Kanal Ion 3aa5h

BAB I PENDAHULUAN I. Latar Belakang Pada tahun 1985, para ilmuan penasaran mengapa keberadaan beberapa protein tertentu menjadi begitu tinggi pada penyakit-penyakit tertentu dan mereka juga ingin tahu bagaimana pengaruh obat terhadap keberadaan tingginya protein. Seiring dengan itu, diketahui bahwa beberapa gen terekskresi secara berbeda pada jaringan yang berbeda. Diikuti dengan kemajuan teknik elektrofisiologi dengan perkembangan tekhnologi dan DNA rekombinan yang memungkinkan cloning, dimulailah era farmakologi molekuler (Ikawati, 2014). Farmakologi molekuler adalah ilmu yang mempelajari interaksi obat dengan makhluk hidup pada aras molekuler. Defenisi lain adalah ilmu yang mempelajari aksi dan nasib obat dalam tubuh pada aras molekuler. Ilmu tersebut menjadi penting karena interaksi obat dengan organisme hidup bukan aksi yang sederhana melainkan suatu aksi yang sederhana melainkan suatu aksi yang kompleks yang melibatkan sistem seluler yang dinamik, terjadi pada tingkat molekuler, dan merupakan suatu aksi yang melibatkan serangkaian peristiwa biokimia dalam menimbulkan efek. Disamping itu ilmu tersebut digunakan sebagai dasar dalam klasifikasi reseptor. Dalam kaitannya dengan klasifikasi reseptor, farmakologi molekuler merupakan ilmu sentral dalam penemuan obat baru. Bersama dengan ilmu kimia medicinal farmakologi

molekuler dapat digunakan dalam penemuan obat baru yang tentu saja melibatkan hubungan struktur dan aktivitas (QSAR). Ilmu farmakologi selain berkembang menjadi beberapa cabang ilmu diatas, bisa menjadi luas yaitu mempelajari farmakologi pada tiap sistem dalam tubuh misalnya farmakologi sistem syaraf, farmakologi sistem kardiovaskuler, farmakologi

sistem

endokrin,

farmakologi

sistem

pernapasan,

imunofarmakologi dan kemoterapeutika (Nugroho, 2012). A. Mekanisme aksi obat Satu prinsip dasar dari farmakologi adalah molekul obat dapat mempengaruhi komponen organisme hidup sehingga dapat menghasilkan efek atau respon. Obat dapat bekerja dalam tubuh apabila berinteraksi atau berikatan dengan komponen tubuh dan berdasarkan apakah obat tersebut diperantai oleh komponen tertentu dari sel (target obat spesifik). Paul Eharlich (1854-1915), seorang ilmuwan asal Jerman, mengatakan “Corpora Non Agunt Nisi Fixata” atau suatu obat tidak akan bekerja jika tidak berikatan dengan target aksinya. Dalam bekerja pada suatu organisme hidup, mekanisme aksi obat dibedakan menjadi : (1) aksi non spesifik, yaitu mekanisme aksi obat yang didasarkan sifat fisika kimiawi yang sederhana, (2) aksi spesifik yaitu mekanisme yang melibatkan interaksi dengan komponen spesifik organisme misalnya reseptor, enzim, komponen genetik, kanal ion (Nugroho, 2012). Kanal ion merupakan protein penyusun pori yang mengontrol gradien voltage melintasi membran plasma (mengontrol potensial sel) dengan memungkinkan aliran ion berdasarkan gradien elektrokimia. Mekanisme kerja kanal ion pertama kali dihipotesiskan oleh ahli biofisika (Alan Hodgkin

dan Andrew Huxley, 1951), yang menyatakan bahwa ion bergerak melalui “lubang” di membran sebagai hasil daya elektrokimia (aliran arus listrik). Lubang bersifat selektif, hanya ion tertentu yang bisa lewat (misalnya Na+, K+, Ca2+ dan lain-lain). Lubang atau kanal membuka dan menutup secara random, tapi pembukaan secara kinetik dipengaruhi oleh voltase dan waktu. Hodgkin and Huxley membuktikan bahwa untuk membuka dan menutup kanal mengalami berbagai kondisi konformasi, sebagai berikut : a. Aktivasi, yaitu proses pembukaan kanal saat terjadi depolarisasi. b. Inaktivasi, yaitu kanal menutup selama depolarisasi berlangsung.

