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Tema 5

Farmacología General

PARÁMETROS FARMACOCINÉTICOS Y MODELOS COMPARTIMENTALES

Vertiente CUANTITATIVA de la farmacocinética Hemos visto la vertiente descriptiva de la serie LE Ahora veremos fórmulas, parámetros y modelos matémáticos que nos permitirán determinar: DOSIS FORMA FARMACÉUTICA VÍA DE ISTRACIÓN INTÉRVALO DE ISTRACIÓN

Adecuada al medicamento y al paciente

INDICE 1. Curso temporal de concentraciones plasmáticas 2. Parámetros fcocinéticos en un modelo monocompartimental 3. Pautas de istración 1. dosis única 2. dosis múltiple

4. Monitorización de fcos

1.Curso temporal de concentraciones plasmáticas Vía extravasal

Concentración plasmática

Vía intravenosa 2 3

1 absorción >> eliminación 2 absorción = eliminación 3 absorción << eliminación 4 eliminación Solamente eliminación

1 4

Tiempo

ón del fco y toma de muestras a diferentes tiempos

Asumimos que las de fco determinarán la [fco] en el lugar de acción, duración e intensidad del efecto fcológico

En base a ello determinamos una serie de parámetros relacionados con la del fco Concentración mínima eficaz (CME) de fco mínima a partir de la cual aparece efecto fcológico. Indica que hay suficiente fco en el lugar de acción

En base a ello determinamos una serie de parámetros relacionados con la del fco Periodo (o tiempo) de latencia (PL) Tiempo que pasa desde la ón del fco, hasta la aparición del efecto fcológico (hasta que se llega a la CME)

En base a ello determinamos una serie de parámetros relacionados con la del fco Concentración máxima (Cmáx) más alta de la curva (absorción=eliminación) Tmáx Tiempo tras el cual se alcanza la Cmáx

En base a ello determinamos una serie de parámetros relacionados con la del fco Duración del efecto (TE) Periodo de tiempo durante el cual el fco se mantiene en eficaces fcológicamente (por encima de la CME) T1

T2

TE= T1- T2

En base a ello determinamos una serie de parámetros relacionados con la del fco

Intensidad del efecto (IE) (IE) = Cmax - CME

En base a ello determinamos una serie de parámetros relacionados con la del fco Concentración mínima tóxica (CMT) de fco por encima de la cual el fco da lugar a efectos adversos relacionados con la dosis.

En base a ello determinamos una serie de parámetros relacionados con la del fco Rango o margen terapéutico (CMT – CME) Intervalo de del fco que producen efecto fcológico sin dar lugar a efectos adversos relacionados con la dosis.

Alteraciones en la serie LE modificará la del fco y sus efectos

CME

Tiempo

CMT

Concentración plasmática

Concentración plasmática

CMT

CME

Tiempo

Menor absorción o mayor eliminación

Mayor absorción o menor eliminación

Menor intensidad y duración del efecto farmacológico

Mayor intensidad y duración de efecto farmacológico Efectos adversos relacionados con la dosis

Infratratamiento

Sobretratamiento

Vías de ón y forma farmaceutica (liberación-absorción) tienen un efecto importante A) Influencia de la vía de istración

B) Influencia de la preparación farmacéutica

Vía intramuscular Vía oral Vía rectal

CME

Tiempo

Concentración plasmática

Concentración plasmática

Vía intravenosa

Solución Cápsulas Comprimidos

CME

Tiempo

Modelos farmacocinéticos •

Simplifican los numerosos y complejos procesos que tienen lugar desde que fco es istrado al organismo hasta su total eliminación.

•

Si bien el organismo es un sistema multicompartimental de elevada complejidad, los modelos monocompartimental y el bicompartimental son los más utilizados.

•

Nos permiten calcular parámetros fcocinéticos necesarios para establecer: Dosis, Forma farmaceutica, Vía de ón e Intérvalo de ón MÁS APROPIADO EN CADA CASO (fco-individuo)

Modelo monocompartimental Modelo más sencillo basado sobre unas premisas que simplifican la realidad y aunque con limitaciones nos permiten abordar el estudio de las características cinéticas de un fco El modelo asume que: a) Organismo = compartimento único b) Distribución del fco inmediata y homogénea c) Liberación y Absorción se unen=ENTRADA d) Metabolismo y Excreción se unen=ELIMINACIÓN e) La entrada y eliminación del fco son directamente proporcionales a la concentración de fco.

