Jalur Pentosa Fosfat 4s6211

1. Jalur Pentosa Fosfat ( HEXOSE MONOPHOSPHATE SHUNT /HMP Shunt ) Pentosa merupakan gula monosakarida dengan lima atom karbon dalam satu molekul. Tujuan Lintasan Pentosa Fosfat: 1.Menghasilkan metabolit untuk sintesa karbohidrat Ribulosa 5 fosfat 2.Menghasilkan metabolit (pentosa) untuk sintesa senyawa fenol yang mudahdioksidasi menjadi Quinon, membentuk polimer coklat bersifat racun. Pentosa jugamerupakan prekursor lignin. 3.Memproduksi NADPH sebagai koenzim yang sangat dibutuhkan dalam berbagaireaksi metabolisme. 4.Menghasilkan Ribosa untuk sintesa asam nukleat dan berbagai koenzimJalur pentosa fosfat adalah jalur respirasi yang menghasilkan NADPH dan pentosa.Terdapat dua fase yang berbeda, namun keduanya berada dalam jalur yang sama. Fase yangpertama adalah fase oksidatif yang menghasilkan NADPH, dan fase kedua adalah fase nonoksidatif yang menghasilkan pentosa. Pada hewan, proses ini terjadi di sitosol, sedangkanpada tumbuhan proses ini terjadi di plastida.Jalur pentosa fosfat mengoksidasi glukosa 6 fosfat menjadi zat antara jalur glikolitik dan dalam proses tersebut menghasilkan NADPH dan ribosa 5 fosfat untuk sintesisnukleotida. NADPH digunakan untuk jalur reduktif, misalnya biosintesis asam lemak,detoksifikasi obat oleh nooksigenase dan sistem pertahanan gluatation terhadap cedera yangdisebabkan oleh spesies oksigen reaktif (ROS). Reaksi Pada Jalur Pentosa FosfatJalur pentosa fosfat dapat dibagi menjadi dua fase : 1.Fase Oksidatif Pada fase pertama oksidatif dari jalur pentosa fosfat, glukosa 6 fosfat mengalamidekarboksilasi oksidatif menjadi gula pentosa, ribulosa 5 fosfat. Enzim yang pertama padajalur ini glukosa 6 fosfat dehidrogenase (G6PD), mengoksidasi aldehida di CI dan mereduksiNADP+ menjadi NADPH. Glukonolakton yang terbentuk dengan cepat mengalami hidrolisismenjadi 6 fosfoglukonat suatu asam gula dengan sebuah gugus karboksil menggantikangugus aldehida di CI. Langkah oksidasi selanjutnya membebaskan gugus karboksil inisebagai CO2 dan kembali memindahkan electron ke NADP+. Dalam bagian ini dari jalur tersebut dihasilkan dua mol NADPH per mol glukosa 6 fosfat. Pada fase oksidatif, dua molekul NADP+ direduksi menjadi NADPH dengan memanfaatkan energi dari konversi glukosa-6-fosfat menjadi ribulosa 5-fosfat. Urutannya sebagai berikut: -

Glukosa 6-fosfat + NADP+ 6-fosfoglukono-delta-lakton + NADPH 6-fosfoglukono-delta-lakton + H2O 6-fosfoglukonat+ H+ 6-fosfoglukonat + NADP+  ribulosa 5-fosfat + NADPH + CO2

Glukosa 6-fosfat mengalami oksidasi menjadi 6-fosfoglukonolakton. Enzimnya adalahglukosa 6-fosfat dehidrogenase (G6PD). Reaksi ini memerlukan Mg2+ atau Ca2+ memakaiNADP+ dan menghasilkan NADPH. Insulin meningkatkan sintesis enzim ini.Selanjutnya 6-fosfoglukonolakton diubah menjadi 6fosfoglukonat. Reaksi ini jugamemer-lukan Mg++, Mn++ atau Ca++. Enzimnya glukono-lakton hidrolase. Satu molekul air (H2O) terpakai, ikatan cincin terlepas.6-fosfoglukonat selanjutnya mengalami dekarboksilasi dan berubah menjadi riboluse-5-fosfat. Sebelum dekarboksilasi 6-fosfoglukonat dioksidasi menjadi semyawa antara 3-keto 6-fosfoglukonat. Ion Mg++, Mn++atau Ca++diperlukan. NADP+bertindak sebagai hidrogenekseptor menjadi NADPH. Enzim yang mengkatalisis reaksi ini adalah 6-fosfoglukonat de-hidrogenase. Aktivitas enzim ini tergantung adanya NADP+. Seperti halnya enzim G6PDenzim 6fosfoglukonat dehidrogenase sintesisnya dirangsang oleh insulin. 2.Fase Nonoksidatif