Pemahaman tentang kerja kanal lebih lanjut dibuktikan dengan teknik perekaman elektrik (metode Patch Clamping) oleh Erwin Neher &Bert Sakman (1970). Komponen molekuler kanal teridentifikasi pertama kali dengan metode kloning molekuler. Kanal ion tersusun dari beberapa sub-unit protein membentuk suatu pori-pori. Lubang kanal disusun oleh subnit utama (subunit a), yang menentukan infrastruktur kanal. Selain itu beberapa kanal (kanal K+ , Na+ dan Ca2+), mengandung protein pelengkap yang dapat memodifikasi sifat kanal.

II. Tujuan Untuk mengetahui mekanisme kerja dari masing-masing kanal ion Na, K, Cl, dan Ca.

BAB II A. Dasar Teori Keberadaan kanal ion pertama kali dihipotesiskan oleh ahli biofisika dari Inggris, Alan Hodgkin dan Andrew Huxley, sebagai bagian dari teori mereka mengenai impuls saraf yang dipublikasikan pada tahun 1952 dan memenangkan hadiah nobel. Keberadaan kanal ini kemudian dikonfirmasikan pada tahun 1970-an menggunakan teknik perekaman elektrik yang disebut “patch clamp” oleh Erwin Nehe dan Bert Sakmann yang juga membawanya memenangkan hadiah nobel (Ikawati, 2014). Kanal ion memainkan peranan penting dalam banyak tipe sel. Beberapa penyakit trjadi disebabkan karena adanya disfungsi kanal ion, antara lain penyakit aritmia jantung, diabetes, hipertensi, angina pektoris, dan epilepsi. Kanal ion merupakan kompleks protein yang terdapat pada membran sel yang tersusun membentuk porus/lubang dan berfungsi memfasilitasi difusi ion menyebrangi suatu membran sel. Adanya kanal ion akan memberikan jalan bagi senyawa hidrofilik dan senyawa bermuatan untuk menyebrangi membran sel (Ikawati, 2014). Komponen molekuler kanal teridentifikasi pertama kali dengan metode kloning molekuler. Kanal ion tersusun dari beberapa sub-unit

protein membentuk suatu pori-pori. Lubang kanal disusun oleh subunit utama (subunit a), yang menentukan infrastruktur kanal. Selain itu beberapa kanal (kanal K+, Na+, dan Ca2+), mengandung protein pelengkap yang dapat memodifikasi sifat kanal (Latifigana, 2012). B. Fungsi Kanal Ion Kanal

ion

terdapat

pada

hampir

setiap

sel.

Kanal

ion

berfungsi untuk transport ion, pengaturan potensial listrik melintasi membran sel, serta sinyaling sel. Kanal ion berperan penting dalam proses normal tubuh beberapa penyakit terkait dengan disfungsi kanal ion misal aritmia jantung, diabetes, epilepsi, hipertensi, cystic fibrosis, dan lain-lain (Latifigana, 2012). C.

Klasifikasi Kanal Ion Berdasarkan cara teraktivasinya, kanal ion dapat digolongkan menjadi lima jenis, yaitu : a. Kanal ion teraktivasi voltase (voltage-gated channels), kanal ion ini

berespons

terhadap

adanya

perubahan

potensial

trans-

membran. Kanal ini akan membuka sebagai respons terhadap terjadinya

depolarisasi

dan

akan

menutup

jika

terjadi

hiperpolarisasi. b. Kanal ion teraktivasi ligau (ligand-gated channels), kanal ini berespons terhadap adanya molekul ligan spesifik yag berada di daerah ekstrakurikuler tempat kanal berada. Kanal ini memiliki tempat ikatan untuk ligan dan disebut juga reseptor kanal ion.

c. Kanal ion teraktivasi molekul intrasel atau signal, kanal yang berespons terhadap suatu molekul yang berada di bagian intrasel yang

merupakan

bagian

dari

proses

signalling,

misalnya

terhadap second messenger seperti Ca, cAMP, dan cGMP. d. Kanal ion teraktivasi oleh kekuatan mekanik (stretch-activated channel), kanal ini membuka dan menutup sebagai respons terhadap kekuatan mekanis yang timbul dari peregangan atau pengerutan lokal membran di sekitar kanal tersebut, misalnya jika sel tersebut mengembang atau mengerut. e. Kanal ion terkait protein G (G-protein-gated channel), kanal ini terkait

