El Sistema Inmune, Parham x1y6x

EL SISTEMA INMUNE

TERCERA EDICIÓN

EL LIBRO MUERE CUANDO LO FOTOCOPIA AMIGO LECTOR: La obra que usted tiene en sus manos posee un gran valor. En ella, su autor ha vertido conocimientos, experiencia y mucho trabajo. El editor ha procurado una presentación digna de su contenido y está poniendo todo su empeño y recursos para que sea ampliamente difundida, a través de su red de comercialización. Al fotocopiar este libro, el autor y el editor dejan de percibir lo que corresponde a la inversión que ha realizado y se desalienta la creación de nuevas obras. Rechace cualquier ejemplar “pirata” o fotocopia ilegal de este libro, pues de lo contrario estará contribuyendo al lucro de quienes se aprovechan ilegítimamente del esfuerzo del autor y del editor. La reproducción no autorizada de obras protegidas por el derecho de autor no sólo es un delito, sino que atenta contra la creatividad y la difusión de la cultura. Para mayor información comuníquese con nosotros:

TERCERA EDICIÓN EN ESPAÑOL TRADUCIDA DE LA TERCERA EDICIÓN EN INGLÉS

EL SISTEMA INMUNE

PETER PARHAM Professor in the Departament of Structural Biology, and Microbiology and Immunology, Stanford University

El sistema inmune está adaptado de Immunobiology de Charles A Janeway, Jr., Paul Travers y Mark Walport; también publicada por Garland Science.

Traducción por: Biol. Juan Roberto Palacios Martínez Universidad Autónoma de Baja California

Revisión técnica por: Dra. Carmina Flores Domínguez Doctora en Patología Celular. Profesora de Inmunología Básica y Clínica, Facultad de Ciencias de la Salud. Universidad Anáhuac México Norte

Editor responsable: Dr. José Luis Morales Saavedra

Nos interesa su opinión comuníquese con nosotros: Editorial El Manual Moderno, S.A. de C.V., Av. Sonora núm. 206, Col. Hipódromo, Deleg. Cuauhtémoc, 06100 México, D.F. (52-55)52-65-11-00

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Título original de la obra: The immune system. Third edition Copyright © 2009 by Garland Science, Taylor & Francis Group, LLC. ISBN: 978-0-8153-4146-8 “Authorized translation from English language edition published by Garland Science, part of Taylor & Francis Group LLC.” El sistema inmune. Tercera edición D.R.© 2011 por Editorial El Manual Moderno S.A. de C.V. ISBN: 978-607-448-074-0 ISBN: 978-607-448-189-1 versión electrónica

IMPORTANTE Los autores y la Editorial de esta obra han tenido el cuidado de comprobar que las dosis y esquemas terapéuticos sean correctos y compatibles con los estándares de aceptación general en la fecha de la publicación. Sin embargo, es difícil estar por completo seguro que toda la información proporcionada es totalmente adecuada en todas las circunstancias. Se aconseja al lector consultar cuidadosamente el material de instrucciones e información incluido en el inserto del empaque de cada agente o farmacoterapéutico antes de istrarlo. Es importante, en especial, cuando se utilizan medicamentos nuevos o de uso poco frecuente. La Editorial no se responsabiliza por cualquier alteración, pérdida o daño que pudiera ocurrir como consecuencia, directa o indirecta, por el uso y aplicación de cualquier parte del contenido de la presente obra.

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Parham, Peter El sistema inmune / Peter Parham ; tr. por Juan Roberto Palacios Martínez. -- 3a ed. -- México : Editorial El Manual Moderno, 2011. xvii, 612 p. : il. ; 28 cm. Incluye índice Traducción de: The inmune system El sistema inmune está adaptado de Immunobiology de Charles A. Janeway Disponible también en versión electrónica ISBN 978-607-448-074-0 978-607-448-189-1 versión electrónica 1. Sistema inmune. 2. Inmunología. 3. Inmunidad. I. Palacios Martínez, Juan Roberto, tr. II. Janeway, Charles. Immunobiogy. II. t. 016.079-scdd20

Biblioteca Nacional de México

Director editorial: Dr. Marco Antonio Tovar Sosa Editora asociada: Lic. Vanessa Berenice Torres Rodríguez Diseño de portada: DG. Víctor González Antele

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Prefacio

En el siglo XX, a menudo la inmunología se enseñaba como una forma de saga épica, una progresión de experimentos elegantes, descubrimientos trascendentales e investigadores intrépidos. El mérito de este enfoque era su sencillez, por ejemplo al rastrear la historia utilizando datos sobre monarcas, ministros, conflictos y conquistas. También aportó agrado y personalidad en una era en que el conocimiento se adquiría arduamente, era incompleto y sólo se relacionaba de manera tenue con la condición humana. Es claro que las cosas han cambiado, como consecuencia directa de innovaciones técnicas iniciadas en la última parte de ese siglo. En la actualidad la nueva información literalmente emana de las tuberías del conocimiento hacia Internet y los medios impresos. Experimentos elegantes, descubrimientos trascendentales e investigadores intrépidos ahora abundan a tal grado que por sí mismos no constituyen un principio simplificador para explicar la inmunología. Sin embargo, como resultado de toda esta industria, los inmunólogos tienen un cuadro más coherente y más satisfactorio para el intelecto acerca del sistema inmunitario y cómo funciona, no siempre con éxito, para proteger al cuerpo contra la infección. Este libro se dirige a estudiantes que se acercan a la inmunología por vez primera. A lo largo de todo el texto se hace hincapié en el sistema inmunitario humano y el modo en que sus éxitos, fracasos y soluciones intermedias influyen en la vida de todos y cada uno de nosotros. En los diez primeros capítulos se describen las células y moléculas del sistema inmunitario, así como el modo en que trabajan juntos para constituir defensas contra microorganismos invasores. Esta parte del libro se desarrolla alrededor de la biología de los linfocitos B y T, las células que se adaptan a la infección y confieren inmunidad protectora a largo plazo, pero también enfatiza la importancia de otras células –macrófagos, células dendríticas, granulocitos, mastocitos y células asesinas naturales– que establecen las líneas frontales de defensa de la inmunidad innata, la inflamación necesaria para estimular linfocitos B y T y muchas de las armas que despliegan para destruir microorganismos patógenos. En el primer capítulo se presentan los diferentes tipos de células que constituyen el sistema inmunitario y las funciones que realizan. A éste le siguen dos capítulos nuevos, el primero dedicado a la inmunidad innata, y el segundo a los principios celulares y genéticos que subyacen a la inmunidad adaptativa. Reconocimiento de antígeno, desarrollo de repertorio y funciones efectoras de los linfocitos B y T se abordan de manera sucesiva en los seis capítulos siguientes. Completa esta parte del libro un capítulo en el que se describe el modo en que la inmunidad innata y la adaptativa trabajan de manera conjunta para enfrentar los tipos comunes de infección. Los tres capítulos siguientes se concentran en enfermedades debidas a defectos del sistema inmunitario humano. El primero describe situaciones en que no se controlan las infecciones, a menudo porque los microorganismos evaden, aprovechan o subvierten activamente la inmunorreacción. En el capítulo siguiente se examinan trastornos en que el sistema inmunitario reacciona de manera excesiva a sustancias innocuas en el ambiente y causa enfermedades inflamatorias crónicas como alergias y asma. En el tercero de estos capítulos se examinan las enfermedades autoinmunitarias, como enfermedad de Graves, diabetes insulinodependiente, esclerosis múltiple y artritis reumatoide, en las cuales el sistema inmunitario ataca células

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Prefacio

sanas y causa daño tisular y pérdida de funcionamiento. Los tres últimos capítulos del libro ilustran el modo en que el sistema inmunitario se manipula para mejorar la salud humana. En el primero de ellos se considera la vacunación, una práctica empleada durante siglos y probablemente la intervención médica que más vidas humanas ha salvado. En el penúltimo capítulo se examina el trasplante de tejidos y órganos, un tratamiento que salva vidas y se utiliza de manera rutinaria, que se desarrolló principalmente en el siglo XX y requirió del conocimiento de las diferencias genéticas entre seres humanos y el modo en que sus sistemas inmunitarios reaccionas a tales diferencias. En el último capítulo, sobre inmunología del cáncer, se analizan el futuro y la posibilidad largamente acariciada de lograr la prevención y el tratamiento más eficaces del cáncer mediante la manipulación de la inmunorrespuesta humana a las células malignas y los virus oncógenos. Esta tercera edición de El sistema inmune constituye una revisión importante que implica un cambio fundamental del orden en que se presentan la inmunidad innata y la adaptativa, que de manera casi universal pedían los instructores que utilizaban el libro. En las ediciones previas, la inmunidad innata se presentaba en el capítulo 1 y no se ampliaba sino hasta el capítulo 8, donde se reunían las funciones complementarias de la inmunidad innata y la adaptativa en el contexto de la infección. Los mecanismos celulares y moleculares de la inmunidad innata se pasaron al principio del libro, de modo que ahora se describen en un nuevo capítulo 2 que sigue al capítulo 1, introductorio. De este modo el lector se familiariza con la amplitud, profundidad e importancia de la inmunidad innata antes de abordar la reseña detallada de la inmunidad adaptativa que se desarrolla en los capítulos 3 a 9. Esta reorganización tiene lógica intrínseca desde el punto de vista biológico, porque la inmunidad innata y la adaptativa se estudian en el mismo orden en que evolucionaron y en que el cuerpo humano las utiliza para reaccionar a la infección. Todo esto hace mucho más coherente el avance, como bien lo ilustra el caso del complemento –la pesadilla de muchos instructores–, cuyos fundamentos antes se dividían, de manera un tanto arbitraria, entre los capítulos 7 y 8, y ahora se consolidan de manera lógica en el capítulo 2. La eliminación de la inmunidad innata del capítulo dedicado a las defensas del cuerpo contra la infección (ahora el capítulo 10) da la oportunidad correcta para incorporar nuevos conocimientos relevantes sobre el sistema inmunitario. La sección sobre memoria inmunitaria se actualizó, y se agregaron nuevas secciones sobre inmunidad de mucosas y sobre subgrupos de linfocitos que establecen un puente entre la inmunidad innata y la adaptativa. Por solicitud de muchos instructores, el último capítulo, sobre manipulación de la inmunorrespuesta (el capítulo 12 en las ediciones previas), se dividió en tres capítulos separados, cada uno de los cuales corresponde a una de sus tres partes: vacunación (capítulo 14), trasplante (capítulo 15) y cáncer (capítulo 16). Además de estos cambios principales, todos los capítulos se sometieron a revisión con el fin de actualizar el contenido y mejorar su claridad. Para ejemplificar la magnitud de estos cambios, 147 de las figuras (alrededor de 30% del total) son nuevas e incluyen nuevas imágenes, proporcionadas generosamente por colegas científicos, en particular Yasodha Natkunam. Mi pleno agradecimiento a los autores de Immunobiology y de Case Studies in Immunology por permitirme utilizar textos y figuras de sus libros. Sherry Fuller-Espie (Cabrini College, Radnos, Pennsylvania) escribió con maestría las preguntas y respuestas del final de cada capítulo. Eleanor Lawrence aportó su experiencia al editar el texto y las figuras, y su absoluta simpatía por los lectores aseguró que gran parte de la complejidad nunca llegara a la página impresa. Nigel Orme creó muchas ilustraciones nuevas para esta edición, así como el diseño de la portada con la fotografía de Richard Denyer. Emma Jeffcock desplegó su creatividad en el diseño, y fue asidua en la lectura de pruebas y la producción. Estoy en deuda con Janeth Foltin por orquestar todo el proceso, y con Denise Schanck por su compromiso con él. s Brodsky fue no sólo una leal usuaria del libro, sino además nos dio generosamente sus consejos, sugerencias y mucho más para esta tercera edición de El sistema inmune.

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Agradecimientos a los revisores

Quisiera agradecer a los siguientes revisores por sus asertivos comentarios y sugerencias: Adnane Achour, Karolinska Institute; Linda L Baum, Rosalind Franklin University; Henry Beekhuizen, Leiden University Medical Center; Adam Benham, University of Durham; Nancy Bibley, Wright State University; Michelle Borrero, University of Puerto Rico; Kristen Brubaker, Bloomsburg University; Debra Burg, Grand Valley State University; Gerald N. Callahan, Colorado State University; Edmund Choi, University of Cincinnati College of Medicine; Michael Chorney, Pennsylvania State College of Medicine; Simon Fox, University of Plymouth; Alan B, Frey, New York University School of Medicine; David A. Fruman, University of California, Irvine; Ellen Fynan, Worcester State College; Jan Geliebter, New York Medical College; David Glick, King’s College; Ananda Goldrath, University of California, San Diego; Gail Goodman-Snitkoff, Albany College of Pharmacy; Terri Hamrick, Campbell University School of Pharmacy; James X. Hartmann, Florida Atlantic University; Bethany Henderson-Dean, The University of Findlay; Evan Hermel, Touro University College of Osteopathic Medicine; Ann Hill, Oregon Health and Science University; Peter H. Koo, Northeastern Ohio Universities College of Medicine; J. Kwesi Kumi-Diaka, Florida Atlantic University; Janine LaSalle, University of California Davis School of Medicine; Cesar A. Lau-Cam, St. John’s University; David A. Lawlor, Rochester Institute of Technology; Kristina Lejon, Umea University; Osvaldo J. Lopez, northern Michigan University; Kathleen L. McCoy, Virginia Commonwealth University; Mary Ann McDowell, University of Notre Dame; Judith Manning, University of WisconsinMadison; Glenn K. Matsushima, University of North Carolina; Mark A. Miller, University of Tennessee Health Sciences Center; Cathy Mitchelmore, Roskilde University; Philip F. Mixer, Washington State University; Karen G. Nakaoka, Weber State University; Stephen A. O’Barr, Western University of Health Sciences College of Pharmacy; Amy Obringer, University of St. Francis; Donald Ourth, University of Memphis; Kimberly J. Payne, University of Southern California, Kech School of Medicine; Leonard F. Peruski, Jr., Indiana University School of Medicine; Silvia S. Pierangeli, Morehouse School of Medicine; Joerg Reimann, University of Ulm; Michael R. Roner, The University of Texas at Arlington; John Samuel, University of Alberta; Virginia M. Sanders, The Ohio State University; James M. Sheil, West Virginia University; Rafael Solana, Universidad de Córdoba; John Sternick, Mansfield University of Pennsylvania; David Ian Stott, University of Glasgow; John J. Taylor, University of Newcastle upon Tyne; W.J.M. Tax, University Medical Center Nijmegen; Julie Turner, University of Virginia; Fredric Volkert, SUNY Downstate Medical Center; Mary Warnock, Queen Margaret University College; Anthony P. Weetman, University of Sheffield; Jon Weidanz, Texas Tech University Health Sciences Center; Paul Whitley, University of Bath; y Robert V. Zackroff, Massachusetts College of Pharmacy and Health Sciences.

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Contenido

Capítulo 1

Elementos del sistema inmunitario y sus funciones en la defensa del organismo

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Capítulo 2

Inmunidad innata

31

Capítulo 3

Principios de inmunidad adaptativa

71

Capítulo 4

Estructura de los anticuerpos y generación de diversidad de linfocitos B

95

Capítulo 5

Reconocimiento de antígeno por los linfocitos T

125

Capítulo 6

Desarrollo de los linfocitos B

159

Capítulo 7

Desarrollo de los linfocitos T

187

Capítulo 8

Inmunidad mediada por linfocitos T

211

Capítulo 9

Inmunidad mediada por linfocitos B y anticuerpos

249

Capítulo 10

Defensas del cuerpo contra la infección

289

Capítulo 11

Fallas de las defensas del cuerpo

329

Capítulo 12

Reacciones excesivas del sistema inmunitario

365

Capítulo 13

Daño de tejidos sanos por la inmunorrespuesta

403

Capítulo 14

Vacunación para prevenir enfermedades infecciosas

437

Capítulo 15

Trasplante de tejidos y órganos

455

Capítulo 16

Cáncer y sus interacciones con el sistema inmunitario

489

Respuestas

R:1

Glosario

G:1

Agradecimientos

A:1

Índice

I:1

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Contenido detallado

Capítulo 1 Elementos del sistema inmunitario y sus funciones en la defensa del organismo 1 1.1 Numerosos microorganismos comensales 2 habitan el cuerpo humano sano 1.2 Los patógenos son microorganismos infecciosos que causan enfermedades 3 1.3 La piel y las superficies mucosas constituyen barreras contra la infección 5 1.4 La inmunorreacción innata produce inflamación en el sitio infectado 8 1.5 La inmunorreacción adaptativa se suma a una reacción inmunitaria continua 10 1.6 La inmunidad adaptativa se comprende mejor que la innata 12 1-7 Las células del sistema inmunitario, con sus diferentes funciones, provienen todas de células madre hematopoyéticas 12 1.8 La mayoría de los linfocitos están presentes en tejidos linfáticos especializados 17 1.9 La inmunidad adaptativa se inicia en los tejidos linfáticos secundarios 19 1-10 El bazo proporciona inmunidad adaptativa a las infecciones sanguíneas 21 1-11 La mayor parte del tejido linfático secundario se encuentra en el intestino 22 1-12 Las inmunorreacciones adaptativas por lo generar producen memoria inmunitaria e inmunidad protectora a largo plazo 23 1-13 El sistema inmunitario puede verse afectado por inmunodeficiencias hereditarias o por las acciones de determinados patógenos 25 Resumen del capítulo 1 26 Preguntas 27 Capítulo 2 Inmunidad innata 2.1 Diversos mecanismos de defensa han surgido por evolución para eliminar los diferentes tipos de patógenos 2-2 El complemento es un sistema de proteínas plasmáticas que marcan a los patógenos para su destrucción 2-3 Al inicio de una infección, la activación del complemento procede por la vía alterna 2-4 Proteínas regulatorias determinan la magnitud y el sitio del depósito de C3b 2-5 La fagocitosis por macrófagos constituye una primera línea de defensa celular contra microorganismos invasores

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Las proteínas del complemento terminales lisan patógenos formando un poro en la membrana 39 Péptidos pequeños liberados durante la activación del complemento inducen inflamación local 41 Varias clases de proteínas plasmáticas limitan la propagación de las infecciones 42 Las defensinas son una familia de péptidos antimicrobianos variables 43 Los receptores de la inmunidad innata distinguen características de la estructura microbiana 44 Los receptores tipo Toll detectan la presencia de infección 45 La señalización a través de receptores tipo Toll produce dos respuestas diferentes de citocinas 47 La activación de macrófagos residentes induce inflamación en los sitios de infección 49 Los neutrófilos son fagocitos especializados que son convocados en los sitios de infección 53 El direccionamiento de los neutrófilos hacia los tejidos inflamados implica interacciones modificadas con el endotelio vascular 54 Los neutrófilos son potentes destructores de patógenos y a su vez están programados para morir 56 Las citocinas inflamatorias elevan la temperatura corporal y activan hepatocitos para montar la respuesta de fase aguda 58 La vía de la lectina de activación del complemento es iniciada por la lectina de unión a manosa 60 La proteína C reactiva induce la vía clásica de activación del complemento 62 Los interferones tipo I inhiben la multiplicación viral y activan las defensas del hospedador 62 Las células NK constituyen una defensa temprana contra las infecciones intracelulares 65 Los receptores de la célula NK difieren en los ligandos a los que se unen y las señales que generan 66 Resumen del capítulo 2 67 Preguntas 68

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Capítulo 3 Principios de inmunidad adaptativa 3.1 La inmunidad innata y la adaptativa difieren en sus estrategias para el reconocimiento de patógenos

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Contenido detallado

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Inmunoglobulinas y receptores del linfocito T son las moléculas de reconocimiento altamente variables de la inmunidad adaptativa La diversidad de inmunoglobulinas y receptores del linfocito T se genera por reordenamiento génico La selección clonal de linfocitos B y T es el principio que guía la inmunorreacción adaptativa Las inmunorreacciones adaptativas son iniciadas en tejidos linfáticos secundarios por linfocitos T y células dendríticas portadores de antígeno Los receptores del linfocito T reconocen fragmentos degradados de proteínas del patógeno Los receptores del linfocito T reconocen antígenos peptídicos unidos a moléculas de superficie celular humanas Dos clases de moléculas MHC presentan antígenos peptídicos a dos tipos de linfocitos T Las moléculas MHC clase I presentan antígenos de origen intracelular a los linfocitos T CD8 Las moléculas MHC clase II presentan antígenos de origen extracelular a los linfocitos T CD4 Los linfocitos T CD4 efectores ayudan a los linfocitos H a convertirse en plasmocitos productores de anticuerpo Los patógenos extracelulares y sus toxinas son eliminados por anticuerpos La calidad del anticuerpo aumenta en el transcurso de una inmunorreacción adaptativa La memoria inmunitaria es una consecuencia de la expansión clonal La selección clonal hace a los linfocitos T y B tolerantes a lo propio y reactivos a los patógenos Los efectos indeseables de la inmunidad a daptativa causan enfermedad autoinmunitaria, rechazo de trasplantes y alergia Resumen del capítulo 3 Preguntas

Capítulo 4 Estructura de los anticuerpos y generación de diversidad de linfocitos B Base estructural de la diversidad de los anticuerpos 4-1 Los anticuerpos constan de polipéptidos con regiones variables y constantes 4-2 Las cadenas de inmunoglobulina se pliegan en dominios proteínicos compactos y estables 4-3 Un dominio de unión a antígeno se forma a partir de las regiones hipervariables de un dominio V de cadena pesada y un dominio V de cadena ligera 4-4 Los sitios de unión a antígeno varían en forma y propiedades físicas 4-5 Los anticuerpos monoclonales se generan a partir de una clona de células productoras de anticuerpo 4-6 Los anticuerpos monoclonales se usan en tratamientos para diversas enfermedades Resumen Generación de diversidad de inmunoglobulinas en los linfocitos B antes de encontrarse con antígeno

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La secuencia de DNA que codifica una región V se ensambla a partir de dos o tres segmentos génicos La recombinación al azar de segmentos génicos produce diversidad en los sitios de unión a antígeno de las inmunoglobulinas Enzimas de recombinación producen diversidad adicional en el sitio de unión a antígeno Los linfocitos B en desarrollo y vírgenes utilizan empalme alterno de mRNA para producir tanto IgM como IgD Cada linfocito B produce inmunoglobulina de una sola especificidad antigénica La inmunoglobulina se produce primero en una forma unida a membrana que está presente en la superficie del linfocito B Resumen Diversificación de anticuerpos después de que los linfocitos B encuentran antígeno Los anticuerpos secretorios se producen por un patrón alterno de procesamiento de RNA de cadena pesada Las secuencias reordenadas de la región V se diversifican aún más por hipermutación somática El cambio de isotipo produce inmunoglobulinas con diferentes regiones C pero idénticas especificidades de antígeno Los anticuerpos con diferentes regiones C tienen diferentes funciones efectoras Resumen Resumen del capítulo 4 Preguntas

Capítulo 5 Reconocimiento de antígeno por los linfocitos T Diversidad de los receptores del linfocito T 5-1 Los receptores del linfocito T semejan un fragmento Fab de inmunoglobulina asociado a membrana 5-2 La diversidad de receptores del linfocito T se genera por reordenamiento génico 5-3 Los genes RAG fueron elementos clave en el origen de la inmunidad adaptativa 5-4 Para expresarse, el receptor del linfocito T en la superficie celular debe asociarse con proteínas adicionales 5-5 Una población bien definida de linfocitos T expresa una segunda clase de receptor del linfocito T con cadenas γ y δ Resumen Procesamiento y presentación de antígeno 5-6 Las dos clases de moléculas MHC presentan antígeno a linfocitos T CD8 y CD4, respectivamente 5-7 Las dos clases de molécula MHC tienen estructura tridimensional similar 5-8 Las moléculas MHC se unen a diversos péptidos 5-9 Las moléculas MHC clase I y clase II fijan péptidos en diferentes compartimientos intracelulares

