24. Mecanismos De Toxicidad 4w3m2w

Toxicología 5

Mecanismos de Toxicidad Un Xenobiótico es una sustancia exógena, extraña a un organismo viviente. Ellos pueden ejercer su toxicidad, ya sea alterando la función o la estructura de un órgano determinado. Los mecanismos de toxicidad abarcan desde el momento en que el agente tóxico entra en o con el organismo viviente (en este caso el ser humano), hasta que se manifieste la toxicidad como tal. El efecto tóxico no es producir muerte, y puede producir la muerte, pero el efecto tóxico en sí, es alterar la función de una estructura determinada. Con la dilucidación de estos mecanismos de acción, se ha entendido y se ha comprendido muchas patologías, por ejemplo, ¿Por qué el cáncer se da? En muchos casos, por agentes tóxicos cancerígenos. Otro ejemplo es la enfermedad de Parkinson. Para que se produzca la toxicidad, existen varias rutas que usan los diferentes agentes tóxicos. No se producen por el mismo mecanismo, hay varias vías, unas más complejas que otras. La ruta más compleja es la que involucra mecanismos de reparación, ya que pone en juego el propio organismo para tratar de defenderse de la injuria. Cuando los mecanismos de reparación sus insuficientes o ineficientes ocurre la toxicidad. Algunas patologías como: 

Necrosis Tisular



Cáncer



Fibrosis 1

Son ejemplo de toxicidad inducidos químicamente, siguiendo la ruta más compleja que es la C. (la ruta C, se va a desarrollar a continuación) RUTAS

 Ruta A Es la más sencilla de todas, implica un solo paso que es: 1)Llegada del agente tóxico al organismo. Con sólo estar el agente tóxico en un lugar determinado va a producir toxicidad sin tener que interactuar con el órgano blanco, ni producir toxicidad siguiendo otro paso, sino solamente con su mera presencia. Tal es el ejemplo de algunos agentes tóxicos que precipitan a nivel de los túbulos renales, y aunque no están haciendo nada ahí, bloquean la formación de orina produciendo toxicidad.

 Ruta B Es más compleja, implica 3 pasos: 1) Llegada del agente tóxico al organismo. 2) Interacción con la Molécula blanco. Todo agente tóxico tiene una molécula/órgano blanco que atacar dentro del organismo, y ese blanco tiene ciertas características para ser identificada como molécula blanco, porque ese agente tóxico puede estar en otros tejidos, en otros órganos y no producir ningún efecto tóxico. 3) Disfunción Celular. La disfunción es la injuria que hace el tóxico. Ejemplo: el pez llamado Fugu, que tiene una tetrodotoxina. Cuando ocurre la ingesta del pez, después de ingerir el veneno, llega a los canales de sodio de la motoneurona, ese es el primer paso, luego interactúa con los canales de sodio, que en este caso están en la motoneurona (segundo paso) la cual es el órgano blanco, ocurre un bloqueo 2

inhibiendo la actividad, produciendo así parálisis del músculo esquelético, que ya sería el paso 3 porque produjo la toxicidad.

 Ruta C Son 4 pasos, además de los últimos 3 pasos tenemos: 4) Reparación Insuficiente o Ineficiente. El agente tóxico llega al organismo, interactúa con la molécula blanco, hay la disfunción o alteración, pero el organismo trata de poner en juego mecanismos de reparación para ver si pueden superar esta injuria. Cuando estos mecanismos son insuficientes o no dan resultados, ocurre la toxicidad como tal pero que es una toxicidad que involucra mecanismos de reparación ineficientes y por lo tanto es una ruta más compleja. Tal es el ejemplo del Cáncer, de la fibrosis, que siguen la ruta C.

Llegada del agente tóxico desde el sitio de exposición al órgano o molécula blanco El agente tóxico puede ser volátil, líquido, unos pueden entrar en o con la piel, otros a través del tracto gastrointestinal o a través de las mucosas, etc. La intensidad del efecto tóxico dependerá: o De la concentración del tóxico final que va a haber a nivel del órgano blanco o De la persistencia del tóxico final Se habla de “tóxico final” porque generalmente es la sustancia que reacciona con el receptor en la molécula blanco. El tóxico final en algunas ocasiones puede ser el compuesto original, pero a veces no es el compuesto original sino que resulta de una biotransformación o 3

toxificación de ese compuesto, para así poder interactuar con el receptor en el órgano blanco produciendo el efecto tóxico. Entonces el tóxico final puede ser: -El compuesto original -Metabolito del compuesto original (posterior a una toxificación) -Molécula (en raras ocasiones)

Existen procesos que van a ayudar que ese toxico final llegue a la molécula blanco, pero también existen procesos que van a disminuir o impedir que ese toxico final llegue a la molécula blanco.

