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Química Orgánica Avanzada José Luis Ravelo Socas

Tema 2

Principios estereoquímicos.

2.1 QUIRALIDAD Y ELEMENTOS DE SIMETRÍA.

Cuatro aspectos generales definen la estructura de la molécula:

1. Composición. Clase y número de átomos que dan lugar a la molécula.

2. Conectividad. Forma en que los átomos se enlazan entre sí.

3. Configuración.

Los

“isómeros

configuracionales”

pueden

ser

enantiómeros

o

diastereoisómeros (ambos presentan igual composición y conectividad). •

Enantiómeros. Son esteroisómeros que son imágenes especulares uno del otro.

•

Diastereoisómeros. Son esteroisómeros que no son enantiómeros.

Ejemplo: ácido tartárico.

CO2H H

OH

HO

CO2H

CO2H

H

HO H

H

H

OH

OH

H

OH

A y B son enantiómeros A y C son diastereoisómeros B y C son diastereoisómeros

CO2H

CO2H

CO2H

A

B

C

4. Conformación. Orientación en el espacio de los átomos de una molécula, como resultado de rotaciones alrededor de enlaces sencillos.

H

Cl

H H gauche

Cl 25 ºC

H

H

H

Cl

H H

Cl anti

1

25 ºC

Cl

Cl

H

H H

H gauche

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En resumen: Las moléculas que tienen la misma fórmula molecular y la misma secuencia de átomos enlazados covalentemente, pero distinta orientación en el espacio se llaman “estereoisómeros”, los cuales podemos dividir en dos clases: • Interconvertibles a temperatura ambiente, por rotación entorno a enlaces sencillos, se llamarían “estereoisómeros conformacionales”. • Los que se interconvierten con dificultad a temperatura ambiente, por rotación entorno a enlaces sencillos, y por tanto pueden aislarse “estereoisómeros configuracionales”.

La quiralidad es una propiedad geométrica. Un objeto es quiral si no es superponible con su imagen especular. Y “aquiral” cuando el objeto y su imagen son superponibles.

Los elementos de simetría de interés en esteroquímica son:

a) Eje de simetría. Cuando la operación de un eje Cn (n = 360º / grados de rotación) permite obtener una estructura indistinguible con la original.

R R

180º

C2

R

R

R

120º R

R

R

C3

R

b) Plano de reflexión (σ). Plano que divide a la molécula en dos mitades idénticas.

R

R

σ 2

R

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c) Centro de simetría (i). Es un punto formal en el centro de la molécula, desde el cual cada átomo presente encuentra su equivalente que se encuentra a igual longitud de i.

Et CH3

C

H

. H3C H

i

C Et

d) Eje de rotación-reflexión (Sn). Presente en aquellas moléculas que pueden ser rotadas en torno a un eje (en un ángulo de 360º/n) y entonces reflejada a través de un plano perpendicular al eje, dando lugar a una estructura idéntica a la original.

R

R 1) 90º 2) Reflexión

R R

R R

S4 R

R

Una molécula es aquiral si contiene alguno de los elementos de simetría: Sn, i, σ. Una molécula quiral no debe poseer tales elementos de simetría.

2.2

RELACIONES ENANTIOMÉRICAS.

Las moléculas que existen como imágenes especulares, no son superponibles, y se denominan enantiómeros, y son compuestos quirales. Las moléculas que contienen un único centro asimétrico son siempre quirales.

3

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CH3 C Et

CH3 H

H OH

HO

C Et

Las moléculas con más de un centro asimétrico no son siempre quirales.

CO2H

σ

CO2H

H

OH

HO

H

H

OH

HO

H

H

OH

HO

H

CO2H

σ

CO2H

a. Pureza ótica. La luz normal esta formada por un gran número de ondas orientadas al azar. Sin embargo, ciertas sustancias cristalinas presentan la característica de dejar pasar la luz en un único plano, diciéndose que la luz esta polarizada en un plano.