dengan

protein

G

dan

teraktivasi

jika

protein

G

teraktivasi. Berdasarkan ion yang melintasi kanal, kanal ion dibedakan menjadi kanal kalium, natrium, kalsium, dan klorida. a. KANAL Na Kanal Na tergantung voltage merupakan golongan protein membran yang memediasi masuknya dengan cepat ion Na+, sebagai respon depolarisasi membran untuk membangkitkan potensial aksi dalam sel yang dapat teraktivasi. Kanal Na berperan penting dalam inisiasi potensial aksi. Aktivasi kanal menyebabkan masuknya Na+ ekstraseluler ke dalam sel. Kanal Na merupakan heterooligomer yang tersusun dari subunit α dan β. Subunit α terdiri 4 domain, masing-masing terlipat menjadi 4 heliks transmembran, terhubung dengan potein lain seperti subunit β. Keempat domain terlipat bersama membentuk pusat pori. Subunit β merupakan protein membran dengan domain transmembran tunggal dan berperan mengatur kanal Na. Subunit β1 mempercepat kinetika aktivasi dan inaktivasi. Subunit β2 secara kovalen terikat pada α subunit, dan diperlukan untuk efisiensi kerja kanal.

Fase-fase perubahan konformasi kanal Na Pembukaan dan penutupan kanal ion terjadi dalam 3 fase tahapan seperti ditunjukkan pada gambar 4. Ketiga fase tersebut adalah: a. Deaktivasi/fase istirahat, kanal diblok pada sisi intraseuler oleh “gerbang aktivasi”(m), yang dibentuk oleh domain III & IV subunit α b. Aktivasi, terjadi depolarisasi dimana kanal terbuka, Na+ masuk c. Inaktivasi, terjadi repolarisasi dimana kanal tertutup segera sesudah depolarisasi oleh partikel inaktivasi (h).

Pembukaan kanal Na terjadi sangat singkat. Gambar 5 menampilkan tahapan ketiga fase dalam hitungan milidetik.

Farmakologi : Anestesi lokal (kokain, lidokain, prokain) dapat melintasi membran sehingga berikatan dengan sisi sitoplasmik kanal Na menyebabkan kanal terinaktivasi. Terjadinya blokade kanal menghambat hantaran transmisi impuls rasa sakit (gambar 6).

Fenitoin dan karbamazepin juga bekerja terhadap kanal Na. Kedua obat ini bekerja dengan cara menstabilkan/memperlama fase inaktivasi kanal Na dimana akan mengurangi firing rate, dengan demikian mengakibatkan impuls saraf tidak segera dihantar dan sel saraf tidak mudah dipicu. Efeknya dapat mencegah kejang. b. KANAL K+ Kanal K merupakan protein transmembran yang membentuk pori selektif terhadap ion kalium. Umumnya kanal K terletak di membran plasma. Kanal K bertanggung jawab pada repolarisasi potensial aksi dan refraktori (konsekuensi untuk kontraktilitas dan aritmia). Kanal K juga berperan mengontrol durasi potensial aksi, mengatur potensial istirahat dan otomatisitas. Struktur Kanal K terdiri dari subunit α (principal) dan β (auxiliary). Gambar 7 merupakan struktur subunit α penyusun kanal K.

Ada hubungan antara sistem klasifikasi berdasarkan fungsi dan struktur. Gambar 8 menampilkan struktur utama berbagai jenis kanal K. Klasifikasi utama kanal K : • Ca activated K+ channel : terbuka dengan adanya ion Ca atau sinyal lain.

• Inwardly retifying K+ channel : muatan positif lebih mudah masuk • “Leak” K + channel

: terbuka secara konstitutif, untuk menjaga potensial membran neuron tetap positif

• Voltage gated K+ channel

: terbuka/tertutup tergantung voltase transmembran.

Dalam sistem biologis manusia, contoh fungsi kanal K adalah : • Pada sel eksitasi (contoh: neuron) berfungsi membangkitkan potensial aksi dan mengistirahatkan potensial membran (gangguan terhadap kanal K pada otot jantung dapat menyebabkan aritmia) • Regulasi proses seluler seperti sekresi hormon (contoh: sekresi insulin dari sel beta pankreas, sehingga gangguan kanal K dapat menyebakan diabetes). Farmakologi Antiaritmia kelas III: dofetilide, ibutilide, dan azimilide memblok VoltageGated K+ Channels sehingga memperpanjang potensial aksi jantung dan mempunyai efek antiaritmia (gambar 9).

