Apresentação1 Izza 4742y

Docentes : Iza Ramona Tavares Patrícia Bastos

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1938: Henry H. Turner - síndrome de Turner (ST) 

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infantilismo sexual, pescoço alado e cúbito valgo.

Posteriormente: 

↑ da excreção de gonadotrofinas hipofisárias e gônadas vestigiais nestas pacientes.

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1959: Ford et al. 

base cromossômica => cariótipo 45,X.

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Combinação de padrões fenotípicos característicos

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Presença de um cromossomo X normal e ausência total ou parcial do segundo cromossomo sexual X

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Monossomia

do

X

é

a

única

monossomia

cromossômica compatível com a vida 

A ST é a alteração genética mais comum em mulher

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Gerais I. Revisão da literatura sobre as características fenotípicas e genotípicas na ST II.

Descrever

encontradas em

Turner

as

anormalidades

fenotípicas

pacientes com síndrome de

III. Reavaliar as anormalidades cromossômicas sexuais

envolvidas na ST (e em quais pacientes estão recomendados avaliar se material cromossômico-Y) IV. Relatar quais os exames que são solicitados para investigação diagnóstica V. Prover dados atualizados para a avaliação e tratamento de meninas e mulheres com a ST

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Específicos

a) Verificar a prevalência fenotípica e cromossômica b) Verificar quais as doenças associadas à síndrome c) Mostrar os objetivos de tratamento de meninas com ST

e os respectivos méritos do hormônio do crescimento, esteróides e estrógeno para promover o crescimento e “feminização” desses pacientes

d)

Sugerir

recomendações

de

acompanhamento,

investigação e tratamento para estas pacientes

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À concepção: 3% → 99% - abortos espontâneos até o 2° trimestre

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Prevalência 1:2500 meninas nascidas vivas

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10% dos abortos do 1°Trimestre

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Há discrepância entre o n° absoluto de mulheres com ST e o n° de casos conhecidos

Cariótipo

%

%

45,X 46,X, i(Xq) 45,X/46,XX e 45,X/47,X 45,X/46,X,r(X) 45,X,46XY 46,XXq- e 45,X/46,XXqOutros mosaicismos/translocações

55 17 14 5 5 2 2

52 17 17 4 4 2 4

TABELA 1 (modificado de Constantine A. Stratakis and Owen M. Rennert, 2005) – Sumaáio dos achados citogenéticos em 257 pacientes de dois Estudos.

3% diagnóstico pré-natal 20% ao nascimento(linfedema) 43% - infância (BE ou dificuldades auditivas ou de aprendizado) 30% - adolescência (atraso puberal e/ou BE) 3% - >18 anos de idade amenorréia 2ária/infertilidade

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Malformações congênitas cardíacas

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Doença cardíaca isquêmica

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Aterosclerose

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Hipertensão

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DM 1 e 2; Hipotireoidismo

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Doenças vasculares cerebrais

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Cirrose hepática

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Osteoporose e fraturas ósseas

Risco aumentado de câncer 

Gonadoblastoma

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Meningioma

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Tumores cerebrais da infância

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Fenótipo feminino + BE e/ou atraso puberal e amenorréia 1ária ou 2ária ou infertilidade

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Confirmação com cariótipo com sangue periférico

(metáfase) 

A avaliação do cariótipo em pelo menos 30 células→ pelo menos 10% de mosaicismo

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Estudo molecular – FISH , amplificação de DNA

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BE, atraso puberal e amenorréia 1ária ou 2ária são as principais características clínicas

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Várias alterações fenotípicas estão presentes nesta síndrome e vários órgãos podem ser acometidos 

Cardiovascular, renal



Endócrino, reprodutivo e GI



Esquelético e cutâneo



Neurológico e auditivo

Características fenotípicas encontradas nas pacientes com ST BE (100%), com velocidade de Falência gonadal primária, gônada crescimento < P10 para a idade

em fita (96%), ↑ dos níveis de FSH

Micrognatia (60%)

Baixa implantação de cabelos (42%)

Palato em ogiva (38%)

Linfedema em mãos e pés (22%)

Pescoço curto (40%)

Displasias ungueais (13%)

Quarto metacarpo encurtado (37%)

Cúbito valgo (47%) Genu valgo (35%)

Pescoço alado (25%)

Múltiplos nevus pigmentares (26%)

Alterações anatômicas renais, rim em ferradura (40%)

Tireoidite de Hashimoto, hiper ou hipotiereoidismo (44%)

Baixa implantação/rotação de orelha Pregas epicênticas; ptose palpebral; (30 a 50%)

estrabismo

Otite de repetição (até 60%)/ crônica Mamilos

invertidos

e/ou Deformidade óssea – escoliose;

hipoplásicos

cifose; osso em Madelung

Obstrução linfática (no útero)

Hipertelorismo mamário, mamilos hipoplásicos ou invertidos; tórax alargado, em escudo ou escavado

TABELA 2 – Principais alteracões fenotípicas, malformações e doenças que podem estar associadas à ST, com sua freqüência de aparecimento nesta síndrome. (Stratakis et al, 2005)

