Transportador De Membrana 6f59k
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- Words: 1,486
- Pages: 43
TRANSPORTADORES DE MEMBRANA Y RESPUESTA A LOS FARMACOS
Los
transportadores
membrana
son
que
existen
proteínas
regulan
proteínas en
de
todos
los
entrada
de
organismos. Estas
la
nutrientes esenciales e iones, asi como la salida de los desechos celulares, las toxinas ambientales y otros productos xenobioticos. Las funciones de estos transportadores pueden
La farmacología se centra en los de las dos superfamilias principales:
ABC(ATP Binding Cassette) SLC(Solute Carrier)
Las
proteinas
ABC
transportadores dependen bombear
de de
corresponden
activos la
hidrolisis
forma
activa
primarios, del sus
ATP
a que para
sustratos
a traves de la membrana. La superfamilia de la SLC comprenden genes que codifican transportadores facilitados y transportadores activos secundarios acoplado a iones que residen en diversas membranas
En
en
genoma
humano
se
han
identificado 43 familias de SLC con unos 300 transportadores. Muchos transportadores funcionan como objetivos de
los
farmacos
o
bien
intervienen en la absorcion y disposicion de las sustancias farmacologicas.
Los dos transportadores SLC mas conocidos son: El de la Serotonina (Serotonin transporters, SERT) codificado por SLC6A4. El de la Dopamina (Dopamine transporters, DAT) codificado por SLC6A3. Los transportadores de farmacos operan en
Farmacocinetica: Los transportadores que son importantes en la farmacocinetica por lo general se ubican en el epitelio intestinal, renal y hepatico. Muchos
de
los
transportadores
que
son
importantes para la respuesta farmacológica regulan la distribucion en los tejidos asi como la absorcion y eliminacion de los farmacos.
Farmacodinamica: Los transportadores como obetivo farmacológico Los transportadores de mambrana constituyen los objetivos
de
utilizados
muchos
de
en
los
medicamentos
la
clinica.
-Ejemplo de estos son: Los transportadores de neurotransmisores que son
los
objetivos
de
los
medicamentos
SERT es el objetivo de una clase importante de antidepresivo, los inhibidores selectivos de la recaptacion de serotonina. -Los transportadores que no son neuronales tambien constituyen objetivos farmacologicos potenciales. Ejemplo: de esto son los transportadores nucleotidos en el cancer, los transportadores de colesterol en las enfermedades
cardiovasculares,
los
transportadores de glucosa en los sindromes
Resistencia Farmacologica Los transportadores de membrana tienen una funcion central en la resistencia a los farmacos contra
el
cancer,
los
antivíricos
y
los
anticonvulsivos. La
glucoproteina
anticancerosos
P
con
expulsa lo
los
farmacos
que confiere
a
las
celulas resistencias a sus efectos citotoxicos.
TRANSPORTADORES DE MEMBRANA Y REACCIONES ADVERSAS
Las
reacciones
adversas
de
los
medicamentos que son gobernada por los transportadores pueden clasificarse en tres categorias.
Las reacciones adversas de los medicamentos que son gobernada por los transportadores pueden clasificarse en tres categorias.
Mecanismos Basicos del Transporte de Membrana Los mecanismos basicos que participan en el transporte de solutos a traves de las membranas plasmaticas comprenden: 1. Difusion Pasiva, 2. Difusion Facilitada y 3. Transporte Activo
Difusion Pasiva Esta consta de tres procesos: 1. Division de la fase acuosa hacia la oleosa. 2. Difusion a traves de la doble capa lipidica. 3. Reparticion de la fase acuosa del lado opuesto.