Modelo bicompartimental Modelo un poco más complejo basado en las siguientes premisas A diferencia del monocompartimental a) Organismo = 2 compartimentos –CENTRAL: Órganos ↑ irrigados o agua del organismo –PERIFÉRICO: Órganos ↓ irrigados y tejidos b) Distribución en 2 fases: –1ª CENTRAL: rápida y homogénea, todo el agua –2ª PERIFÉRICA: más lenta, en tejidos Al igual que en modelo monocompartimental Liberación y Absorción se unen =ENTRADA Metabolismo y Excreción se unen = ELIMINACIÓN

Modelo monocompartimental, Dosis única.

CONSTANTES DE VELOCIDAD Velocidad de DESAPARICIÓN del fco de un compartimento nº de moléculas de un fco que desaparece de un compartimento por unidad de tiempo. Velocidad de absorción (ka) desaparición desde lugar de ón. hacia plasma Velocidad de eliminación (ke) el fco. desaparece del plasma

Plasma

Compartimento Absorción: Liberación del fco de forma farmacéutica Disolución Metabolismo presistémico. Absorción propiamente dicha

Eliminación: Metabolismo Excreción

Modelo monocompartimental, Dosis única.

CONSTANTES DE VELOCIDAD TIPOS DE CINÉTICAS PROCESO DE ORDEN 1:

% fco que queda por desaparecer

Transformación semilogarítmica

K= pendiente

Tiempo

Tiempo

-dC/dt = kC

Velocidad de desaparición

la velocidad de desaparición (-dC/dt): “nº de moléculas de fco que desaparece (-dC) de un compartimento por cada unidad de tiempo (dt)” y depende de la constante de desaparición (K) y del nº de moléculas que se encuentren en solución en el lugar del que desaparece (C).

CINÉTICA LINEAL Orden 1 Difusión pasiva Mayoría de formas farmacéuticas

Concentración del fco

Modelo monocompartimental, Dosis única.

CONSTANTES DE VELOCIDAD TIPOS DE CINÉTICAS PROCESO DE ORDEN 0:

% fco que queda por desaparecer

Transformación semilogarítmica

K= pendiente

Tiempo

Tiempo

-dC/dt = k

Velocidad de desaparición

la velocidad de desaparición (-dC/dt): “nº de moléculas de fco que desaparece (-dC) de un compartimento por cada unidad de tiempo (dt)” solamente depende de la constante de desaparición (K) Orden 0 Difusión facilitada Transporte activo perfusión intravenosa gases anestésicos preparados de absorción mantenida i.m., s.c. o dérmicos preparados orales de liberación lenta,

Concentración del fco

PARÁMETROS RELACIONADOS CON LA ABSORCIÓN: Velocidad de absorción: Cinética de orden 1 -dC / dt = ka C Velocidad de absorción: la concentración de fco que se absorbe por unidad de tiempo (-d/dt) va disminuyendo exponcenialmente, a medida que disminuye la concentración del fco en el compartimento del que desaparece. Ejemplo: Ka = 0,05 h -1 indica que en 1 hora se absorberá el 5 % de las moléculas de fco en disolución. La semivida de absorción (t1/2a ): tiempo que tarda en reducirse a la mitad el número de moléculas de fco que quedan por absorberse, es inversa a la Ka t1/2a = 0,693/Ka* (*ya veremos de donde obtenemos este valor)

Difusión pasiva, mayoría de formas farmacéuticas

PARÁMETROS RELACIONADOS CON LA ABSORCIÓN: Biodisponibilidad Cantidad de fco absorbida en relación a Bioequivalencia la cantidad fco istrada. AUC, Cmaxde y Tmax

Biodisponibilidad

AUC = Co/ke

*

Se calcula área bajo la curva (ABC) ABCel A=ABCB Bdel fco. Cmaxde A=Cmax

A B CME

Tiempo

Concentración plasmática

Concentración plasmática

ABCA=ABCB

TmaxA=TmaxB

ABC = Co/ ke Se expresa en % en relación a La Vía intravascular: Biodisponibilidad del 100% CME