-α

Rayos de la luz no polarizada

Rayos de la luz polarizada

Plano de polarización gira en sentido contrario a las agujas del reloj

+α

Plano de polarización gira en el sentido de las agujas del reloj

Cuando la luz polarizada interacciona, con las moléculas “aquirales” no hay cambios en la dirección del plano de polarización. Pero cuando las moléculas son “quirales” se observa una variación en la dirección, del campo de la luz polarizada. Puede darse una rotación en sentido 4

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contrario a las agujas del reloj, lo que indica que la sustancia es levógira o levorrotatoria, y se designará como “-“ o “l”. Si el giro ocurre en el sentido de las agujas del reloj indica que la sustancia es dextrógira o dextrorrotatoria, y se designará como “+” o “d”.

El polarímetro es un instrumento que presenta una fuente de luz y dos prismas, uno produce la luz polarizada y otro detecta las rotaciones en el plano de polarización, para lo cual se coloca la sustancia a investigar en un tubo entre ambos prismas. Lo que se mide es el ángulo de giro del plano de polarización (α = rotación óptica observada).

Luz Prisma polarizador

Tubo de muestra

Prisma analizador

Escala

Ocular

Para poseer una magnitud medible y que sea igual en todos los sitios, esta la rotación específica. La rotación específica depende de: •

Sustancia (concentración).

•

Longitud de la luz polarizada (λ).

•

Temperatura y disolvente.

•

Longitud del tubo. T= temperatura en grados centígrados.

[α α] D T

α = lxc

D= longitud de onda (λ) (línea D del sodio). α= ángulo de rotación observado. c= concentración en gr/mL. l= longitud del tubo de muestra en decímetros.

Si una mezcla, presenta uno de los dos enantiómeros en mayor proporción que el otro, se observará una cierta rotación óptica correspondiente al porcentaje de la especie en exceso. Se llama “exceso enantiomérico” al porcentaje de enantiómero en exceso con respecto al otro.

5

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e.e. = / %R - %S / Valor absoluto

Otra forma de medir el “e.e.” es:

%e.e. =

rotación específica de la mezcla x 100 rotación específica del enantiómero

b. Determinación de la configuración absoluta. La disposición de los sustituyentes en torno al estereocentro o centro quiral se llama “configuración absoluta” de un compuesto. Se ha desarrollado un sistema general de designar la configuración absoluta basada en las Reglas de prioridad de “Cahn-Ingold-Prelog”. •

La configuración de un estereocentro se designa como R (rectus, diestra, derecha), cuando al establecer un orden de prioridad a los sustituyentes del entorno, e ir del de mayor prioridad al de menor, lo hacemos en el sentido de las agujas del reloj.

•

La configuración se designa como S, si al ir del sustituyente de mayor prioridad al de menor, lo hacemos en sentido inverso a las agujas del reloj (sinister, siniestra, izquierda).

1

1

R

C

4 3

1

3

2

6

S

C

4 2

1

2

3

2

3

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c. Reglas de asignación de prioridad de los sustituyentes.

1) El átomo(s) directamente unido al estereocentro con mayor número atómico se le asigna la mayor prioridad. Ejemplo: I > Br > Cl > S > P > Si > F > O > N > C > H

2) En el caso de más de un sustituyente con el mismo número atómico directamente unido al estereocentro, pasaran a revisarse los átomos siguientes en cada cadena hasta que se encuentra una diferencia.

4 2

H

H

Cl

1

BrH2C

C

C

C

CH3

H

CH3 CH3 3

S

3) Dobles y triples enlaces se cuentan como dos o tres enlaces sencillos para cada uno de los átomos implicados.

C C

C C

C C

C O

4

C O

C

C

O C

3

H

H

O

2

C

C

N C

HOH2C

C

C

C

H

H

OH

C C C

C

C N

C N N C

7

1

S

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4) En presencia de isótopos, el de mayor masa atómica tiene prioridad:

T > D > H 3

H > 2H > 1H

5) Una vez asignado el orden de preferencia, la molécula se orienta con el sustituyente de prioridad inferior lo más alejado posible, del observador, y se mira como están dispuestos los otros grupos.