Procesos que favorecen la acumulación del T.F: 

Absorción



Distribución hacia el órgano blanco



Reabsorción



Toxificación

Procesos que desfavorecen la acumulación del T.F: 

: Eliminación presistémica



Distribución de ese tóxico pero lejos de su sitio de acción



Excreción



Destoxificación.

Todos estos procesos son parecidos a la absorción, distribución, excreción de las drogas. 4

El agente tóxico se puede exponer a través de la piel; tracto gastrointestinal, cuando se ingiere; Tracto respiratorio, cuando se inhala; a través de la placenta en la mujer embarazada. Ese tóxico tiene que llegar a la molécula blanco, que es el sitio de acción para producir la toxicidad, si no llega a esa molécula blanco no puede causar un efecto tóxico. La molécula blanco tiene características específicas para poder interactuar con el agente toxico, ejemplo: la intoxicación por plomo tiene mayor efecto sobre el SNC porque las neuronas tienen características que lo vuelven órgano blanco, mientras que en los osteocitos no tiene efecto aunque se deposite en los huesos, porque el sistema óseo no presenta características para que sea blanco de las moléculas de plomo, y así es con muchos agentes tóxicos.

El tóxico para que pueda llegar a la molécula blanco, que puede ser una proteína, lípido, ácido nucleico, compuestos macromoleculares, tienen que ser absorbido y distribuido hacia el órgano blanco, puede sufrir una reabsorción y una toxificación, todos estos mecanismos permiten que el agente toxico llegue a la molécula blanco. Por otra parte se encuentra la eliminación presistémica, distribución lejos del órgano blanco, la excreción y detoxificacón.

Absorción vs Eliminación presistémica 

La absorción, al igual que la absorción de drogas, no es más que la transferencia de la sustancia química desde el sitio de exposición, bien sea piel mucosa gastrointestinal o respiratoria, hacia la circulación sistémica. ¿De qué va a depender? De las características fisicoquímicas que tiene el agente tóxico.

La mayoría de la absorción de los agentes tóxicos va a ocurrir por difusión, y eso va a depender de :  Concentración del tóxico que hay en el sitio de absorción

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 Características del tejido epitelial a través del cual está ocurriendo la absorción, por ejemplo: si es a través de la piel, el grosor del estrato corneo de la piel va a afectar o alterar la absorción.  Intensidad

de

la

microcirculación

supraepitelial,

a

mayor

microcirculación mayor absorción.  Propiedades fisicoquímicas del tóxico 

En contraparte se encuentra que la eliminación presistémica puede eliminar el tóxico antes de llegar a la circulación, que durante la transferencia desde el sitio de exposición a la circulación sistémica estos tóxicos pueden ser eliminados. Y esto no es raro para aquellos tóxicos que son absorbidos a través del tracto gastrointestinal, por todas aquellas sustancias que son eliminadas por eliminación presistémica por el tracto gastrointestinal, por ejemplo: el etanol sufre una eliminación presistémica porque pasa por una oxidación por una enzima que es el alcohol deshidrogenasa que se encuentra en la mucosa gástrica, la morfina sufre una glucorilación en la mucosa intestinal e hígado, todo esto favorece la no absorción o llegada de estos tóxicos a la circulación sistémica y por ende la no llegada del tóxico a la molécula blanco. Pero en contraposición, como van a sufrir unas reacciones a nivel de la

mucosa gástrica e hígado, pueden aumentar los efectos tóxicos a nivel de estos órganos, como lo son en vías digestivas, hígado, pulmón. La eliminación presistémica sirve para evitar que el tóxico llegue al órgano blanco. Efectos tóxicos en órgano blanco

otros efectos

Distribución de tóxico hacia órgano blanco vs Distribución de tóxico lejos del órgano blanco. 6