FIGURA 2 (modificado de Constantine A. Stratakis and Owen M. Rennert, 2005) – O diagrama mostra as alterações fenotípicas na ST: (1) baixa estatura; (2) malformações cranianas; micrognatia, palato em ogiva; (3) pescoço curto; baixa implantação, orelhas rod adas; (5) pescoço alado (25%), implantação baixa de cabelos; (6) múltiplos nevus pigmentados; (7) mamilos hipoplásicos e/ou invertidos; (8) quarto metacarpo curto; (9) cúbito valgo; (10) obstrução lintática (no útero); (11) edema de mãos e pés; , finas e frágeis; (13) alterações anatômicas renais, rins em ferradura; (14) falência gonadal primária, gônadas em fita; (15) tireoidite de Hashimoto, hipotireoidismo; e (167) genu valgo. (A) paciente com ST, (B) paciente com síndrome de Noonan e (C) discondrosteose de Léri-Weill – mostrando que pacientes com ST podem ter poucas alterações fenotípicas em comparação com outras síndromes; (D) e (E) – pacientes com ST com baixa estatura e características femininas, e em (F), também com BE, porém com algumas caracterísitcas androgênicas ( paciente com mosaicismo, apresentando cromossomo Y em uma das linhagens); (G) e (H), micrognatia e (I) implantação baixa de cabelos, presente nas 3 pacientes; (J), (K) e (L) mostram edema de extremidades em pacientes com ST, ao nascimento (J) ou mais tarde na infância (K) e (L); pacientes com síndrome de Léri-Weill e ST podem ter deformidade óssea em baionete ou de Madelung do antebraço tanto clinicamente (M) como ao raio -X (N). (O) slide da coleção pessoal do Dr. H. Turner, mostrando paciente com ST tratada com estrogênio, com feminização completa, porém com pouca alteração da estatura final.

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ALTERAÇÕES CARDIOVASCULARES 

Afetam cerca de 50% das pacientes com ST

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Alongamento do arco aórtico: 50%



Coarctação de aorta (14-34%) e VAB (7-14%)

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Dilatação e dissecção da aorta

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ECG: alterações de condução e repolarização



Doença isquêmica cardíaca (↑2x)

HAS (23 a 40%)

FIGURA 4 (Modificado de Carolyn A. Bondy, 2008) – Alterações vasculares múltiplas em uma mulher com ST. AngioRNM mostra um arco transverso alongado da aorta ( A),origem anômala da artéria subclávia direita (B) e veia cava inferior persistente (C e D). A seta maior em A indica a extensão do alongamento, e a seta menor, uma “pseudo-coarctação”. As veias cava inferior e direita estão indicadas pelas setas no corte coronal (C) e transversal (D).

FIGURA 5 (Modificado de 22 Ângela E.Lin and Michael Silberbach, 2007) – Imagem de RNM com uso de contraste, da aorta torácica e abdominal em uma pacientede 17 anos de idade com ST. A aorta ascendente (AAo) está dilatada, e a aorta transversa (TAo) está alongada. Há um grande aneurisma da artéria subclávia esquerda (LSA). Observa-se uma coarctação aórtica (COA) leve e a aorta descendente (DAo) e a abdominal (AbAo) estão dilatadas.

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ALTERAÇÕES RENAIS 

30-40% dos pacientes com ST



Risco ↑ de hipertensão, ITU e hidronefrose

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INTOLERÂNCIA À GLICOSE (50% - + de 20 anos)

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ALTERAÇOES MÚSCULO-ESQUELÉTICAS

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DENSIDADE ÓSSEA; ALTERAÇÕES ENZIMÁTICAS

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ALTERAÇÕES OFTALMOLÓGICAS;ORTODÔNTICAS;PELE

FIGURA 6 (Fotos retiradas de 37 H. Puusepp et al, 2008) – A: Mãos da paciente. A deformidade de Madelung envolve uma alteração do desenvolvimento do punho e do antebraço. B: Um raio-X de mãos e cotovelos indicando uma deformidade de Madelung – hipoplasia da parte distal da ulna e processo estilóide, falanges distais curtas de ambos os polegares,e deslocamento da parte distal da ulna.

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DISGENESIA GONADAL 

ausência ou atraso no desenvolvimento da puberdade→ infertilidade e falência ovariana



pode estar presente em 80-95%



a falência gonadal: níveis ↑ de LH e FSH, e na baixa concentração de estradiol plasmático; além da amenorréia observada clinicamente

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DÉFICIT AUDITIVO: 50% – neurossensorial - 60%

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OTITE MÉDIA - de repetição (até 60%)

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DOENÇAS AUTO-IMUNES E/OU INFLAMATÓRIAS

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

Hipotireoidismo (24%), hipertireoidismo (2,5%)



Doença de Chron,retocolite ulcerativa



Doença celíaca

SOPREPESO, HIPERCOLESTEROLEMIA

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A maioria => inteligência normal