Pada fase non oksidatif jalur pentosa fosfat, ribulosa 6 fosfat diubah menjadi ribosa 5fosfat dan zat antara jalur glikolitik. Ribosa 5 fosfat menghasilkan gula untuk sintesisnukleotida. Bagian dari jalur ini bersifat reversibel, oleh karena itu ribosa 5 fosfat juga dapatdibentuk dari zat antara glikolisis. Salah satu enzim yang berperan dalam interkonversi gula-gula ini transketolase dan menggunakan tiamin pirofosfat sebagai koenzim. Glukosa 6 fosfatadalah substrat untuk jalur pentosa fosfat dan glikolisis. Bagian nonoksidatif jalur pentosa terdiri dari serangkaian penyusunan ulang dan reaksipemindahan yang mengubah ribulosa 5 fosfat menjadi ribosa 5 fosfat dan xilulosa 5 fosfatlalu menjadi zat antara pada jalur glikolitik. Enzim yang terlibat adalah epimerase, isomerase,transketolase dan transaldolase. Epimerase dan isomerase mengubah ribulosa 5 fosfat menjadi dua gula 5 karbonlainnya. isomerase mengubah ribulosa 5 fosfat menjadi ribosa 5 fosfat. Epimerase mengubahposisi stereokimia satu gugus OH, mengubah ribulosa 5 fosfat menjadi xilulosa 5 fosfat. Transketolase memindahkan fragmen gula 2 karbon dan transaldolase memindahkanfragmen 3 karbon ke gula lain. Transketolase mengambil 2 fragmen karbon dari xilulosa 5fosfat dengan memutuskan ikatan karbon-karbon antara gugus keto dan karbon didekatnyasehingga terjadi pembebasan gliseraldehida 3 fosfat. Dua reaksi dalam jalur pentosa fosfat menggunakan transketolase. Pada reaksi pertamafragmen keto 2 karbon dari xilulosa 5 fosfat dipindahkan ke ribosa 5 fosfat untuk membentuk sedoheptulosa 7 fosfat, dan pada reaksi yang lain fragmen tersebut dipindahkan ke eritrosa 4fosfat untuk membentuk fruktosa 6 fosfat. Aktivitas transketolase dalam sel darah merah digunakan untuk mengukur status nutrisitiamin dan mendiagnosis adanya defisiensi tiamin. Transaldolase memindahkan fragmen keto 3 karbon dari sedoheptulosa 7 fosfat kegliseraldehida 3 fosfat untuk membentuk eritrosa 4 fosfat dan fruktosa 6 fosfat. Pemutusanaldol terjadi antara 2 karbon yang berdekatan dengan gugus keto. Fragmen 3 karbon yangmengandung gugus keto dipindahkan ke aldehida gugus lain dan bukan dibebaskan.

Keterangan Gambar : Selanjutnya Ribulosa 5-fosfat dapat menjadi dua substrat dari dua enzim yaitu: 1. Ribulosa 5-fosfat epimerase, yang membentuk suatu epimer pada karbon ketiga, yaitu xy-lulose 5fosfat (xylulose 5-phosphate). 2. Ribosa 5-fosfat ketoisomerase, yang merubah ribulosa 5-fosfat menjadi ribosa 5-fosfat.Proses selanjutnya akan melibatkan suatu enzim transketolase, yang dapat memindah dua unitkarbon ( C1 dan C2 ) dari suatu ketosa pada aldehida dari aldosa. Dalam reaksi ini diperlukan suatu koenzim, tiamin difosfat dan ion Mg++. Dua karbondari xylulose 5fosfat dipindah pada ribosa 5-fosfat, menghasilkan suatu ketosa dengan tujuhkarbon yaitu sedoheptulosa 7-fosfat dan aldosa dengan tiga karbon gliseraldehida 3-fosfat. Sedoheptulosa 7-fosfat dan gliseraldehida 3-fosfat akan bereaksi dengan bantuan enzimtransaldolase dan membentuk fruktosa 6-fosfat dan eritrosa 4-fosfat.Dalam reaksi ini,transaldolase memindah tiga karbon "active dihydroxy acetone" (C1-C3) dari keto dengantujuh karbon pada aldosa dengan tiga karbon.

