl es insuficiente y para disminuir de manera gradual los corticosteroides inhalados.

Diagnóstico diferencial Aprox 10% ptes con EPOC manifiesta signos de asma, con eosinofilia en el esputo y reacción a los corticosteroides orales; algunos de estos pacientes padecen ambas enfermedades. TRATAMIENTO ASMA El tratamiento tiene varios objetivos (cuadro 309-2).

Broncodilatadores: alivio rápido de los síntomas porque relajan el músculo liso de VR. Controladores: inhiben los mecanismos inflamatorios básicos. TRATAMIENTO CON BRONCODILATADORES Actúan en el músculo liso de las VR para eliminar la broncoconstricción propia del asma. Alivio rápido de los síntomas, pero su efecto sobre el mecanismo inflamatorio primario es mínimo o nulo. Tres clases de broncodilatadores: agonistas adrenérgicos β2, anticolinérgicos y teofilina. Agonistas β2 Activan a los receptores β2 que se expresan con abundancia en las VR. Estos receptores están acoplados mediante una proteína G estimuladora a la adenililciclasa, con lo cual aumenta el AMPc, que libera a su vez las células del músculo liso e inhibe algunas células inflamatorias, en particular los mastocitos. USO CLÍNICO β2 se istran por inhalación para atenuar sus efectos secundarios β2 de acción corta (SABA) albuterol y terbutalina - duración de 3 a 6 h - se utilizan por razón necesaria hasta lograr el alivio sintomático. RESCATE Ayudan a evitar EIA si la persona los recibe antes de hacer ejercicio

β2 de acción prolongada (LABA) salmeterol y formoterol - duración de más de 12 h y se 2 veces al día x inhalación - INDACATEROL se istra una vez al día. No deben istrarse en ausencia de ICS, puesto que no reducen la inflamación subyacente. Mejoran el control del asma y atenúan las exacerbaciones cuando se combinan con ICS, lo que permite regular la enfermedad con dosis menores de corticosteroides.

Anticolinérgicos Antimuscarínicos bromuro de ipratropio – tiotropio, evitan la broncoconstricción inducida por los nervios colinérgicos y la secreción de moco. Son mucho menos eficaces que los agonistas β2 como antiasmáticos Se istra una vez al día, pueden servir de broncodilatadores adicionales en el asma que no se controla con las combinaciones de ICS y LABA. Se pueden dosis altas con el nebulizador para tratar el asma grave y aguda, pero sólo después de los agonistas β2 porque la broncodilatación comienza con mayor lentitud. RAM: xerostomía, y en ancianos retención urinaria y glaucoma.

Teofilina Se ha dejado de utilizar por sus efectos secundarios Efecto broncodilatador x inhibición de las fosfodiesterasas en las células de m. liso del árbol bronquial, que aumenta la concentración de AMPc. como preparado de liberación lenta una o dos veces al día. ASMA GRAVE Aminofilina se (x goteo IV lento) en individuos con exacerbaciones graves, resistentes a grandes dosis de agonistas β2 de acción breve. RAM: náusea, vómito, diuresis, palpitaciones y cefalea x inhibición de la fosfodiesterasa, y cuando se utilizan grandes concentraciones aparecen arritmias cardiacas, convulsiones epilépticas y muerte por antagonismo del receptor de adenosina.

TRATAMIENTOS CON CONTROLADORES Corticosteroides inhalados (ICS) Controladores más eficaces del asma y su empleo oportuno ha revolucionado el tratamiento antiasmático. antiinflamatorios contra el asma más eficaces porque disminuyen el número de células inflamatorias y también su activación en el árbol bronquial. se aplican dos veces al día, pero a veces son eficaces sólo una vez en el caso de que los síntomas no sean intensos. Fcos de primera línea en ptes con asma persistente, pero en caso de que no se controlen los síntomas con dosis bajas por lo regular se agrega un LABA. RAM: disfonía y candidosis bucal.

Corticosteroides sistémicos Hidrocortisona o la metilprednisolona se istra por vía IV para tratar el asma grave y aguda. Aprox 1% de los asmáticos necesita dosis de sostén de los preparados orales: es importante fijar la dosis mínima necesaria para mantener el control. RAM: obesidad troncal, formación fácil de equimosis, osteoporosis, diabetes, hipertensión, úlceras gástricas, miopatía proximal, depresión y cataratas.