Una vez que se haya absorbido el tóxico y se encuentre en la circulación sistémica, este va a salir por difusión hacia el espacio extracelular, en algunos casos utilizará transporte activo, y de allí va a entrar al espacio intracelular. El tóxico viaja por difusión a través del endotelio capilar, existen algunos órganos que en el endotelio capilar presenta unos espacios intercelulares que puedan permitir la salida del agente tóxico por allí y presenta algunas fenestraciones que también hacen que salga al espacio extracelular y permitir la entrada al espacio intracelular del tejido donde va a interactuar. ¿Quién difunde más? Los agentes más liposolubles y las sustancias altamente ionizadas. El tóxico se distribuye a su sitio de acción, la mayoría de ello son macromoléculas, ADN, proteínas o lípidos de superficie, o hacia un sitio de toxificación

porque muchas veces el compuesto original no es el tóxico final y

tiene que ir a un sitio de toxificación, generalmente es una enzima, donde va a sufrir una reacción química y va a transformar el agente tóxico final que es el que va a interactuar con la molécula blanco. Mecanismos que facilitan la distribución hasta la llegada de la molécula blanco: 1) Primero, que existan algunos órganos que tengan Porosidad del endotelio capilar, sinusoides, como es a nivel hepático y renal. Los capilares hepáticos tienen grandes fenestraciones que favorecen la acomodación de tóxicos en el

hígado

y

los

capilares

peritubulares

también

tienen

grandes

fenestraciones que permiten que estos tóxicos puedan atravesarlos y llegar a acumularse a nivel de hígado o riñón. Este es un mecanismo que puede facilitar la llegada de un tóxico hacia el órgano blanco, si el órgano blanco esta en hígado y riñón más fácilmente puede llegar porque el endotelio capilar de los sinusoides hepáticos y los capilares peritubulares tienen fenestraciones que pueden ayudar a la entrada de él toxico al órgano, esto no ocurre a nivel cerebral ya que los capilares cerebrales no presenta 7

fenestraciones y las células cerebrales están muy unidas entre sí para evitar la entrada de tóxicos al cerebro. 2) Segundo, Transporte de membrana especializado. En este se encuentran aquellos tóxicos que no pueden por simple difusión entrar al órgano blanco entonces usan transporte de membrana especializado. Por ejemplo, están los canales de calcio dependientes de voltaje que permiten que los iones de bario puedan entrar, el paraquat que es un herbicida sumamente toxico que produce una insuficiencia respiratoria, un cuadro respiratorio bastante severo; él necesita de un transporte de membrana especializado para poder entrar a los neumocitos y producir un efecto toxico. La alfa-amanitina que es una toxina más NO ES UN TOXICO porque es producida naturalmente por un hongo, ella produce toxicidad a nivel hepático, éste también necesita un transporte de membrana especializado. El MPTP que habíamos dicho que produce o está involucrado en la enfermedad de Parkinson, también necesita utilizar un transporte de membrana especializado para poder entrar a la neurona. Entonces ese es otro mecanismo que ayuda a la llegada del agente toxico a la molécula blanco. 3) Tercero, Unión intracelular reversible: Algunos agentes tóxicos como la clorocromacina y la cloroquina se unen a sustancias intracelulares que se encuentran dentro del órgano blanco y de esta manera pueden acumularse por más tiempo y producir el efecto toxico, tal es el caso de estos 2 agentes la clorocromacina y la cloroquina que se unen la melanina y en toda célula que tiene ese pigmento pueden acumularse allí produciendo la toxicidad. El MPTP y el manganeso también se unen a sustancias intracelulares produciendo la lesión en las neuronas de la sustancia negra y algunos compuestos aromáticos policíclicos se induce la formación del melanoma a través de este mecanismo. Ya vimos estos 3 mecanismos a través de los cuales se puede ayudar la llegada del agente toxico a la molécula blanco, ahora vamos a ver cuáles son los mecanismos que se van a oponer a la distribución del agente toxico a su sitio de acción. Mecanismos que se oponen a la Distribución: 1. Unión a proteína del plasma: 8