Reaksi selanjutnya kembali melibatkan enzim transketolase, dimana xylulose 5-fosfatmenjadi donor "active glycoaldehyde" (C1-C2). Eritrosa 4-fosfat yang terbentuk dari reaksisebelumnya, akan bertindak sebagai akseptor (penerima) C1-C2. Reaksi ini memerlukantiamin dan ion Mg++sebagai ko-enzim dan menghasilkan fruktosa 6-fosfat dan gliseralde-hida 3-fosfat. Agar glukosa dapat dioksidasi secara sempurna menjadi CO2, diperlukan enzim yangdapat mengubah gliseraldehide 3-fosfat menjadi glukosa 6-fosfat. Untuk ini diperlukan enzimEmbden-Meyerhof (glikolisis) yang bekerja kearah yang berlawanan. Selain itu, juga diper-lukan enzim fruktosa 1,6difosfatase. Enzim ini mengubah fruktosa 1,6-difosfat menjadifruktosa 6-fosfat. Secara keseluruhan proses ini dapat dianggap suatu oksidasi tiga molekul glukosa 6-fosfat menjadi tiga molekul CO2dan tiga molekul pentosa fosfat. Tiga molekul pentosa fosfatdiubah menjadi dua molekul glukosa fosfat dan satu molekul gliseraldehida 3-fosfat. Karenadua molekul gliseraldehide 3-fosfat dapat diubah menjadi satu molekul glukosa 6-fosfat me-lalui jalur kebalikan glikolisis, maka HMP Shunt dapat dikatakan suatu oksidasi glukosasempurna. Enzim 6-fosfoglukonat dehidrogenase mengontrol HMP Shunt. Enzim ini dapatdihambat oleh NADPH. Reaksi yang dikatalisis enzim ini tidak akan berjalan apabila NADPH tidak dipakai atau dengan kata lain konsentrasinya tidak menurun. Perlu diingatbahwa produksi ribosa 5-fosfat tidak tergantung pada oksidasi glukosa, tapi dapat melewatikebalikan jalur glikolisis. NADPH yang terbentuk berguna dalam sintesis asam lemak, steroid dan sintesis asamamino. Sintesis asam amino melalui glutamat dehidrogenase. Adanya lipogenesis yang aktif,memerlukan NADPH, hal ini akan merangsang oksidasi glukosa lewat HMP Shunt. "Fedstate", suatu keadaan dimana seseorang baru saja makan, mungkin dapat menginduksi sinte-sis enzim-enzim glukosa 6-fosfat dehidrogenase dan 6-fosfoglukonat dehidrogenase. Pada fase non oksidatif, jalurnya cukup rumit dan melibatkan banyak proses danmolekul pentosa. Urutannya sebagai berikut : Y Ribulosa 5 fosfat  ribosa 5 fosfat Y Ribosa 5 fosfat xilulosa 5 fosfat Y xilulosa 5-fosfat + ribosa 5-fosfat  gliseraldehida 3-fosfat + sedoheptulosa 7-fosfat Y sedoheptulosa 7-fosfat + gliseraldehida 3-fosfat  erithrosa 4-fosfat + fruktosa 6-fosfat Y xilulosa 5-fosfat + erithrosa 4-fosfat  gliseraldehida 3-fosfat + fruktosa 6-fosfat Rute Pembentukan Ribosa 5 Fosfat Ribosa 5 fosfat untuk sintesis purin dan pirimidin dapat dihasilkan dari zat antara jalur glikolitik, serta dari fase oksidatif jalur pentosa fosfat. Untuk reaksi yang menghasilkanribosa 5 fosfat dari zat antara glikolisis adalah :