Antileucotrienos Montelukast y zafirlukast bloquean receptores cys-LT1, y ocasionan un modesto beneficio clínico en el asma. Menos eficaces que los ICS, pero son útiles como tratamiento complementario en ptes q no se logra control con dosis bajas de ICS. VO una o dos veces al día y son tolerados sin grandes problemas.

Cromonas Cromolín y el nedocromil sódicos - controladores de asma que al parecer inhiben la activación de los mastocitos y nervios sensitivos poco útiles en el tratamiento a largo plazo del asma por su acción tan corta. se prefieren los ICS en dosis bajas porque son más eficaces

Anti-IgE Omalizumab - Ac bloqueador que neutraliza la IgE circulante sin unirse a la IgE unida a las células; de este modo inhibe las reacciones mediadas por IgE. Reduce el número de exacerbaciones en ptes con asma grave. Alto costo.

Anti- IL-5 Mepolizumab - Reduce exacerbaciones en pacientes muy específicos que presentan eosinófilos en el esputo a pesar de la istración de dosis altas de corticosteroides

TRATAMIENTO DEL ASMA CRÓNICA Importante valorar si los síntomas del asma están controlados

CUEESTIONARIOS XRA CONTROL DEL ASMA: Asthma Quality of Life Questionnaire (AQLQ) y la prueba Asthma Control Test (ACT).

TRATAMIENTO GRADUAL

SEGÚN LA GUIA GINA

ASMA GRAVE AGUDA Manifestaciones clínicas Aumento de la opresión retroesternal, sibilancias y disnea, que a menudo no se alivian con el inhalador. Exacerbaciones graves, pte sin aire, al grado de no poder terminar las frases, y también puede mostrar cianosis. En la exploración por lo regular se advierte hiperventilación e hiperinflación y taquicardia. TRATAMIENTO ASMA AGUDA Y GRAVE Mascarilla oxígeno en concentraciones altas para que la saturación del gas sea >90%. Dosis altas de SABA Ptes muy graves con inminente insuficiencia respiratoria β2 por vía IV. Se puede agregar un anticolinérgico nebulizado si no se obtiene una respuesta satisfactoria con solo β2. Ptes resistentes a productos inhalados puede ser eficaz el goteo IV lento de aminofilina, pero es importante vigilar sus concentraciones en sangre, en especial si la persona ha recibido teofilina oral.

EPOC Estado caracterizado por una limitación del flujo de aire que no es del todo reversible. EPOC incluye:  

Enfisema: destrucción y ensanchamiento de los alvéolos pulmonares Bronquitis crónica: caracterizado x tos crónica productiva; y enfermedad de las vías respiratorias finas, en la que se estrechan los bronquiolos.

La EPOC se presenta sólo si hay una obstrucción prolongada del flujo de aire La bronquitis crónica sin obstrucción no se incluye en la EPOC. La EPOC es 3ra causa de muerte en EE.UU y afecta a >10 millones de personas. Se calcula q pasará del sexto al tercer lugar como la causa más frecuente de muerte en todo el mundo en 2020. PATOGENIA La limitación del flujo de aire consecuencia de obstrucción de VR finas y enfisema. Activación del factor transformador del crecimiento β contribuye a la fibrosis de VR, en tanto que su ausencia puede propiciar la infl del parénquima y el enfisema.