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Contenido detallado

Los péptidos generados en el citosol se transportan al retículo endoplásmico, donde se unen a moléculas MHC clase I 137 Las moléculas MHC clase I se unen a péptido antigénico como parte de un complejo de carga de péptido 138 Los péptidos presentados por moléculas MHC clase II se generan en vesículas intracelulares acidificadas140 La cadena invariante impide que las moléculas MHC clase II fijen péptidos en el retículo endoplásmico 140 El receptor del linfocito T reconoce específicamente tanto péptido como molécula MHC 142 Las dos clases de moléculas MHC se expresan de modo distinto en las células 143 La presentación cruzada permite a las moléculas MHC clase I presentar antígenos extracelulares 144 Resumen 145 El complejo mayor de histocompatibilidad 145 La diversidad de las moléculas MHC en la población humana se debe a familias multigénicas y polimorfismo genético 146 Los genes HLA clase I y clase II ocupan diferentes regiones del complejo HLA 147 Otras proteínas implicadas en el procesamiento y la presentación de antígeno se codifican en la región HLA clase II 148 El polimorfismo del MHC afecta la unión y presentación de antígenos peptídicos a los linfocitos T 149 La diversidad de moléculas MHC resulta de la selección por enfermedad infecciosa 151 El polimorfismo de MHC induce reacciones de linfocitos T capaces de rechazar órganos trasplantados 153 Resumen 154 Resumen del capítulo 5 154 Preguntas 155

Capítulo 6 Desarrollo de los linfocitos B Desarrollo de los linfocitos B en la médula ósea 6-1 El desarrollo del linfocito B en la médula ósea procede por varias etapas 6-2 El desarrollo del linfocito B es estimulado por las células del estroma de la médula ósea 6-3 El reordenamiento del locus de la cadena pesada en el prolinfocito B es un proceso ineficiente 6-4 El receptor del prelinfocito B vigila la calidad de las cadenas pesadas de inmunoglobulina 6-5 El receptor del prelinfocito B causa exclusión alélica en el locus de cadena pesada de inmunoglobulina 6-6 El reordenamiento de los loci de cadena ligera por prelinfocitos B es relativamente eficiente 6-7 Los linfocitos B deben pasar dos puntos de verificación principales en su desarrollo en la médula ósea 6-8 Un programa de expresión de proteína subyace a las fases del desarrollo del linfocito B 6-9 Muchos tumores de linfocitos B portan transposiciones cromosómicas que unen genes de inmunoglobulina con genes que regulan la multiplicación celular

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Los linfocitos B que expresan la glucoproteína CD5 expresan un repertorio distintivo de receptores Resumen Selección y desarrollo ulterior del repertorio de linfocitos B La población de linfocitos B inmaduros es depurada de células que portan receptores del linfocito B autorreactivos Los receptores antigénicos de los linfocitos inmaduros autorreactivos pueden modificarse por edición del receptor Los linfocitos B inmaduros específicos para autoantígenos monovalentes se hacen no reactivos a antígeno La maduración y supervivencia de los linfocitos B requiere de a los folículos linfáticos El encuentro con antígeno lleva a la diferenciación de los linfocitos B activados en plasmocitos y linfocitos B de memoria Los diferentes tipos de tumores de linfocitos B reflejan las diferentes etapas del desarrollo de éstos Resumen Resumen del capítulo 6 Preguntas

Capítulo 7 Desarrollo de los linfocitos T Desarrollo de los linfocitos T en el timo 7-1 Los linfocitos T se desarrollan en el timo 7-2 Los timocitos se destinan al linaje de linfocitos T antes de reordenar sus genes para receptor del linfocito T 7-3 Los dos linajes de linfocitos T surgen de una progenitora de timocitos común 191 7-4 El reordenamiento génico en timocitos doblemente negativos lleva al ensamblaje de un receptor γ:δ o un receptor de prelinfocito T 7-5 Los timocitos pueden realizar cuatro intentos de reordenar un gen de cadena β 7-6 Los reordenamientos del gen de cadena α sólo ocurren en los prelinfocitos T 7-7 Las fases del desarrollo del linfocito T son marcadas por cambios en la expresión génica Resumen Selección positiva y negativa del repertorio de linfocitos T 7-8 Los linfocitos T que reconocen moléculas MHC propias experimentan selección positiva en el timo 7-9 El reordenamiento continuo de los genes de cadena α incrementa la probabilidad de la selección positiva 7-10 La selección positiva determina la expresión del correceptor CD4 o el CD8 7-11 Los linfocitos T específicos para antígenos propios se eliminan en el timo por selección negativa 7-12 En el timo se expresan proteínas específicas de tejido y participan en la selección negativa

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Contenido detallado

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Los linfocitos T CD4 reguladores comprenden un linaje distinto de linfocitos T CD4 Los linfocitos T experimentan ulterior diferenciación en tejidos linfáticos secundarios después de encontrarse con antígeno La mayoría de los tumores de linfocitos T representan fases tempranas o tardías del desarrollo del linfocito T Resumen Resumen del capítulo 7 Preguntas

Capítulo 8 Inmunidad mediada por linfocitos T Activación de linfocitos T vírgenes en su encuentro con antígeno 8.1 Las células dendríticas llevan antígenos desde sitios de infección hacia tejidos linfáticos secundarios 8-2 Las células dendríticas son capaces y versátiles para procesar antígenos de patógenos 8-3 Los linfocitos T vírgenes encuentran por primera vez antígeno presentado por células dendríticas en tejidos linfáticos secundarios 8-4 El arribo de linfocitos T vírgenes a tejidos linfáticos secundarios es determinado por quimiocinas y moléculas de adhesión celular 8-5 La activación de linfocitos T vírgenes requiere de una señal coestimulatoria emitida por una célula presentadora de antígeno profesional 8-6 Los tejidos linfáticos secundarios contienen tres tipos de células presentadoras de antígeno profesionales 8-7 Cuando los linfocitos T son activados por antígeno, señales procedentes de los receptores y correceptores del linfocito T modifican el patrón de transcripción génica 8-8 La proliferación y la diferenciación de los linfocitos T activados son impulsadas por la citocina interleucina 2 8-9 El reconocimiento de antígeno por un linfocito T virgen en ausencia de coestimulación hace arreactivo al linfocito 8-10 Al ser activados, los linfocitos T CD4 adquieren funciones de colaboración distintivas 8-11 Los linfocitos T CD8 vírgenes son activados para convertirse en células citotóxicas efectoras de varias maneras distintas Resumen Propiedades y funciones de los linfocitos T efectores 8-12 Las respuestas de los linfocitos T efectores a la infección no dependen de señales coestimuladoras 8-13 Las funciones de los linfocitos T efectores son ejecutadas por citocinas y citotoxinas 8-14 Los linfocitos T CD8 son asesinos selectivos y seriales de las células blanco en los sitios de infección 8-15 Los linfocitos T citotóxicos destruyen sus células blanco al inducirles la apoptosis 8-16 Los linfocitos CD4 Th1 inducen a los macrófagos a activarse

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Los linfocitos Th1 coordinan la respuesta del hospedador a los patógenos que viven en los macrófagos Los linfocitos Th2 CD4 activan sólo aquellos linfocitos B que reconocen el mismo antígeno que ellos Los linfocitos T CD4 reguladores limitan las actividades de los linfocitos T CD4 y CD8 efectores Resumen Resumen del capítulo 8 Preguntas

Capítulo 9 Inmunidad mediada por linfocitos B y anticuerpos Producción de anticuerpo por los linfocitos B 9-1 La activación de linfocitos B requiere la formación de enlaces cruzados con su inmunoglobulina de superficie 9-2 La activación del linfocito B requiere de señales procedentes del correceptor del linfocito B 9-3 La respuesta de anticuerpos a determinados antígenos no requiere la ayuda de linfocitos T 9-4 La activación de linfocitos B vírgenes por la mayoría de los antígenos requiere la ayuda de linfocitos T CD4 9-5 El foco primario de expansión clonal en los cordones medulares produce plasmocitos secretores de IgM 9-6 Las células dendríticas foliculares constituyen reservas duraderas de antígenos del linfocito B 9-7 Los linfocitos B activados experimentan hipermutación somática y cambio de isotipo en el microambiente especializado de la zona de linfocitos B 9-8 La selección de centrocitos por antígeno en el centro germinativo impulsa la maduración de afinidad de la respuesta de linfocitos B 9-9 Las citocinas producidas por linfocitos T colaboradores determinan el modo en que los linfocitos B cambiarán su isotipo de inmunoglobulina 9-10 Las citocinas producidas por linfocitos T colaboradores determinan la diferenciación de linfocitos B activados por antígeno en plasmocitos o células de memoria Resumen Funciones efectoras de los anticuerpos 9-11 IgM, IgG e IgA monomérica protegen los tejidos internos del cuerpo 9-12 La IgA dimérica protege las superficies mucosas del cuerpo 9-13 La IgE proporciona un mecanismo para la rápida expulsión de patógenos del cuerpo 9-14 Las madres proporcionan anticuerpos protectores a sus hijos, tanto antes como después del nacimiento 9-15 Los anticuerpos neutralizantes de alta afinidad impiden que virus y bacterias infecten células 9-16 Los anticuerpos IgG e IgA de alta afinidad se emplean para neutralizar toxinas microbianas y venenos de animales

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La unión de IgM a antígeno en la superficie de un patógeno activa el complemento por la vía clásica Dos formas de C4 tienden a fijarse en diferentes sitios de las superficies del patógeno La activación del complemento por IgG requiere la participación de dos o más moléculas de IgG Los eritrocitos facilitan la eliminación de inmunocomplejos de la circulación Las cuatro subclases de IgG tienen funciones diferentes complementarias Los receptores Fc permiten a las células hematopoyéticas unirse a IgG ligada a patógenos y ser activadas por ella Una variedad de receptores de Fc de baja afinidad son específicos para IgG IgE se une a receptores de Fc de alta afinidad en mastocitos, basófilos y eosinófilos activados El receptor de Fc de IgA monomérica pertenece a una familia distinta de la propia de los receptores de Fc para IgG e IgE Resumen Resumen del capítulo 9 Preguntas

Capítulo 10 Defensas del cuerpo contra la infección Prevención de infecciones en superficies mucosas 10-1 Las funciones de comunicación de las superficies mucosas las hacen vulnerables a la infección 10-2 El tubo digestivo está recubierto de tejidos linfáticos secundarios distintivos 10-3 Células M y células dendríticas facilitan el transporte de microorganismos desde la luz intestinal hacia tejidos linfáticos asociados a intestino 10-4 Linfocitos efectores pueblan tejido mucoso sano en ausencia de infección 10-5 Linfocitos B y linfocitos T se destinan a tejidos linfáticos mucosos después de que encuentran su antígeno específico 10-6 Los linfocitos efectores activados en un tejido mucoso cualquiera recirculan por todos los tejidos mucosos 10-7 La IgA dimérica se une a patógenos en diversos sitios de los tejidos mucosos 10-8 Dos subclases de IgA tienen propiedades complementarias para el control de las poblaciones microbianas 10-9 Los seres humanos con deficiencia selectiva de IgA no sucumben a la infección 10-10 Las células del epitelio intestinal contribuyen a la defensa innata del intestino 10-11 Las infestaciones intestinales por helmintos provocan intensas inmunorreacciones mediadas por Th2 Resumen Memoria inmunitaria e inmunorrespuesta secundaria 10-12 Los anticuerpos que se forman durante una inmunorrespuesta primaria impiden la reinfección por varios meses después de la enfermedad

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10-13 La memoria inmunitaria es mantenida por clonas de linfocitos T y B de memoria longevos 10-14 La vacunación contra un patógeno puede generar memoria inmunitaria que persiste de por vida 10-15 Los linfocitos T de memoria específicos de patógeno son más abundantes y producen mejores anticuerpos que los linfocitos B vírgenes 10-16 La activación de una respuesta secundaria implica interacciones célula-célula como las que activan la respuesta primaria 10-17 Sólo linfocitos B de memoria, no linfocitos B vírgenes, participan en la inmunorreacción secundaria 10-18 La inhibición de linfocitos B vírgenes mediada por inmunocomplejos se usa para prevenir la anemia hemolítica del neonato 10-19 En la respuesta al virus de la gripe, la memoria inmunitaria se pierde gradualmente 10-20 Varios marcadores de superficie celular distinguen los linfocitos T de memoria de los linfocitos T vírgenes 10-21 Dos tipos de linfocito T de memoria funcionan en diferentes tejidos 10-22 El mantenimiento de la memoria inmunitaria no depende de antígeno Resumen El puente entre la inmunidad innata y la adaptativa 10-23 Los linfocitos T γ:δ contribuyen a la inmunorreacción innata 10-24 Las células NK individuales expresan muchas combinaciones distintas de receptores que pertenecen a una o dos familias 10-25 Las células NK utilizan receptores para moléculas MHC clase I a fin de identificar células infectadas 10-26 Las células NK tienen receptores inhibidores con diferentes especificidades para moléculas MHC clase I 10-27 Los receptores inhibidores para MHC clase I propio hacen a las células NK tolerantes a lo propio y reactivas a la pérdida de MHC clase I 10-28 Los linfocitos T que reconocen antígenos lipídicos protegen contra la infección micobacteriana 10-29 Las células NK son células de la inmunidad innata que expresan receptores del linfocito T α:β Resumen 323 Resumen del capítulo 10 Preguntas Capítulo 11 Fallas de las defensas del cuerpo Evasión y subversión del sistema inmunitario por los patógenos 11-1 La variación genética en algunas especies de patógenos impide la inmunidad eficaz a largo plazo 11-2 Mutación y recombinación permiten al virus de la gripe escapar a la inmunidad

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Los tripanosomas utilizan reordenamiento génico para cambiar sus antígenos de superficie 332 Los virus del herpes persisten en los hospedadores humanos ocultándose de la inmunorrespuesta 333 Determinados patógenos sabotean o subvierten los mecanismos de inmunodefensa 334 Los superantígenos bacterianos estimulan una respuesta masiva pero ineficaz de linfocitos T 336 Las inmunorrespuestas pueden contribuir a la enfermedad 337 Resumen 337 Enfermedades de inmunodeficiencia hereditarias 338 Determinadas enfermedades de inmunodeficiencia primaria poco comunes revelan el funcionamiento del sistema inmunitario humano 338 Las enfermedades de inmunodeficiencia hereditarias son causadas por defectos génicos dominantes, recesivos o ligados al cromosoma X 339 Las mutaciones recesivas y dominantes en el receptor de interferón γ causan enfermedad de gravedad variable 340 La deficiencia de anticuerpo causa incapacidad de eliminar bacterias extracelulares 341 El decremento en la producción de anticuerpos también se debe a defectos hereditarios en la ayuda de linfocitos T 343 Los defectos en componentes del complemento alteran las respuestas de anticuerpos y causan la acumulación de inmunocomplejos 343 Los defectos en los fagocitos ocasionan una mayor susceptibilidad a la infección bacteriana 345 Los defectos en el funcionamiento de los linfocitos T ocasionan inmunodeficiencias combinadas graves 346 Algunas inmunodeficiencias hereditarias causan susceptibilidades a enfermedades específicas 348 Se recurre al trasplante de células madre hematopoyéticas para corregir defectos genéticos en el sistema inmunitario 349 Resumen 351 Síndrome de inmunodeficiencia adquirida 351 El VIH es un retrovirus que causa enfermedad lentamente progresiva 351 El VIH infecta linfocitos T CD4, macrófagos y células dendríticas 352 La mayoría de las personas infectadas por el VIH con el tiempo desarrollan SIDA 353 La deficiencia genética del correceptor CCR5 para el VIH confiere resistencia a la infección 356 Los polimorfismos de HLA y KIR influyen en la progresión al SIDA 356 El VIH escapa a la inmunorrespuesta y desarrolla resistencia a fármacos antivirales por medio de mutación rápida 357 La latencia clínica es un periodo de infección activa y renovación de linfocitos T CD4 358 La infección por el VIH causa inmunodeficiencia y la muerte por infecciones oportunistas 359

Resumen Resumen del capítulo 11 Preguntas Capítulo 12 Reacciones excesivas del sistema inmunitario 12-1 Diferentes mecanismos efectores de la inmunidad adaptativa causan cuatro tipos de reacciones de hipersensibilidad Reacciones de hipersensibilidad tipo I 12-2 La unión de IgE a FcεRI proporciona receptores de antígeno a mastocitos, basófilos y eosinófilos activados 12-3 Los mastocitos dan protección y mantenimiento a los tejidos en que viven 12-4 Los mastocitos tisulares orquestan reacciones alérgicas mediadas por IgE a través de la liberación de mediadores inflamatorios 12-5 Los eosinófilos son granulocitos especializados que liberan mediadores tóxicos en respuestas mediadas por IgE 12-6 Los basófilos son granulocitos poco comunes que inician respuestas Th2 y la producción de IgE 12-7 Muy pocos antígenos que ingresan en el cuerpo humano son alergenos que estimulan una respuesta de IgE 12-8 La predisposición a una enfermedad alérgica tiene una base genética 12-9 Las reacciones alérgicas mediadas por IgE constan de una respuesta inmediata seguida por una respuesta de fase tardía 12-10 Los efectos de las reacciones alérgicas mediadas por IgE varían con el sitio de activación de los mastocitos 12-11 La anafilaxis sistémica es causada por alergenos en la sangre 12-12 Rinitis y asma son causadas por alergenos inhalados 12-13 Urticaria, angiedema y eczema son reacciones alérgicas de la piel 12-14 Las alergias alimentarias tienen efectos sistémicos además de reacciones intestinales 12-15 Las personas con infestaciones parasitarias y altas concentraciones de IgE rara vez desarrollan enfermedad alérgica 12-16 Las reacciones alérgicas se previenen y tratan por tres métodos complementarios Resumen Reacciones de hipersensibilidad tipos II, III y IV 12-17 Las reacciones de hipersensibilidad tipo II son causadas por anticuerpos específicos para componentes alterados de células humanas 12-18 Para evitar reacciones de hipersensibilidad tipo II en la transfusión sanguínea, se busca la compatibilidad de antígenos ABO entre donadores y receptores 12-19 Las reacciones de hipersensibilidad tipo III son causadas por inmunocomplejos que se forman a partir de IgG y antígenos solubles

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12-20 La enfermedad sistémica causada por inmunocomplejos puede ocurrir tras la istración de grandes cantidades de antígenos solubles 12-21 Los antígenos inhalados pueden causar reacciones de hipersensibilidad tipo III 12-22 Las reacciones de hipersensibilidad tipo IV son mediadas por linfocitos T efectores específicos de antígeno 12-23 La enfermedad celiaca es causada por hipersensibilidad a proteínas alimentarias comunes 12-24 Las reacciones de hipersensibilidad graves a determinados fármacos guardan estrecha correlación con alotipos HLA clase I Resumen Resumen del capítulo 12 Preguntas Capítulo 13 Daño de tejidos sanos por la inmunorrespuesta Enfermedades autoinmunitarias 13-1 En individuos sanos el sistema inmunitario es tolerante hacia los antígenos propios 13-2 Las enfermedades autoinmunitarias son causadas por la pérdida de la tolerancia a los antígenos propios 13-3 Los mecanismos efectores de la autoinmunidad son parecidos a los que causan las reacciones de hipersensibilidad 13-4 Las glándulas endocrinas contienen células especializadas que son blancos de la autoinmunidad específica de órgano 13-5 Las enfermedades autoinmunitarias del tiroides pueden causar producción deficiente o excesiva de hormonas tiroideas 13-6 Puede formarse tejido linfático ectópico en sitios inflamados por enfermedad autoinmunitaria 13-7 La transferencia de una enfermedad autoinmunitaria por efectores inmunitarios puede revelar la causa 13-8 La diabetes tipo 1 es causada por la destrucción selectiva de células productoras de insulina en el páncreas 13-9 Los anticuerpos contra componentes comunes de las células humanas pueden causar enfermedad autoinmunitaria sistémica 13-10 La mayoría de las enfermedades reumáticas son causadas por autoinmunidad 13-11 La artritis reumatoide puede tratarse con anticuerpos monoclonales que atacan TNF-α o linfocitos B 13-12 Esclerosis múltiple y miastenia grave son enfermedades autoinmunitarias del sistema nervioso Resumen Factores genéticos y ambientales predisponen a enfermedad autoinmunitaria 13-13 Todas las enfermedades autoinmunitarias implican la pérdida de la tolerancia de linfocitos T

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13-14 La deleción incompleta de linfocitos T autorreactivos en el timo causa enfermedad autoinmunitaria 13-15 El control insuficiente de la coestimulación de linfocitos T favorece la autoinmunidad 13-16 Los linfocitos T reguladores protegen células y tejidos contra la autoinmunidad 13-17 HLA es el factor genético dominante que afecta la susceptibilidad a enfermedades autoinmunitarias 13-18 Diferentes combinaciones de alotipos HLA clase II confieren susceptibilidad y resistencia a la diabetes 13-19 La autoinmunidad es iniciada por alotipos de HLA asociados a enfermedad que presentan antígenos a linfocitos T autoinmunitarios 13-20 Factores ambientales no infecciosos influyen en el curso de las enfermedades autoinmunitarias 13-21 Efectos genéticos y ambientales se combinan para causar una forma de artritis reumatoide 13-22 Las infecciones son factores ambientales que pueden desencadenar enfermedad autoinmunitaria 13-23 Es posible que la infección active linfocitos T autoinmunitarios de manera específica de patógeno o inespecífica 13-24 En el transcurso de una enfermedad autoinmunitaria se amplía la especificidad de la respuesta autoinmunitaria 13-25 La senescencia de la población de linfocitos T puede contribuir a la autoinmunidad 13-26 ¿Tienen una causa en común el aumento actual en la hipersensibilidad y la enfermedad autoinmunitaria? Resumen Resumen del capítulo 13 Preguntas Capítulo 14 Vacunación para prevenir enfermedades infecciosas 14-1 Las vacunas virales se producen a partir de virus enteros o componentes virales 14-2 Las vacunas bacterianas se producen a partir de bacterias enteras, sus toxinas secretorias, o sus polisacáridos capsulares 14-3 Los coadyuvantes fomentan la inmunorrespuesta de manera inespecífica 14-4 La vacunación puede causar enfermedad de manera inadvertida 14-5 La necesidad de una vacuna y las demandas sobre éstas cambian con la prevalencia de la enfermedad 14-6 Aún deben encontrarse vacunas para muchos patógenos crónicos 14-7 Las secuencias genómicas de los patógenos del ser humano abren nuevas vías para el diseño de vacunas 14-8 Aún debe encontrarse una vacuna útil contra el VIH 14-9 Se ha desarrollado una vacuna eficaz y aceptable contra el rotavirus

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Contenido detallado

14-10 El desarrollo de vacunas enfrenta un mayor escrutinio del público que el desarrollo de fármacos Resumen del capítulo 14 Preguntas Capítulo 15 Trasplante de tejidos y órganos 15-1 El rechazo de trasplante y la reacción de injerto contra hospedador son inmunorrespuestas causadas por diferencias genéticas entre donadores y receptores de trasplantes 15-2 La transfusión sanguínea es el tipo más generalizado de trasplante en medicina clínica Trasplante de órganos sólidos 15-3 Los anticuerpos contra antígenos ABO o HLA causan rechazo hiperagudo de órganos trasplantados 15-4 Pueden producirse anticuerpos antiHLA con embarazo, transfusión sanguínea o trasplantes previos 15-5 El trasplante de órgano implica procedimientos que causan inflamación en el órgano donado y en el receptor 15-6 El rechazo agudo es causado por linfocitos T efectores que reaccionan a diferencias en HLA entre donador y receptor 15-7 Las diferencias de HLA entre donador y receptor del trasplante activan numerosos linfocitos T alorreactivos 15-8 La selección negativa en el timo limita el número de isoformas MHC que se expresan 15-9 El rechazo crónico de trasplantes se debe a la vía indirecta de reconocimiento 15-10 La compatibilidad de donador y receptor en cuanto a alotipos HLA clase I y clase II mejora el desenlace de un trasplante de órgano 15-11 El trasplante alogénico es posible mediante el uso de tres tipos de fármacos inmunosupresores 15-12 Los corticosteroides cambian los patrones de expresión génica 15-13 Los fármacos citotóxicos destruyen células en proliferación 15-14 Ciclosporina A, tacrolimus y rapamicina inhiben selectivamente la activación de linfocitos T 15-15 Se emplean anticuerpos específicos para linfocitos T con el objeto de prevenir y controlar el rechazo agudo 15-16 Los pacientes que necesitan un trasplante sobrepasan la cantidad de órganos disponibles 15-17 La necesidad de compatibilidad de HLA y terapia inmunosupresora varía con el órgano trasplantado Resumen Trasplante de células madre hematopoyéticas 15-18 El trasplante de médula ósea es un tratamiento para enfermedades genéticas de células sanguíneas 15-19 El trasplante alogénico de médula ósea es el tratamiento preferido para muchos cánceres

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15-20 En el trasplante de médula ósea las alorreacciones atacan al paciente, no al trasplante 477 15-21 La compatibilidad de donador y receptor en cuanto a HLA clases I y II reviste especial importancia en el trasplante de médula ósea 479 15-22 Los trasplantes de médula ósea con HLA idéntico causan GVHD a través del reconocimiento de antígenos de histocompatibilidad menor 480 15-23 Algo de GVHD ayuda al prendimiento e impide la recaída del cáncer 481 15-24 Los efectos de GVL también son mediados por células NK 482 15-25 El trasplante de células hematopoyéticas puede inducir tolerancia a trasplantes de órganos sólidos 483 Resumen 484 Resumen del capítulo 15 484 Preguntas 485 Capítulo 16 Cáncer y sus interacciones con el sistema inmunitario 16-1 El cáncer resulta de mutaciones que provocan proliferación celular descontrolada 16-2 Un cáncer se origina en una célula individual que ha acumulado múltiples mutaciones 16-3 Exposición a agentes químicos, radiación y virus facilitan el desarrollo de cáncer 16-4 Determinadas características en común distinguen a las células cancerosas de las normales 16-5 Las inmunorrespuestas al cáncer tienen semejanzas con las dirigidas a células infectadas por virus 16-6 Diferencias en MHC clase I permiten el ataque y la eliminación de las células tumorales por linfocitos T citotóxicos 16-7 Las mutaciones en genes celulares adquiridos durante la oncogénesis generan anticuerpos específicos de tumor 16-8 Los antígenos de cáncer y testículo son un tipo notable de antígeno asociado a tumor 16-9 Los tumores exitosos evaden la inmunorrespuesta y la manipulan 16-10 Al prevenir la infección, la vacunación protege contra cánceres causados por virus 16-11 La vacunación con antígenos tumorales puede causar la recurrencia de cáncer 16-12 La coestimulación creciente puede reforzar la respuesta de linfocitos T a células tumorales 16-13 Las proteínas de choque térmico podrían ser coadyuvantes naturales de la inmunidad antitumoral 16-14 Pueden usarse anticuerpos monoclonales contra antígenos tumorales de superficie celular para diagnóstico e inmunoterapia Resumen del capítulo 16 Preguntas

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El intestino delgado es el sitio principal del cuerpo humano que interactúa con microorganismos.