CHO 2

CHO H

CHO H

OH

4 H

OH

3

1

R-gliceraldehido

Proyección de Fischer CH3 H

CH2OH

HO

CH2OH

CH2OH

CH3

CH3 H

Br

3

4 CH2CH3

Br

2

1

Proyección de Fischer

S

C

H

Br CH2CH3

CH2CH3

R

C

S-2-bromobutano

d. Relaciones enantioméricas.

Muchas moléculas quirales, no poseen centros quirales o estereocentros, deben poseer ejes o planos quirales y se dicen que son disimétricas respecto a estos.

a a

b

b C C C

c eje quiral

d

aleno con nº par de dobles enlaces

c

a

b

c

d

b d

a c

d espiranos bifenilo

alquilidenciclohexano

8

X

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La configuración absoluta de estas moléculas se especifíca de acuerdo a las reglas de CahnIngold-Prelog modificadas.

a

b d

c

La asignación de la prioridad para los cuatro sustituyentes de este tetrahedro alargado permite establecer el sentido R o S, al cual añadiremos como subíndice la letra “a” (para indicar la presencia de ejes de quiralidad: “Ra” y “Sa”). Cuando dos sustituyentes de cada extremo del eje son iguales, podemos modificar la regla: “Los sustituyentes más próximos al observador son prioritarios frente a los más alejados”. Ejemplo:

2

1 1

Sa

2

1 1

2

F C

C

H

H3CO OCH3

H3C C

H

Sa

H

Sa

H CH3

H C

H

F

H C

Ra

2

H3C

C CH3

H

Otras moléculas poseen planos de quiralidad, y en este caso se las denomina: “Rp” o “Sp”.

1) Debe identificarse el plano de quiralidad.

9

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2) Hay que seleccionar una de las dos caras del plano, cerca del punto “P”, desde donde se coloca el observador para determinar el sentido de la quiralidad.

3) Al pasar del punto “P” al primer átomo en el plano de quiralidad, a este le asignamos la prioridad más alta. La segunda prioridad al átomo directamente unido a él y la tercera prioridad se asigna de la misma manera. Ejemplo:

CO2H 3

1

1

H 3

2

H

2

Rp

Rp

p-ciclofano

trans-ciclooctano

Helicidad: Caso especial de quiralidad, en el cual las moléculas de similar hélices enroscada o escalera en espiral, forman espirales a derecha o izquierda. Dependiendo si la hélice desde el punto más próximo al observador se enrolla a derecha ( R ó M ) o a izquierda (S o P), le daremos una u otra asignación ( M o P ).

R (M)

S (P) Hexahelicenos

2.3 RELACIONES DIASTEREOISOMÉRICAS.

Se pueden calcular según la fórmula “2n” donde n= número de centros quirales presentes.

10

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H

Br

CH3

Br

Br

CH3

H H

H3C

Cl

Cl

2R,3R

CH3

H

H3C

CH3 Cl

H

H

2S,3S

H Br

H3C

H3C

Cl

2S,3R

H

2R,3S

enantiómeros

enantiómeros diastereoisómeros

Los enantiómeros tienen configuración opuesta en cada uno de los centros quirales, los diastereoisómeros tienen la misma configuración en uno de los estereocentros, y en el otro la opuesta. Los diastereoisómeros pueden separarse o purificarse por métodos normales. Si contienen dos estereocentros con los sustituyentes idénticos, estamos ante formas meso.

H Cl

Cl

CH3

Cl

CH3

H

H

H H3C

2R,3R

Cl

CH3

Cl H3C

enantiómeros

CH3 Cl

H

H

2S,3S

H Cl

H3C

2S,3R

H3C

Cl

2R,3S

H

forma meso (superponibles=1 único compuesto) diastereoisómeros

2.4 TERMINOS QUE DESCRIBEN LA CONFIGURACIÓN RELATIVA.

a. Erytro / Threo Se aplican a sistemas que contienen dos carbonos estereogénicos, cuando dos de los grupos son iguales, y el tercero diferente. Erythro= Cuando los grupos iguales están al mismo lado. Threo= Cuando los grupos están a distinto lado.