Cuando una sustancia está unida a proteína es difícil que atraviese y salga al espacio extracelular por simple difusión, va a necesitar un transporte de membrana activo para poder salir. Muchas sustancias se unen a las proteínas del plasma por lo que no pueden salir al espacio extracelular tal es el caso de DDT, entonces al estar unida a proteínas de alto plasmática peso molecular se le hace difícil salir al espacio extracelular y esa es una manera de oponerse a que el agente toxico llegue a su molécula blanco. ¿Cuál es la molécula blanco del DDT? ¿Qué es el DDT? Es un insecticida y su molécula blanco es el sistema nervioso central. 2. Barreras especiales: Existen barreras especializadas como los capilares cerebrales que no tienen fenestraciones como los hepáticos, y sus células se encuentran muy unidas entre sí y este es otro tipo de mecanismo para oponerse a la distribución del agente tóxico. 3. Distribución del toxico a su sitio de acción: Este es un mecanismo de defensa que en vez de distribuir el agente toxico a la molécula blanco, se distribuye a un sitio de depósito donde se acumula el agente tóxico pero no produce un efecto tóxico como tal y eso es porque tienen mucha afinidad por ese órgano. Tal es el caso de clorinada que ellos como son sustancias lipofílicas se van hacia el tejido adiposo y el plomo se va hacia los huesos sustituyendo el calcio, la hidroxiapatita. 4. Unión a proteínas intracelulares Pueden unirse a proteínas intracelulares para producir toxicidad que no tiene que ver con el efecto tóxico que va a producir ese agente tóxico y por lo tanto es como una manera de secuestrar ese agente toxico o de esa proteína intracelular y que también llegue a su órgano blanco, tal es el caso de la metalotioneina que es una proteína rica en cisteína y cuando existe una intoxicación aguda por cio muchos elementos del cio se unen a esa proteína tratando de evitar la llegada de una gran cantidad de cio al órgano blanco. 5. Salida de las células Las células endoteliales de los capilares cerebrales tienen un transportador de membrana que depende de ATP que saca esos tóxicos una vez que logran ingresar hacia el órgano blanco, esos transportadores los llevan de regreso al espacio 9

extracelular. La proteína resistente a P lipoproteína encargada de expulsar un pesticida sumamente neurotóxico, una vez al interior de la neurona, lo expulsa y saca de regreso al espacio extracelular a través de ese transportador de membrana.

Excreción vs Reabsorción Excreción: mecanismo físico a través del cual hay remoción de xenobióticos de la sangre y su regreso al medio ambiente. -Excreción=mecanismo físico. -Biotransformacion = mecanismo químico. Al igual que la droga, estos agentes tóxicos también sufren una biotransformación para convertirlos en sustancias más hidrosolubles y puedan ser excretados del organismo Órganos principales excretores del organismo El glomérulo renal que filtra hidrostáticamente pequeñas moléculas menos de 60kd. Células del túbulo renal proximal y hepatocitos que excretan activamente células de mayor tamaño pero este es para sustancias químicas no volátiles (sust. Hidrosolubles). Los transportadores renales tienen mayor afinidad por partículas pequeñas menor de 300daltons mientras que los transportadores hepáticos tienen afinidad por partículas un poco mayores de 400daltons ¿De qué depende la excreción de estos agentes toxicos? Propiedades físico químicas y del tiempo que van a estar. Por ejemplo un paciente con un flujo urinario lento, si tiene una sustancia que no está totalmente hidrosoluble puede ser reabsorbida porque se mantiene más tiempo a nivel tubular o una sustancia que no se mantiene hidrosoluble sino más bien liposoluble puede ser reabsorbida, entonces para que sean excretados tiene que tener las propiedades físico-quimicas de ser hidrosoluble. Solamente las sustancias altamente hidrofílicas son las que van a hacer removidas eficientemente por riñón e hígado porque el glomérulo renal filtra solamente compuestos que están disueltos en el plasma. 10