Capítulo 1

Elementos del sistema inmunitario y sus funciones en la defensa del organismo

La inmunología es el estudio de los mecanismos fisiológicos que el ser humano y otros animales utilizan para defender su cuerpo contra la invasión por otros organismos. Los orígenes de ese estudio se encuentran en la base de la práctica médica y en observaciones históricas de que las personas que sobrevivían a los embates de una enfermedad epidémica no eran afectadas cuando se enfrentaban a la misma enfermedad en una ocasión posterior: se habían hecho inmunes a la infección. Las enfermedades infecciosas son causadas por microorganismos, que tienen la ventaja de reproducirse y evolucionar mucho más rápido que sus huéspedes humanos. Durante el transcurso de una infección, el microorganismo puede dirigir enormes poblaciones de individuos de su especie contra un Homo sapiens individual. En respuesta, el cuerpo humano hace una gran inversión en células dedicadas a la defensa, que en conjunto forman el sistema inmunitario. El sistema inmunitario es crucial para la supervivencia humana. Si dicho sistema no funciona, incluso infecciones menores pueden tornarse incontrolables y resultar letales. En ausencia de tratamiento intensivo, los niños que nacen sin un sistema inmunitario funcional mueren en una fase temprana a causa de los efectos de infecciones comunes. Sin embargo, aun con un sistema inmunitario normal, todos los seres humanos padecen enfermedades infecciosas, en especial en la niñez. Esto se debe a que dicho sistema tarda tiempo en adquirir su plena capacidad de respuesta a los microorganismos invasores, y durante ese tiempo el invasor puede multiplicarse y causar enfermedad. Para conferir inmunidad que proteja contra una enfermedad en el futuro, el sistema inmunitario debe primero combatir al microorganismo. Esto coloca a las personas en el riesgo máximo durante su primera infección por un organismo y, en ausencia de la medicina moderna, provoca sustancial mortalidad infantil, como se observa en los países en vías de desarrollo. Si poblaciones enteras se ven ante una infección completamente nueva el resultado puede ser catastrófico, como ocurrió luego de 1492, cuando multitudes de indígenas americanos murieron a causa de enfermedades europeas a las que se expusieron de manera repentina. En la actualidad, la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) causado por él tienen un impacto trágico similar en las poblaciones de varios países africanos. En medicina, el máximo triunfo de la inmunología ha sido la vacunación o inmunización, un procedimiento por el cual se previene una enfermedad grave mediante la exposición previa al agente infeccioso en una forma incapaz de causar enfermedad. La vacunación da la oportunidad para que el sistema inmunitario adquiera la experiencia necesaria a fin de emitir una respuesta protectora con poco riesgo para la salud o la vida. La vacunación se usó por primera vez contra la viruela, una enfermedad viral que alguna vez devastó poblaciones y dejó desfigurados a los sobrevivientes. En Asia, por siglos se habían usado pequeñas cantidades de virus de la viruela para inducir inmunidad protectora antes de 1721, cuando Lady Mary Wortley Montagu llevó el método a la Europa occidental. Más tarde, en 1796, el médico rural inglés Edward Jenner demostró cómo la inoculación con el

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Capítulo 1: Elementos del sistema inmunitario y sus funciones en la defensa del organismo

virus de la pústula vacuna (o pústula mamaria de la vaca) confería protección contra el virus de la viruela, con el que está emparentado, en lo que constituye un método menos peligroso que los anteriores. Jenner llamó a este procedimiento vacunación, para hacer referencia a la vaccinia o viruela bovina, que es la enfermedad leve producida por el virus de la pústula vacuna, y suele dársele el crédito por su invención. Desde esa época, la vacunación ha reducido de manera impresionante la incidencia de la viruela en el mundo; los últimos casos observados por médicos ocurrieron en el decenio de 1970 (figura 1-1). Se han producido vacunas eficaces para sólo una fracción de los agentes patógenos, y algunas tienen disponibilidad limitada debido a su costo. Muchas de las vacunas usadas ampliamente se desarrollaron por primera vez hace muchos años por un proceso de ensayo y error, cuando se sabía poco acerca del funcionamiento del sistema inmunitario. Este proceso ya no es tan exitoso para el desarrollo de nuevas vacunas, quizá porque ya se han producido todas las que son fáciles de obtener. Pero una mejor comprensión de los mecanismos de la inmunidad está generando nuevas ideas para vacunas contra infecciones e incluso otros tipos de enfermedades, como el cáncer. En la actualidad se sabe mucho sobre los componentes moleculares y celulares del sistema inmunitario y lo que pueden hacer en el laboratorio. La investigación actual se encamina a comprender las aportaciones de estos componentes inmunitarios al combate de las infecciones en todo el mundo. El nuevo conocimiento también se utiliza para hallar nuevas maneras de manipular el sistema inmunitario a fin de prevenir las respuestas inmunitarias (inmunorreacciones) indeseables que causan alergias, enfermedades autoinmunitarias y rechazo de órganos trasplantados. En este capítulo se consideran primero los microorganismos que infectan al ser humano, y luego las defensas que deben superar para iniciar y propagar una infección. Se describirán las células y los tejidos individuales del sistema inmunitario, así como el modo en que integran sus funciones con el resto del cuerpo humano. La primera línea de defensa es la inmunidad innata, que incluye barreras físicas y químicas contra la infección, y respuestas listas para combatir las infecciones cuando apenas comienzan. La mayoría de las enfermedades infecciosas son contenidas por estos mecanismos; sin embargo, cuando éstos fallan, entran en acción las defensas más flexibles y potentes de la respuesta inmunitaria adaptativa (o adquirida). La inmunorreacción adaptativa siempre actúa contra el problema específico, y se elabora y refina en el transcurso de la infección. Cuando es exitosa elimina la infección y proporciona inmunidad prolongada que impide su recurrencia.

1.1

Numerosos microorganismos comensales habitan el cuerpo humano sano

El principal objetivo del sistema inmunitario es proteger al organismo contra enfermedades infecciosas. En el ser humano, la mayoría de éstas son causadas por microorganismos más pequeños que una sola célula humana. Tanto para los microorganismos benéficos como para los peligrosos, el cuerpo humano constituye un vasto ambiente rico en recursos donde vivir, alimentarse y reproducirse. Más de 500 especies de microbios viven en el intestino de un ser humano saludable, y constituyen alrededor de 1 kg del peso corporal; se les llama especies comensales (comensal significa “que come en la misma mesa”). La comunidad de especies microbianas que viven en un nicho ecológico dado del cuerpo humano (piel, boca, intestino o vagina) se denomina flora; por ejemplo la flora intestinal. Muchas de estas especies aún no se estudian lo suficiente, porque no es posible inducirlas a reproducirse en el laboratorio, y sólo lo hacen en las condiciones especiales de sus huéspedes humanos. Los animales han evolucionado junto con sus especies comensales, y en el proceso se han hecho tanto tolerantes a ellas como dependientes de ellas. Los organismos comensales favorecen la nutrición humana al procesar el alimento digerido y producir varias vitaminas. También protegen contra enfermedades, porque su presencia ayuda a impedir la colonización por microorganismos patógenos. Además de competir por el espacio, la importante bacteria de la flora intestinal de los mamíferos llamada Escherichia coli secreta proteínas antibacterianas denominadas colicinas,

Número 30 de países con uno o más 15 casos al mes 0 1965

Erradicación oficial de la viruela 1970

1975

1980 Año

Figura 1.1 Erradicación de la viruela mediante vacunación. Parte superior: la vacunación contra la viruela se inició en 1796. En 1979, luego de tres años en que no se registraron casos de viruela, la Organización Mundial de la Salud anunció que el virus había sido erradicado. Desde entonces ha disminuido de manera continua la proporción de la humanidad que se ha vacunado contra la viruela o que ha adquirido inmunidad por la infección. El resultado es que la población humana es cada vez más vulnerable si el virus volviera a surgir, ya sea de manera natural o como resultado de un acto deliberado de malevolencia humana. Parte inferior: fotografía de un niño con viruela y su madre inmune. El exantema distintivo de la viruela aparece unas dos semanas después de la exposición al virus. Fotografía cortesía de la Organización Mundial de la Salud.

Elementos del sistema inmunitario y sus funciones en la defensa del organismo

El colon es colonizado por grandes cantidades de bacterias comensales Bacterias comensales en la luz intestinal

Los antibióticos destruyen muchas de estas bacterias comensales

Bacterias patógenas pueden prosperar y producir toxinas que lesionan la mucosa

Glóbulos rojos y blancos se filtran al intestino entre las células epiteliales lesionadas

Bacterias patógenas

las cuales incapacitan a otras bacterias e impiden que colonicen el intestino. Cuando un paciente con una infección bacteriana recibe un tratamiento con antibiótico, gran parte de la flora intestinal normal es destruida junto con las bacterias patógenas. Después de tal tratamiento, el cuerpo es recolonizado por una nueva población de microorganismos; en tal situación es posible que se establezcan bacterias patógenas oportunistas, como Clostridium difficile, y causen más enfermedad y a veces la muerte (figura 1-2). C. difficile produce una toxina que causa diarrea y, en algunos casos, incluso un trastorno gastrointestinal más grave llamado colitis seudomembranosa.

1.2

Los patógenos son microorganismos infecciosos que causan enfermedades

Cualquier organismo capaz de producir enfermedad se conoce como patógeno. Esta definición abarca no sólo microorganismos como el virus de la influenza o el bacilo de la tifoidea, que suelen causar enfermedad si ingresan en el cuerpo, sino también otros capaces de colonizar el cuerpo humano sin producir efectos adversos gran parte del tiempo, y que sólo producen enfermedad si las defensas del cuerpo están debilitadas o si el microorganismo ingresa en el lugar “equivocado”. Los organismos de esta clase se conocen como patógenos oportunistas. Los patógenos pueden clasificarse en cuatro tipos: bacterias, virus y hongos, cada uno de los cuales incluye microorganismos relacionados entre sí, y parásitos internos (endoparásitos), un grupo menos coherente que constituye una colección heterogénea de protozoarios unicelulares e invertebrados (multicelulares), más a menudo gusanos. En este libro se consideran las funciones del sistema inmunitario del ser humano principalmente en el contexto del control de infecciones. En el caso de algunos patógenos tal control requiere de su eliminación completa, pero en el de otros basta con limitar el tamaño y la localización de la población del patógeno dentro del hospedador humano. En la figura 1-3 se ilustra la variedad de formas de los cuatro tipos de patógenos. En la figura 1-4 se da una lista de enfermedades infecciosas comunes o bien conocidas y los patógenos que las causan. En el resto del libro se hará referencia a muchas de estas enfermedades y los problemas que plantean para el sistema inmunitario. En el transcurso del tiempo evolutivo, la relación entre un patógeno y sus huéspedes humanos inevitablemente cambia, lo cual afecta la gravedad de la enfermedad

3

Figura 1.2 Los tratamientos con antibióticos alteran la ecología natural del colon. Cuando se istran antibióticos por vía oral para contrarrestar una infección bacteriana, las poblaciones colónicas de bacterias comensales benéficas también son diezmadas. Esto da la oportunidad a cepas de bacterias patógenas de poblar el colon y causar más enfermedad. Clostridium difficile es un ejemplo de tal bacteria; produce una toxina que causa diarrea intensa en pacientes tratados con antibióticos. Las infecciones por C. difficile adquiridas en hospitales son una causa creciente de muerte entre pacientes ancianos.

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Capítulo 1: Elementos del sistema inmunitario y sus funciones en la defensa del organismo

a

b

c

d

e

f

g

h

i

j

k

l

Elementos del sistema inmunitario y sus funciones en la defensa del organismo

Figura 1.3 Diversidad de microorganismos patógenos para el ser humano. a) Virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), causante del SIDA. b) Virus de la gripe. c) Staphilococcus aureus, una bacteria que coloniza la piel humana, es la causa común de los diviesos y furúnculos, y también puede producir intoxicación alimentaria. d) Streptococcus pyogenes, bacteria que es la principal causa de amigdalitis y escarlatina, y que también puede producir infecciones óticas. e) Salmonella enteritidis, bacteria que es causa común de intoxicación alimentaria. f) Mycobacterium tuberculosis, bacteria que causa la tuberculosis. g) Célula humana (en verde) que contiene Listeria monocytogenes (en amarillo), bacteria capaz de contaminar alimentos procesados y producir listeriosis en mujeres embarazadas e individuos inmunodeprimidos. h) Pneumocystis jiroveci, hongo oportunista que infecta pacientes con SIDA y otros sujetos inmunodeprimidos. Las células fungales (en verde) están en tejido pulmonar. i) Epidermophyton floccosum, el hongo que causa la tiña. j) El hongo Candida albicans, habitante normal del cuerpo humano que ocasionalmente produce candidosis e infecciones sistémicas más graves. k) Eritrocitos y Tripanosoma brucei (en anaranjado), protozoario que causa la tripanosomosis africana o enfermedad del sueño. l) Schistosoma mansoni, helminto que causa la esquistosomosis. Se ilustran las formas de duela sanguínea intestinal adulta: el macho es grueso y azul, la hembra delgada y blanca. Todas las imágenes son micrografías electrónicas con color superpuesto, excepto (l), que es una micrografía óptica.

producida. La mayoría de los organismos patógenos ha adquirido adaptaciones especiales que les permiten invadir a sus huéspedes, multiplicarse en ellos y ser transmitidos. Sin embargo, rara vez beneficia al microorganismo la muerte rápida de su huésped, porque esto destruye tanto su hogar como su fuente de alimento. En consecuencia, aquellos organismos con el potencial de causar enfermedad grave y rápidamente letal a menudo tienden a evolucionar hacia una posición intermedia respecto a sus huéspedes. De manera complementaria, las poblaciones humanas han desarrollado un grado de resistencia genética integrada a organismos patógenos comunes, además de adquirir inmunidad de por vida a enfermedades endémicas. Las enfermedades endémicas son aquellas que, como el sarampión, la varicela y el paludismo, son omnipresentes en una población dada y a las cuales la mayoría de las personas se exponen en la niñez. Debido a la interacción entre huésped y patógeno, la naturaleza y la gravedad de las enfermedades infecciosas en la población humana se encuentran en continuo cambio. La gripe es un buen ejemplo de enfermedad viral común que, si bien tiene síntomas graves, suele ser superada por el sistema inmunitario. La fiebre, el dolor y la lasitud que acompañan a la infección pueden ser abrumadores, y resulta difícil imaginar cómo podría un individuo vencer a sus enemigos o depredadores en el clímax de un brote de gripe. Con todo, a pesar de la gravedad de los síntomas, la mayoría de las cepas del virus de la gripe no representan un mayor peligro para las personas sanas en poblaciones donde la gripe es endémica. Las personas con los medios para abrigarse, bien nutridas y por lo demás sanas, suelen recuperarse en un par de semanas, y dan por descontado que su sistema inmunitario realizará esta tarea. En contraste, los patógenos nuevos para la población humana a menudo causan una gran mortandad entre los infectados: de 60 a 70% en el caso del virus del Ébola.

1.3

La piel y las superficies mucosas constituyen barreras contra la infección

La piel es la primera defensa del organismo contra la infección. Forma una fuerte barrera impenetrable de epitelio, protegido por capas de células queratinizadas. Epitelio es un nombre general para las capas de células que recubren la superficie externa y las cavidades internas del cuerpo. A veces la piel recibe lesiones físicas como heridas, quemaduras o procedimientos quirúrgicos que exponen los tejidos blandos y los dejan vulnerables a las infecciones. Antes de que se adoptaran proce-

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6

Tipo

Virus

Capítulo 1: Elementos del sistema inmunitario y sus funciones en la defensa del organismo

Enfermedad

Patógeno

Clasificación general*

Vía de infección

Síndrome respiratorio agudo grave

Virus del SARS

Coronavirus

Mucosa bucal, respiratoria, ocular

Encefalitis nilooccidental

Virus nilooccidental

Flavivirus

Picadura de un mosquito infectado

Fiebre amarilla

Virus de la fiebre amarilla

Flavivirus

Picadura de un mosquito infectado (Aedes aegypti)

Hepatitis B

Virus de la hepatitis B

Hepadnavirus

Transmisión sexual; sangre infectada

Varicela

Virus de varicela-zóster

Herpesvirus

Bucal, respiratoria

Mononucleosis

Virus de Epstein-Barr

Herpesvirus

Bucal, respiratoria

Gripe

Virus de la gripe

Ortomixovirus

Bucal, respiratoria

Sarampión

Virus del sarampión

Paramixovirus

Bucal, respiratoria

Paperas

Virus de las paperas

Paramixovirus

Bucal, respiratoria

Poliomielitis

Virus de la poliomielitis

Picornavirus

Bucal

Ictericia

Virus de la hepatitis A

Picornavirus

Bucal

Viruela

Virus de la variola

Poxvirus

Bucal, respiratoria

SIDA

Virus de la inmunodeficiencia humana

Retrovirus

Transmisión sexual, sangre infectada

Rabia

Virus de la rabia

Rabdovirus

Mordedura de un animal infectado

Resfriado común

Rinovirus

Rinovirus

Nasal

Diarrea

Rotavirus

Rotavirus

Bucal

Rubéola

Virus de la rubéola

Togavirus

Bucal, respiratoria

dimientos antisépticos en el siglo XIX, la cirugía era un asunto muy peligroso, principalmente a causa de las infecciones potencialmente letales que las operaciones introducían. Por la misma razón, muchos más soldados han muerto por infecciones adquiridas en el campo de batalla que por los efectos directos de la guerra. Irónicamente, la necesidad de acciones bélicas cada vez más complejas y de mayor alcance ha sido la principal fuerza impulsora de mejoras en la cirugía y la medicina. Como un ejemplo tomado de la inmunología, las quemaduras sufridas por los pilotos de combate durante la Segunda Guerra Mundial estimularon la realización de estudios sobre trasplante de piel, los cuales llevaron directamente a comprender la base celular de la respuesta inmunitaria. En continuidad con la piel están los epitelios que recubren las vías respiratorias, digestivas y urogenitales (figura 1-5). En estas superficies internas, la piel impermeable cede su lugar a tejidos especializados en la comunicación con el ambiente que son más vulnerables a la invasión microbiana. Tales superficies se conocen como mucosas, ya que de manera continua son bañadas por el moco que secretan. Esta espesa capa de fluido contiene glucoproteínas, proteoglucanos y enzimas que protegen las células epiteliales contra daños y ayudan a limitar la infección. En las vías respiratorias el moco es retirado de manera continua por la acción de células epiteliales dotadas de cilios batientes, y repuesto por células caliciformes que lo secretan. De este modo, la mucosa respiratoria es limpiada de manera continua de material indeseable, incluidos microorganismos infecciosos que han sido inhalados. Todas las superficies epiteliales también secretan sustancias antimicrobianas. El sebo secretado por las glándulas sebáceas presentes en los folículos pilosos contiene ácidos grasos y ácidos lácticos, los cuales inhiben la proliferación bacteriana en la superficie de la piel. Todos los epitelios producen péptidos antimicrobianos llamados defensinas, los cuales destruyen bacterias, hongos y virus envueltos al dañar sus membranas. Las lágrimas y la saliva contienen lisozima, una enzima que destruye bacterias al degradar sus paredes celulares. Los microorganismos también son detenidos por los ambientes ácidos del estómago, vagina y piel.

Elementos del sistema inmunitario y sus funciones en la defensa del organismo

Tipo

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Enfermedad

Patógeno

Clasificación general*

Vía de infección

Tracoma

Chalmydia trachomatis

Clamidios

Mucosa bucal, respiratoria, ocular

Disentería bacilar

Shigella flexneri

Bacilos gramnegativos

Bucal

Intoxicación alimentaria

Salmonella enteritidis, S. typhimurium

Bacilos gramnegativos

Bucal

Peste

Yersinia pestis

Bacilos gramnegativos

Mordedura de una pulga infectada, respiratoria

Tularemia

Pasteurella tularensis

Bacilos gramnegativos

Manejo de animales infectados

Tifoidea

Salmonella typhi

Bacilos gramnegativos

Bucal

Gonorrea

Neisseria gonorrhoeae

Cocos gramnegativos

Transmisión sexual

Meningitis meningocócica

Neisseria meningitidis

Cocos gramnegativos

Bucal, respiratoria

Meningitis, neumonía

Haemophilus influenzae

Cocobacilos gramnegativos

Bucal, respiratoria

Enfermedad de los legionarios

Legionella pneumophila

Cocobacilos gramnegativos

Inhalación de aerosol contaminado

Tos ferina

Bordetella pertussis

Cocobacilos gramnegativos

Bucal, respiratoria

Cólera

Vibrio cholerae

Vibriones gramnegativos

Bucal

Carbunco

Bacillus anthracis

Bacilos grampositivos

Bucal, respiratoria por o con esporas

Difteria

Corynebacterium diphtheriae

Bacilos grampositivos

Bucal, respiratoria

Tétanos

Clostridium tetani

Bacilos grampositivos (anaeróbicos)

Herida infectada

Furúnculos, infecciones de heridas

Staphylococcus aureus

Cocos grampositivos

Heridas; bucal, respiratoria

Neumonía, escarlatina

Streptococcus pneumoniae

Cocos grampositivos

Bucal, respiratoria

Amigdalitis

Streptococcus pyogenes

Cocos grampositivos

Bucal, respiratoria

Lepra

Mycobacterium leprae

Micobacterias

Gotitas respiratorias infectadas

Tuberculosis

Mycobacterium tuberculosis

Micobacterias

Bucal, respiratoria

Enfermedad respiratoria

Mycoplasma pneumoniae

Micoplasmas

Bucal, respiratoria

Tifo

Rickettsia prowazekii

Rickettsios

Mordedura de garrapata infectada

Enfermedad de Lime

Borrelia burgdorferi

Espiroquetas

Mordedura de garrapata de los ciervos infectada

Sífilis

Treponema pallidum

Espiroquetas

Transmisión sexual

Aspergilosis

Aspergillus spp.