2 fruktosa 6 P + gliseraldehida 3 P 2 xilulosa 5 P + ribosa 5 P 2 xilulosa 5 P 2 ribulosa 5 P 2 ribulosa 5 P 2 ribosa 5 P Untuk menghasilkan ribosa 5 fosfat dari jalur oksidatif : Glukosa 6 P Ribulosa 5 P Ribosa 5 P Ribosa 5 fosfat kemudian masuk kedalam jalur untuk sintesis nukleotida dantidak membentuk zat antara glikolisis. Bagian oksidatif jalur pentosa hanya dapat berjalan apabila NADPH dioksidasikembali menjadi NADP+oleh enzim yang memerlukan NADPH. Apabila keadaannya tidak menguntungkan untuk reoksidasi NADPH, ribosa 5 fosfat masih dapat dibentuk melaluipembalikan langkah nonoksidatif jalur pentosa fosfat, menggunakan zat antara glikolitik sebagai prekusor. Peran Jalur Pentosa Fosfat Dalam Pembentukan NADPHPada umumnya, fase oksidatif jalur pentosa fosfat adalah sumber utamaNADPH dalam sel. Y NADPH menghasilkan ekuivalen reduksi untuk reaksi biosintetik danuntuk reaksi oksidasi reduksi yang berperan dalam perlindungan terhadaptoksisitas spesies oksigen reaktif. Y Sistem pertahanan yang diperantarai oleh glutation tereduksi mungkinmerupakan penyebab mengapa jalur pentosa terdapat di semua jenis selyg berbeda yNADPH juga digunakan untuk jalur anabolik, misalnya pembentukanasam lemak, pembentukan kolesterol dan pemanjangan rantai asamlemak. Y NADPH adalah sumber ekuivalen reduksi untuk hidroksilasi senyawaaromatik, steroid, alkohol, dan obat sitokrom P450. Y NADPH adalah inhibitor produk yang kuat bagi glukosa 6 fosfatdehidrogenase, enzim pertama dalam jalur tersebut. NADPH dapat dihasilkan dari sejumlah reaksi di hati dan jaringan lain, tetapi tidak didalam sel darah merah. Misalnya pada jaringan yang memiliki mitokondria, transhidrogenaseyang memerlukan energi dan terletak dekat dengan kompleks rantai transpor elektron dapatmemindahkan ekuivalen reduksi dari NADPH ke NADP untuk menghasilkan NADPH. Di pihak lain, NADPH tidak dapat dioksidasi secara langsung oleh rantai transpor elektron, dan rasio NADPH terhadap NADP+di dalam sel lebih besar daripada satu. Olehkarena itu, potensial reduksi NADPH dapat ikut memenuhi kebutuhan energi untuk prosesbiosintetik dan merupakan sumber daya pereduksi yang tetap bagi reaksi detoksifikasi.

HMP Shunt dalam eritrosit, hepar dan paru berguna sebagai penghasil suatu reduktor (NADPH). NADPH dapat mereduksi glutation yang telah mengalami oksidasi ( G-S-S-G )menjadi glutation yang tereduksi (2 G-SH). Enzim yang mengkatalisis reaksi ini adalah glutation reduktase. Selanjutnya glutation yang tereduksi dapat membebaskan eritrosit dari H2O2 dengan suatu reaksi yang dikatalisis oleh enzim glutation peroksidase. 2 G-SH + H2O2  G-S-S-G + 2 H2O Reaksi ini penting sebab penimbunan H2O2 memperpendek umur eritrosit. Telahdibuktikan adanya korelasi terbalik antara aktivitas enzim glukosa 6-fosfat dehidrogenasedengan fragilitas sel darah merah. Pada beberapa orang yang mengalami mutasi dimanaenzim ini berkurang, maka mereka akan lebih mudah mengalami hemolisis sel darah merahapabila diberi suatu oksidan seperti primaquin, aspirin, sulfonamide. HMP Shunt akan menghasilkan suatu pentosa untuk sintesis nukleotida dan asamnukleat. Ribosa 5fosfat akan bereaksi dengan ATP menjadi 5-fosforibosil-1-pirofosfat(PRPP). Dalam otot enzim glukosa 6fosfat dehidrogenase dan 6-fosfoglukonatdehidrogenase hanya sedikit sekali, namun otot dapat membuat ribosa 5-fosfat, yaitu dengankebalikan HMP Shunt.