Los transportadores hepáticos del túbulo renal proximal están especializados en secreción de ácidos y básicos orgánicos altamente hidrofìlico soluble y las sustancias hidrofílicas se encuentran solubles en orina y bilis para que puedan ser filtradas y excretadas. Con los compuestos liposolubles cuando pasan a nivel tubular pueden ser reabsorbidos porque se mantienen liposolubles y al ser reabsorbidos pasan por difusión transcelular de nuevo a la circulación. Las sustancias químicas no volátiles lipofilicas como los insecticidas, como van a hacer reabsorbidas, vuelven a la circulación sistémica pueden llegar a un sitio donde se pueden acumular como a nivel del tejido adiposo o del hueso y llevara años para que pueda ser eliminado. Si estos compuestos lipofílicos no son biotransformados a compuestos hidrosolubles van a acumularse en el organismo y van a hacer eliminados muy lentamente, si se mantienen lipofílicos van a hacer excretados por alguno de estos mecanismos: a través de la leche en la glándula mamaria, por la bilis o por excreción intestinal. Pero esos mecanismos son ineficientes y esos compuestos lipofìlicos se van a ir acumulando. Los tóxicos volátiles no reactivos van a ser inhalados y se van a difundir de los capilares pulmonares a los alveolos para ser exhalados, esa es la manera de eliminar los agentes tóxicos hidrosolubles, liposolubles o los volátiles. Reabsorción Los tóxicos que llegan a los túbulos renales pueden ser reabsorbidos por difusión a través de las células tubulares y regresar hacia los capilares peritubulares. ¿De qué va a depender que haya reabsorción de esos agentes tóxicos? De la concentración, el tiempo de estancia del tóxico intratubular (pacientes con un flujo urinario lento) y lo principal es la liposolubilidad del tóxico, un agente tóxico que desde el inicio se ha mantenido liposoluble se va a reabsorber. Hay una reabsorción intestinal que se produce en el tracto gastrointestinal por la excreción biliar, gástrica, intestinal, de las glándulas salivales y del páncreas exocrino.

Toxificación vs Destoxificación Toxificación es la biotransformación a producto dañino, a veces el producto inicial no es tóxico y para toxificarlo debe ocurrir una biotransformación y este producirá el efecto toxico. 11

La destoxificación es todo lo contrario, es una sustancia tóxica que pasa a ser no tóxica. La toxificación le va a conferir propiedades fisicoquímicas que alteran el microambiente de los procesos biológicos de estructura, como es el ejemplo del oxalato, que en la práctica con jarabes o elíxir que en vez de usar el etanol se usaba el etilenglicol que al ser ingerido se forma el acido oxálico el cual provocaba acidosis, hipocalcemia, que produce obstrucción de los túbulos renales por formación de oxalato de calcio. Este es un mecanismo de acción toxico que presentan esas sustancias que provienen del etilenglicol. El caso de la sulfonamida se preparaba con etanol pero al darse cuenta que etilenglicol era mucho más soluble se comenzó a preparar a base a este y provoco muchas muertes por el mecanismo toxico. El paration que es un insecticida órganofosforado, de por sí el compuesto original no es el agente tóxico, él tiene que sufrir un proceso de toxificación para formar el paraoxon que es el tóxico final, el cual provoca el efecto tóxico que es inhibidor activo de la acetilcolinesterasa. El potente fluoroacetato, a través del ciclo del ácido cítrico, da al fluorocitrato que es el tóxico final que provoca el efecto tóxico. Mecanismos utilizados para la Toxificación La formación de: 

Formación de Electrófilos que es una molécula que tiene un átomo deficiente de un electrón (tiene una carga positiva).

Los xenobióticos que son biotransformados oxidados por el citocromo p450 a otras enzimas como epóxidos y acetona a través de la formación de electrófilos. 

Formación de Radicales libres que son moléculas que tienen uno o más electrones impares en su órbita externa. Se forma aceptando, perdiendo electrón, por fisión binaria o por unión covalente.

Muchas sustancias son de por si tóxicas como las bases fuertes o los ácidos fuertes, pero otros necesitan un proceso de toxificación y se usó mucho la formación de radicales libres como en el caso del paraquat. La ferritina puede ceder electrones para formar esos iones de hierro que son radicales libres sumamente tóxicos 12

Por fisión binaria también ocurre, tal es el caso del tetraclorometil que al ceder un electro para formar el triclorometil que junto con el oxígeno van a formar el triclorometil peróxido que es un radical libre mucho más reactivo. La reacción de fenton que es la reacción mayor de toxificación para los hidróxilos y metales pesados donde se utilizan metales de transición como el hierro, cobre, cromo, níquel y el manganeso. 