Ascomicetos

Patógeno oportunista, inhalación de esporas

Pie de atleta

Tinea pedis

Ascomicetos

o físico

Candidosis, estomatomicosis

Candida albicans

Ascomicetos (levaduras)

Patógeno oportunista, flora residente

Neumonía

Pneumocystis jiroveci

Ascomicetos

Patógeno oportunista, flora pulmonar residente

Leishmaniosis

Leishmnania major

Protozoarios

Mordedura de una mosca de las dunas infectada

Paludismo

Plasmodium falciparum

Protozoarios

Picadura de un mosquito infectado

Bacterias

Hongos

Protozoarios

Helmintos (gusanos)

Toxoplasmosis

Toxoplasma gondii

Protozoarios

Bucal, por material infectado

Tripanosomosis

Trypanosoma brucei

Protozoarios

Mordedura de una mosca tsetsé infectada

Ascariosis

Ascaris lumbricoides

Nematodos (gusanos redondos)

Bucal, por material infectado

Esquistosomosis

Schistosoma mansoni

Trematodos

A través de la piel, al bañarse en aguas infectadas

Figura 1.4 Diversos microorganismos causan enfermedad al ser humano. Los organismos patógenos comprenden cuatro tipos principales: virus, bacterias, hongos y parásitos (en particular protozoarios y gusanos). Se enumeran algunos ejemplos importantes de cada categoría junto con la enfermedad que causan. *Las clasificaciones dadas sólo se presentan como una guía y no tienen rigor taxonómico; en el caso de los virus se presentan

familias, así como grupos generales usados a menudo en bacteriología médica para las bacterias, y divisiones taxonómicas superiores para hongos y parásitos. Los términos gramnegativo y grampositivo se refieren a las propiedades tintoriales de las bacterias; las bacterias grampositivas se tiñen de púrpura con la tinción de Gram, no así las gramnegativas.

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Capítulo 1: Elementos del sistema inmunitario y sus funciones en la defensa del organismo

Senos nasales

Pelo

Tráquea Piel

Pulmones

Vías respiratorias Glándulas mamarias

Uñas

Ojos Cavidad bucal

Esófago Estómago

Tubo digestivo

Intestinos

Riñones Vejiga urinaria Vagina

Figura 1.5 Barreras físicas que separan el organismo del ambiente externo. En estas imágenes de una mujer, las fuertes barreras a la infección provistas por piel, pelo y uñas se muestran en azul, y las membranas mucosas, más vulnerables, en rojo.

Vías urogenitales

Con tales defensas, la piel y las mucosas constituyen barreras mecánicas, químicas y microbiológicas bien mantenidas (sección 1.1) que impiden el de la mayoría de los patógenos a las células y los tejidos del cuerpo (figura 1-6). Cuando tales barreras son superadas y los patógenos ingresan a los tejidos blandos del cuerpo, las defensas fijas del sistema inmunitario innato entran en acción.

1.4

La respuesta inmunitaria innata produce inflamación en el sitio infectado

Cortaduras, abrasiones, mordeduras y heridas constituyen vías por las cuales los patógenos pueden penetrar la piel. Tocar, frotar, picar y hurgar ojos, nariz y boca ayudan a los patógenos a superar las superficies mucosas, al igual que respirar aire contaminado, comer alimentos contaminados y estar cerca de personas infectadas. Con pocas excepciones, las infecciones permanecen altamente localizadas y se extinguen en pocos días sin dejar enfermedad o discapacidad. Tales infecciones son controladas y terminadas por la respuesta inmunitaria, que está lista para reaccionar con rapidez.

Piel

Tubo digestivo

Vías respiratorias

Vías urogenitales

Ojos

Células epiteliales unidas por zonas de oclusión Mecánicas

Químicas

Flujo de líquido, sudor, descamación de la piel

Flujo de líquido, moco, alimento y saliva

Flujo de líquido y moco, p. ej. por cilios Flujo de aire

Flujo de líquido, orina, moco, semen

Flujo de líquido, lágrimas

Sebo (ácidos grasos, ácido láctico, lisozima)

Acidez, enzimas (proteasas)

Lisozima en las secreciones nasales

Acidez de las secreciones vaginales Espermina y zinc en el semen

Lisozimas en las lágrimas

Péptidos antimicrobianos (defensinas) Microbiológicas

Flora normal de la piel

Flora normal del tubo digestivo

Flora normal de las vías respiratorias

Flora normal de las vías urogenitales

Flora normal de los ojos

Figura 1.6 Diversas barreras impiden que las bacterias crucen los epitelios y colonicen tejidos. Los epitelios superficiales constituyen barreras mecánicas, químicas y microbiológicas contra la infección.

Elementos del sistema inmunitario y sus funciones en la defensa del organismo

La superficie celular bacteriana induce la escisión y activación del complemento

Un fragmento del complemento se une de modo covalente a la bacteria, y el otro atrae una célula efectora

El receptor de complemento en la célula efectora se une al fragmento de complemento en la superficie de la bacteria

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La célula efectora engulle la bacteria, la destruye y la degrada

Complemento

Fagosoma

Célula efectora

Bacteria

Mecanismos de reconocimiento de patógenos

Esta respuesta consta de dos partes (figura 1-7). Primero está el reconocimiento de la presencia de un patógeno. En ello participan proteínas solubles y receptores de superficie celular que se unen ya sea al patógeno y sus productos, o a células y proteínas séricas humanas que se modifican en presencia del patógeno. Una vez que éste ha sido reconocido, la segunda parte de la respuesta implica la ejecución de mecanismos efectores que lo destruyen y eliminan. Los mecanismos efectores son aportados por células efectoras de diversos tipos, las cuales fagocitan (“engullen”) bacterias, destruyen células infectadas por virus, o atacan protozoarios parásitos, y por una batería de proteínas séricas llamadas en conjunto complemento, que ayudan a las células efectoras marcando a los patógenos con señales moleculares pero que también atacan por sí mismas a los patógenos. Todas estas defensas constituyen la inmunidad innata. La palabra “innata” se refiere al hecho de que todas son determinadas totalmente por los genes que el individuo hereda de sus progenitores. Muchas familias de proteínas receptoras contribuyen al reconocimiento de los patógenos en la respuesta inmunitaria innata. Son de varios tipos estructurales distintos y se unen a ligandos químicamente diversos: péptidos, proteínas, glucoproteínas, proteoglucanos, peptidoglucano, carbohidratos, glucolípidos, fosfolípidos y ácidos nucleicos. Una infección que típicamente sería controlada por la inmunidad innata es, por ejemplo, la que experimentaría un aficionado a la patineta al intentar una acrobacia en una acera y caer. Al volver a casa la persona se lavaría el raspón para eliminar la mayor parte de la suciedad y los patógenos que contiene, procedentes de otros seres humanos, el suelo, palomas, perros, gatos, mapaches, zorrillos y zarigüeyas. Algunas de las bacterias que quedaran en la herida comenzarían a dividirse y establecer una infección. Las células y proteínas del tejido dañado captan la presencia de bacterias, y las células liberan proteínas solubles llamadas citocinas, las cuales interactúan con otras células para desencadenar la respuesta inmunitaria innata. El efecto global de esta última es inducir un estado de inflamación en el tejido infectado. El concepto de inflamación es antiguo en la medicina, y tradicionalmente se ha definido por medio de las palabras latinas calor, dolor, rubor (enrojecimiento) hinchazón, y tumor C. Estos síntomas, que son parte de la experiencia cotidiana, no se deben a la infección misma, sino a la respuesta del sistema inmunitario a ella. Las citocinas inducen la dilatación local de los capilares sanguíneos, lo cual, al incrementar el riego sanguíneo, hace que la piel se caliente y enrojezca. La dilatación vascular (vasodilatación) deja espacios entre las células del endotelio, la delgada capa de epitelio especializado que recubre el interior de los vasos sanguíneos. Esto hace al endotelio permeable e incrementa la fuga de plasma sanguíneo hacia el tejido conectivo. El aumento del volumen de líquido local produce edema o hinchazón, que ejerce presión en las terminaciones nerviosas y causa dolor. Las citocinas también cambian las propiedades adhesivas del endotelio vascular, y facilitan la

Mecanismos efectores

Figura 1.7 La inmunodefensa implica el reconocimiento de patógenos seguido por su destrucción. Casi todos los componentes del sistema inmunitario contribuyen a los mecanismos para el reconocimiento de patógenos o su destrucción, o a los mecanismos para la comunicación entre estas dos actividades. Esto se ilustra aquí mediante un proceso fundamental empleado para librarse de los patógenos. Algunas proteínas séricas del sistema del complemento (en turquesa) se activan en presencia de un patógeno (en rojo) para formar un enlace covalente entre un fragmento de proteína del complemento y el patógeno. El fragmento del complemento unido marca el patógeno como peligroso. El fragmento soluble del complemento convoca a un glóbulo blanco fagocítico al sitio de activación del complemento. Esta célula efectora tiene un receptor de superficie que se une al fragmento de complemento enlazado al patógeno. El receptor y su ligando unido son captados por la célula mediante fagocitosis, lo cual coloca al patógeno en una vesícula intracelular llamada fagosoma, donde es destruido. Un fagocito es una célula que come; “fago” proviene de la palabra griega que significa comer.

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Capítulo 1: Elementos del sistema inmunitario y sus funciones en la defensa del organismo

La piel sana no presenta inflamación

Una herida superficial introduce bacterias, que activan células secretoras residentes para secretar citocinas

La vasodilatación y el aumento de la permeabilidadvascular permiten que liquido, proteína y células inflamatorias pasen de la sangre al tejido

El tejido infectado se inflama, lo que ocasiona enrojecimiento, calor, tumefacción y dolor

Suciedad, tierra, etc. Coágulo sanguíneo

Piel

Célula efectora

Bacterias

Citocinas

Líquido

Proteína

Tejido conectivo

Capilar sanguíneo

fijación de los glóbulos blancos y su paso de la sangre al tejido inflamado (figura 1-8). Los glóbulos blancos o leucocitos que suelen estar presentes en los tejidos inflamados y liberar sustancias que contribuyen a la inflamación se denominan células inflamatorias. La infiltración de células en el tejido inflamado incrementa la hinchazón, y algunas de las moléculas que ellas liberan contribuyen al dolor. El beneficio del malestar y la deformidad causados por la inflamación es que permiten el transporte rápido y masivo de células y moléculas del sistema inmunitario al tejido infectado.

1.5

La respuesta inmunitaria adaptativa se suma a una reacción inmunitaria continua

Los seres humanos se exponen día a día a los patógenos. La intensidad de la exposición y la diversidad de los patógenos encontrados aumentan con la vida en ciudades muy pobladas y el flujo diario de personas y patógenos en los aeropuertos internacionales. A pesar de esta exposición, la inmunidad innata mantiene saludables a la mayoría de las personas casi todo el tiempo. Con todo, algunas infecciones vencen a la respuesta inmunitaria innata, lo cual es más probable en personas desnutridas, en malas condiciones de vivienda, privadas de sueño o estresadas de alguna otra manera. Cuando esto ocurre, la respuesta inmunitaria innata actúa para frenar la propagación de la infección al tiempo que convoca a leucocitos llamados linfocitos, los cuales incrementan la potencia y concentración de la reacción inmunitaria. Su aporte a la defensa es la respuesta inmunitaria adaptativa. Se llama así porque se organiza en torno a una infección ya presente y se adapta a las peculiaridades del patógeno infectante. De este modo, la inmunidad adaptativa duradera que se desarrolla contra un patógeno constituye una defensa altamente especializada que es de poca utilidad contra la infección por un patógeno distinto. Los mecanismos efectores de la respuesta inmunitaria adaptativa son similares a los de la respuesta inmunitaria innata; la diferencia importante radica en los receptores de superficie celular empleados por los linfocitos para reconocer a los patógenos (figura 1-9). En contraste con los receptores de la inmunidad innata, que son de muchos tipos pero no específicos para algún patógeno en particular, los receptores de la inmunidad adaptativa son todos del mismo tipo molecular y altamente específicos de patógeno. No los codifican genes ordinarios, sino genes que son cortados, empalmados y modificados para producir miles de millones de variantes del tipo básico de receptor, por lo que diferentes linfocitos portan diferentes variantes. Durante la infección, sólo aquellos linfocitos que portan receptores que reconocen el patógeno infectante son seleccionados para participar en la respuesta adaptativa.

Figura 1.8 Los mecanismos de la inmunidad innata crean un estado de inflamación en los sitios infectados. Se ilustran los sucesos que siguen a una abrasión de la piel. Bacterias invaden el tejido conectivo subyacente y estimulan la inmunorreacción innata.

Elementos del sistema inmunitario y sus funciones en la defensa del organismo

Mecanismos de reconocimiento de la inmunidad innata

Mecanismos de reconocimiento de la inmunidad adaptativa

Respuesta rápida (horas)

Respuesta lenta (días a semanas)

Fijos

Variables

Número limitado de especificidades

Numerosas especificidades altamente selectivas

Constantes durante la respuesta

Mejoran durante la respuesta

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Figura 1.9 Principales características de la inmunidad innata y la adaptativa.

Mecanismos efectores comunes para la destrucción de patógenos

Éstos proliferan entonces y se diferencian para producir grandes cantidades de células efectoras específicas para el patógeno (figura 1-10). Estos procesos, que seleccionan un pequeño subgrupo de linfocitos para que proliferen y se diferencien en linfocitos efectores, se denominan selección clonal y expansión clonal, respectivamente. Cuando ocurren, el beneficio de una respuesta inmunitaria adaptativa sólo comienza a advertirse alrededor de una semana después de que comenzó la infección. El valor de la respuesta inmunitaria adaptativa es bien ilustrado por la gripe, que es una infección viral de las células epiteliales de las vías respiratorias inferiores. Los síntomas debilitantes comienzan 3 o 4 días después del inicio de la infección, cuando el virus ha comenzado a superar la respuesta inmunitaria innata. La enfermedad persiste por 5 a 7 días mientras la respuesta inmunitaria adaptativa se organiza y entra en funcionamiento. En cuanto esta última toma el control, la fiebre cede y la convalecencia gradual comienza en la segunda semana después de la infección. Algunos de los linfocitos seleccionados durante una respuesta inmunitaria adaptativa persisten en el cuerpo y proporcionan memoria inmunitaria a largo plazo respecto al patógeno. Estas células de memoria permiten que encuentros posteriores con el mismo patógeno induzcan una respuesta inmunitaria adaptativa más intensa y rápida, que acaba con la infección con enfermedad mínima. La inmunidad adaptativa conferida por la memoria inmunitaria también se denomina inmunidad adquirida o inmunidad protectora. En el caso de algunos patógenos como el virus del sarampión, una infección completa puede suministrar inmunidad por decenios, mientras que en el caso de la gripe el efecto parece ser menos prolongado. Ello no se debe a una deficiencia de la memoria inmunitaria, sino a que el virus de la gripe cambia anualmente para escapar a la inmunidad adquirida por sus hospedadores humanos. La primera vez que se emite una respuesta inmunitaria adaptativa a un patógeno dado se denomina inmunorreacción primaria. La segunda ocasión y las ulteriores en que se emite dicha respuesta, y cuando se aplica la memoria inmunitaria, se habla de una respuesta inmunitaria secundaria. El objetivo de la vacunación es inFigura 1.10 Selección de linfocitos por un patógeno. Parte superior: durante su desarrollo a partir de una célula progenitora (en gris), un linfocito es programado para producir una sola especie de receptor de superficie celular que reconoce una estructura molecular específica. Cada linfocito produce un receptor de diferente especificidad, de modo que la población de linfocitos circulantes incluye muchos millones de tales receptores, todos los cuales reconocen diferentes estructuras, lo que permite el reconocimiento de todos los posibles patógenos. Mediante diferentes colores se representan linfocitos con diferentes especificidades de receptor. Parte intermedia: en caso de infección por un patógeno dado, sólo un pequeño subgrupo de linfocitos (representado por el centro amarillo) tendrá receptores que se unan al patógeno o sus componentes. Parte inferior: estos linfocitos son estimulados para dividirse y diferenciarse, con lo cual producen una población expandida de células efectoras a partir de cada linfocito que se unió a un patógeno.

Durante el desarrollo, las células progenitoras dan origen a grandes cantidades de linfocitos, cada uno con diferente especificidad

Durante una infección, los linfocitos con receptores que reconocen el patógeno se activan

Patógeno La proliferación y diferenciación de linfocitos activados por patógeno generan células efectoras que terminan con la infección

Las células efectoras eliminan el patógeno

Capítulo 1: Elementos del sistema inmunitario y sus funciones en la defensa del organismo

Figura 1.11 Beneficios de contar tanto con inmunidad innata como con inmunidad adaptativa. En individuos normales, una infección primaria es eliminada del cuerpo por los efectos combinados de la inmunidad innata y la adaptativa (línea amarilla). En una persona que carece de inmunidad innata, ocurre infección descontrolada porque la respuesta inmunitaria adaptativa no puede comenzar a actuar sin una respuesta innata previa (línea roja). En una persona que carece de respuestas inmunitarias adaptativas, la infección es contenida inicialmente por la inmunidad innata pero no es posible eliminarla del organismo (línea verde).

ducir memoria inmunitaria a un patógeno, de modo que la infección posterior por el patógeno induce una respuesta adaptativa intensa y rápida. Dado que todas las respuestas inmunitarias adaptativas dependen de una inmunorreacción innata, las vacunas deben inducir tanto respuestas inmunitarias innatas como inducidas.

1.6

Número de microorganismo

12

Persona sin inmunidad innata Persona sin inmunidad adaptativa

Persona normal

Duración de la infección

La inmunidad adaptativa se comprende mejor que la innata

Es difícil estimar la proporción de las infecciones que son eliminadas con éxito por la inmunidad innata, debido principalmente a que dichas infecciones se controlan antes de que hayan causado síntomas lo suficientemente graves para llamar la atención del enfermo o su médico. De manera intuitiva, parece probable que la proporción sea grande, dada la capacidad del cuerpo humano de albergar enormes poblaciones de microorganismos residentes sin que éstos causen síntomas de enfermedad. La importancia de la inmunidad innata también está implícita en la rareza de las deficiencias hereditarias de los mecanismos inmunitarios, y el considerable menoscabo de la protección cuando estas deficiencias llegan a ocurrir (figura 1-11). Gran parte de la práctica médica se dedica a la pequeña proporción de infecciones que la inmunidad innata no puede eliminar, y que al propagarse producen enfermedad manifiesta como neumonía, sarampión o gripe y estimulan una respuesta inmunitaria adaptativa. En tales situaciones los médicos tratantes y dicha respuesta inmunitaria trabajan juntos para lograr la curación, una sociedad que históricamente ha favorecido la investigación científica de la inmunidad adaptativa sobre la innata. En consecuencia, se sabe menos de ésta que de la primera. Ahora que los inmunólogos han advertido que los mecanismos de la inmunidad innata son fundamentales para cada respuesta inmunitaria, están llenando esta brecha en el conocimiento.

1-7

Las células del sistema inmunitario, con sus diferentes funciones, provienen todas de células madre hematopoyéticas

Las células del sistema inmunitario son principalmente los glóbulos blancos o leucocitos, y las células tisulares relacionadas con ellos. Junto con las otras células sanguíneas, son generadas por el organismo en el proceso del desarrollo llamado hematopoyesis. Los leucocitos provienen de una célula madre común llamado célula madre hematopoyética pluripotente, que también da origen a los glóbulos rojos (eritrocitos) y los megacariocitos, precursores de las plaquetas. Todos estos tipos celulares, junto con sus células precursoras, se denominan en conjunto células hematopoyéticas (figura 1-12). El sitio anatómico de la hematopoyesis cambia con la edad (figura 1-13). En las primeras fases embrionarias, las células sanguíneas se producen primero en el saco vitelino y más tarde en el hígado fetal. Del tercero al séptimo mes de vida fetal, el bazo es el principal sitio de hematopoyesis. Durante el desarrollo de los huesos en los meses cuarto y quinto del crecimiento fetal, la hematopoyesis comienza a trasladarse a la médula ósea, y hacia el momento del nacimiento, prácticamente éste es el único sitio en que ocurre. En el adulto, la hematopoyesis se realiza de manera principal en la médula ósea de cráneo, costillas, esternón, columna vertebral, pelvis y fémures. Dado que las células sanguíneas viven poco, deben renovarse de manera continua, y la hematopoyesis es activa durante toda la vida.

Figura 1.12 Tipos de célula hematopoyética. Los diferentes tipos de células hematopoyéticas se ilustran de manera esquemática, con sus características morfológicas y micrografías ópticas acompañantes. Se indican también sus principales funciones. En todo el libro se usarán estas representaciones esquemáticas. Los megacariocitos (k) residen en la médula ósea y liberan diminutos paquetes no nucleados de citoplasma rodeado por membrana, los cuales circulan en la sangre y reciben el nombre de plaquetas. Los glóbulos rojos o eritrocitos (l) son más pequeños que los glóbulos blancos y carecen de núcleo. Amplificación original ⫻ 15 000. Micrografías cortesía de Yasodha Natkunam.