CO2H H

CH3

H3C

H OH

OH

CO2H H H3 C

OH

CH3

H

CH3

H3C

H

H

H

CH3

H3C

H

Br

OH

ácido treo-3-hidroxi-2-metil-butanoico

11

Br

eritro-3-bromo-2-butanol

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b. Syn / Anti Los descriptores estereoquímicos “syn y “anti” especifican que los ligandos en una molécula, o los reactivos en su aproximación al sustrato están orientados en el mismo lado (syn) o en lados opuestos (anti) del plano o elemento de referencia de la molécula.

H3C

CH3

H3C

CH3

BD3

syn-adición

H3C

H

H

H

H

BD2

BD2

H

Br

CH3

H

7-anti-bromo-biciclo [2.2.1]hepteno

H

La estereoquímica en las reacciones aldólicas también se expresa:

CH3 R´ H

H3C O +

-

CH3 CH3

+

OM

R´´ R´

R´´ R´

R´´

CH3 CH3

CH3 CH3

CH3 CH3

R´

OH O

OH O

2,3-syn 3,4-syn

2,3-syn 3,4-anti

R´´

R´´ R´ OH O

OH O

2,3-anti 3,4-syn

2,3-anti 3,4-anti

2.5 RESOLUCIÓN DE ENANTIÓMEROS.

Existen tres vías de resolución, cada una requiere la aplicación de un agente quiral externo.

1.

Separación normal de cristales enantioméricos. Pasteur llevó a cabo la primera resolución del (+) y (-) tartrato sódico y amónico cristalino en 1848.

2. Separación enzimática. La resolución de compuestos óptimamente activos puede lograrse por la participación de organismos vivos o mediante catalizadores aislados de tales organismos (enzimas).

12

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CO2H

CO2H CHOH

Peninicilium glaucum

HO

H

H

CHOH

OH

+

metabolitos procedentes del isómero (+)

CO2H

CO2H

(-)

+

-

Otro ejemplo, sería la resolución cinética bioquímica, que depende de que la velocidad de la reacción de hidrólisis de cada enantiómero con la enzima es diferente.

CO2H H

NHAc + AcHN CH3

H

CO2H

CO2H

CO2H Acilasa I

H2N

H CH3

CH3

+ -N-acetil-alanina -

(+)-alanina

+

H

NHAc CH3

(-)-N-acetil-alanina

3. Resolución vía la separación de diastereoisómeros. El camino generalmente más usado, es convertirlos en compuestos que sean diastereoisómeros, que tienen propiedades físicas diferentes, y por tanto, pueden separarse. Este método envuelve un procedimiento químico.

El auxiliar quiral debe cumplir los siguientes requisitos: • Debe reaccionar fácilmente, y con buenos rendimientos con el sustrato a resolver. • Los productos diastereoisoméricos deben ser cristalinos, y con una notable diferencia de solubilidad. • Debe ser el auxiliar quiral barato y accesible; o al menos recuperable con buen rendimiento cuando finaliza la resolución.

2.6

ESTEREOQUÍMICA DINÁMICA.

Una reacción química puede introducir quiralidad en una molécula aquiral, ejemplo: bromación del butano, lo cual implica 2-bromobutano (d,l).

13

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CH3

.

.

H

C CH2CH3

H

Br -HBr

CH3

H

CH3

Br

=

Br2

H

C

Et

+

CH3

H

Et S-2-bromobutano

radical plano

Et

C

.

+ Br

Br R-2-bromobutano

(1:1)

De forma general, la formación de compuestos quirales, a partir de reactivos aquirales produce racematos. Hay que tener en cuenta que se pueden obtener productos ópticamente activos de productos de partida ópticamente inactivos, si se usa algún reactivo ópticamente activo.