Tiempo

Requisito para EFG: Para el mismo principio activo: 2 formulaciones con Comparamos el ABC por diferentes vías de ón y formas el mismo principio activo farmacéuticas con ABCiv = 100%, y ser nos permite determinar han de bioequivalentes dosis adecuada

PARÁMETROS RELACIONADOS CON LA ABSORCIÓN: Bioequivalencia Parámetro más restrictivo Requisito para especialidades Biodisponibilidad farmacéuticas genéricas AUC = Co(EFG) /ke

Bioequivalencia

AUC, Cmax y Tmax

ABCA=ABCB

CME

Tiempo

CmaxA=CmaxB Concentración plasmática

Concentración plasmática

Un fco genérico, además de la A misma formulación y principio activo que otroB fco ya comercializado ha de ser bioequivalente: =ABC =Cmax =Tmáx diferencia aceptables ± 20%

ABCA=ABCB

TmaxA=TmaxB

CME

Tiempo

PARÁMETROS RELACIONADOS CON LA DISTRIBUCIÓN El volumen de distribución aparente (Vd): relaciona la cantidad total del fco que hay en el organismo en un determinado momento con la del fco

Vd= Dosis C0 El Vd se utiliza para calcular la dosis inicial que debe istrarse para alcanzar con rapidez niveles terapéuticos en situaciones urgentes (dosis de choque).

Dosis = Vd x x peso corporal (kg)

PARÁMETROS RELACIONADOS CON LA ELIMINACIÓN (ke) 1.- Dosis única intravenosa. Curva de concentraciones plasmáticas exponencial ajustable a la eliminación del fco en un proceso de orden 1.

logC = logC0- k . t 2,303 2,0303



C=C0 e-kt

2.- Transformación logarítmica

Constante de eliminación, ke: pendiente directamente proporcional a velocidad de eliminación

PARÁMETROS RELACIONADOS CON LA ELIMINACIÓN (t1/2) Vida media biológica (t1/2): tiempo necesario para que la concentración del fco se reduzca a la mitad

logC = Log Co – kt/2.303 logC = Log Co/2 – kt/2.303 t1/2 = 0.69ke A mayor velocidad de eliminación menor vida media

Depende de:

Permite establecer:

•Distribución •Metabolismo •Excreción

•Intervalo de dosificación •En caso de intoxicación •tiempo necesario para que desaparezca el efecto tóxico

PARÁMETROS RELACIONADOS CON LA ELIMINACIÓN (Clr) Aclaramiento renal (Clr): volumen plasmático que el riñón es capaz de depurar de fco por unidad de tiempo.

Clr = (Cu x Vu)/ Cu: Conc. Fco en orina; Vu: flujo urinario; : Conc. Fco en plasma Muy variable 1 a 700 ml/min; Importante: Fcos excretados sin metabolismo previo Depende de: Filtración glomerular: Filtra 20% del flujo plasmático Deja pasar mol. <20.000 Da Secreción tubular Transportadores activos—Interacciones Difusión pasiva pKa, pH de la orina

RESUMEN PARÁMETROS MODELO MONOCOMPARTIMENTAL DOSIS ÚNICA 1. Absorción Biodisponibilidad. ABC = Co/ke Bioequivalencia (EFG): = ABC, Cmax, Tmax ± 20% 2. Distribución (volumen de distibución aparente) Vd = dosis/Co Dosis = Vd x x peso corporal (kg) 3. Eliminación C = Co . e-kt log C = log Co – k . t/2,303 Constante de eliminación ke Vida media biológica t1/2 = 0.69ke Aclaramiento renal Clr = (Cu x Vu)/ r

MODELO MONOCOMPARTIMENTAL DOSIS MÚLTIPLES Tratamientos prolongados, intervalos de ón (τ) regulares para mantener efecto terapéutico. 1) Dosis de choque 2) Situación de equilibrio estacionario: mantener controlada la fluctuación (Cmínss-Cmáxss) dentro del rango terapéutico.