Elementos del sistema inmunitario y sus funciones en la defensa del organismo

Célula dendrítica

Linfocito pequeño

a Producción de anticuerpos (linfocitos B) o funciones citotóxicas y colaborativas (linfocitos T)

Células plasmáticas

g Activación de linfocitos T e inicio de respuestas inmunitarias adaptativas

Mastocito

b Forma totalmente diferenciada de linfocito B que secreta anticuerpos

Célula citolítica natural (Nk)

h Expulsión de parásitos del cuerpo mediante liberación de gránulos que contienen histamina y otros agentes activos Monocito

c Destruye células infectadas por determinados virus

Neutrófilo

i Célula circulante precursora del macrófago

Macrófago

d Fagocitosis y destrucción de microorganismos

Eosinófilo

j Fagocitosis y destrucción de microorganismos Activación de linfocitos T e inicio de respuestas inmunitarias Megacariocito

e Destrucción de parásitos cubiertos de anticuerpo por liberación del contenido de los gránulos

Basófilo

k Formación de plaquetas, reparación de heridas

Eritrocito

f Control de las respuestas inmunitarias a parásitos

l Transporte de oxígeno

13

14

Capítulo 1: Elementos del sistema inmunitario y sus funciones en la defensa del organismo

La célula madre mielocítica da origen al linaje mielocítico de células. Un grupo de células mielocíticas son los granulocitos, con prominentes gránulos citoplásmicos que contienen sustancias reactivas que destruyen microorganismos y favorecen la inflamación. Dado que el núcleo de los granulocitos tiene forma irregular y de 2 a 5 lóbulos, dichas células también se conocen como leucocitos polimorfonucleares. El más abundante de los granulocitos, y de todos los glóbulos blancos, es el neutrófilo (figura 1-15), que se especializa en la captura, fagocitosis y destrucción de microorganismos. Las células que tienen esta función se denominan fagocitos, de los cuales los neutrófilos son los más numerosos y letales. Los neutrófilos son células efectoras de la inmunidad innata que se movilizan con rapidez para llegar a sitios de infección, y pueden actuar en las condiciones anaeróbicas que a menudo prevalecen en el tejido dañado. Tienen vida corta y mueren en el sitio de infección, donde producen pus, que es lo que constituye los diviesos y “granos” (figura 1-16). El segundo granulocito en importancia es el eosinófilo, que protege contra helmintos y otros parásitos intestinales. El granulocito menos abundante, el basófilo, también participa en la regulación de la respuesta inmunitaria a parásitos, pero es tan raro

Saco vitelino Hígado y bazo fetales

Actividad hematopoyética

Las células madre hematopoyéticas pueden dividirse para dar origen a más células madre hematopoyéticas, un proceso llamado autorrenovación; también pueden convertirse en células madre más maduras que se dedican a 1 de 3 linajes celulares: eritrocítico, mielocítico y linfocítico (figura 1-14). Las células madre eritrocíticas dan origen al linaje eritrocítico de células sanguíneas: los eritrocitos, que transportan oxígeno, y los megacariocitos, que producen plaquetas. Las plaquetas son pequeños fragmentos celulares aplanados sin núcleo, que mantienen la integridad de los vasos sanguíneos. Inician las reacciones de la coagulación que bloquean las soluciones de continuidad en los vasos sanguíneos, para impedir la pérdida de sangre. Los megacariocitos son células gigantes originadas por la fusión de múltiples células precursoras, y sus núcleos contienen múltiples juegos de cromosomas (megacariocito significa célula con núcleo gigante). Son residentes permanentes de la médula ósea; las plaquetas son pequeños paquetes de citoplasma rodeado por membrana que se desprenden de ellos.

1

3 5 Meses

7

Médula ósea

10 20 30 40 50 Años

Nacimiento

Figura 1.13 En el ser humano, el sitio de la hematopoyesis cambia durante el desarrollo. Al principio las células sanguíneas se producen en el saco vitelino del embrión, y luego en el hígado embrionario. Comienzan a producirse en la médula ósea antes del nacimiento, y aproximadamente al nacer éste es el único tejido en que se realiza la hematopoyesis.

Célula madre hematopoyética

Progenitora megacariocíticaeritrocítica común

Progenitora mielocítica común

Progenitora linfocítica común

Precursora granulocítica común

Precursora de células NK-linfocitos T

Precursora desconocida Megacariocito

Linfocito B

Linfocito T

Neutrófilo

Basófilo

Monocito Plaquetas

Eosinófilo

Célula plasmática

Linfocito T Célula NK efector

Célula dendrítica

Eritroblasto

Macrófago

Mastocito

Eritrocito

Figura 1.14 Las células sanguíneas y determinadas células tisulares provienen de una célula madre hematopoyética común. La célula madre pluripotente (en café) se divide y diferencia en células progenitoras más especializadas que dan origen a los linajes linfocítico, mielocítico y eritrocítico. La progenitora linfocítica común se divide y diferencia en linfocitos B (amarillo), linfocitos T (azul) y células NK (púrpura). Al ser activados por una infección, los linfocitos B se dividen y diferencian en células plasmáticas, mientras que los linfocitos T se diferencian en diversos tipos de linfocitos T efectores. La célula progenitora mielocítica se divide y diferencia en al menos seis tipos celulares. Éstos son los tres tipos de granulocitos (neutrófilo, eosinófilo y basófilo); el mastocito (o célula cebada), que se establece en tejidos conectivos y mucosos; el monocito circulante, que da origen a los macrófagos que residen en los tejidos; y la célula dendrítica.

Elementos del sistema inmunitario y sus funciones en la defensa del organismo

que se sabe relativamente poco de su aporte a la inmunodefensa. Los nombres de los granulocitos hacen referencia a la tinción de sus gránulos citoplásmicos con los colorantes histológicos de uso común: los gránulos de los eosinófilos contienen sustancias básicas que se unen al colorante ácido eosina, los gránulos de los basófilos contienen sustancias ácidas que se unen a tinciones básicas como la hematoxilina, y el contenido de los gránulos de los neutrófilos se une a colorantes que no son ácidos ni básicos. El segundo grupo de células mielocíticas consta de monocitos, macrófagos y células dendríticas. Los monocitos son leucocitos que circulan en la sangre. Se distinguen de los granulocitos en que son más grandes, tienen un núcleo indentado bien definido y todos lucen igual; de aquí el nombre de monocito. Los monocitos son los progenitores móviles de células tisulares sedentarias llamadas macrófagos. Viajan en la sangre a los tejidos, donde maduran para convertirse en macrófagos y se establecen. El nombre macrófago significa “gran fagocito”, y como el neutrófilo, (que alguna vez se llamó micrófago), está bien equipado para la fagocitosis. Los macrófagos tisulares son células grandes irregulares caracterizadas por un citoplasma extenso con numerosas vacuolas, que a menudo contienen el material fagocitado (figura 1-17). Son las células detritófagas generales del organismo, pues fagocitan células muertas y desechos celulares, así como microorganismos invasores, y los destruyen.

Tipo celular Neutrófilo Eosinófilo Basófilo Monocito Linfocito

15

Proporción de los leucocitos (%) 40 a 75 1a6 <1 2 a 10 20 a 50

Figura 1.15 Abundancia relativa de los diferentes tipos celulares de leucocitos en la sangre periférica humana. Los valores dados para cada tipo celular son los intervalos normales presentes en la sangre venosa tomada de donantes sanos.

Si los neutrófilos son la infantería de vida corta de la inmunidad innata, entonces los macrófagos son los comandantes longevos que dan la alarma a otras células y orquestan la respuesta local a la infección. Los macrófagos presentes en los tejidos infectados suelen ser la primera célula fagocítica en captar la presencia de un microorganismo invasor. Como parte de su respuesta al patógeno, los macrófagos secretan las citocinas que convocan neutrófilos y otros leucocitos a la zona infectada. Las células dendríticas residen en los tejidos corporales y tienen una distintiva forma de estrella. Aunque tienen muchas propiedades en común con los macrófagos, su función exclusiva es actuar como mensajeros celulares que son enviados a convocar una respuesta inmunitaria adaptativa cuando es necesario. En tales ocasiones, las células dendríticas que residen en el tejido infectado dejan éste con una carga de patógenos intactos y degradados y los llevan a uno de varios órganos linfáticos que se especializan en inducir respuestas inmunitarias adaptativas. El último tipo de célula mielocítica es el mastocito o célula cebada, que reside en todos los tejidos conectivos. Tiene gránulos como los del basófilo, pero no se origina de éste y se desconoce la naturaleza de su progenitor en la sangre. La activación y degranulación de los mastocitos en sitios infectados hacen un gran aporte al proceso inflamatorio.

En la médula ósea se almacenan grandes reservas de neutrófilos, que se liberan cuando se les requiere para combatir una infección

Los neutrófilos viajan al tejido infectado e ingresan en él donde engullen y destruyen bacterias. Los neutrófilos mueren en el tejido y son fagocitados y degradados por macrófagos

Médula ósea

Bacterias

Macrófagos

Neutrófilos

Figura 1.16 Los neutrófilos se almacenan en la médula ósea y se desplazan en grandes cantidades a los sitios de infección, donde actúan y mueren. Después de una ronda de ingestión y destrucción de bacterias, un neutrófilo muere. Al final los neutrófilos muertos son fagocitados por macrófagos tisulares longevos, que los degradan. El material cremoso conocido como pus está constituido por neutrófilos muertos.

16

Capítulo 1: Elementos del sistema inmunitario y sus funciones en la defensa del organismo

La unión de bacterias a receptores fagocíticos en los macrófagos induce su fagocitosis y degradación

Bacteria

Bacteria

Receptor para constituyentes de la superficie bacteriana

La unión de componentes bacterianos a receptores de señalización en la superficie de los macrófagos induce la síntesis de citocinas inflamatorias Componente bacteriano

Macrófago

Transcripción Fagositosis Núcleo

Fagosoma

Fagolisosoma Degradación

Citocinas inflamatorias

La progenitora linfocítica da origen al linaje linfocítico de los glóbulos blancos. Morfológicamente, se distinguen dos poblaciones de linfocitos sanguíneos: linfocitos grandes con citoplasma granular y linfocitos pequeños casi sin citoplasma. Los linfocitos granulares grandes son células efectoras de la inmunidad innata llamadas células asesinas naturales (células NK) o linfocitos citolíticos naturales, que son importantes en la defensa contra infecciones virales. Ingresan en los tejidos infectados, donde impiden que la infección se propague al destruir células cargadas de virus y secretar citocinas que impiden la multiplicación viral en las células infectadas. Los linfocitos pequeños son las células responsables de la respuesta inmunitaria adaptativa. Son pequeños porque circulan en una forma quiescente e inmadura que es funcionalmente inactiva. El reconocimiento de un patógeno por linfocitos pequeños induce un proceso de selección, crecimiento y diferenciación linfocíticos, que luego de una o dos semanas produce una potente respuesta a la medida del patógeno invasor. Si bien los linfocitos pequeños son morfológicamente indistinguibles entre sí, comprenden varios sublinajes que se diferencian por sus receptores de superficie celular y las funciones que están programados para realizar. La diferencia más importante se da entre los linfocitos B y los linfocitos T, también llamados respectivamente células B y células T. En el caso de las células B, los receptores de superficie celular para patógenos son inmunoglobulinas, mientras que para las células T son los llamados receptores de linfocito T. Inmunoglobulinas y receptores de linfocito T son moléculas estructuralmente similares producidas por genes las cuales se cortan, empalman y modifican durante el desarrollo del linfocito. Como consecuencia de estos procesos, cada célula B expresa un solo tipo de inmunoglobulina y cada célula T expresa un solo tipo de receptor de célula T. Muchos millones de diferentes inmunoglobulinas y receptores de célula T están representados en la población de linfocitos pequeños de un ser humano. Los linfocitos T se subdividen a su vez en dos tipos: linfocitos T citotóxicos y linfocitos T coperadores (células T coperadores) con base en las funciones efectoras que realizan una vez que se han activado. Los linfocitos T citotóxicos destruyen células infectadas por virus o bacterias que viven y se reproducen dentro de células humanas. Los linfocitos NK y los linfocitos T citotóxicos tienen funciones efectoras

Figura 1.17 Los macrófagos reaccionan a los patógenos empleando diferentes receptores para estimular la fagocitosis y la secreción de citocinas. La parte izquierda muestra la fagocitosis (mediada por receptor) de bacterias por un macrófago. La bacteria (en rojo) se une a receptores de superficie celular (azul) en el macrófago, lo cual induce la fagocitosis de la bacteria y su confinamiento en una vesícula interna (llamada fagosoma) dentro del citoplasma del macrófago. La fusión del fagosoma con lisosomas forma una vesícula ácida llamada fagolisosoma, que contiene pequeñas moléculas tóxicas y enzimas hidrolíticas que destruyen y degradan la bacteria. La parte derecha muestra el modo en que la unión de un componente bacteriano con un tipo diferente de receptor de superficie celular envía una señal al núcleo del macrófago, que inicia la transcripción génica de citocinas inflamatorias. Las citocinas se sintetizan en el citoplasma y se secretan en el líquido extracelular.

Elementos del sistema inmunitario y sus funciones en la defensa del organismo

17

similares; los primeros las realizan durante la respuesta inmunitaria innata, y los segundos durante la respuesta inmunitaria adaptativa. Los linfocitos T cooperadores secretan citocinas que ayudan a otras células del sistema inmunitario a convertirse en células efectoras totalmente activadas. Por ejemplo, algunos subgrupos de linfocitos T cooperadores ayudan a los linfocitos B activados a convertirse en células plasmáticas. Éstas son células efectoras que secretan formas solubles de inmunoglobulina llamadas anticuerpos, los cuales se unen a patógenos y a los productos tóxicos que éstos producen.

1.8

La mayoría de los linfocitos están presentes en tejidos linfáticos especializados

Aunque médicos e inmunólogos suelen colectar y estudiar linfocitos humanos de muestras tomadas de sus pacientes y donadores voluntarios, la vasta mayoría de los linfocitos se encuentran en tejidos especializados que se conocen como tejidos linfáticos u órganos linfáticos. Los principales órganos linfáticos son médula ósea, timo, bazo, adenoides, amígdalas, apéndice, ganglios linfáticos y placas de Peyer (figura 1-18). Un tejido linfático menos organizado se encuentra recubriendo las superficies mucosas de las vías respiratorias, digestivas y urogenitales. Los tejidos linfáticos se dividen funcionalmente en dos tipos. Los tejidos linfáticos primarios o centrales son aquellos en que los linfocitos se desarrollan y maduran hasta la fase en que son capaces de reaccionar a un patógeno. La médula ósea y el timo son los tejidos linfáticos primarios; los linfocitos B y T se originan ambos de precursores linfáticos en la médula ósea (sección 1-7), pero mientras que los linfocitos B completan su maduración en la médula ósea antes de pasar a la circulación, los linfocitos T salen de ese sitio en una fase inmadura y emigran en la sangre hacia el timo, donde maduran. Aparte de la médula ósea y el timo, todos los demás tejidos linfáticos se conocen como tejidos linfáticos secundarios o periféricos; son los sitios en que los linfocitos maduros son estimulados para reaccionar a patógenos invasores.

Adenoides Amígdala Vena subclavia derecha Ganglio linfático

Vena subclavia izquierda Timo Corazón Conducto torácico Bazo

Apéndice

Linfáticos

Placa de Peyer en el intestino delgado Intestino grueso

Médula ósea

Figura 1.18 Sitios de los principales tejidos linfáticos en el cuerpo humano. Los linfocitos se originan de células madre en la médula ósea. Los linfocitos B completan su maduración aquí, mientras que los linfocitos T salen en una fase inmadura y completan su desarrollo en el timo. La médula ósea y el timo son los tejidos linfáticos primarios y se muestran en rojo. Los tejidos linfáticos secundarios se muestran en amarillo, y las delgadas líneas negras ramificadas son los linfáticos. El plasma que escapa de la sangre es reunido por los linfáticos como linfa y devuelto a la sangre vía el conducto torácico, que drena en la vena subclavia izquierda.

18

Capítulo 1: Elementos del sistema inmunitario y sus funciones en la defensa del organismo

Los ganglios linfáticos se encuentran en las intersecciones de una red anastomósica de vasos linfáticos (o simplemente linfáticos), que se originan en los tejidos conectivos de todo el cuerpo y reúnen el plasma que continuamente escapa de los vasos sanguíneos y forma el líquido extracelular. Con el tiempo, los linfáticos devuelven a la sangre este líquido, llamado linfa, principalmente por el conducto torácico, que drena en la vena subclavia izquierda del cuello. A diferencia de la sangre, la linfa no es impulsada por una bomba especializada, y su flujo es comparativamente lento. Válvulas unidireccionales en el interior de los linfáticos, y los ganglios linfáticos en sus intersecciones, aseguran que el movimiento neto de la linfa siempre ocurra desde los tejidos periféricos hacia los conductos en la parte superior del cuerpo que vierten la linfa en la sangre. El flujo de linfa es impulsado por los movimientos continuos de una parte del cuerpo respecto a otra. En ausencia de tal movimiento, como cuando un paciente está postrado en cama por mucho tiempo, el flujo linfático se hace lento y se acumula líquido en los tejidos, lo que causa una hinchazón que recibe el nombre de edema. Una propiedad peculiar de los linfocitos B y T maduros, que los distingue de otras células sanguíneas, es que se mueven por el cuerpo tanto en la sangre como en la linfa. Los linfocitos son el único tipo celular presente en la linfa en cualquier cantidad, de aquí su nombre. Cuando los linfocitos pequeños dejan los tejidos linfáticos primarios en que se desarrollaron, pasan al torrente sanguíneo. Al llegar a los capilares sanguíneos que rodean un vaso sanguíneo, o a otro tejido linfático secundario, los linfocitos pequeños pueden pasar de la sangre al ganglio linfático. Si un linfocito es activado por un patógeno, permanece en el ganglio linfático; en caso contrario pasará algún tiempo aquí y luego saldrá en la linfa eferente, para volver al fin a la sangre. Esto significa que la población de linfocitos de un ganglio está en continuo estado de flujo, en el cual nuevos linfocitos llegan con la sangre mientras que otros salen en la linfa eferente. Este patrón de movimiento entre la sangre y la linfa se denomina recirculación linfocítica (figura 1-19). Permite a la población de linfocitos

Recirculación de los linfocitos

Corazón

Vena

Arteria Ganglio linfático

Linfático eferente

Figura 1.19 Recirculación de los linfocitos. Los linfocitos pequeños son únicos entre las células sanguíneas porque viajan por el cuerpo tanto en la linfa como en la sangre. Ése es el motivo por el cual se les llama linfocitos. Estas células salen de la sangre por las paredes de capilares finos en órganos linfáticos secundarios. Se ilustra un ganglio linfático. Después de pasar algún tiempo en el ganglio linfático, los linfocitos salen en la linfa eferente y vuelven a la sangre en la arteria subclavia izquierda. Si un linfocito que se halla en un ganglio linfático se encuentra con un patógeno al cual se une su receptor de superficie celular, deja de recircular.

Elementos del sistema inmunitario y sus funciones en la defensa del organismo

19

inspeccionar de manera continua los órganos linfáticos secundarios en busca de indicios de procesos infecciosos. Una excepción es lo que ocurre en el bazo, que carece de conexiones con el sistema linfático. Los linfocitos entran y salen del bazo en la sangre. Los órganos linfáticos secundarios son tejidos dinámicos en los cuales los linfocitos llegan de manera constante desde la sangre y salen en la linfa. En cualquier momento dado sólo una pequeña fracción de los linfocitos está en la sangre y la linfa; la mayoría se encuentra en los órganos y tejidos linfáticos.

1.9

La inmunidad adaptativa se inicia en los tejidos linfáticos secundarios

En experimentos de infección deliberada de voluntarios se observa que suele requerirse una gran dosis inicial de microorganismos patógenos para causar enfermedad. A fin de establecer una infección, un microorganismo debe colonizar un tejido en cantidades suficientes para vencer las células y moléculas de la inmunidad innata que se convocan con prontitud desde la sangre hacia el sitio de invasión. E incluso en estas circunstancias, los efectos suelen ser mínimos a menos que la infección pueda propagarse dentro del organismo. Son sitios frecuentes de infección los tejidos conectivos, que los patógenos penetran como resultado de heridas cutáneas. Desde estos sitios patógenos intactos, componentes de éstos y células dendríticas infectadas por ellos son llevados por los linfáticos al ganglio linfático más cercano. El ganglio linfático que recibe el líquido colectado en un sitio de infección se denomina ganglio linfático receptor (figura 1-20). La anatomía del ganglio linfático proporciona sitios de reunión donde los linfocitos procedentes de la sangre se encuentran con patógenos y sus productos llevados desde tejido conectivo infectado (figura 1-21). Los linfocitos B y T que llegan se alojan

La sangre venosa retorna al corazón

Los linfocitos vírgenes llegan a los ganglios linfáticos con la sangre arterial

Vena subclavia izquierda

Sangre arterial

Sangre venosa

Ganglio linfático receptor Linfáticos Linfocitos y linfa vuelven a la sangre llevados por los linfáticos

Los patógenos procedentes del sitio de infección llegan a los ganglios linfáticos llevados por los linfáticos Tejido periférico infectado

Figura 1.20 Los linfocitos circulantes se encuentran con patógenos llevados por la linfa en ganglios linfáticos receptores. Los linfocitos pasan de la sangre a los ganglios linfáticos, donde pueden ser activados por patógenos en la linfa aferente que proviene de un sitio de infección. Se ilustra la circulación desde un sitio de infección en el pie izquierdo. Cuando son activados por patógenos, los linfocitos permanecen en el ganglio y se dividen y diferencian en células efectoras. Si no son activados, salen del ganglio con la linfa eferente y son llevados por los linfáticos al conducto torácico (figura 1-18), el cual vierte su contenido en la sangre de la vena subclavia izquierda. Los linfocitos recirculan todo el tiempo, haya o no infección. Cada minuto, 5 ⫻ 106 linfocitos salen de la sangre y pasan a tejidos linfáticos secundarios.

20

Capítulo 1: Elementos del sistema inmunitario y sus funciones en la defensa del organismo

Ganglio linfático

Folículo linfoide (principalmente linfocitos B) Vaso linfático aferente

Zona de linfocitos T

Seno medular Arteria Vena Vaso linfático eferente

Centro germinal

Figura 1.21 Arquitectura del ganglio linfático, el sitio en que los linfocitos transportados por la sangre reaccionan a los patógenos llevados por la linfa. Los ganglios linfáticos del ser humano son pequeños órganos con forma de riñón, de unos 1.2 cm de largo y con peso de 1 g o menos. Se localizan en sitios del sistema linfático en que varios vasos linfáticos aferentes (que llevan linfa desde los tejidos) se unen para formar un único vaso linfático eferente más grande el cual lleva la linfa desde el vaso linfático. A la derecha se muestra una micrografía de un ganglio linfático en corte longitudinal, y a la izquierda, un ganglio linfático esquematizado en el mismo corte. Un ganglio linfático está formado por una corteza (las áreas amarillas y azules en el diagrama) y una médula (en rosa oscuro). La linfa llega transportada por los vasos linfáticos aferentes (rosa claro), y durante una infección los patógenos y células dendríticas cargadas de patógenos llegan desde el tejido infectado con la linfa aferente. El ganglio linfático contiene

Seno medular

Folículo linfoide

Seno marginal

Centro germinal

Zona de linfocitos T

abundantes linfocitos, macrófagos y otras células del sistema inmunitario, entre las cuales la linfa se filtra hasta llegar al seno marginal, y sale por el vaso linfático eferente. Los linfocitos llegan a los ganglios linfáticos en la sangre arterial. Ingresan en el ganglio pasando entre las células endoteliales que recubren los finos capilares dentro del ganglio linfático (no se muestran). Dentro de éste, los linfocitos B y T tienden a congregarse en áreas anatómicas bien definidas. Los linfocitos T pueblan la corteza interna (paracorteza), y los linfocitos B forman folículos linfoides en la corteza externa. Durante una infección, la expansión de los linfocitos B específicos del patógeno forma una estructura esférica llamada centro germinal dentro de cada folículo. Los centros germinativos son claramente visibles en la micrografía. Amplificación original ⫻ 40. Micrografía cortesía de Yasodha Natkunam.

en diferentes regiones del ganglio llamadas folículos linfoides. Patógenos y células dendríticas cargadas de patógenos procedentes del tejido infectado llegan a un ganglio linfático en vasos linfáticos aferentes. Varios de éstos se unen en el ganglio y luego salen como un solo vaso linfático eferente. Cuando la linfa pasa por el ganglio, las células dendríticas se establecen aquí y los patógenos y otros materiales extraños son filtrados por los macrófagos. Esto impide que los organismos infecciosos lleguen a la sangre y establece dentro del ganglio un depósito de patógenos y células dendríticas cargadas de patógenos, el cual puede usarse para activar linfocitos. Durante una infección, linfocitos B específicos de patógeno que se han unido a este último proliferan para formar una estructura esférica densa llamada centro germinal en cada folículo. Un ganglio linfático al que llegan materiales de un sitio de infección aumenta de tamaño como resultado de la proliferación de linfocitos activados, un fenómeno al que a veces se denomina “inflamación de glándulas”. En el ganglio linfático, la pequeña fracción de linfocitos B y T que portan receptores capaces de unirse al patógeno o sus productos será estimulada para dividirse y diferenciarse en células efectoras. Los linfocitos T son activados por células dendríticas, tras lo cual algunos de ellos se desplazan al folículo linfático asociado donde ayudan a activar los linfocitos B a fin de que se conviertan en células plasmáticas. Otros linfocitos T efectores y los anticuerpos secretados por células plasmáticas se transportan en la linfa eferente y la sangre a los tejidos infectados (figura 1-22). Ahí las células y moléculas efectoras de la inmunidad adaptativa trabajan con sus contrapartes de la inmunidad innata para controlar la infección. Para recuperarse de una infección es necesario que los organismos infecciosos se eliminen del cuerpo y

21

Elementos del sistema inmunitario y sus funciones en la defensa del organismo

Figura 1.22 Activación de la inmunidad adaptativa en el ganglio linfático receptor. Patógenos, componentes de patógenos y células dendríticas cargadas de patógenos, como moléculas derivadas de ellos llegan en la linfa aferente desde el sitio de infección. Patógenos libres y detritos son eliminados por macrófagos; las células dendríticas se establecen en el ganglio linfático y se desplazan a las zonas de linfocitos T, donde se encuentran con linfocitos pequeños que han ingresado en el ganglio procedentes de la sangre (en verde). Las células dendríticas estimulan específicamente la división y diferenciación de linfocitos pequeños específicos de patógeno en linfocitos efectores (en azul). Algunos linfocitos T colaboradores y citotóxicos salen con la linfa eferente y viajan al tejido infectado por medio de la linfa y la sangre. Otros linfocitos T colaboradores permanecen en el ganglio linfático y estimulan la división y diferenciación de linfocitos B específicos de patógeno en células plasmáticas (en amarillo). Las células plasmáticas se desplazan a la médula del ganglio linfático, donde secretan anticuerpos específicos de patógeno, los cuales son llevados al sitio de infección por la linfa eferente y más tarde por la sangre. Algunas células plasmáticas dejan el ganglio linfático y viajan por la linfa eferente y la sangre a la médula ósea, donde continúan secretando anticuerpos.