La patogenia del enfisema se puede clasificar en cuatro fenómenos interrelacionados 1) exposición crónica al humo del tabaco - infl y atrae de células inmunitarias a los espacios aéreos terminales del pulmón 2) dichas células infl liberan proteinasas elastolíticas que dañan la matriz extracelular de los pulmones. 3) muerte de la estructura cel (cel endoteliales y epiteliales) x el estrés oxidativo y pérdida de unión a la matriz celular 4) reparación ineficaz de la elastina y tal vez de otros componentes de la matriz extracelular que produce mayor tamaño de los espacios aéreos, lo que define al enf sema pulmonar. HIPÓTESIS DE ELASTASA: ANTIELASTASA Equilibrio entre las enzimas que degradan a la elastina y sus inhibidores determina la susceptibilidad de los pulmones a la destrucción, lo que produce aumento de tamaño de los espacios aéreos. Esta hipótesis se basa en la observación clínica de que los pacientes con defi ciencia genética de antitripsina α1 (α1AT) INFLAMACIÓN Y PROTEÓLISIS DE LA MATRIZ EXTRACELULAR Macrófagos y cel epiteliales se activan x exposición a oxidantes del humo del cigarrillo, con lo cual se producen proteinasas y quimiocinas que atraen a otras células infl e inmunitarias. En los ptes se observa incremento de los linfocitos B y los folículos linfoides, en particular en quienes tienen enfermedad avanzada. También se han observado anticuerpos contra fragmentos de la elastina; se han detectado autoanticuerpos tipo IgG que muestran avidez por el epitelio pulmonar y tienen potencial para mediar la citotoxicidad. La pérdida de movilidad de los cilios del epitelio de VR inducida por el humo del cigarrillo y la fagocitosis de macrófagos alterada predisponen a las infecciones bacterianas con neutrofilia. MUERTE CELULAR Mediada por oxidantes del humo del cigarrillo se produce por diversos mecanismos: Inhibición de rt801 de la molécula efectora de rapamicina en mamíferos (mTOR) que culmina en la muerte celular y también en infl y proteólisis. Afectación de mTOR y otros marcadores de envejecimiento ha derivado en el concepto reciente de que el enfisema se asemeja al envejecimiento prematuro de los pulmones. Captación de las células apoptóticas por los macrófagos produce factores de crecimiento y atenúa la infl, lo que favorece la reparación pulmonar.

El humo del tabaco interfiere con la captación de las células apoptóticas por los macrófagos, lo que limita la reparación. REPARACIÓN INEFICAZ La capacidad del pulmón adulto para reparar los alvéolos dañados parece limitada. Difícil para el ser humano adulto restaurar en su totalidad una matriz extracelular apropiada, en especial las fibras elásticas funcionales.

PATOLOGÍA La exposición al humo del tabaco puede afectar a las vías respiratorias grandes, finas (≤2 mm de diámetro) y alvéolos. Cambios en las grandes vías

originan tos y esputo

Vías de menor calibre y los alvéolos

causan alteraciones funcionales.

VÍAS RESPIRATORIAS DE CALIBRE GRUESO Fumar cigarrillos agrandamiento de las glándulas mucosas e hiperplasia de las células caliciformes = tos y producción de moco (bronquitis crónica), pero no se vinculan con la limitación del flujo aéreo. Los bronquios muestran metaplasia pavimentosa que predispone a la carcinogénesis y afecta la acción limpiadora mucociliar. Pueden tener hipertrofia del m. liso e hiperreactividad bronquial, lo que causa limitación del flujo de aire. VÍAS RESPIRATORIAS DE MENOR CALIBRE El sitio principal en que aumenta la resistencia en casi todos los ptes con EPOC son las vías respiratorias ≤2 mm de diámetro. Entre los cambios celulares característicos: Metaplasia de células caliciformes, con la sustitución de las células claras que secretan factor tensioactivo. Hipertrofia del m. liso. Estas anomalías pueden estrechar el calibre interior, al producir un exceso de moco, edema e infiltración celular. Antes del comienzo de la destrucción enfisematosa hay estrechamiento y oclusión de las vías respiratorias de menor calibre.

PARÉNQUIMA PULMONAR El enfisema se clasifica en tipos patológicos bien definidos, de los cuales los más importantes son el centroacinar y el panacinar. El centroacinar, surge con mayor frecuencia en los casos de tabaquismo, hay agrandamiento de los espacios aéreos que al principio se origina en los bronquiolos respiratorios - más notable en los lóbulos superiores y los segmentos superiores de los lóbulos inferiores, y casi siempre es muy focal. El panacinar se refiere a un agrandamiento anormal de espacios aéreos distribuidos de manera uniforme dentro de las unidades acinares y entre ellas. Este tipo de enfisema se observa en individuos con deficiencia de α1AT y muestra predilección por los lóbulos inferiores. FISIOPATOLOGÍA El signo típico de la EPOC es una disminución persistente del flujo espiratorio forzado. Incrementos del vol residual y del cociente volumen residual/capacidad pulmonar total. Distribución desigual de la ventilación y desigualdad en el cociente ventilación-riego. OBSTRUCCIÓN DE LAS VÍAS RESPIRATORIAS Obstrucción aérea