Cloración en el C1 ó C4: H

H ClH2C

Cl2, hν ν

C Br

H3CH2C

H 3C

Cl2, hν ν

C

H3C

Br

H3CH2C

S-2-bromo-1-clorobutano

H C Br

ClH2CH2C

S-2-bromobutano

S-3-bromo-1-clorobutano

Si la reacción ocurre sobre el centro quiral, como se forma un intermedio plano, en el cual el reactivo puede atacar una u otra cara sin preferencias se formará un racemato.

Cloración en el C2: (1:1-enantiómeros) Br

.

C

CH3

Cl -HCl

. Br

H

Et S-2-bromobutano

CH3

Cl

=

CH3

Cl2

Et

-Cl

Br C

.

C

CH3

+

Br

Cl S-2-bromo-2-clorobutano

Et R-2-bromo-2-clorobutano

radical plano

Et

Cloración en el C3: (1:1-diastereoisómeros) CH3 H

CH3 Br

H

H

Cl2, hν ν -HCl

H

Br

H

CH3

Cl CH3

S-2-bromobutano

CH3

(2S,3R)

H +

Cl

Br H CH3 (2S,3S)

Los diastereoisómeros se producen en distinta cantidad ya que proceden de distintos radicales intermedios, según que hidrógeno se abstraiga. 14

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Cl

. .

Br Br

H

H3C

Br

.

H

H CH3 S-2-bromobutano

Cl -HCl

.

(2S,3S) Br H

H3C

H3C

Cl2

CH3

H

H

Cl H

H

CH3

H3C

CH3 H radical plano

Br

Cl2

Br

H

H3C

. .

H

H CH3

H3C CH3

H

(2S,3R)

Cl

Cl

2.7

REACCIONES ESTEREOESPECÍFICAS Y ESTEREOSELECTIVAS.

Un gran número de reacciones orgánicas ocurren mediante un camino en el que se forma exclusiva o predominantemente uno solo de los estereoisómeros posibles, estas reacciones se llaman estereoselectivas.

H

O

OH

H4AlLi

+ t-Bu

OH

t-Bu

t-Bu

H cis (9%)

trans (91%) H B

+ cis (0%) H2O2/NaOH THF, 65º

H3C

H3C H

adición syn

H3C

H2O

H

H H

B

OH

trans (98%)

Ejemplo: la adición de halógenos a alquenos.

H3C

Br

CH3 Br2

H

cis

H3C

H

H

trans

CH3

adición anti

Br (d,l) Br

H Br

Br2

Br

+

H3C

adición anti

H

H3C H

CH3 H

H CH3

H3C H

15

Br

forma meso

CH3 H

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Las reacciones esteroespecíficas son necesariamente estereoselectivas, pero viceversa no ocurre. Si el producto de partida no presenta estereoisómeros, la reacción no puede ser estereoespecífica, en todo caso si el producto de llegada presenta estereoisómeros y da uno solo, es estereoselectiva.

2.8

CONFORMACIONES DE MOLÉCULAS ACÍCLICAS Y CÍCLICAS.

2.8.1

Conformaciones de moléculas acíclicas.

Existen diversos métodos gráficos para representar las moléculas tridimensionales en dos dimensiones. •

La representación más común es la fórmula de cuñas.

•

Otra forma sería fórmula en perspectiva caballera.

•

Proyección de Newman.

F

F C B

F

cuñas

E

perspectiva caballera

E

E

C

proyección alternada

D

A

D

B

C

D

B 60º

E

E A

C

B

C

A

proyección Newman

D

E

B

C

B D 120º

F A

F

F

A

cuñas

perspectiva caballera

energía potencial

HH

HH

HH

HH

HH

HH

HH

H H

H H

H H H

H H H

H H H

60º

120º

16

HH

H

H

H H

0º

proyección eclipsada

A

proyección Newman

HH

H

D

180º

240º

300º

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•

En el caso del butano, la gráfica sería distinta, puesto que existen diferentes tipos de conformaciones alternadas y diferentes eclipsadas.