Activación de la respuesta inmunitaria adaptativa en un ganglio linfático receptor

Macrófagos

que se repare el daño causado tanto por la infección como por la respuesta inmunitaria. No siempre es posible la curación. Una infección puede rebasar al sistema inmunitario, de lo que resulta la muerte. En EUA, cada año ocurren unas 36 000 muertes relacionadas con la gripe. En situaciones intermedias, la infección persiste pero sus efectos patológicos son controlados por la respuesta inmunitaria adaptativa, como suele ocurrir en el caso de los virus del herpes (la figura 1-4).

1-10

El bazo proporciona inmunidad adaptativa a las infecciones sanguíneas

Los patógenos pueden pasar directamente a la sangre, como ocurre cuando insectos hematófagos transmiten una enfermedad o cuando los ganglios linfáticos que drenan tejido infectado no eliminan todos los microorganismos de la linfa que se reintegra a la sangre. El bazo es el órgano linfático que actúa como filtro de la sangre. Un objetivo de la filtración es eliminar células dañadas o senescentes; la segunda función del bazo es actuar como órgano linfático secundario que defiende al organismo contra patógenos sanguíneos. Cualquier microorganismo presente en la sangre es potencialmente patógeno y fuente de infección sistémica peligrosa. Los microorganismos y productos microbianos presentes en la sangre son captados por macrófagos y células dendríticas esplénicas, que entonces estimulan los linfocitos B y T que llegan al bazo procedentes de la sangre. El bazo consta de dos tipos de tejido: la pulpa roja, donde se vigilan los eritrocitos y eliminan en caso necesario, y la pulpa blanca, donde se reúnen glóbulos blancos para proporcionar inmunidad adaptativa. La organización y las funciones de la pulpa blanca esplénica son similares a las del ganglio linfático; la principal diferencia es que tanto patógenos como linfocitos entran y salen del bazo en la sangre (figura 1-23). Pocos individuos carecen de bazo, una condición denominada asplenia (figura 1-24). Se sabe que la causa subyacente de la asplenia es genética, porque ésta ocurre en familias, pero hasta la fecha no se han definido los genes implicados. Los niños con asplenia son inusualmente susceptibles a infecciones causadas por las llamadas bacterias encapsuladas, como Streptococcus pneumoniae (neumococo) o Haemophilus influenzae, cuyas células están rodeadas por una gruesa capa de polisacárido. En la figura 1-3d se presenta un pariente cercano de S. pneumoniae, S. pyogenes, que causa amigdalitis. Los niños con asplenia pueden protegerse de estas infecciones mediante inmunización con vacunas que incorporen polisacáridos capsulares de estas bacterias. Para un buen efecto las vacunas se inyectan por vía subcutánea, en el tejido conjuntivo bajo la piel. Desde aquí estimulan una respuesta inmunitaria en los ganglios linfáticos receptores, órganos linfáticos secundarios que funcionan normalmente en los individuos asplénicos. Cuando el bazo de una persona se daña como consecuencia de golpes o heridas, a menudo debe extirparse para pre-

Bacteria

Célula dendrítica cargada de patógenos

Componente bacteriano Linfa procedente del tejido infectado

Vaso linfático aferente Macrófago que fagocita una bacteria

Arteria Linfocitos T activados por una célula dendrítica Células plasmáticas Anticuerpos

Linfático eferente

22

Capítulo 1: Elementos del sistema inmunitario y sus funciones en la defensa del organismo

Bazo

Pulpa blanca

Pulpa roja

Corte transversal de un nódulo de pulpa blanca del bazo RP PFZ MZ Co

Corona de linfocitos B Centro germinal Zona marginal

GC

Zona perifolicular Vaina linfática periarteriolar Arteriola central

PALS CA

PFZ

Pulpa roja

Figura 1.23 El bazo tiene agregados de linfocitos similares a los propios de los ganglios linfáticos. El bazo humano es un órgano linfático grande situado en la parte superior izquierda del abdomen; pesa unos 150 g. El diagrama superior ilustra un corte del bazo en donde nódulos de pulpa blanca están dispersos en la pulpa roja, más abundante. La pulpa roja es el sitio en que los eritrocitos viejos o dañados se retiran de la circulación; la pulpa blanca es tejido linfático secundario, donde se establecen las respuestas de los linfocitos a los patógenos llevados por la sangre. El diagrama inferior muestra un nódulo de pulpa blanca en corte transversal. Consta de una vaina de linfocitos alrededor de una arteriola central (AC), llamada vaina linfática periarteriolar (PALS). Los linfocitos más cercanos a la arteriola son en su mayoría células T (región azul); los linfocitos B (regiones amarillas) están dispuestos más periféricamente. Los folículos linfáticos comprenden cada uno un centro germinativo, una corona de linfocitos B y una zona marginal (ZM), que contiene macrófagos y linfocitos B en diferenciación. Tanto el folículo como la PALS están rodeados por una zona perifolicular (ZPF) contigua a la pulpa roja que contiene diversos tipos celulares, incluidos eritrocitos, macrófagos, linfocitos T y linfocitos B. Micrografías cortesía de H.G. Burkitt y B. Young (arriba) y N.M. Milicevic (abajo).

venir una hemorragia letal hacia la cavidad abdominal. Los niños que se someten a esta operación, llamada esplenectomía, pueden ser tan vulnerables a las infecciones bacterianas como los asplénicos. En el caso de los adultos, que ya han sido infectados por esos patógenos y han desarrollado inmunidad protectora, las consecuencias de la esplenectomía suelen ser leves, pero se recomienda la vacunación protectora contra algunos patógenos, en especial S. pneumoniae.

1-11

La mayor parte del tejido linfático secundario se encuentra en el intestino

Las partes del cuerpo que alojan las poblaciones más grandes y diversas de microorganismos son las vías respiratorias y digestivas. Sus extensas superficies mucosas las hacen especialmente vulnerables a la infección, por lo cual están densamente

Figura 1.24 Diagnóstico de un niño con asplenia. Las imágenes son gammagrafías del abdomen de una madre (izquierda) y su hijo (derecha) después de la inyección intravenosa de oro coloidal radiactivo. El órgano grande con forma irregular de la izquierda es el hígado, el cual se observa en ambos recuadros. El órgano más pequeño y redondeado a la derecha en la madre es el bazo, que falta en el hijo. Gammagrafías cortesía de F. Rosen y R. Geha.

Elementos del sistema inmunitario y sus funciones en la defensa del organismo

Tejido linfático asociado al intestino Luz intestinal Epitelio

Luz intestinal

Célula M

Células dendríticas Linfocitos T Folículo Linfocitos B

Centro germinal

Linfáticos eferentes Pared intestinal

cubiertas por tejido linfático secundario. Los tejidos linfáticos relacionados con el intestino (GALT) son amígdalas, adenoides, apéndice y placas de Peyer, que recubren el intestino delgado (figura 1-18). El epitelio respiratorio está cubierto por agregados similares pero menos organizados de tejido linfático secundario, llamado en este caso tejido linfático asociado a los bronquios (BALT); lo propio ocurre con otras superficies mucosas, incluidas las del tubo digestivo. Los tejidos linfáticos mucosos más difusos se conocen en general como tejido linfático asociado a mucosas (MALT). Aunque difieren de los ganglios linfáticos o del bazo en su aspecto externo, los tejidos linfáticos mucosos son similares a ellos en su microanatomía (figura 1-25) y en su función de capturar patógenos para activar linfocitos. Las diferencias se dan principalmente en la vía de entrada del patógeno y los patrones de migración de sus linfocitos. Los patógenos llegan a los tejidos linfáticos relacionados con mucosas por entrega directa a través de la mucosa, mediada por células especializadas del epitelio mucoso llamadas células M. Los linfocitos ingresan primero en el tejido linfático mucoso desde la sangre y, si no son activados, salen por los linfáticos que conectan los tejidos mucosos para drenar los ganglios linfáticos. Los linfocitos activados en tejidos mucosos tienden a permanecer dentro del sistema de mucosas, ya sea desplazándose directamente desde el tejido linfático hacia la lámina propia y el epitelio mucoso, donde realizan sus acciones efectoras, o reingresando en los tejidos mucosos desde la sangre como células efectoras luego de haber recirculado.

1-12

Las respuestas inmunitarias adaptativas por lo general producen memoria inmunitaria e inmunidad protectora a largo plazo

La selección clonal por patógenos (figura 1-10) es el principio conductor de la inmunidad adaptativa y explica las características de la inmunidad que asombraban a los médicos en el pasado. La gravedad de un primer encuentro con una enfermedad infecciosa se debe a que la respuesta inmunitaria primaria se origina de muy pocos linfocitos; el tiempo necesario para que su cantidad aumente da la oportunidad para que el patógeno establezca una infección hasta el grado de causar enfermedad. Las clonas de linfocitos producidas en una respuesta primaria incluyen células de memoria de larga vida, capaces de reaccionar de manera más rápida y vigorosa a ulteriores encuentros con el mismo patógeno.

23

Figura 1.25 Región típica del tejido linfático asociado al intestino (GALT). Representación esquemática (parte izquierda) de una región típica del GALT organizado, como una placa de Peyer. Las células M de la pared epitelial del intestino envían patógenos desde el lado luminal de la mucosa intestinal hacia el tejido linfático dentro de la pared del intestino. Dicho tejido está organizado de modo similar a como lo está en el ganglio linfático y la médula blanca del bazo, con zonas bien definidas para linfocitos B y T, folículos linfáticos y centros germinativos. Desde la sangre se envían glóbulos blancos, incluidos linfocitos, a través de las paredes de pequeños capilares sanguíneos, como en el ganglio linfático. Los linfocitos activados en el GALT salen en los linfáticos eferentes y son enviados por los ganglios linfáticos mesentéricos (no se muestran) hacia el conducto torácico y de vuelta a la sangre, desde donde reingresan específicamente al intestino como linfocitos efectores. Micrografía cortesía de N. Rooney.

Capítulo 1: Elementos del sistema inmunitario y sus funciones en la defensa del organismo

La potencia de tales respuesta inmunitaria secundarias puede ser suficiente para repeler al patógeno antes de que produzca cualquier síntoma detectable de enfermedad. Por tanto, el individuo es inmune a esa enfermedad. En la figura 1-26 se presentan las notables diferencias entre una respuesta primaria y una secundaria. La inmunidad debida a una respuesta inmunitaria secundaria es absolutamente específica para el patógeno que provocó la respuesta primaria. Es la diferencia entre la respuesta primaria y la secundaria lo que ha hecho a la vacunación tan exitosa para prevenir enfermedades. La figura 1-27 ilustra el modo en que el desarrollo y la disponibilidad de las vacunas contra difteria, poliomielitis y sarampión han reducido de manera impresionante la incidencia de esas enfermedades. En el caso del sarampión, también se ha reducido en grado correspondiente la panencefalitis esclerosante subaguda, una espasticidad rara pero letal causada por el sarampión persistente que se manifiesta 7 a 10 años después de la infección original y que suele afectar a niños previamente infectados. Cuando los programas de vacunación son eficaces hasta el punto en que la enfermedad se hace poco conocida para los médicos y el público en general, pueden surgir inquietudes acerca de efectos secundarios reales o supuestos de la vacuna que afectan a una pequeña minoría de los vacunados. Tales inquietudes hacen que menos niños se vacunen y pueden ocasionar un aumento en la incidencia de la enfermedad.

Difteria 100 Vacuna Casos informados por 100 000 habitantes

10

1.0

0.1 1900

1910

1920

1930

1940

1950

1960 1970

1980

1990

Poliomielitis 40

Casos informados por 100 000 habitantes

10 4 103 102 101 10 0 10–1 10–2 10– 3

Fase de retardo

Respuesta a la vacuna A Respuesta a la vacuna B

4

Vacuna A

8

12

16

20

64

Vacunas A+B

68

72

Días

Figura 1.26 Comparación de las respuestas inmunitarias primaria y secundaria. Este diagrama muestra el modo en que se desarrolla la respuesta inmunitaria durante la inmunización experimental de un animal de laboratorio. La respuesta se mide en términos de la cantidad de anticuerpo específico de patógeno presente en el suero sanguíneo del animal, mostrada en el eje vertical, y el tiempo en el eje horizontal. El primer día el animal se inmuniza con una vacuna contra el patógeno A. Las concentraciones de anticuerpos contra el patógeno A se muestran en azul. La respuesta primaria alcanza su nivel máximo dos semanas después de la inmunización. Luego de que la respuesta primaria ha cedido, una segunda inmunización con la vacuna A el día 60 produce una respuesta secundaria inmediata, que en cinco días es varios órdenes de magnitud mayor que la respuesta primaria. En contraste, una vacuna contra el patógeno B, que también se dio el día 60, produce una respuesta primaria típica al patógeno B como se ilustra en amarillo, lo cual demuestra la especificidad de la respuesta secundaria a la vacuna A.

Vacuna desactivada

30 20

Vacuna oral

10 0 1940

1950

1960

1970

1980

1990

Sarampión 600

Casos informados por 100 000 habitantes

Respuesta secundaria

Respuesta primaria Anticuerpo (μg/ml de suero)

24

60

Vacuna

500

50

400

40

300

30

200

20

SSPE

Sarampión

10

100

0

0 1960

1965

1970

1975

1980

1985

1990

Casos de SSPE informados en EUA

Figura 1.27 Campañas de vacunación exitosas. La difteria, poliomielitis y sarampión prácticamente se han eliminado de EUA, como se muestra en las tres gráficas. Las flechas indican cuándo comenzaron las campañas de vacunación. La panencefalitis esclerosante subaguda (SSPE) es una enfermedad cerebral que ocurre como consecuencia tardía del sarampión en una minoría de los pacientes. Paralelo al decremento del sarampión ocurrió un descenso de la SSPE 15 años más tarde. Dado que estas enfermedades no se han erradicado en todo el mundo y debido al enorme volumen de viajes internacionales, la inmunización debe mantenerse en gran parte de la población para prevenir la recurrencia de estas enfermedades epidémicas.

Elementos del sistema inmunitario y sus funciones en la defensa del organismo

1-13

25

El sistema inmunitario puede verse afectado por inmunodeficiencias hereditarias o por las acciones de determinados patógenos

Cuando faltan o no funcionan correctamente algunos componentes del sistema inmunitario, suele aumentar la susceptibilidad a infecciones microbianas. Una causa de respuesta inmunitaria defectuosa son las mutaciones hereditarias en genes que codifican proteínas que participan en la inmunidad. La mayoría de las personas que portan un gen mutante son sanas porque su otra copia del gen, normal, produce suficiente proteína funcional; la pequeña e infortunada minoría que porta dos copias mutantes del gen carece de la función codificada por éste. Tales deficiencias causan grados variables de insuficiencia del sistema inmunitario y una amplia variedad de enfermedades por inmunodeficiencia, de las cuales la asplenia es un ejemplo (sección 1-10). En algunas de las enfermedades por inmunodeficiencia, sólo un aspecto de la respuesta inmunitaria está afectado, lo que ocasiona susceptibilidad a tipos específicos de infección; en otras, la inmunidad adaptativa falta por completo, con el resultado de vulnerabilidad devastadora a todas las infecciones. Estos últimos defectos génicos son raros, lo cual ilustra cuán vital es la protección normalmente proporcionada por el sistema inmunitario. El descubrimiento y estudio de las enfermedades por inmunodeficiencia ha sido en gran medida resultado del trabajo de los pediatras, porque tales afecciones suelen manifestarse en una fase temprana de la niñez. Antes del advenimiento de los antibióticos y, más recientemente, de los trasplantes de médula ósea y otras terapias de reposición, las inmunodeficiencias solían causar la muerte en la niñez. Los estados de inmunodeficiencia son causados no sólo por genes no funcionales, sino también por patógenos que evaden el sistema inmunitario humano. Un ejemplo extremo de inmunodeficiencia debida a enfermedad es el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), debido a la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). Aunque la enfermedad fue reconocida por los médicos hace apenas 25 años, en la actualidad alcanza proporciones epidémicas, con unos 33 millones de personas infectadas en todo el mundo (figura 1-28). El VIH infecta

Figura 1.28 La infección por VIH está difundida en todos los continentes habitados. En todo el mundo, en 2007 había unos 33 millones de individuos infectados por el VIH, incluidos unos 2.5 millones de casos nuevos, y alrededor de 2.1 millones de muertes por SIDA. Los datos son números estimados de adultos y niños que vivían con VIH/SIDA a finales de 2007 (AIDS Epidemic Update, UNAIDS/ Worlld Health Organization; 2007).

Europa oriental y Asia central 1.6 mill/ 150,000/ 55,000 EUA y Canadá 1.3 mill/ 46,000/ 21,000

Europa occidental 760,000/ 31,000/ 12,000 Asia oriental 800,000/ 92,000/ 32,000

Islas del Caribe 230,000/ 17,000/ 11,000

Norte de África y Oriente medio 380,000/ 35,000/ 25,000

Asia meridional y sudoriental 4.0 mill/ 340,000/ 270,000

América Latina 1.6 mill/ 100,000/ 58,000

Casos totales en 2007 Casos nuevos en 2007 Muertes en 2007

África subsahariana 22.5 mill/ 1.7 mill/ 1.6 mill

Oceanía 75,000/ 14,000/ 1200

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Capítulo 1: Elementos del sistema inmunitario y sus funciones en la defensa del organismo

linfocitos T cooperadores, un tipo celular esencial para la inmunidad adaptativa. Durante una infección prolongada, que puede durar hasta 20 años, la población de linfocitos T cooperadores disminuye de manera gradual, lo que finalmente causa el colapso del sistema inmunitario. Los pacientes con SIDA se hacen cada vez más susceptibles a una gama de microorganismos infecciosos, muchos de los cuales rara vez preocupan a las personas sanas. La muerte suele ser el resultado de los efectos de una o más de estas infecciones oportunistas más que de los efectos directos de la infección por el VIH.

Resumen Durante toda su historia evolutiva, los animales han sido colonizados e infectados por microorganismos. Para restringir la naturaleza, el tamaño y la localización de las invasiones microbianas, los animales han desarrollado en su evolución una serie de defensas, que el ser humano utiliza todavía. La piel y las superficies mucosas contiguas constituyen barreras físicas y químicas que confinan a los microorganismos a las superficies externas del cuerpo. Cuando los patógenos logran superar las barreras e ingresan en los tejidos blandos, son buscados y destruidos por el sistema inmunitario. Las células de este sistema son principalmente los diversos tipos de leucocitos y células tisulares asociadas, como las células dendríticas, procedentes todas de una célula madre común en la médula ósea. En respuesta a la infección, el sistema inmunitario comienza con mecanismos de inmunidad innata que son rápidos, fijos en cuanto a su modo de acción, y eficaces para detener la mayoría de las infecciones en una fase temprana. Las células y moléculas de la inmunidad innata identifican clases comunes de patógenos y las destruyen. Cuatro elementos clave de la inmunidad innata son proteínas como la lectina de unión a manosa, que se une de manera no covalente a las superficies de los patógenos; proteínas como el complemento, que se une de manera covalente a las superficies del patógeno, formando ligandos para receptores portados por los fagocitos; células fagocíticas, que engullen y destruyen patógenos; y células citotóxicas, que destruyen células infectadas por virus. Las células y moléculas de la inmunidad innata tienen contrapartes en los vertebrados e invertebrados. Los vertebrados han desarrollado las defensas adicionales de la inmunidad adaptativa, que entran en acción cuando la inmunidad innata no es capaz de detener una infección. Aunque comienza con lentitud, la respuesta inmunitaria adaptativa con el tiempo se hace lo suficientemente potente para terminar casi todas las infecciones que superan la inmunidad innata. Los mecanismos de la inmunidad adaptativa mejoran el reconocimiento de los patógenos más que su destrucción. En ellos participan los linfocitos B y T, que en conjunto tienen la capacidad de reconocer la amplia gama de patógenos potenciales, y se activan en tejidos linfáticos especializados como ganglios linfáticos y bazo, hacia donde se propagan las infecciones que eluden la inmunidad innata. En estos órganos linfáticos secundarios se seleccionan y activan los linfocitos B y T pequeños recirculantes, con receptores que se unen a los patógenos o sus componentes macromoleculares. Dado que cada linfocito B o T individual expresa receptores de un tipo de unión individual y único, un patógeno sólo estimula el pequeño subgrupo de linfocitos que expresan receptores para ese patógeno, lo cual concentra en éste la respuesta inmunitaria adaptativa. Cuando es exitosa, una respuesta inmunitaria adaptativa termina la infección y proporciona inmunidad protectora prolongada contra el patógeno que provocó la respuesta. La incapacidad de producir una respuesta exitosa puede deberse a deficiencias hereditarias en el sistema inmunitario o a la capacidad del patógeno de escapar, evitar o socavar la respuesta inmunitaria. Tales fallas pueden ocasionar infecciones crónicas debilitantes o la muerte. La inmunidad adaptativa se basa en los mecanismos de la inmunidad innata para generar una potente respuesta a la medida del patógeno que se enfrenta, y puede reactivarse con rapidez en un encuentro ulterior con el mismo patógeno, lo cual da inmunidad de por vida a muchas enfermedades comunes. La inmunidad adaptativa es un proceso continuo durante toda la vida de la persona, en el cual cada episodio infeccioso cambia la composición de la población de linfocitos del individuo.

Preguntas

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Estos cambios no son hereditarios, sino que durante el transcurso de la vida determinan la aptitud del sujeto y su susceptibilidad a las enfermedades. La estrategia de la vacunación ayuda a evitar el riesgo de una primera infección, y en el siglo XX exitosas campañas de vacunación se dirigieron contra varias enfermedades que alguna vez fueron comunes y temidas. Mediante el uso de vacunas y fármacos antimicrobianos, así como de mejores sanidad y nutrición, las enfermedades infecciosas han pasado a ser una causa menos común de muerte en muchos países.