cuantificada con espirometría

Los parámetros volumen de aire forzado expulsado en el primer segundo (FEV1) y capacidad vital forzada (FVC). Los pacientes con obstrucción del flujo de aire vinculada con EPOC muestran: Menor relación de FEV1/FVC crónica. La disminución del FEV1 en la EPOC rara vez muestra grandes respuestas a los broncodilatadores inhalados, aunque es frecuente lograr mejoría incluso en 15% de los casos. Los asmáticos también pueden mostrar obstrucción crónica del flujo de aire (no del todo reversible). HIPERINSUFLACIÓN En la EPOC hay a menudo “atrapamiento de aire” e hiperinsufl progresiva en etapas tardías de la enfermedad. La hiperinsuflación del tórax durante la fase ventilatoria conserva el flujo espiratorio máximo, dado que al aumentar el volumen pulmonar se eleva la presión de la retracción elástica y se ensanchan las vías respiratorias, de tal forma que disminuye la resistencia aérea. INTERCAMBIO DE GASES Pao2 permanece cerca de lo normal hasta que el FEV1 disminuye casi 50% valor normal

No cabe esperar una elevación de la Paco2 hasta que el FEV1 es <25% del valor previsto La HT pulmonar de gravedad suficiente para causar una cardiopatía pulmonar e insuf del VD por EPOC surge sólo en los individuos que muestran una disminución marcada del FEV1 (<25% ) junto con hipoxemia crónica (Pao2 <55 mmHg).

OBSTRUCCION DE LA VIA AEREA •Contraccion del m. liso •aumento tono colinergico

INFLAMACIÓN •Estres oxidativo •aumento neutrofilos, macrofagos, linfocitos CD8+, IL-8 y TNF-α. •Disbalance proteasas/antiproteasas

CAMBIOS ESTRUCTURALES •Destruccion alveolar, perdida del retroceso elastico, deposito de colageno •Fibrosis de la via aerea, hipertrofia glandular, foliculos linfaticos.

FACTORES DE RIESGO TABAQUISMO Descenso acelerado del FEV1. Prevalencia de la enfermedad en las mujeres ha aumentado en los últimos 50 años. El elemento más relevante que predice el FEV1 es el número de cajetillas de cigarrillos al año. Hay otros factores ambientales, genéticos o de ambos tipos que contribuyen al efecto del tabaquismo sobre la génesis de la obstrucción del flujo de aire. REACTIVIDAD DE LAS VÍAS RESPIRATORIAS Y EPOC Muchas personas con EPOC comparten uno de los signos de hiperreactividad de VR (ASMA el asma, la bronquitis crónica y el enfisema son variantes del mismo cuadro básico, moduladas por factores ambientales y genéticos para producir entidades patológicamente diferentes.

INFECCIONES DE LAS VÍAS RESPIRATORIAS A pesar de que las infecciones de las VR son causas importantes de exacerbaciones de la EPOC, aún no se ha demostrado que exista alguna relación entre las infecciones de vías respiratorias de adultos y niños, y la génesis y evolución de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica. EXPOSICIÓN LABORAL Entre los factores de riesgo para la aparición de una obstrucción aérea a largo plazo destacan algunas exposiciones específicas de determinados trabajos extracción de carbón y oro en mina. polvo de algodón en fábricas. CONTAMINACIÓN ATMOSFÉRICA Síntomas de VR se intensifican en los habitantes de zonas urbanas, en comparación con los residentes de zonas rurales, lo cual depende quizá de la mayor contaminación del medio urbano. Combustión de biomasa (un modo común de cocinar en algunos países) también parece ser un factor de riesgo significativo para EPOC entre mujeres en dichos países EXPOSICIÓN PASIVA O SECUNDARIA AL HUMO DEL TABACO La exposición de los niños al tabaquismo de la madre produce una reducción considerable del crecimiento pulmonar. La exposición del feto a dicho humo también contribuye a reducir de manera notable la función pulmonar posnatal. CONSIDERACIONES GENÉTICAS Déficit antitripsina α1 >1% en casi todas las poblaciones de raza blanca. S 1% de las personas con EPOC hereda la deficiencia marcada de α1AT Aprox 1:3000 personas en EE.UU hereda la deficiencia marcada de α1AT Los fumadores con una deficiencia notoria de α1AT son más propensos a la EPOC desde etapas muy tempranas de su vida. El asma y el género masculino también parecen incrementar el riesgo de EPOC.