τ

Equilibrio estacionario

MODELO MONOCOMPARTIMENTAL DOSIS MÚLTIPLES DOSIS DE CHOQUE Inicio del tratamiento, máx. efecto en menor tiempo. Si la vía es intravenosa: biodisponibilidad 100% (f=1) Dosis de choque= x Vd Si la vía es de otro tipo hay que tener en cuenta que la biodisponibilidad (f <1) Dosis de choque= ( x Vd)/f

MODELO MONOCOMPARTIMENTAL DOSIS MÚLTIPLES DOSIS DE MANTENIMIENTO VÍA ORAL D/τ = (Cmed ss x Cl)/f D: dosis τ : Intervalo de ón D/τ : Tasa de dosis por intervalo de ón.: (dosis/horas; dosis/días) Cmed ss: [fco] media deseada en equilibrio estático f: biodisponibilidad del fco vía oral Cl: aclaramiento del fco

Con esta formula establecemos la dosis/tiempo

MODELO MONOCOMPARTIMENTAL DOSIS MÚLTIPLES DOSIS DE MANTENIMIENTO VÍA ORAL D/τ = (Cmed ss x Cl)/f EJEMPLO Queremos una de 6 mg/l de un fco con rango terapéutico de 4 a 10 μg/ml, Cl = 25 L/h y f = 83%. Aplicamos la fórmula: D/τ = (6 mg/L x 25 L/h)/0.83 D/τ = 181 mg/h; día= 24 h D/τ = 181 mg/h x 24 = 4.34 ~ 4.5 g/día

MODELO MONOCOMPARTIMENTAL DOSIS MÚLTIPLES DOSIS DE MANTENIMIENTO VÍA ORAL D/τ = (Cmed ss x Cl)/f Pero necesitamos fraccionar la dosis estableciendo una pauta de dosificación para que las de fco (tanto la Cmax ss como la Cmin ss) estén siempre dentro del rango terapéutico del fco (4-12μg/ml). Cuando (τ = t1/2), Cmáx ss / Cmin ss ~ 2. EJEMPLO ANTERIOR D/τ = 181 mg/h ó 4.3 g/día; τ = t1/2= 4h D = D/τ x τ D = 181 mg/h x 4 = 724 mg cada 4h

MODELO MONOCOMPARTIMENTAL DOSIS MÚLTIPLES DOSIS DE MANTENIMIENTO VÍA ORAL D/τ = (Cmed ss x Cl)/f ¿Qué cantidad de fco esta tomando el paciente si el comprimido es de 750 mg?

Cmed ss = (f x D/τ) / Cl) Cmed ss = (0.83 x (750mg/4h)) / 25 L/h Cmed ss ~ 6.23 mg/L = 6.23 μg/ml Dentro del rango terapéutico (4-10 μg/ml)

MODELO MONOCOMPARTIMENTAL DOSIS MÚLTIPLES Hay otras fórmulas, todo depende de qué variables sepamos: D= (Cmed ss x Vd x t)/ f x 1.44. t1/2 A veces queremos saber las Cmax ss y Cmin ss: la Cmax ss está muy cerca de la CMT (toxicidad) y/o la Cmin ss es baja (Infratratamiento) Cmáx ss= (f x D) / Vd x 1/1-e-kt Cmin ss= Cmáx ss x e-kt e-kt: fracción de dosis restante a lo largo de τ 1/1-e-kt: Factor de acumulación del fco

TANTAS FÓRMULAS! ¿PARA QUÉ? Monitorización terapéutica de fcos Objetivo: Asegurar el uso racional de los medicamentos estableciendo dosis y pautas de ón individualizadas que consigan máx. eficacia y mín. riesgo. ¿Cuándo está justificada? 1) Comprobar que la respuesta terapéutica es adecuada a la pauta de tratamiento individualizada 2) Reducción de efectos adversos 3) Comprobar que se cumple la pauta de ón

¿Qué tipo de fcos se pueden y/o deben monitorizar? Es necesario que el fco presente una buena correlación entre y efecto Fcos: a) con alta variabilidad interindividual b) con estrecho margen terapéutico c) con efecto terapéutico o tóxico cuantificable d) con efectos diferenciables de los síntomas de la enfermedad e) con efectos observables en un periodo de tiempo relativamente aceptable f) No den lugar a metabolitos activos

EJEMPLOS DE FCOS FRECUENTEMENTE MONITORIZADOS • Antibioticos aminoglucósidos • Digitálicos (insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) y alteraciones del ritmo cardíaco, ej. digoxina) • Antiepilépticos de 1ª generación: (Fenitoína, carbamazepina) • Antiarritmicos (propanolol) • Antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) • Antineoplásicos: (Metotrexato) • Inmunosuopresores: (Ciclosporina).