Glibenclamide dan glipizide memblok kanal K-ATP pankreas, sehingga digunakan untuk terapi diabetes. Tahapan kerja: 1. Menghambat kanal K tergantung ATP pada memberan sel beta 2. Mencegah efflux K+ 3. Depolarisasi membran 4. Kanal Ca tergantung voltage terbuka 5. Influx Ca subsequent 6. Peningkatan kadar Ca intrasel 7. Induksi sekresi insulin dari sel beta 8. Penurunan kadar gula darah c. Kanal Ca2+ Ion Ca2+ merupakan second messenger penting yang mengontrol fungsi seluler termasuk kontraksi otot polos & otot jantung. Kanal Ca tergantung voltase (Voltage-activated calcium channels) mengatur kadar Ca intraseluler dan berkontribusi dalam sinyaling kalsium dalam berbagai jenis sel, baik sel tereksitasi atau non-eksitasi. Pembukaan kanal ini terutama dipicu oleh depolarisasi potensial membran tapi juga dimodulasi oleh berbagai hormon, protein kinase, protein posfatase, toksin dan obat. Klasifikasi Voltage-gated Ca channel berdasarkan tipenya : tipe L, tipe P/Q, tipe N, tipe R dan tipe T. Sedangkan berdasarkan voltase aktivasi : high volatage activated (HVA) dan low volatage activated (LVA).

Struktur kanal Ca terdiri dari subunit α, β, δ, dan γ. Gambar 10 menampilkan komposisi subunit dalam kanal Ca HVA. Bagian yang merupakan filter selektivitas kanal adalah empat gugus glutamat (E).

Gambar 2 menampilkan struktur pembentuk pusat pori yang disusun oleh subunit α.

Farmakologi Obat-obat pemblok kanal Ca (Ca2+ channel blocker) bekerja dengan menghambat depolarisasi sehingga menghambat masuknya Ca2+ sel ke dalam sel otot. Hal ini menyebabkan penurunan tekanan darah, penurunan kontraksi kardiak dan efek antiartimia, sehingga golongan pemblok kanal Ca dapat digunakan untuk terapi hipertensi, iskhemia muikardial, aritmia. Klasifikasi utama pemblok kanal Ca: 

Phenylalkylamines (verapamil)



Benzothiazipines (diltiazem)



Dihydropyridines (nifedipine)

Mekanisme pemblokan identik dengan bloking kanal Na oleh anestesi lokal: • Seperti voltage-gated cation channels lain, kanal Ca 2+ bisa berada pada minimal 3 fase. • Fase istirahat : pada potensial negatif (tertutup). • Pembukaan kanal diinduksi oleh depolarisasi. • Kanal tidak membuka untuk jangka waktu lama, karena depolarisasi panjang (prolonged depolarization) menyebabkan transisi ke fase inaktivasi. • Kanal inaktivasi kemudian mengalami repolarisasi dan kembali ke fase istirahat, kanal siap terbuka. • Ca2+ channel blockers menghambat aliran Ca2+ terutama dengan menstabilkan fase inaktivasi secara alosterik, serta beberapa dengan menunda transisi ke fase istirahat. d. Kanal ClKanal klorida berperan dalam menjaga aliran osmotik, dan hiperpolarisasi sel. Jika kanal ion klorida terbuka maka klorida cenderung masuk kedalam sel, terjadi hiperpolarisasi sehingga menurunkan potensial aksi sel. (Nugroho, 2012). Kanal Cl- berperan penting dalam mengontrol komposisi ion dalam sitoplasma dan volume sel. Fungsi ini dijalankan bersama dengan berbagai transporter ion lainnya, seperti pompa, kontrasporter, dan kanal ion lain. Seperti diketahui pH (derajat keasaman) sitoplasmik sel harus dikontrol secara ketat. Hal ini merupakan aktivitas penukar Na/H dan NaHCO 3/HCl yang juga mempergunakan kanal Cl- secara paralel untuk mengembalikan ion Cl- selain itu, beberapa sel juga membutuhkan proton ATPase yang juga memerlukan peran kanal Cl untuk menjaga netralitas sitoplasmiknya.