Difusion Facilitada Es un tipo de transporte a traves de la
membrana
transportadores ATP.
que
dirigido por no requieren
Transporte Activo Es el tipo de transporte de membrana que requiere energia. Es importante para la captacion y expulsion de farmacos y otros solutos. De acuerdo con la fuerza del estimulo el transporte
se
subdivide
en
primario y
Transporte Activo Primario En el cual el transporte a traves de la membrana
se
directamente con
la
ATP. Los
hidrolisis
transportadores
ejemplos de primario.
enlaza
transporte
ABC
de son
activo
Transporte Activo Secundario En
donde
la
transferencia
de
la
membrana plasmatica de un solo soluto en contra de su gradiente de concentracion es impulsada por el transporte de otro soluto de
acuerdo
concentracion.
con
su
gradiente
de
SUPERFAMILIAS TRANSPORTADORAS EN EL GENOMA HUMANO
Existen dos superfamilias principales de genes
que
desencadenan
papeles
contralesen el transporte de fármacos a través de la membrana plasmática y otras membranas biológicas.
TRANSPORTADORES SLC La superfamilia de acarreadores de solutos comprende 43 familias y 300 genes estos transportadores acarrean compuestos endógenos iónicos y no iónicos y productos xenobioticos.
SUPERFAMILIAS ABC Las sperfamilias ABC consta de 49 genes y cada uno posee uno o dos regiones ABC. La región ABC es un dominio catalítico central de hidrolisis de ATP que contiene secuencias Walker A y B y una secuencia C. Los transportadores ABC se dividen en 7 grupos según la homología de su secuencia. Los genes ABC son esenciales para muchos procesos celulares y las mutaciones cuando menos en 13 de estos genes originan o
Transportadores que Intervienen en la Farmacocinetica Transportadores hepáticos
-Los transportadores de farmacos importante en la farmacocinetica.
tienen
una
funcion
muy
-La captacion hepatica de aniones organicos (Por ejemplo: farmacos, leucotrienos y bilirrubina), cationes y sales biliares es regulada por los transportadores tipo SLC en la porcion basolateral de la membrana (sinusoidal) de los hepatocitos. -Los transportadores ABC la membrana canicular biliar de los hepatocitos regulan la salida (excrecion) de los farmacos y sus metabolitos, sales biliares y fosfolipidos en contra del gradiente exagerado de concentración que se forma entre el higado y la bilis.
El transporte vectorial de los farmacos desde la sangre circulante hasta la bilis utilizando un transportador de captacion (familia OATP) y uno de salida (MRP2) es importante para establecer la exposicion de la sangre circulante y el higado al farmaco. Dos ejemplos ilustran la imdel transporte vectorial. 1- Inhibidores de la reductasa HMG-CoA 2- Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ACE).
Interacciones entre Farmacos -Que comprende captacion hepatica regulada por transportadores. -Los transportadores definen la velocidad con que se eliminan los fármacos del organismo. -La captacion hepatica gobernada por transportadores constituye quiza la causa de las interacciones entre los farmacos que son captados de manera activa por el higado y
Transportadores Renales -La secrecion renal de moleculas con estructuras diversas, incluyendo a muchos farmacos, toxinas ambientales y carcinogenos, es fundamental para las defensas del organismo para las sustancias extranas. -Es posible por lo tanto ahora describir las vias secretoras globales de los cationes y
Transporte de Cationes Organicos -En el tubulo proximal cationes organicos con variadas.
se secretan estructuras
-Una de las funciones principales de la secrecion de cationes organicos es eliminar del organismo productos xenobioticos, como muchos farmacos de carga positiva y sus metabolitos y
Transporte de Aniones Orgánicos -Se secretan grandes variedades de aniones organicos de estructuras distintas en el tubulo proximal. -Al igual que los cationes organicos los aniones tienen como funcion principal eliminar los productos xenobioticos, como muchos farmacos que son acidos debiles y toxinas.
Transportadores que Participan en la Farmacodinamia: Accion Farmacologica en el Encefalo -Varios transportadores intervienen en la captación neuronal de los neurotransmisores, y la regulacion de su concentracion en la hendidura inaptica esta a cargo de las dos superfamilias principales, SLC1 y SLC6. -Varios transportadores en ambas familias participan en la recaptacion del acido aminobutirico (GABA), glutamato y los neurotransmisores monoaminicos noradrenalina, serotonina y dopamina. -Estos transportadores sirven como objetivos farmacologicos en los medicamentos neuropsiquiatricos.