Preguntas 1-1 Identifique las cuatro clases de patógenos que provocan respuestas inmunitarias en el organismo, y dé un ejemplo de cada una. 1-2 Se dice que una bacteria que causa una enfermedad común en una población que se ha expuesto previamente a ella es: a. oportunista b. resistente c. comensal d. endémica e. atenuada 1-3 A. Nombre tres de los epitelios del cuerpo humano que actúan como barreras contra la infección. B. Describa los tres modos principales en que los epitelios realizan esta función de barrera, y dé detalles de los mecanismos empleados. 1-4 Es un péptido antimicrobiano que protege las superficies epiteliales contra los patógenos: a. glucoproteína b. defensina c. proteoglucano d. lisozima e. sebo 1-5 ¿De qué manera los antibióticos alteran la función de barrera de los epitelios intestinales? Dé un ejemplo específico. 1-6 Describa las características comúnmente asociadas con la inflamación e indique su causa. 1-7 ¿Cuáles de las siguientes son características de la inmunidad innata? (Indique todas las que sean válidas.) a. inflamación b. el reconocimiento del patógeno mejora durante la respuesta c. respuesta rápida d. altamente específica para un patógeno dado e. producción de citocina 1-8 ¿Cuál de los siguientes enunciados acerca de los neutrófilos es falso? a. Se movilizan desde la médula ósea hacia sitios de infección cuando es necesario. b. Sólo son activos en condiciones aeróbicas. c. Son fagocíticos. d. Forman pus, constituida por neutrófilos muertos.

e. Cuando mueren son eliminados de los sitios de infección por los macrófagos. 1-9 ¿Cuáles son las principales diferencias entre la inmunidad innata y la adaptativa? 1-10 A. Identifique los dos principales subgrupos de progenitoras de los leucocitos. B. ¿Dónde se originan en el adulto? C. Nombre los glóbulos blancos que se diferencian a partir de estos dos linajes de progenitoras. 1-11 Los tejidos linfáticos primarios son los sitios en que los linfocitos ________, mientras que los tejidos linfáticos secundarios son los sitios en que los linfocitos ________. a. son estimulados; se desarrollan y maduran b. encuentran patógenos; experimentan apoptosis c. se desarrollan y maduran; son estimulados d. experimentan selección clonal; se diferencian de las células madre hematopoyéticas e. mueren; son fagocitados luego de morir 1-12 ¿En cuál de las siguientes maneras difiere el bazo de otros órganos linfáticos secundarios? a. No contiene linfocitos T. b. Filtra sangre además de linfa. c. Está poblado por células especializadas llamadas células M. d. Recibe patógenos vía vasos linfáticos aferentes. e. Carece de conexión con los linfáticos. 1-13 ¿Qué son la selección clonal y la expansión clonal en el contexto de una respuesta inmunitaria adaptativa? Describa cómo moldean la respuesta inmunitaria adaptativa. 1-14 ¿Cuál sería la consecuencia de un ataque bioterrorista consistente en la liberación de virus de la viruela en una ciudad? 1-15 Tino S., de 16 años, fue embestido por un auto mientras viajaba en su motocicleta. En el hospital sólo presentó abrasiones menores y ninguna fractura ósea. Se le dio de alta más tarde ese mismo día. A la mañana siguiente experimentó dolor abdominal intenso y volvió al hospital. La inspección reveló taquicardia, hipotensión y pulso débil. Se le istró una transfusión sanguínea, pero no hubo mejoría. La cirugía laparoscópica confirmó hemorragia peritoneal por ruptura del bazo. Además de esplenectomía y antibióticos, ¿cuál de los siguientes tratamientos es probable que se le istre a Tino?

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Capítulo 1: Elementos del sistema inmunitario y sus funciones en la defensa del organismo

a. plasmaféresis para retirar autoanticuerpos (anticuerpos generados contra constituyentes propios) b. inyecciones intravenosas periódicas de γ-globulina c. vacuna y refuerzos periódicos de polisacáridos capsulares de cepas patógenas de neumococo d. refuerzo de la vacuna DPT (toxoide diftérico, Bordetella pertussis muerta y toxoide tetánico) e. transfusiones sanguíneas periódicas 1-16 Elena R. tiene 83 años de edad y ha estado crónicamente enferma, con infecciones bacterianas recurrentes en el último año. Su médico le prescribió antibióticos de amplio espectro, que ella ha tomado los últimos cuatro meses. Esta mañana presentó cólicos abdominales intensos, vómito, dia-

rrea maloliente sin indicios de sangre y fiebre. ¿Cuál de las siguientes situaciones no es probable que se relacione con su problema de salud? a. La flora intestinal ha cambiado de composición en el transcurso del tratamiento con antibióticos, con desplazamiento de las bacterias comensales de la luz intestinal. b. Ha disminuido la producción de colicina por Escherichia coli. c. Existe una intoxicación alimentaria por Escherichia coli enterohemorrágica. d. Clostridium difficile produce una toxina que deteriora el epitelio mucoso del tubo digestivo. e. En la colonoscopia se observan “seudomembranas” en la superficie rectal.

2

Las células caliciformes secretan el moco que protege las superficies epiteliales contra la invasión por microorganismos.

Capítulo 2

Inmunidad innata

Si bien sólo se tiene conciencia de los agentes infecciosos cuando se sufren las enfermedades que ellos causan, los microorganismos siempre están presentes. Por fortuna, en la superficie del cuerpo existen barreras que impiden que la mayoría de los microorganismos con los cuales se tiene o lleguen a causar una infección. La piel y los epitelios que recubren el intestino y el sistema respiratorio constituyen una barrera física eficaz contra casi todos los agentes microbianos. Esas superficies también están colonizadas por microorganismos residentes no patógenos, que compiten con los invasores patógenos por nutrimentos y espacio, como se vio en el capítulo 1. Si los microorganismos penetran esas barreras e inician una infección, son eliminados en pocos días por la respuesta inmunitaria innata antes de que produzcan síntomas de enfermedad. Las barreras físicas y algunos de los mecanismos de la inmunidad innata están listos para la acción todo el tiempo, y funcionan desde el mismo principio de una infección. Otros mecanismos de inmunidad innata son movilizados después de que determinadas células del sistema inmunitario detectan la presencia de infección y activan la expresión génica y la síntesis de proteínas necesarias para la respuesta. Tales respuestas son inducidas por la infección y requieren de pocas horas a cuatro días de desarrollo para hacerse plenamente funcionales. Sin embargo, la secuencia real de sucesos inducidos por cualquier función dada depende del tipo específico de patógeno y del modo en que hace uso del cuerpo humano.

2.1

Diversos mecanismos de defensa han surgido por evolución para eliminar los diferentes tipos de patógenos

Los patógenos hacen uso y abuso del cuerpo humano en diversas formas. También varían en el modo en que viven y se multiplican aquí, y en el tipo de daño que causan (figura 2-1). Para los fines de la defensa, puede hacerse una distinción entre patógenos que viven y se multiplican en los espacios entre las células humanas para producir infecciones extracelulares, y los patógenos que se multiplican dentro de las células humanas para producir infecciones intracelulares. A su vez, los espacios extracelular e intracelular pueden subdividirse como se muestra en la figura 2-2, que también ilustra los mecanismos de la inmunidad innata que se usan contra los patógenos que viven en cada espacio. El sitio en que un patógeno vive y se reproduce determina el tipo de mecanismo inmunitario que tiene más probabilidades de ser exitosa. Las formas extracelulares de los patógenos son accesibles a las moléculas solubles del sistema inmunitario, no así las formas intracelulares. Los patógenos intracelulares que viven en el núcleo o el citosol pueden ser atacados por destrucción de la célula infectada. Esto interfiere en el ciclo de vida del patógeno, y expone a los que fueron expulsados de las células muertas a las moléculas solubles del sistema inmunitario. Los patógenos que viven en vesículas intracelulares pueden ser atacados por activación de la célula infectada para que intensifique su actividad antimicrobiana, y a pesar de sus diferencias, prácticamente todos los patógenos sean virus, bacterias, hongos o parásitos, pasan algún tiempo en los espacios extracelulares, donde pueden ser atacados por moléculas efectoras solubles del sistema inmunitario.

32

Capítulo 2: Inmunidad innata

Mecanismos de daño tisular por patógenos

Liberación de exotoxinas

Liberación de endotoxinas

Efecto citopático directo

Vibrio cholerae

Yersinia pestis

Virus de la influenza

Cólera

Peste

Influenza

Mecanismo patogénico

Agente infeccioso Enfermedad

Figura 2.1 Los patógenos dañan tejidos de diferentes maneras. Los patógenos pueden destruir células y dañar tejidos de tres modos. Las exotoxinas liberadas por microorganismos actúan en las superficies de las células hospedadoras, usualmente a través de un receptor de superficie celular (primera columna). Cuando los macrófagos degradan determinados microorganismos, se liberan endotoxinas que inducen a los fagocitos a secretar citocinas, causando síntomas locales o sistémicos (segunda columna). Las células infectadas por patógenos suelen ser destruidas o dañadas en el proceso (tercera columna).

La mayoría de los patógenos infectan sólo unas pocas especies huésped relacionadas, y por ello el ser humano rara vez se infecta por transmisión desde otra especie de vertebrado, como los animales domésticos con que a menudo entramos en o, o animales silvestres que se cazan, destazan y comen. La enorme mayoría de las infecciones del ser humano resultan de la transmisión del patógeno de manera directa o indirecta desde otra persona que ya está infectada. La transmisión puede ser directa de una persona a otra o, como en el caso de muchos parásitos, requerir de un paso intermedio a través de un organismo poco relacionado, por ejemplo un insecto o molusco, que es necesario para completar el ciclo vital del patógeno (figura 1-4). La capacidad de los diferentes patógenos de persistir fuera del cuerpo varía considerablemente y determina la facilidad con que una enfermedad específica se propaga. La enfermedad bacteriana carbunco se propaga por medio de esporas que son resistentes al calor y la desecación y que por tanto pueden viajar largas distancias desde una persona a otra. Son estas propiedades las que hacen del carbunco un “tema controversial” en las discusiones sobre la guerra contra los gérmenes. En contraste, el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) es muy sensible a los cambios en el ambiente y sólo puede pasar de un individuo a otro por o sexual o intercambio de líquidos corporales y células infectados.

Extracelular Espacios intersticiales, sangre, linfa

Superficies epiteliales

Intracelular

Citoplásmico

Vesicular

Sitio de infección

Organismos

Virus Bacterias Protozoarios Hongos Gusanos

Mecanismo de defensa

Complemento Macrófagos Neutrófilos

Neisseria gonorrhoeae Candida albicans Gusanos Péptidos antimicrobianos

Virus Listeria Protozoarios

Células NK

Micobacterias Tripanosomas Cryptococcus neoformans Macrófagos activados

Figura 2.2 Los patógenos aprovechan diferentes compartimientos del cuerpo que son defendidos de diferentes maneras por la inmunidad innata. Casi todos los patógenos tienen una fase extracelular en su ciclo vital. Para los otros compartimientos se muestra un ejemplo representativo de cada tipo de patógeno que aprovecha el compartimiento. En el caso de algunos patógenos, todas las etapas de su ciclo de vida son extracelulares, mientras que otros aprovechan sitios intracelulares para desarrollarse y multiplicarse. Diferentes componentes del sistema inmunitario contribuyen a la defensa contra diferentes tipos de microorganismos en diferentes ubicaciones. Células NK: células asesinas naturales.

Inmunidad innata

2-2

33

El complemento es un sistema de proteínas plasmáticas que marcan a los patógenos para su destrucción

Tan pronto como un patógeno penetra una barrera epitelial y comienza a vivir en un tejido humano, los mecanismos de defensa de la inmunidad innata entran en acción. Una de las primeras armas en accionarse es un sistema de proteínas solubles producidas de manera constitutiva por el hígado y que están presentes en sangre, linfa y líquidos extracelulares. Estas proteínas plasmáticas se conocen en conjunto como sistema del complemento o simplemente complemento. El complemento recubre la superficie de las bacterias y las partículas virales extracelulares, y las hace más fáciles de fagocitar. Sin tal recubrimiento proteínico, muchas bacterias resisten la fagocitosis, en especial las que están cubiertas por gruesas cápsulas de polisacárido. Muchos componentes del complemento son enzimas proteolíticas, o proteasas, que circulan en formas funcionalmente inactivas conocidas como cimógenos. La infección induce la activación del complemento, que procede por una serie o cascada de reacciones enzimáticas en que intervienen proteasas, cada una de las cuales escinde y activa la siguiente enzima en la vía. Cada proteasa es altamente específica para el componente del complemento que escinde, y la escisión suele ocurrir en un solo sitio. Muchas de estas enzimas pertenecen a la gran familia de las serinproteasas, que también incluye las enzimas digestivas quimiotripsina y tripsina. Aunque el sistema del complemento está constituido por más de 30 proteínas, el componente 3 del complemento (C3) es por mucho el más importante. Mientras que los pacientes que carecen de otros componentes del complemento sufren de inmunodeficiencias relativamente menores, quienes carecen de C3 son propensos a infecciones graves sucesivas. Siempre que el complemento es activado por una infección lleva a la escisión de C3 en el fragmento pequeño C3a y el fragmento grande C3b. En el proceso, algunos de los fragmentos C3b se unen de modo covalente a la superficie del patógeno (figura 2-3). La fijación de C3b a las superficies del patógeno es la función esencial del sistema del complemento; se le llama fijación del complemento porque C3b se une de manera firme al patógeno. El fragmento C3b unido marca el patógeno para su destrucción por fagocitos y también puede organizar la formación de complejos proteínicos que dañan la membrana del agente invasor. El fragmento C3a, soluble, también contribuye a las defensas del cuerpo al actuar como quimioatrayente que convoca células efectoras, incluidos fagocitos, desde la sangre hacia el sitio de infección. La característica única de C3 que subyace a su peculiar y potente función es un enlace tioéster de alta energía dentro de la glucoproteína. El componente C3 se produce en forma inactiva y así ingresa en la circulación, con el tioéster secuestrado y estabilizado en el interior hidrófobo de la proteína. Cuando C3 se escinde en C3a y C3b, el enlace se expone y experimenta en ataque nucleofílico de moléculas de agua o de los grupos amino e hidroxilo de proteínas y carbohidratos de las superficies de los patógenos. Esto da por resultado que algunos de los fragmentos C3b queden unidos de modo covalente al patógeno (figura 2-4). Los enlaces tioéster de la vasta mayoría de las moléculas de C3b son atacados por agua, por lo cual la mayor parte del C3b permanece en solución en forma hidrolizada inactiva. Se definen tres vías de activación del complemento. Aunque difieren en el modo en que son inducidas y en las primeras pocas reacciones de la cascada, las tres conducen a la activación de C3, el depósito de C3b en la superficie del patógeno y la puesta en marcha de mecanismos efectores similares para la destrucción de patógenos (figura 2-5). La vía que funciona al inicio de la infección es la vía alterna de activación del complemento. Una segunda vía, la vía de la lectina de activación del complemento, también es parte de la inmunidad innata, pero es inducida por infección y requiere algún tiempo antes de adquirir fuerza. La tercera vía, o vía clásica de activación del complemento, es parte tanto de la inmunidad innata como de la adaptativa y requiere la unión de anticuerpo o una proteína del sistema inmunitario innato llamada proteína C reactiva a la superficie del patógeno. Los nombres de las vías reflejan el orden de su descubrimiento: la vía clásica fue descubierta pri-

Fijación de complemento

C3

Marcado de la bacteria para su destrucción

C3b Escisión

Bacteria

C3a Reclutamiento de fagocitos Figura 2.3 La activación del complemento logra el enlace covalente de C3b a la superficie de un patógeno. El suceso clave en la activación del complemento por un patógeno es la escisión proteolítica de los fragmentos del complemento C3. Esta escisión produce un fragmento C3b, grande, y un fragmento C3a, pequeño. El primero tiene reactividad química y forma un enlace covalente con la superficie del patógeno, lo cual marca a éste como peligroso. C3a recluta células fagocíticas en el sitio de infección.

34

Capítulo 2: Inmunidad innata

Ataque por H2O

C3b Escisión de C3 en C3a y C3b

La escisión de C3 expone el enlace tioéster

SH

C3b soluble

Ataque nucleofílico en el enlace tioéster

C3b

COOH

Ataque por R-OH o R-NH2

C3a

C3b

Nucleófilo

R

Superficie del patógeno C3b unido a la superficie del patógeno

Figura 2.4 La escisión de C3 expone un enlace tioéster reactivo que se une de manera covalente el fragmento C3b a la superficie del patógeno. El fragmento C3 circulante es una serinproteasa inactiva que consiste en las cadenas polipeptídicas α y β, en las cuales un enlace tioéster en la cadena α es protegido contra la hidrólisis en el interior hidrófobo de la proteína. El enlace tioéster se representa en los dos recuadros superiores mediante las letras S, C y O dentro de círculos. La molécula C3 se activa por escisión de la cadena-α para dar los fragmentos C3a y C3b. Esto expone el enlace tioéster de C3b al ambiente hidrófilo. Los enlaces tioéster de la mayoría de los fragmentos C3b serán hidrolizados de manera espontánea por agua como se muestra en el recuadro inferior izquierdo, pero una minoría reaccionará con grupos hidroxilo y amino de moléculas de la superficie del patógeno, enlazando C3b a esta superficie, como se muestra en el recuadro inferior derecho.

mero, luego la vía alterna y al último la vía de la lectina. El nombre de complemento se acuñó porque las funciones efectoras realizadas por estas proteínas se vieron como un “complemento” a la función de enlace de los anticuerpos al patógeno en la vía clásica de activación del complemento y destrucción del patógeno.

VÍA ALTERNA

VÍA DE LA LECTINA

VÍA CLÁSICA

La superficie del patógeno crea un ambiente local propicio para la activación del complemento

La lectina de unión a manosa se une a la superficie del patógeno

Proteína C reactiva o anticuerpo se unen a antígeno específico en la superficie del patógeno

Primera en actuar

Segunda en actuar

Tercera en actuar

ACTIVACIÓN DEL COMPLEMENTO

ESCISIÓN DE C3 EN C3a Y C3B C3b SE UNE DE MODO COVALENTE A COMPONENTES DE LA SUPERFICIE DEL PATÓGENO

Reclutamiento de células inflamatorias

Opsonización de patógenos, que facilita la captación y destrucción por fagocitos

MUERTE DEL PATÓGENO

Perforación de las membranas celulares del patógeno

Figura 2.5 Las tres vías de activación del complemento. La vía alterna de activación del complemento es iniciada por cambios en el ambiente fisicoquímico local, causados por los constituyentes de algunas superficies bacterianas. La vía alterna actúa en las primeras fases de la infección. La vía mediada por lectina es iniciada por la lectina de unión a manosa del plasma, la cual se une a carbohidratos presentes en las células bacterianas y otros patógenos. La vía mediada por lectina es inducida por infección y contribuye a la inmunidad innata. La vía clásica es iniciada en la inmunorreacción innata por la unión de proteína C reactiva a superficies bacterianas, y en la respuesta inmunitaria adaptativa por la unión de anticuerpos a superficies de patógenos.

Inmunidad innata

35

Formación y acción de la C3 convertasa soluble iC3Bb que inicia la vía alterna

Ba

D

B H2O

Bb

C3

C3a

+

C3 H Plasma

OH

H

OH

H

OH

H OH iC3Bb

iC3

H

C3b

OH

Superficie del patógeno Figura 2.6 Formación y acción de la C3 convertasa soluble que inicia la vía alterna de activación del complemento. En el plasma contiguo a una superficie microbiana el enlace tioéster de C3 se hidroliza de manera espontánea a baja frecuencia. Esto activa C3, que entonces se une a factor B. La escisión de B por la

2-3

serinproteasa factor D produce una C3 convertasa soluble, llamada iC3Bb, que entonces activa moléculas de C3 por escisión en C3b y C3a. Parte de los fragmentos C3b se unen de modo covalente a la superficie microbiana.

Al inicio de una infección, la activación del complemento procede por la vía alterna

Primero se describe la vía alterna de activación del complemento, que es una de las primeras respuestas del sistema inmunitario innato, en especial a la infección bacteriana. Cuando se produce C3 por primera vez en el hígado, el enlace tioéster es secuestrado dentro de la proteína, pero cuando C3 se secreta en el ambiente acuoso del plasma, ocurre un cambio de conformación de la proteína el cual deja el enlace tioéster disponible para su hidrólisis. El primer paso en la vía alterna de activación del complemento implica la exposición e hidrólisis del enlace tioéster de una pequeña proporción de moléculas C3 para producir una forma de C3 llamada iC3 o C3(H2), en una reacción que no implica la ruptura de C3. Esta reacción ocurre de manera espontánea con baja velocidad en el plasma, pero es catalizada por el ambiente alrededor de ciertos patógenos, en especial bacterias. La reacción de hidrólisis espontánea también es catalizada por la alta concentración de C3 en la sangre (unos 1.2 mg/mL). La forma iC3 se une al factor B del complemento inactivo, lo cual hace a este factor susceptible a la escisión por la proteasa factor D. Esta reacción produce un fragmento pequeño, Ba, que se libera, y un fragmento grande, Bb, que tiene actividad de proteasa y permanece unido a iC3. El complejo iC3Bb se une a moléculas de C3 intactas, y su actividad de proteasa las separa de manera eficiente en fragmentos C3a y C3b, con la consecuente activación del enlace tioéster (véase la figura 2-4); parte del C3b se une de manera covalente al patógeno (figura 2-6). Las proteasas que escinden y activan C3 se denominan C3 convertasas; iC3Bb es un ejemplo de C3 convertasa soluble. Al igual que iC3, C3b unido a patógeno se enlaza con factor B y facilita la escisión de éste por factor D. Esta reacción hace que se libere Ba y se forme un complejo C3bBb en la superficie microbiana. C3bBb es una potente C3 convertasa, llamada C3 convertasa alterna; actúa justo en la superficie del patógeno (figura 2-7). C3bBb se une a C3 y lo escinde en C3b y Bb, con activación del enlace tioéster. Dado que esta convertasa se sitúa en la superficie del patógeno y es incapaz de difundirse como iC3Bb, una mayor proporción de los fragmentos C3b que produce se fijan al patógeno. Una vez que se han ensamblado algunas moléculas de C3 convertasa, escinden más C3 y fijan más C3b en la superficie microbiana, lo que lleva al ensamblaje de aún más convertasa. Este proceso de realimentación positiva, en el cual el producto C3b de la reacción enzimática puede ensamblar más enzima, lleva a la amplificación progresiva de la ruptura de C3. Poco tiempo después del depósito inicial de unas cuantas moléculas de C3b, el patógeno queda cubierto (figura 2-8).

C3 convertasa alterna

Bb

C3b

Superficie del patógeno Figura 2.7 La C3 convertasa de la vía alterna es un complejo de C3b y Bb. En este complejo el fragmento Bb del factor B proporciona la actividad de proteasa para escindir C3, y el fragmento C3b de C3 coloca la enzima en la superficie del patógeno.