Karena itu, kanal ion Cl- ini sangat penting untuk mengatur komposisi ionik (Ikawati, 2014). Dalam hal pengaturan volume sel kanal ion Cl- juga berperan penting jika suasana ekstrasel menjadi hipotonis, sel akan memberikan respon untuk menjaga isotonisitasnya. Peristiwa ini melibatkan pembukaan secara parallel kanal K+ dan kanal Cl- yang teraktivasi oleh kekuatan mekanik berupa pembengkakan (swelling). Pembukaan kanal Cl- menyebabkan Clkeluar dari sel yang membengkak, diikuti oleh kation dan air sehingga dapat dicapai kondisi isotonis dan volume tertentu. Fungsi kanal seperti ini berperan penting terutama pada sel-sel sekretori, seperti sel pada epithelia mukosa dan pada ginjal (Ikawati, 2014). Fungsi kanal Cl berikutnya adalah pengaturan eksitabilitas listrik membran sel. Kanal Cl yang teraktivasi oleh voltase banyak dijumpai pada sel otot rangka, otot polos, dan sel saraf. Pembukaan kanal ion Clmengakibatkan aliran ion Cl- masuk kedalam sel sehingga menyebabkan hiperpolarisasi. Karena itu, inaktivasi kanal ion Cl- dapat menyebabkan hipereksitabilitas pada otot rangka. Misalnya, adanya mutasi kanal Cl, khususnya ClC-1 dapat menyebabkan terjadinya hiperreksitasi otot yang menjadikan otot mengalami myotonia (kekejangan otot) (Ikawati, 2014).

e. CONTOH-CONTOH OBAT 1. Kanal Natrium Fenitoin dan karbamazepin → memperlama proses inaktivasi kanal → ion Na+ kembalinya kanal Ka bentuk aktif diperlama /

mengurangi firing rate → sel saraf tidak mudah di pick → mencegah kejang. Anastesi lokal (kokain, lidokain, prokain) → melintasi membran → berikatan dengan sitoplasmik kanal Na+ → kanal teraktivasi → blockade kanal menghambat transmisi impuls rasa sakit.

2.

Kanal Kalium Beberapa senyawa peptide yang di isolasi dari bisa kalajengking dan anemone laut dilaporkan dapat mengeblock kanal Kv1.3 dan menghambat aktivasi

sel

T

limfosit.

Beberapa

senyawa

mempeptida

seperti

dihidroquinolin10, pepiridin11, dan alkoksipsoralen12 juga terbukti dapat memblock kanal Kv1.3 dan menghambat aktivitas sel T limfosit manusia secara in vitro. Kanal kalium tersebut menjadi target aksi bagi obat-obat antiaritmia kelas III seperti amiodaron, pretilium, betanidin, klofilium, sotalol, ibutilid, dofetilid, dan lain lain. Dengan cara memblock kanal K+ tipe Kv dan aliran K+ keluar selama fase plateau potensial aksi sehingga memperlama durasi potensial aksi dengan menghambat depolarisasi. Pembukaan kanal kalium ini akan menyebabkan efflux K+ keluar sel sehingga terjadi terpolarisasi membrane. Hiperpolarisasi membran akan mencegah pembukaan kanal Ca sehingga mengurangi masuknya Ca, dan pada gilirannya meralaksasi otot polos vaskuler dan miokardial. Dalam terapi, kanal ini dikembangkan sebagai target aksi obat antihipertensi, seperti minoksidil, kromakalim, aprikalim, pinasidil, dan lain lain dengan aksi sebagai pembuka kanal (Ikawati, 2014).

3.

Kanal Kalsium Secara farmakologi, sifat-sifat ketiga keluarga kanal Ca sangat berbeda. Karena lokasinya yang banyak berada di otot jantung, kanal Ca tipe Cav1 merupakan target molekuler dari obat pemblock kanal Ca yang banyak digunakan dalam terapi penyakit kardiovaskular. Obat-obat ini bekerja pada tiga tempat ikatan / reseptor yang terpisah, tetapi terhubung secara alosterik. Golongan fenil / alkilamin seperti Verapamil merupakan pemblock kanal secara intraseluler yang akan memasuki pori dari sisi sitoplasmik dan kemudian mengeblocknya. Obat golongan dihidropiridin, seperti bifedipin, amlodipin, bikardipin dan lain lain bereaksi secara alosterik menggeser kanal dari bentuk terbuka menjadi tertutup, sedangkan golongan benzodiazepin seperti deltiazem mengikat sisi reseptor ketiga dari kanal ion tersebut pada sisi ekstraseluler. Blockade atau penutupan kanal Ca menyebabkan berkurangnya kadar Ca intraseluler sehingga menurunkan kekuatan kontraksi otot jantung, menurunkan kebutuhan otot jantung akan oksigen, dan menyebabkan vasodilatasi otot polos pembuluh darah sehingga mengurangi tekanan arteri dan intraventrikular. Keluarga kanal Cav3 atau tipe T terlibat dalam beberapa jenis gangguan jantung dan jenis epilepsy tertentu, khususnya epilepsy jenis petit

mal.