SLC6A1 (GAT1), SLC6A11 (GAT3) Y SLC6A13 (GAT2) -El transportador de GABA mas importante en el cerebro es GAT1 que se expresa en las neuronas GABAergicas y recide en su mayor parte en las neuronas presinapticas.
SLC6A2 (NET) ⁻ Reside en los tejidos nerviosos centrales y perifericos asi como en el tejido cromafin suprarrenal. ⁻ Ese transportador interviene en la recaptacion supeditada al Na+ de noradrenalina y dopamina, y ademas constituye un canal de noradrenalina de mayor capacidad.
SLC6A3 (DAT) -Se ubica principalmente en el encefalo dentro de las neuronas dopaminergicas. -La funcion principal de DAT es la recaptacion de dopamina interrumpiendo sus acciones, aunque tambien interactua con la
SLC6A4 (SERT) -Se ubica en los tejidos periféricos y en el encéfalo a lo largo de las membranas axonales extrasinapticas. -Participa en la receptación y la eliminación de serotonina en el encéfalo.
Barreras Hematoencefalica y Hematorraquidea Los farmacos que actuan en el SNC deben cruzar la barrera hematoencefalica y hematorraquidea. La glucoproteina P, fue estudiada en un inicio como un transportador de salida que expulsa sustratos (farmacos) de la cara luminal de la membrana de las celulas endoteliales capilares hacia la sangre. En la actualidad se han identificado mas transportadores en la barrera hematoencefalica y hematorraquidea e incluyen a los de polipeptido transportador de aniones organicos (OATP1A4 y OATP1A5) y a la familia de transportadores
Conclusiones -Las dos superfamilias principales transportadoras de farmacos son la ABC y SLC. -Por desgracia, todavia no se identifican inhibidores especificos o anticuerpos para los transportadores mas importantes, si bien se han descubierto algunos inhibidores relativamente especificos. -Y por ultimo cuando se logre identificar a los transportadores de salida y entrada en las barreras hematoencefalica y hematorraquidea, sera posible definir los mecanismos de las interacciones farmacologicas y las diferencias de los efectos del SNC entre un individuo y otro.
Los
transportadores
membrana
son
que
existen
proteínas
regulan
proteínas en
de
todos
los
entrada
de
organismos. Estas
la
nutrientes esenciales e iones, asi como la salida de los desechos celulares, las toxinas ambientales y otros productos xenobioticos. Las funciones de estos transportadores pueden
La farmacología se centra en los de las dos superfamilias principales:
ABC(ATP Binding Cassette) SLC(Solute Carrier)
Las
proteinas
ABC
transportadores dependen bombear
de de
corresponden
activos la
hidrolisis
forma
activa
primarios, del sus
ATP
a que para
sustratos
a traves de la membrana. La superfamilia de la SLC comprenden genes que codifican transportadores facilitados y transportadores activos secundarios acoplado a iones que residen en diversas membranas
En
en
genoma
humano
se
han
identificado 43 familias de SLC con unos 300 transportadores. Muchos transportadores funcionan como objetivos de
los
farmacos
o
bien
intervienen en la absorcion y disposicion de las sustancias farmacologicas.
Los dos transportadores SLC mas conocidos son: El de la Serotonina (Serotonin transporters, SERT) codificado por SLC6A4. El de la Dopamina (Dopamine transporters, DAT) codificado por SLC6A3. Los transportadores de farmacos operan en
Farmacocinetica: Los transportadores que son importantes en la farmacocinetica por lo general se ubican en el epitelio intestinal, renal y hepatico. Muchos
de
los
transportadores
que
son
importantes para la respuesta farmacológica regulan la distribucion en los tejidos asi como la absorcion y eliminacion de los farmacos.
Farmacodinamica: Los transportadores como obetivo farmacológico Los transportadores de mambrana constituyen los objetivos
de
utilizados
muchos
de
en
los
medicamentos
la
clinica.