A

C

B

CH3 H H

H H

H CH3

H CH3 alternada anti + estable

H H

H

H

HCH3 eclipsada

CH3 alternada gauche

H

H H

H

H

60º

60º

60º

60º

H

H

F

E

D

H

CH3

H H

60º

H3C

H3CCH3 eclipsada - estable

H H3C

CH3

H

alternada gauche

HCH3 eclipsada

D F

energía potencial

B

0º

•

E

C

A

60º

120º

180º

240º

300º

Para alcanos más largos, la conformación más estable es la alternada, con los grupos voluminosos en anti, de ahí que las cadenas hidrocarbonadas se escriban en zig-zag. HH

H H H

H H H

H H H H

HH

HH

H H

conformación del octano

2.8.2

•

Conformaciones de moléculas cíclicas.

El ciclopropano C3H6, tiene todos sus enlaces eclipsados, y los tres átomos de carbono metidos en un plano.

17

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H

118º

H

H

109.5º

H tetrahedro estándar

116º

H

H

ciclopropano (ángulo interno= 60º)

En el ciclobutano, C4H8.

H H

H

H 114º

H

H

H H

ciclobutano (ángulo interno= 88º)

•

En el ciclopentano, los ángulos de enlace son similares a los tetraédricos.

H

H

H

H

H

H H

HH H

H H

H

H H

H

H

H

ciclopentano (eclipsada)

•

H

H

ciclopentano (sobre)

En el ciclohexano, C6H12.

H H HH H H

H H

H

axial (H)

H H H

H H

H H H

H H

H forma silla

H ecuatorial H

H H

axial (H)

Las otras formas de energía más elevada son la bote y twist (o bote torcido).

18

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H H

H H H H

H

H H H

H

H

H repulsión entre hidrógenos

H hidrógenos

H

H

H

H

eclipsados

H

H H

H forma bote

H H

H

forma "twist" conformaciones de más alta energía

Si existen sustituyentes sobre el ciclohexano indica que las dos conformaciones sillas no son equivalentes.

H H HH H H

H

H CH3 ecuatorial H

H H

axial

H CH3 H H H H H H H H 5% H

95%

H

interacciones 1,3-diaxiales

Cuanto mayor el sustituyente indica mayor las interacciones 1,3-diaxiales lo que implica menor probabilidad de que exista en la disposición axial.

anti H

gauche H CH3 ecuatorial

CH2

H

CH2

H H

H

H

2.9

CH2

H H

anti

H

CH2

H

axial

CH3

H

H

H

gauche

EFECTOS CONFORMACONALES Y REACTIVIDAD

Los compuestos cíclicos disustituidos presentan estereoisomería debido a cierta rigidez en los anillos y a la falta de libre rotación alrededor de los enlaces C-C. •

Así el 1,2-dibromo-ciclopentano.

19

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trans-1,2-dibromociclopentano

H

Br

Br

cis-1,2-dibromociclopentano σ

Br

H

H H

H

Br

Br

Br (1R,2S) forma meso (aquiral)

(1R,2R) (1S,2S) par de enantiómeros

•

H

Así el 1,2-dimetilciclohexano

cis-1,2-dimetilciclohexano

trans-1,2-dimetilciclohexano

σ

H3C

CH3

H3C

CH3

H3 C

(1R,2R)

(1S,2S)

(1S,2R) forma meso (aquiral)

par de enantiómeros

H H

H

CH3 CH3 H H

H + estable

(1S,2S)

H HH

H3C H H

H H

H H - estable

trans-1,2-dimetilciclohexano interacciones 1,3-diaxiales

H

H

H

H H HH

CH3

H

H H CH3

H

H

H H3C

H

par de enantiómeros

20

H

+ estable

H3C H H

H H

H CH3 (1R,2R)

H CH3 - estable

trans-1,2-dimetilciclohexano interacciones 1,3-diaxiales

H H

H H