Peningkatan

aktivitas

kanal

tipe

T

pada

jaringan

thalamokortikal di otak dapat memicu gelombang muatan yang terkait dengan terjadinya petit mal. Karena itu, kanal ini menjadi target molekuler obat antiepilepsi petit mal yang cukup luas dipakai secara klinis, yaitu etosuksimid. Obat antiepilepsi lain, seperti zonisamid dan

valproat, juga dapat beraksi pada kanal ini walaupun masih memiliki target aksi yang lain. Senyawa lain yang cukup selektif mengeblok kanal ini adalah mibefradil dan suatu peptide kurtoksin. 4.

Kanal Klorida Beberapa kanal Cl telah dikembangkan menjadi target aksi agenagen

farmakologis,

diantaranya

Cystic

Fibrosis

Transmembrane

Conductance Regulator (CFTR) dan CLC-2. Kanal CFTR merupakan kanal Cl yang teraktivasi oleh cAMP dan banyak dijumpai pada sel-sel epithelial berbagai organ, seperti paru-paru, intestinal, pancreas, testis, serviks, dan lain-lain.

Kanal

ini

berperan

dalam

transport

cairan

transepitelial. Adanya mutasi yang menyebabkan disfungsi kanal ini berkontribusi dalam patofisiologi penyakit cystic fibrosis. Pada penyakit ini terjadi mutasi gen CFTR yang merupakan jenis mutasi yang paling banyak dijumpai, yakni kanal menjadi tidak berfungsi mengalirkan ion Cl. Berbagai penelitian telah dilakukan untuk menemukan obat yang dapat mengoreksi disfungsi tersebut dengan mengembangkan activator kanal CFTR, antara lain golongan phenylglicine dan sulfonamide dan antihipertensi golongan dihidropiridin. Selain CFTR, salah satu kanal Cl yang telah dikembangkan menjadi target aksi obat lainnya adalah kanal CLC-2. Kanal ini terdapat pada sel-sel epitel usus dan berperan pula untuk transport cairan ke lumen usus. Konstipasi idiopatik kronis dapat disebabkan karena fungsi kanal tersebut kurang optimal. Karena itu, dikembangkanlah obat activator kanal

yang

bekerja

mengaktifkan/membuka

kanal

Cl

tipe

CLC-2

sehingga meningkatkan pergerakan cairan ke usus, yang pada gilirannya akan mengurangi konsistensi feses. Obat itu adalah lubiproston yang dalam uji klinik, dapat meningkatkan pergeerakan usus spontan dengan efek samping yang dapat ditoleransi (Ikawati, 2014).

BAB III PENUTUP I.

Kesimpulan 1. Kanal

Na

berperan

penting

dalam

inisiasi

potensial

aksi.

Pembukaan dan penutupan kanal ion terjadi dalam 3 fase, yaitu deaktivasi, aktivasi dan inaktivasi. Obat yang bekerja menghambat kanal Na adalah anestesi lokal dan antikejang seperti fenitoin dan karbamazepin 2. Kanal K merupakan protein transmembran yang membentuk pori selektif

terhadap ion kalium. Jenis kanal K meliputi: Ca activated, Inwardly retifying, “Leak” dan Voltage gated K+ channel. Contoh obat yang bekerja pada kanal K adalah antiaritmia golongan III dan antidiabetik glibenklamid dan glipizid.

3. Kanal Ca tergantung voltase mengatur kadar Ca intraseluler dan

berkontribusi dalam sinyaling kalsium dalam berbagai jenis sel. Obat-obat pemblok kanal Ca (Ca2+ channel blocker) dapat menyebabkan penurunan tekanan darah, penurunan kontraksi kardiak dan efek antiartimia karena menghambat depolarisasi sehingga menghambat masuknya Ca2+ sel ke dalam sel otot.