-Ejemplo de estos son: Los transportadores de neurotransmisores que son
los
objetivos
de
los
medicamentos
SERT es el objetivo de una clase importante de antidepresivo, los inhibidores selectivos de la recaptacion de serotonina. -Los transportadores que no son neuronales tambien constituyen objetivos farmacologicos potenciales. Ejemplo: de esto son los transportadores nucleotidos en el cancer, los transportadores de colesterol en las enfermedades
cardiovasculares,
los
transportadores de glucosa en los sindromes
Resistencia Farmacologica Los transportadores de membrana tienen una funcion central en la resistencia a los farmacos contra
el
cancer,
los
antivíricos
y
los
anticonvulsivos. La
glucoproteina
anticancerosos
P
con
expulsa lo
los
farmacos
que confiere
a
las
celulas resistencias a sus efectos citotoxicos.
TRANSPORTADORES DE MEMBRANA Y REACCIONES ADVERSAS
Las
reacciones
adversas
de
los
medicamentos que son gobernada por los transportadores pueden clasificarse en tres categorias.
Las reacciones adversas de los medicamentos que son gobernada por los transportadores pueden clasificarse en tres categorias.
Mecanismos Basicos del Transporte de Membrana Los mecanismos basicos que participan en el transporte de solutos a traves de las membranas plasmaticas comprenden: 1. Difusion Pasiva, 2. Difusion Facilitada y 3. Transporte Activo
Difusion Pasiva Esta consta de tres procesos: 1. Division de la fase acuosa hacia la oleosa. 2. Difusion a traves de la doble capa lipidica. 3. Reparticion de la fase acuosa del lado opuesto.
Difusion Facilitada Es un tipo de transporte a traves de la
membrana
transportadores ATP.
que
dirigido por no requieren
Transporte Activo Es el tipo de transporte de membrana que requiere energia. Es importante para la captacion y expulsion de farmacos y otros solutos. De acuerdo con la fuerza del estimulo el transporte
se
subdivide
en
primario y
Transporte Activo Primario En el cual el transporte a traves de la membrana
se
directamente con
la
ATP. Los
hidrolisis
transportadores
ejemplos de primario.
enlaza
transporte
ABC
de son
activo
Transporte Activo Secundario En
donde
la
transferencia
de
la
membrana plasmatica de un solo soluto en contra de su gradiente de concentracion es impulsada por el transporte de otro soluto de
acuerdo
concentracion.
con
su
gradiente
de
SUPERFAMILIAS TRANSPORTADORAS EN EL GENOMA HUMANO
Existen dos superfamilias principales de genes
que
desencadenan
papeles
contralesen el transporte de fármacos a través de la membrana plasmática y otras membranas biológicas.
TRANSPORTADORES SLC La superfamilia de acarreadores de solutos comprende 43 familias y 300 genes estos transportadores acarrean compuestos endógenos iónicos y no iónicos y productos xenobioticos.
SUPERFAMILIAS ABC Las sperfamilias ABC consta de 49 genes y cada uno posee uno o dos regiones ABC. La región ABC es un dominio catalítico central de hidrolisis de ATP que contiene secuencias Walker A y B y una secuencia C. Los transportadores ABC se dividen en 7 grupos según la homología de su secuencia. Los genes ABC son esenciales para muchos procesos celulares y las mutaciones cuando menos en 13 de estos genes originan o
Transportadores que Intervienen en la Farmacocinetica Transportadores hepáticos
-Los transportadores de farmacos importante en la farmacocinetica.
tienen
una
funcion
muy
-La captacion hepatica de aniones organicos (Por ejemplo: farmacos, leucotrienos y bilirrubina), cationes y sales biliares es regulada por los transportadores tipo SLC en la porcion basolateral de la membrana (sinusoidal) de los hepatocitos. -Los transportadores ABC la membrana canicular biliar de los hepatocitos regulan la salida (excrecion) de los farmacos y sus metabolitos, sales biliares y fosfolipidos en contra del gradiente exagerado de concentración que se forma entre el higado y la bilis.