2.

Jalur Asam Uronat ( THE URONIC ACID PATHWAY ) Selain dari jalur yang telah diterangkan di atas, glukosa 6-fosfat dapat diubah menjadiasam glukoronat (glucoronic acid), asam askorbat (ascorbic acid) dan pentosa melalui suatujalur yang disebut "the uronic acid pathway" Akan tetapi manusia, primata dan guinea pig tidak bisa membuat asam askorbat.Karena kekurangan enzim tertentu, maka L-gulonat yang terbentuk tidak bisa diubah menjadiL-asam askorbat. L-gulonat akan dioksidasi menjadi 3-keto-L-gulonat, yang kemudianmengalami dekarboksilasi menjadi L-xylulose. Reaksi UDP-Glukosa UDP glukosa adalah gula nukleotida aktif yang merupakan prekursor glikogen danlaktosa, UDP glukuronat dan glukuronida dan rantai karbohidrat pada proteoglikan,glikoprotein dan glikolipid. Dalam pembentukan banyak bagian karbohidrat dari senyawa ini,terjadi pemindahan suatu gula dari gula nukleotida ke suatu alkohol untuk membentuk ikatanglikosidat. Ikatan berenergi tinggi antara UDP dan gula tersebut menghasilkan energi untuk membentuk ikatan baru. Enzim yang membentuk ikatan glikosidat adalah gula transferase.Transferase juga berperan dalam pembentukan ikatan glikosidat dalam bilirubin glukuronida,proteoglikan dan laktosa. UDP-Glukuronat Pembentukan UDP-glkuronat berfungsi sebagai prekursor gula lain dan precursor glukuronida. Glukuronat terbentuk melalui oksidasi alkohol pada C6 glukosa menjadi suatuasam oleh dehidrogenase dependen-NAD+. Glukuronat juga terdapat didalam makanan, danterbentuk dari penguraian inositol.Glukuronat setelah terbentuk, dapat masuk kembali ke jalur metabolisme glukosamelalui reaksi yang akhirnya mengubah glukuronat menjadi D-xilulosa 5-fosfat, suatu zatantara pada jalur pentosa fosfat. Pada sebagian besar hewan menyusui selain manusia, zatantara pada jalur ini adalah prekursor asam askorbat (vitamin C). Manusia tidak dapatmensintesis vitamin C. Reaksi lengkapnya adalah sebagai berikut : Glukosa-6fosfat akan diubah menjadi glukosa 1-fosfat. Glukosa 1-fosfat akan bereaksidengan UTP (uridin trifosfat) dan membentuk nukleotida aktif UDPG (uridin difosfatglukosa). Selanjutnya UDPG akan mengalami oksidasi dua tahap pada atom karbon yangkeenam. Asam glukoronat (Dglucoronate) yang terbentuk oleh enzim yang tergantung padaNADPH, direduksi menjadi L-gulonat. L-gulonat merupakan bahan baku untuk membuatasam askorbat. Pada manusia, primata dan guinea pig L-gulonat melalui 3-keto L-gulonat akan diubahmenjadi Lxylulose. D-xylulose merupakan bagian dari HMP Shunt. Untuk bisa masuk kedalam HMP Shunt, maka L-xylulose harus diubah dulu menjadi D-xylulose melalui silitol.Dalam proses ini diperlukan NADPH dan NAD+. Perubahan silitol menjadi D-silulosadikatalisis enzim silulosa reduktase. Dxylulose akan diubah menjadi D-xylulose 5-fosfat,ATP bertindak sebagai donor fosfat. Pada suatu penyakit yang menurun yang disebut "essential pentosuria" di dalamurinnya banyak didapatkan L-xylulose, diperkirakan enzim yang mengkatalisis L-xylulosemenjadi silitol tidak ada pada penderita penyakit ini.