MANIFESTACIONES CLÍNICAS ANAMNESIS Los tres síntomas

tos, producción de esputo y disnea con el ejercicio.

También puede observarse hipoxemia en reposo, lo cual obliga a utilizar oxígeno complementario. SIGNOS FÍSICOS Los fumadores persistentes pueden mostrar signos de tabaquismo activo, incluidos olor a nicotina o manchas de nicotina en las uñas de los dedos. Ptes enfermedad más grave

prolongación de la fase espiratoria y sibilancias en dicha fase.

Signos de hiperinsuflación

“tórax en tonel”

Obstrucción muy grave empleo de los músculos rios de la respiración y el sujeto se sienta en la típica postura en “trípode” para facilitar la acción de los esternocleidomastoideos, los escalenos y los músculos intercostales. Es posible la cianosis, que se observa en los labios y los lechos ungueales. La afección avanzada reducción de peso notable, disminución de la masa de ambos músculos temporales y pérdida difusa del tejido adiposo subcutáneo. (MAL PRONOSTICO) Algunos pacientes en fases avanzadas presentan un desplazamiento paradójico de la parrilla costal hacia dentro con cada inspiración (signo de Hoover), DATOS DE LABORATORIO El grado de obstrucción del flujo de aire de las vías respiratorias es un factor pronóstico importante en el caso de la EPOC y en él se basa la clasifi cación de la Global Initiative for Lung Disease (GOLD) (cuadro 314-1).

conocer el pH arterial permite confirmar la insuf ventilatoria, Pco2 >45 mmHg, en los cuadros agudos y crónicos. El aumento del hematocrito sugiere la presencia de hipoxemia crónica al igual que los signos de hipertrofia del ventrículo derecho. Los estudios radiográficos ayudan a clasificar el tipo de EPOC. Signos como ampollas claras, borramiento de la trama vascular y del parénquima o hiperlucidez El método definitivo para confirmar enfisema es la tomografía computarizada (fi g. 314-4).

Medición de [ ] séricas de α1AT es una prueba inicial razonable. Xra ptes con [ ] bajas de α1AT, el dx def de deficiencia de enzima exige la determinación del tipo de inhibidor (PI). TRATAMIENTO EPOC ESTABLE Sólo tres intervenciones han demostrado influir en la evolución de pacientes con EPOC: interrupción del tabaquismo oxigenoterapia en individuos con hipoxemia crónica cirugía de reducción de volumen pulmonar en pacientes seleccionados con enfisema.

FARMACOTERAPIA Cesación del tabaquismo ello.

todo pte con EPOC debe dejar de fumar y conocer los beneficios de

Se conocen estos fármacos para tratar el problema: Bupropión; el tratamiento de sustitución con nicotina disponible como goma de mascar, parche transdérmico, pastilla, inhalador y aerosol nasal Vareniclina, un receptor agonista/antagonista del ácido nicotínico. Broncodilatadores Se emplean para mejorar los síntomas Preferible la vía nasal x menores efectos secundarios. Anticolinérgicos El bromuro de ipratropio mejora los síntomas y produce una mejoría aguda del FEV1. tiotropio (acción prolongada), mejora los síntomas y reduce las exacerbaciones. Agonistas β Estos fármacos proporcionan beneficios sintomáticos. RAM: temblor y taquicardia. La adición de un agonista β a un anticolinérgico inhalado aumenta los beneficios. Glucocorticoides inhalados Glucocorticoides inhalados reducen la frecuencia de exacerbaciones en casi 25%. Corticosteroides orales No se recomiendan glucocorticoides orales durante mucho tiempo en el tratamiento de la EPOC, x el cociente beneficios/riesgos no es satisfactorio. Teofilina Produce incrementos pequeños de las tasas de flujo espiratorio y la capacidad vital, y una mejoría leve de los valores arteriales deO2 y dióxido de carbono en ptes con EPOC moderada o intensa. El roflumilast: inhibidor selectivo de la fosfodiesterasa 4 (PDE4), reduce la frecuencia de exacerbaciones en pacientes de EPOC con bronquitis crónica y el antecedente de exacerbaciones. Antibióticos Infección bacteriana es un importante elemento desencadenante de las exacerbaciones. Se trata con AZITROMICINA (macrolido) por sus propiedades antibact y antiinfl.