El transporte vectorial de los farmacos desde la sangre circulante hasta la bilis utilizando un transportador de captacion (familia OATP) y uno de salida (MRP2) es importante para establecer la exposicion de la sangre circulante y el higado al farmaco. Dos ejemplos ilustran la imdel transporte vectorial. 1- Inhibidores de la reductasa HMG-CoA 2- Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ACE).
Interacciones entre Farmacos -Que comprende captacion hepatica regulada por transportadores. -Los transportadores definen la velocidad con que se eliminan los fármacos del organismo. -La captacion hepatica gobernada por transportadores constituye quiza la causa de las interacciones entre los farmacos que son captados de manera activa por el higado y
Transportadores Renales -La secrecion renal de moleculas con estructuras diversas, incluyendo a muchos farmacos, toxinas ambientales y carcinogenos, es fundamental para las defensas del organismo para las sustancias extranas. -Es posible por lo tanto ahora describir las vias secretoras globales de los cationes y
Transporte de Cationes Organicos -En el tubulo proximal cationes organicos con variadas.
se secretan estructuras
-Una de las funciones principales de la secrecion de cationes organicos es eliminar del organismo productos xenobioticos, como muchos farmacos de carga positiva y sus metabolitos y
Transporte de Aniones Orgánicos -Se secretan grandes variedades de aniones organicos de estructuras distintas en el tubulo proximal. -Al igual que los cationes organicos los aniones tienen como funcion principal eliminar los productos xenobioticos, como muchos farmacos que son acidos debiles y toxinas.
Transportadores que Participan en la Farmacodinamia: Accion Farmacologica en el Encefalo -Varios transportadores intervienen en la captación neuronal de los neurotransmisores, y la regulacion de su concentracion en la hendidura inaptica esta a cargo de las dos superfamilias principales, SLC1 y SLC6. -Varios transportadores en ambas familias participan en la recaptacion del acido aminobutirico (GABA), glutamato y los neurotransmisores monoaminicos noradrenalina, serotonina y dopamina. -Estos transportadores sirven como objetivos farmacologicos en los medicamentos neuropsiquiatricos.
SLC6A1 (GAT1), SLC6A11 (GAT3) Y SLC6A13 (GAT2) -El transportador de GABA mas importante en el cerebro es GAT1 que se expresa en las neuronas GABAergicas y recide en su mayor parte en las neuronas presinapticas.
SLC6A2 (NET) ⁻ Reside en los tejidos nerviosos centrales y perifericos asi como en el tejido cromafin suprarrenal. ⁻ Ese transportador interviene en la recaptacion supeditada al Na+ de noradrenalina y dopamina, y ademas constituye un canal de noradrenalina de mayor capacidad.
SLC6A3 (DAT) -Se ubica principalmente en el encefalo dentro de las neuronas dopaminergicas. -La funcion principal de DAT es la recaptacion de dopamina interrumpiendo sus acciones, aunque tambien interactua con la
SLC6A4 (SERT) -Se ubica en los tejidos periféricos y en el encéfalo a lo largo de las membranas axonales extrasinapticas. -Participa en la receptación y la eliminación de serotonina en el encéfalo.
Barreras Hematoencefalica y Hematorraquidea Los farmacos que actuan en el SNC deben cruzar la barrera hematoencefalica y hematorraquidea. La glucoproteina P, fue estudiada en un inicio como un transportador de salida que expulsa sustratos (farmacos) de la cara luminal de la membrana de las celulas endoteliales capilares hacia la sangre. En la actualidad se han identificado mas transportadores en la barrera hematoencefalica y hematorraquidea e incluyen a los de polipeptido transportador de aniones organicos (OATP1A4 y OATP1A5) y a la familia de transportadores
Conclusiones -Las dos superfamilias principales transportadoras de farmacos son la ABC y SLC. -Por desgracia, todavia no se identifican inhibidores especificos o anticuerpos para los transportadores mas importantes, si bien se han descubierto algunos inhibidores relativamente especificos. -Y por ultimo cuando se logre identificar a los transportadores de salida y entrada en las barreras hematoencefalica y hematorraquidea, sera posible definir los mecanismos de las interacciones farmacologicas y las diferencias de los efectos del SNC entre un individuo y otro.
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