Formacion de Nucleófilos

Mecanismos utilizados para la Destoxificación Es la biotransformación que elimina el tóxico final o previenen la formación del toxico final. Esta depende del agente tóxico. Si es un electrófilo se va a dar una detoxificacion de electrófilo. Si es un nucleófilo se va a dar una detoxificacion de nucleófilo. Si es un radical libre se va a dar una detoxificacion de radical libre. Ya sabemos desde que llega el agente toxico, se absorbe, se distribuye y llega a la molécula blanco. ¿Qué va a pasar entonces? Va a interactuar con la molécula blanco. Para que esto ocurra, esa molécula blanco debe cumplir con ciertas características específicas que puedan encarar ese agente tóxico en esa molécula blanco. 1) El agente tóxico tiene que encajar en esa molécula blanco. Tiene que tener ciertas características como reactividad, que pueda reaccionar con ese agente tóxico, es decir, que ese agente tóxico sea capaz de interactuar con esa molécula y poder producir reacciones químicas, y que puede alterar la estructura o la función de esa molécula, que sea accesible, y que pueda alterar la función de la molécula. 2) Interacción. ¿Qué tipo de reacción va a tener ese agente toxico sobre la molécula blanco? Pueden ser uniones no covalentes, uniones covalentes, atracción de hidrógenos, trasferencia de electrones, por acción enzimática, todo puede ocurrir. ¿Que nos resulta de esa interacción? Vamos a tener una disfunción de la molécula blanco, bloqueando canales de sodio, de flúor o calcio, después de bloquear algunos receptores va a poder producir una destrucción de una proteína o puede haber la formación de un nuevo antígeno, es decir, el agente toxico al unirse con 13

alguna sustancia propia del organismo y presentarlo como una sustancia extraña y ser un antígeno nuevo. 3) El Tercer Paso, es la disfunción celular. ¿de qué dependerá el tipo de disfunción o que toxicidad resultante va a ser? Dependerá del rol que tenga el órgano que vaya a atacar ese agente. En el organismo tenemos células de regulación y tenemos células de mantenimiento, esas células de regulación son elementos que van a regular la expresión genética o la función que este presentando la célula en ese momento, las de mantenimiento son las células que van a encargarse del mantenimiento interno de la célula y del mantenimiento externo de la célula, entonces, dependiendo de qué papel o que rol haga la molécula blanca en el organismo de eso va a depender la toxicidad del agente. Si la molécula blanco es una molécula de regulación, tiene que ver con la regulación de la expresión genética, entonces, si hay una división celular, va haber una división celular inapropiada, y puede resultar en neoplasia, si hay una apoptosis entonces habrá una apoptosis inapropiada y si hay una síntesis de proteína entonces va a haber una mala síntesis de proteína. Si la célula de regulación está encargada de la actividad momentánea de esa molécula blanco que se está atacando, por ejemplo si es una célula que tiene que ver con actividad neuromuscular, esa actividad esta alterada y el paciente puede tener contracciones o parálisis, porque la molécula blanco que fue atacada tiene que ver con esta función. Ahora si la molécula blanco es atacada por una célula del mantenimiento interno va a haber una muerte celular, debido a que las funciones de metabolismo, etc estarán alteradas y llevara a una muerte celular. Si la célula acatada además de comprometer su propio medio interno, también compromete células de mantenimiento externo, por ejemplo el hígado, se atacan los hepatocitos por algún agente toxico como la alfa amanitina, no solo se van a destruir los hepatocitos sino también otros órganos van a estar alterados porque estos hepatocitos controlan otros órganos y sistemas, como la heparina, al estar los hepatocitos alterados habrá trastornos de coagulación, y se debe inyectar heparina al paciente. 4) El último paso es la Reparación, si hay una reparación inapropiada se produce la toxicidad, si hay una reparación apropiada si logra vencer el elemento toxico y se logra reparar lo que ese agente toxico destruyó. 14

Las células dañadas se eliminan por apoptosis o necrosis y se regeneran nuevas células. Apoptosis Eliminación celular activa La célula se encoge, el material citoplasmático se condensa, la célula se fragmenta pero siempre mantiene la membrana Proceso ordenado y controlado La célula es removida sin inflamación Controlado Genéticamente

Necrosis Eliminación celular pasiva La membrana se desintegra por lisis y eso produce el efecto de inflamación Proceso desordenado Ocurre inflamación

La regeneración bien sea por reposición de células ocurre por mitosis. En la reparación que se da a nivel molecular, celular y tisular falla, es decir es inapropiada, entonces se dará la toxicidad.

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