Oxígeno El O2 complementario ha sido el único elemento terapéutico que ha reducido la mortalidad en los sujetos con EPOC. Ptes con hipoxemia en reposo (SaO2 en reposo ≤88 o <90% con signos de hipertensión pulmonar o insuficiencia cardiaca derecha) se ha demostrado que el uso de oxígeno influye de manera decisiva en las tasas de mortalidad. Otros fármacos N-acetilcisteína

por sus propiedades mucolíticas y antioxidantes

Se recomienda vacunar al sujeto contra la hepatitis B antes del tratamiento de refuerzo.

TRATAMIENTOS NO FARMACOLÓGICOS Medidas médicas generales Anual

vacuna contra influenza a toda persona con EPOC.

Vacuna neumocócica polivalente Rehabilitación pulmonar Es un programa terapéutico que incorpora la enseñanza y el condicionamiento cardiovascular. Mejora la calidad de vida Disminuye hospitalizaciones, en un lapso de seis a 12 meses. Operaciones para disminuir el volumen pulmonar Las personas con un FEV1 <20% del previsto y con enfisema de distribución difusa en la CT o un DLCO <20% de la cifra predicha tienen una mayor tasa de mortalidad después de la intervención, por lo que no son elegibles para las operaciones de disminución del volumen pulmonar. Trasplante de pulmón EPOC constituye la única indicación prioritaria del trasplante de pulmón. Ptes con discapacidad profunda a pesar de usar el máximo tratamiento médico y que no padezcan otros trastornos coexistentes, como hepatopatías, nefropatías o cardiopatías.

EXACERBACIONES DE LA EPOC Las exacerbaciones son un signo importante del curso natural de la EPOC.

La frecuencia de exacerbaciones se incrementa conforme se intensifica la obstrucción del flujo de aire; los individuos con obstrucción moderada o grave (etapas III y IV de la GOLD) muestran de una a tres crisis al año. Infección bacteriana/sobreinfección participa en más de 50% de las exacerbaciones. Aprox 33% de las exacerbaciones de esta neumopatía se identifican infecciones virales de vías respiratorias. ICS reducen la frecuencia de exacerbaciones en 25 a 30% La presencia de hipercapnia, que se define como una PCO2 >45 mmHg, tiene una enorme trascendencia para el tratamiento.

EXACERBACIONES AGUDAS Broncodilatadores Agonista β inhalado + anticolinérgico - istración depende de la gravedad de la exacerbación.

Nebulizaciones pq más fácil de practicar en los ancianos o en los que tienen insuficiencia respiratoria. Se puede adicionar metilxantinas (como teofilina). Antibióticos Bacterias señaladas como causa de exacerbaciones de la EPOC figuran Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae y Moraxella catarrhalis. 5 a 10% de las exacerbaciones se detecta Mycoplasma pneumoniae o Chlamydia pneumoniae. Glucocorticoides Acortan la permanencia hospitalaria, aceleran la recuperación y reducen la posibilidad de exacerbaciones o recidivas ulteriores en un lapso incluso de seis meses. GOLD recomiendan 30 a 40 mg prednisolona oral o su equivalente en un lapso de 10 a 14 días. Oxígeno Es importante istrar O2 complementario para que la saturación arterial sea ≥90%. Apoyo mecánico ventilatorio Ventilación con presión positiva sin penetración corporal en ptes con insuf respiratoria, definida como una PaCO2 >45 mmHg, reduce tasa de mortalidad, la necesidad de intubación, las complicaciones del tratamiento y la duración de la estancia hospitalaria. La mortalidad de los ptes que necesitan apoyo mecánico ventilatorio es de 17 a 30% en cada hospitalización. Ptes >65 años de edad ingresados en unidades de cuidados intensivos, la tasa de mortalidad se duplica hasta llegar a 60% en el año siguiente, se necesite o no ventilación mecánica.