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Pode ocorrer RM

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Prejuízo seletivo nas habilidades não-verbais:

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

matemática (aritmética e geometria)



déficit na organização visual-espacial



dificuldade na cognição social



função motora e atenção (24%)

Risco ↑ de isolamento social, imaturidade, baixa auto-estima, depressão e distúrbios relacionados à ansiedade



Se suspeita diagnóstica → solicitação de cariótipo



Acompanhamento multidisciplinar 



Solicitação de pesquisa do cromossomo Y Pacientes que apresentarem genitália virilizada ao nascimento ou que

apresentem virilização (cliteromegalia, sudorese excessiva, hirsutismo) RECOMENDAÇÕES 

Pacientes com fragmento cromossômico não identificado no cariótipo



Pacientes com gonadoblastoma



Gonadectomia profilática quando presença do cromossomo

Avaliação Cardiológica 

Exame semiológico completo



Ecocardiograma com avaliação de aorta  Se alteração cardíaca presente -> encaminhar para

cardiopediatria. Ecocárdio de controle a cada 2 anos  Sem alteração cardíaca -> ecocárdio de controle a cada

3 a 5 anos 

Se for possível, solicitar RNM para melhor avaliação de possíveis anomalias cardíacas

Avaliação Nefrológica 

Ecografia de vias urinárias 

Se

alteração

urinária

presente

->

Nefropediatria

Avaliação tireoideana 

TSH/T4 ao diagnóstico e depois anual



Se em uso de GH, semestral

encaminhar

para

a

Avaliação Oftalmológica 

Ao diagnóstico ou ao entrar na escola



Na seqüência, se alteração ou queixas

Avaliação Audiométrica 

Ao diagnóstico ou ao entrar na escola



Na seqüência, se OMA de repetição ou queixa de perda auditiva

Avaliação Ginecológica 

Ecografia pélvica ao diagnóstico



Exame ginecológico em pacientes maiores que 15 anos

Raio-X de idade óssea 

Anual ou semestral, se em uso de GH

Densitometria óssea 

Ao diagnóstico e pelo menos 1x após início do uso de GH

Teste de Tolerância Oral à Glicose 

Avaliar necessidade, em cada caso

Exames 

Solicitar glicemia de jejum, perfil lipídico de jejum, função hepática, EAS pelo menos anualmente

Tratamento da Baixa Estatura 

Objetivos: obter assim que possível uma altura normal para a idade , puberdade na idade adequada, altura adulta normal



Meninas com ST geralmente têm um padrão de secreção de GH normal

Terapia com GH 

Estatura
# Quando suspender 

Se VC < 2,5 cm/ano

GRÁFICO 2 - Altura média (mais 2 desvios) em diferentes idades de dados publicados de pacientes com ST (linhas tracejadas mais fortemente) colocada no gráfico de crescimento para meninas normais (linhas mais fracas)

GRÁFICO 1 (obtido do PuMed.com ) - mostram as curvas de crescimento específicas para as pacientes com ST (em roxo), sobre o gráfico de crescimento normal (em vermelho) .

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Terapia com Estrogênicos 

Idade mínima de 12-13ª (IO > 12 anos)



Aumento progressivo da dose do estrógeno



Após crescimento completo, trocar por ACO

95% das ♀s com ST evoluirão com falência ovariana prematura → terapia com estrógeno exógeno → induzir a puberdade + manter a feminização e massa óssea adequada na vida adulta



Associação do progestágeno pelo menos dois anos após o início do estrógeno ou até sangramento inicial ocorrer → desenvolvimento mamário e uterino normal





Reconsultas: trimestrais 

Medir estatura e segmentos



Exame físico



Verificação de PA

Exames Laboratoriais - Trimestrais # Se em uso de GH: glicemia, frutosamina, HC, EAS # Se em uso de oxandrolona: TGO, TGP, lipídios, colesterol, triglicerídeos, FAL

- Semestrais # Se em uso de GH: T4, TSH e IO # EPF

- Anual # T4 e TSH se não estiver usando GH # IO

- Acompanhamento adequado na vida adulta -

Investigar riscos para morbidades potenciais

-

Manutenção da densidade óssea e prevenção de osteoporose

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Observou-se que o diagnóstico não tem ocorrido precocemente



O acompanhamento de mulheres com ST não tem

sido adequado 

Alterações cardiovasculares X importância da realização

de

exames

complementares

(ecocardiograma e RNM) para detecção precoce de possíveis anormalidades



O acompanhamento regular da pressão arterial é de grande

importância para detecção de HAS 

O crescimento prossegue com a introdução gradual do estradiol 

Não retardar o desenvolvimento puberal para se tentar obter um

ganho maior na estatura final 

O atraso puberal 

acarretar impacto psicossocial negativo



falência ovariana precoce



interferência na aquisição de massa óssea



Acompanhamento multidisciplinar é de suma importância para o seguimento e melhor tratamento dessas pacientes

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A falta de seguimento prospectivo não permite avaliarmos as co-morbidades que não estão

associadas ao déficit de crescimento