36

Capítulo 2: Inmunidad innata

Formación y acción de la C3 convertasa C3bBb de la vía alterna en la superficie de un patógeno

C3

D Ba

B Bb

+

C3b C3b

C3a C3b

C3b

Superficie del patógeno

2-4

Proteínas regulatorias determinan la magnitud y el sitio del depósito de C3b

Como se vio en la sección anterior, la C3 convertasa alterna C3bBb es capaz de inducir reacciones rápidas y explosivas porque una molécula de C3bBb puede generar numerosas moléculas adicionales de C3bBb. Han surgido por evolución dos categorías amplias de proteínas de control del complemento para regular estas reacciones, lo cual realizan principalmente estabilizando o degradando C3b en las superficie celulares. Una clase comprende proteínas plasmáticas que interactúan con C3b unido a superficies celulares humanas y microbianas; la otra incluye proteínas de membrana en células humanas que impiden la fijación del complemento en la superficie celular. La proteína plasmática properdina (factor P) incrementa la rapidez y potencia de la activación del complemento al unirse a la C3 convertasa C3bBb en superficies microbianas e impedir su degradación por proteasas (figura 2-9, parte superior). El efecto de la properdina es contrarrestado por la proteína plasmática factor H, que se une a C3b y facilita su escisión ulterior a una forma llamada iC3b por la serinproteasa plasmática factor I (figura 2-9, parte intermedia). El fragmento iC3b no puede ensamblar una C3 convertasa, de modo que la acción combinada de los factores H e I reduce el número de moléculas de C3 convertasa en la superficie del patógeno. La importancia de la regulación negativa por los factores H e I es ilustrada por la inmunodeficiencia que sufren los pacientes que, por razones genéticas, carecen de factor I. En estas personas, la formación de la C3 convertasa CebBb continúa sin control hasta que agota la reserva de C3 en sangre, líquido extracelular y linfa. Cuando enfrenta infecciones bacterianas, la persona con deficiencia de factor I fija cantidades anormalmente pequeñas de C3b en las superficies bacterianas, lo cual lleva a una depuración bacteriana menos eficiente por los fagocitos. En consecuencia, esa persona es más susceptible de lo usual a infecciones óticas y abscesos causados por bacterias encapsuladas; es decir, bacterias cubiertas por una gruesa capa de polisacárido (Sección 1-10), las cuales son fagocitadas de manera mucho más eficiente cuando se recubren de complemento. La segunda categoría de proteínas de control del complemento comprende proteínas de membrana de células humanas; estas proteínas interfieren en la activación del complemento en superficies celulares humanas. El factor acelerador de la descomposición (DAF) se une al componente C3b de la C3 convertasa alterna, con lo que causa su disociación y desactivación. La proteína cofactor de membrana (M) tiene esta misma función, pero el enlace de M a C3b también la hace susceptible a la ruptura y desactivación por factor I (figura 2-9, parte inferior). Las funciones de M son similares a las del regulador del complemento soluble llamado factor H, que también puede unirse a la membrana; el factor H tiene un sitio de unión para ácido siálico, un componente de los carbohidratos de la superficie celular humana pero ausente en la mayoría de las bacterias. Como una estrategia para evadir las acciones del complemento algunas especies de bacterias, como Streptococcus pyogenes y Staphylococcus aureus, cubren sus superficies celulares con ácido siálico. De

Figura 2.8 Formación y acción de la C3 convertasa C3Bb de la vía alterna en una superficie microbiana. A través de la acción de la C3 convertasa iC3Bb, los fragmentos C3b se unen a la superficie microbiana (figura 2-6). Éstos fijan factor B, que entonces es fragmentado por factor D para producir C3bBb, la convertasa unida a superficie de la vía alterna. Esta enzima escinde C3 para producir más fragmentos C3b unidos al microorganismo y fragmentos C3a pequeños solubles. Los fragmentos C3b pueden usarse para hacer más C3 convertasa, lo que amplifica la activación de C3, o a fin de aportar ligandos para los receptores de las células fagocíticas. Estos fragmentos de C3a pequeños solubles atraen fagocitos a los sitios de fijación de complemento.

Inmunidad innata

37

esta manera las bacterias imitan las células humanas. En consecuencia, cuando se deposita C3b en la superficie de estas bacterias es desactivado con facilidad por el factor H unido al ácido siálico bacteriano. Muchas de las diversas proteínas que regulan el complemento, como DAF, M y factor H, son estructuras alargadas que se forman con cantidades variables de módulos estructuralmente similares llamados módulos de proteína de control del complemento (PCC). Cada módulo consta de unos 60 aminoácidos que se pliegan en un sándwich compacto de dos rebanadas de lámina plegada β-estabilizadas por dos enlaces disulfuro conservados. Las proteínas formadas por módulos C también se denominan reguladores de la activación del complemento (RCA). El efecto combinado de las reacciones que promueven y regulan la activación de C3 es asegurar que en la práctica C3b se deposite sólo en las superficies de microorganismos patógenos y no en células humanas. De esta manera el sistema del complemento aporta una manera simple y eficaz de distinguir las células humanas de las microbianas, y de guiar los mecanismos de muerte y destrucción hacia patógenos invasores y lejos de las células y tejidos sanos. En inmunología, este tipo de distinción se denomina discriminación entre lo ajeno y lo propio.

La properdina estabiliza la C3 convertasa C3bBb en la superficie de un patógeno

C3

Properdina

C3a

Bb

C3b

C3b

Superficie del patógeno Desactivación de C3b por factor H y factor I para formar el fragmento iC3b

I H

H

I I H

H

C3b

C3b

iC3b

C3b

Superficie del patógeno DAF y M destruyen la C3 convertasa C3bBb en la superficie de una célula humana

Bb Bb Bb

DAF

M

Bb +

C3b C3b Superficie de una célula humana

I

iC3b

Figura 2.9 La formación y estabilidad de la C3 convertasa alterna en las superficies celulares son determinadas por proteínas de control del complemento. Parte superior: la proteína soluble properdina (factor P) se une a C3bBb y amplía su tiempo de vida en la superficie microbiana. Parte intermedia: el factor H se une a C3b y cambia su conformación a una que es susceptible a la escisión por el factor I. El producto de esta escisión es el fragmento iC3b de C3, que permanece unido a la superficie del patógeno pero no puede formar una C3 convertasa. Parte inferior: Cuando se forma C3bBb en la superficie de una célula humana es destruida con rapidez por la acción de una de dos proteínas de membrana: factor acelerador de la descomposición (DAF) o proteína cofactor de membrana (M). De manera combinada, estas proteínas regulatorias aseguran que gran parte del complemento se fije a las superficies del patógeno y poco a las células humanas.

38

Capítulo 2: Inmunidad innata

2.5

La fagocitosis por macrófagos constituye una primera línea de defensa celular contra microorganismos invasores

Cuando un patógeno invade un tejido humano, las primeras células efectoras del sistema inmunitario que encuentra son los macrófagos residentes. Los macrófagos son las formas maduras de los monocitos circulantes (figura 1-12) que han dejado la sangre y adquirido residencia en los tejidos. Abundan en los tejidos conectivos, los recubrimientos de las vías digestiva y respiratorias, los alveolos pulmonares y el hígado, donde se denominan células de Kupffer. Los macrófagos son células fagocíticas de larga vida que participan tanto en la inmunidad innata como en la adaptativa. Aunque los macrófagos fagocitan bacterias y otros microorganismos de manera inespecífica, el proceso es más eficiente gracias a receptores situados en su superficie que se unen a ligandos específicos en las superficies microbianas. Uno de tales receptores se une a fragmentos C3b que se han depositado apretadamente en la superficie de un patógeno por activación de la vía alterna del complemento. Este receptor se denomina receptor 1 de complemento (CR1). La interacción de un grupo de fragmentos C3b situados en un patógeno con un grupo de moléculas CR1 situadas en un macrófago facilita la fagocitosis y destrucción del patógeno. Las bacterias cubiertas de C3b son fagocitadas de manera más eficiente: la cobertura de un patógeno con una proteína que facilita la fagocitosis se denomina opsonización (figura 2-10). El CR1 protege además la superficie de las células en que se expresa. Como M y factor H, el CR1 impide la acción de la C3 convertasa al hacer a C3b susceptible a la escisión por factor I. Durante la fagocitosis, algunas de las moléculas CR1 de los macrófagos tendrán esta función protectora mientras que otras ensamblarán los fragmentos C3b depositados en la superficie del patógeno. Al igual que MHC y factor H, el CR1 está formado por módulos de C. Otros dos receptores presentes en los macrófagos, el receptor 3 de complemento (CR3) y el receptor 4 de complemento (CR4), se unen a fragmentos iC3b en las superficies microbianas. Aunque el fragmento iC3b no tiene actividad de convertasa, facilita la fagocitosis y la destrucción del patógeno al actuar como el ligando para CR3 y CR4. Estos receptores carecen de relación estructural con CR1, al ser de una familia de glucoproteínas de superficie, las integrinas, que contribuyen a las interacciones adhesivas entre células. Los receptores CR1, CR3 y CR4 son más eficientes en la fagocitosis de patógenos cubiertos de complemento cuando trabajan juntos que cada uno por separado. La combinación de opsonización por complemento activado en la vía alterna y ulterior fagocitosis por macrófagos permite el reconocimiento y la destrucción de los patógenos desde el mismo comienzo de una infección.

La activación del complemento induce el depósito de C3b en la superficie de la célula bacteriana Bacteria

C3b CR1

Lisosoma Macrófago

El CR1 del macrófago se une al C3b de la bacteria

Endocitosis de la bacteria por el macrófago

Figura 2.10 Receptores de complemento en los fagocitos activan la captación y destrucción de patógenos cubiertos de C3b. Los fragmentos C3b unidos de manera covalente a la superficie del patógeno (en este caso una bacteria) recubren ésta, y se unen a moléculas de receptor de complemento 1 (CR1) en la superficie de un fagocito, con lo cual fijan la bacteria al fagocito. Señales intracelulares generadas por CR1 intensifican la fagocitosis de la bacteria y la fusión de los lisosomas con enzimas degradativas y moléculas tóxicas al fagosoma. En última instancia, la bacteria es destruida.

La membrana del macrófago se fusiona, creando una vesícula membranosa, el fagosoma

Los lisosomas se fusionan con los fagosomas, formando el fagolisosoma

Inmunidad innata

Componentes terminales del complemento que forman el complejo de ataque de membrana Proteína

Concentración en suero (μg/ml)

C5

85

Al activarse, el fragmento C4b soluble inicia el ensamblaje del complejo de ataque de membrana en solución

C6

60

Se une a C5b y lo estabiliza. Forma un sitio de unión para C7

C7

55

Se une a C5b6 y expone una región hidrófoba que permite la fijación a la membrana celular

C8

55

Se une a C5b67 y expone una región hidrófoba que se inserta en la membrana celular

C9

60

Polimerización sobre el complejo C5b678 para formar un canal que atraviesa el espesor de la membrana, el cual altera la integridad de la membrana y puede causar la muerte celular

2-6

39

Figura 2.11 Componentes terminales de la vía del complemento.

Función

Las proteínas terminales del complemento lisan patógenos formando un poro en la membrana

El producto más importante de la activación del complemento es la unión de C3b a las superficies de los patógenos. Sin embargo, la cascada de reacciones del complemento se extiende más allá de esta etapa, para abarcar otros cinco componentes del complemento (figura 2-11). El fragmento C3b se une a la convertasa C3 alterna para producir una enzima que actúa en el componente C5 del complemento y se denomina C5 convertasa alterna; consta de Bb más dos fragmentos C3b y su Ceb2Bb designado (figura 2-12). El componente C5 del complemento tiene semejanza estructural con C3 pero carece del enlace tioéster y realiza una función distinta. Es escindido por la C5 convertasa en un fragmento C5a pequeño y otro C5b grande (figura 2-12). La función de C5b es iniciar la formación de un complejo de ataque a membrana, que puede practicar orificios en las membranas de patógenos bacterianos y células eucariotas. De manera sucesiva, C6 y C7 se unen a C5b; estas interacciones exponen un sitio hidrófobo en C7, el cual se inserta en la bicapa lipídica. Cuando C8 se une a C5b se expone un sitio hidrófobo, y al insertarse en la membrana esta parte de C8, inicia la polimerización de C9, el componente que forma los poros transmembrana (figura 2-13). Los componentes del complejo de ataque de membrana se enumeran en la figura 2-11, donde también se resumen sus actividades. Aunque en el laboratorio la perforación de membranas por el complejo de ataque de membrana luce impresionante, sigue siendo limitada la evidencia clínica que

Activación de C5 por la C5 convertasa alterna

C5 C5b

C3b2Bb

⫹ C5a

Superficie del patógeno

Figura 2.12 El componente C5 del complemento es escindido por C5 convertasa para formar un fragmento activo soluble C5b. La C5 convertasa de la vía alterna consta de dos moléculas de C3b y una de Bb (C3b2Bb). C5 se une al componente C3b de la convertasa y es escindido en los fragmentos C5a y C5b, de los cuales C5b inicia el ensamblaje de los componentes terminales del complemento para formar el complejo de ataque a membrana.

40

Capítulo 2: Inmunidad innata

C7

C5b

C8 C9

C7

C6 C6 C5b

Bicapa lipídica Lesiones en la membrana Patógeno Figura 2.13 El complejo de ataque de membrana se ensambla a fin de generar un poro en la bicapa lipídica de la membrana. La secuencia de pasos y su orden aproximado se presentan aquí en forma esquemática. C5b se genera con la escisión de C5 por la C5 convertasa alterna C3b2Bb. Entonces C5b forma un complejo por enlace sucesivo de una molécula de C6, C7 y C8. Al formar el complejo, C7 y C8 sufren un cambio conformacional que expone sitios hidrófobos, los cuales se insertan en la membrana. Este complejo causa algún daño a la membrana y también induce la polimerización de C9. A medida que cada molécula de C9 se

agrega al polímero, expone un sitio hidrófobo y lo inserta en la membrana. Pueden agregarse hasta 16 moléculas de C9 para generar un canal transmembrana de 100 Å de diámetro. El canal daña la membrana bacteriana externa, lo cual mata a la bacteria. En el laboratorio, el eritrocito es una célula conveniente para medir la lisis mediada por complemento. La micrografía electrónica muestra una membrana eritrocítica con complejos de ataque a membrana vistos desde arriba. Micrografía cortesía de S. Bhakdi y J. Tranum-Jensen.

demuestra la importancia de los componentes C5 a C9. El efecto más claro de deficiencia de cualquiera de estos componentes es incrementar la susceptibilidad a la infección por bacterias del género Neisseria, una especie que difiere de la que causa la enfermedad de transmisión sexual gonorrea y una forma común de meningitis bacteriana. No es rara la deficiencia hereditaria de algunos componentes del complemento. Por ejemplo, uno de cada cuatro japoneses es heterocigoto para la deficiencia de C9, lo cual predice que uno de cada 1 600 de ellos será del todo deficiente en C9. La actividad de los componentes terminales del complemento en células humanas es regulada por proteínas solubles y relacionadas con la superficie. Las proteínas solubles llamadas proteína S, clusterina y factor J impiden que el complejo soluble de C5b con C6 y C7 se una a las membranas celulares. En la superficie de las células humanas, proteínas llamadas factor de restricción homólogo (HRF) y CD59 (que también recibe el nombre de protectina) impiden el reclutamiento de C9 por el complejo de C5b, C6, C7 y C8 (figura 2-14). DAF, HRF y CD59 se unen todos a la membrana plasmática por medio de colas del lípido glucosilfosfatidilinositol. La síntesis anormal de esta cola es la causa común de la hemoglobinuria paroxística nocturna, una enfermedad caracterizada por episodios de lisis mediada por complemento de eritrocitos que carecen de DAF, HRF o CD59 en su superficie.

En las células de los patógenos, los componentes del complemento C5 a C9 ensamblan un complejo que perfora la membrana celular

En las células humanas, CD59 se une al complejo C5b678 e impide la reunión de C9 para formar el poro

C9 C5b CD59

C6

C8

C7

C9 C5b678

Patógeno

Célula humana

Figura 2.14 CD59 impide el ensamblaje del complejo de ataque a membrana en las células humanas. Izquierda: formación de un poro por el complejo de ataque de membrana (MAC) en un microorganismo patógeno. Derecha: modo en que la proteína de superficie humana CD59 impide la formación de poros en las células humanas. Al unirse al complejo C5b678, CD59 impide la polimerización de C9 en la membrana para formar un poro. El factor de restricción homólogo (HRF, no se muestra) trabaja del mismo modo.

Inmunidad innata

2-7

41

Péptidos pequeños liberados durante la activación del complemento inducen inflamación local

Durante la activación del complemento, C3 y C5 se escinden cada uno en dos fragmentos, de los cuales el mayor (C3b y C5b) continúa la vía de activación del complemento. Los fragmentos más pequeños C3a y C5a, solubles, también tienen actividad fisiológica, e incrementan la inflamación en el sitio de activación del complemento a través del enlace a receptores en varios tipos celulares. La inflamación (Sección 1-4) es una consecuencia importante de la respuesta inmunitaria innata a la infección, y a veces también se denomina respuesta inflamatoria. En algunas circunstancias, los fragmentos C3a y C5a inducen choque anafiláctico, que es una respuesta inflamatoria aguda que ocurre simultáneamente en distintos tejidos del cuerpo; por ello se les llama anafilotoxinas. De las anafilotoxinas, C5a es más estable y más potente que C3a. Fagocitos, células endoteliales y mastocitos tienen receptores específicos para C5a y C3a. Los dos receptores están relacionados y son de un tipo que está embebido en la membrana celular y señaliza a través de la activación de una proteína de unión a nucleótido de guanina. Las anafilotoxinas inducen la contracción del músculo liso y la degranulación de mastocitos y basófilos, con la consecuente liberación de histamina y otras sustancias vasoactivas que incrementan la permeabilidad capilar. También tienen efectos vasoactivos directos en vasos sanguíneos locales, con lo que incrementan el flujo de sangre y la permeabilidad vascular. Estos cambios facilitan el paso de células y proteínas plasmáticas desde la sangre hasta el sitio de una infección (figura 2-15).

Las anafilotoxinas actúan en los vasos sanguíneos incrementando la permeabilidad vascular

C3a

La mayor permeabilidad permite un mayor escape de líquido de los vasos sanguíneos y la extravasación de complemento y otras proteínas plasmáticas en el sitio de infección

Proteína plasmática

Componentes del complemento

Bacterias

C5a

Aumenta la migración de monocitos y neutrófilos desde la sangre hacia el tejido. También aumenta la actividad microbicida de macrófagos y neutrófilos

Figura 2.15 Los fragmentos pequeños del complemento C3a y C5a pueden inducir reacciones inflamatorias locales. Estos pequeños péptidos anafilotóxicos se producen por escisión del complemento en el sitio de infección y causan respuestas inflamatorias locales al actuar el vasos sanguíneos locales. Incrementan el flujo sanguíneo, la unión de fagocitos a las células endoteliales y la permeabilidad vascular, lo que causa la acumulación de líquido, proteínas plasmáticas y células en los tejidos locales. El complemento y las células convocados por este estímulo inflamatorio eliminan células patógenas al fomentar la actividad de los fagocitos, que también son a su vez estimulados directamente por las anafilotoxinas. C5a es más potente que C3a.

42

Capítulo 2: Inmunidad innata

C5 también actúa directamente en neutrófilos y monocitos para incrementar su adhesión a las paredes de los vasos sanguíneos, y actúa como quimiotáctico para dirigir su migración hacia sitios en que se fija complemento. También incrementa la capacidad de estas células de realizar la fagocitosis, así como la expresión de CR1 y CR3 en sus superficies. De esas maneras, las anafilotoxinas actúan en concierto con otros componentes del complemento para acelerar la destrucción de los patógenos por los fagocitos.

2-8

Varias clases de proteínas plasmáticas limitan la propagación de las infecciones

Además del complemento, varios otros tipos de proteínas plasmáticas impiden la invasión y colonización de los tejidos humanos por microorganismos. El daño a los vasos sanguíneos activa el sistema de la coagulación, una cascada de enzimas plasmáticas que forma coágulos sanguíneos, los cuales inmovilizan microorganismos e impiden que pasen a la sangre y la linfa, además de reducir la pérdida de sangre y líquido. Las plaquetas son un componente importante de los coágulos sanguíneos, y durante la formación de un coágulo liberan diversas sustancias altamente activas desde sus gránulos de almacenamiento. Entre ellas se incluyen prostaglandinas, enzimas hidrolíticas, factores de crecimiento y otros mediadores que estimulan diversos tipos celulares para que contribuyan a la defensa antimicrobiana, la cicatrización de las heridas y la inflamación. Otros mediadores más, incluido el péptido vasoactivo bradicinina, se producen en el sistema de las cininas, una segunda cascada enzimática de proteínas plasmáticas que es activada por daño tisular. Al causar vasodilatación, la bradicinina incrementa el suministro de los materiales solubles y celulares de la inmunidad innata hacia el sitio infectado. Como parte de su mecanismo invasor, muchos patógenos portan proteasas en su superficie o las secretan. Estas proteasas degradan tejidos humanos y ayudan a la diseminación del patógeno, además de que pueden desactivar proteínas antimicrobianas. En algunos casos las proteasas son producidas por el patógeno; en otros el patógeno secuestra una proteasa humana para sus propios fines. Un ejemplo es la bacteria Streptococcus pyogenes (figura 1-4), que adquiere la proteasa humana plasmina en su superficie. Para contrarrestar tales mecanismos invasores, las secreciones y el plasma humanos contienen inhibidores de proteasa. Alrededor de 10% de las proteínas séricas son inhibidores de proteasa. Entre ellas están las macroglobulinas α2, glucoproteínas con masa molecular de 180 kDa que circulan como monómeros, dímeros y trímeros y son capaces de inhibir una amplia gama de proteasas. Las macroglobulinas α2 tienen semejanzas estructurales con el componente del complemento C3, incluida la presencia de enlaces tioéster internos. La molécula de α2 macroglobulina atrae una proteasa con una región señuelo a la que se permite escindirse. Esto activa la α2 macroglobulina, lo cual tiene dos efectos: primero, el tioéster se usa para unir de manera covalente la proteasa a la α2 macroglobulina; segundo, la α2 macroglobulina experimenta un cambio de conformación mediante el cual envuelve la proteasa e impide que ataque otros sustratos (figura 2-16). Los complejos resultantes de proteasa y α2 macroglobulina son retirados rápidamente de la circulación por un receptor presente en hepatocitos, fibroblastos y macrófagos.

Proteasa y α2 macroglobulina

Proteasa

Cuando la proteasa escinde la región señuelo causa un cambio conformacional

S

S

C

C

O Señuelo Tioéster

α2 Macroglobulina

La α2 macroglobulina envuelve la proteasa y se une de modo covalente a ella

SH O

C

Figura 2.16 La α2-macroglobulina inhibe proteasas potencialmente lesivas. La invasión y colonización microbianas de tejidos humanos a menudo son favorecidas por las acciones de proteasas microbianas. En respuesta, el plasma humano está cargado de inhibidores de proteasa de diferentes tipos. Una clase, las α2 macroglobulinas, contiene un enlace tioéster altamente reactivo. Una α2 macroglobulina captura primero la proteasa microbiana con una región “señuelo”. Cuando la proteasa escinde el señuelo, la α2 macroglobulina se une a la proteasa de manera covalente por activación del grupo tioéster. Envuelve la proteasa de modo que no puede acceder a otros sustratos proteínicos, aunque la proteasa conserve su actividad catalítica.

43

Inmunidad innata

2-9

Las defensinas son una familia de péptidos antimicrobianos variables

Como se mencionó en el capítulo 1 (figura 1-6), algunos péptidos antimicrobianos contribuyen a la respuesta inmunitaria innata. La principal familia de péptidos antimicrobianos humanos es la de las defensinas, péptidos de 35 a 40 aminoácidos ricos en residuos arginina con carga positiva y los cuales de manera característica tienen tres enlaces disulfuro intracatenarios. Se dividen en dos clases, las defensinas-α y las defensinas-β. La molécula de defensina tiene carácter anfipático, lo cual significa que su superficie tiene tanto regiones hidrófobas como hidrófilas. Esta propiedad permite a las moléculas de defensina penetrar las membranas microbianas y dañar su integridad, lo que constituye el mecanismo por el cual destruyen bacterias, hongos y virus envueltos. Las defensinas-α se expresan principalmente en neutrófilos, los fagocitos predominantes de la inmunidad innata, y en células de Paneth, células epiteliales especializadas del intestino delgado situadas en la base de las criptas entre las vellosidades intestinales (figura 2-17). Además de las defensinas -α HD5 y HD6 (también llamadas criptidinas), las células de Paneth secretan otros agentes antimicrobianos, como lisozima, que contribuye a la inmunidad innata. Las defensinas-β se expresan en una amplia gama de células epiteliales, en particular las de piel, vías respiratorias y vías urogenitales. Para prevenir que las defensinas dañen células humanas se les sintetiza como parte de polipéptidos inactivos más largos que luego se rompen para liberar el fragmento activo. Incluso entonces, tienen escasa actividad en las condiciones fisiológicas en que se producen realmente, y requieren de la menor fuerza iónica de sudor, lágrimas, luz intestinal o el fagosoma para hacerse del todo activas. En los neutrófilos, las defensinas destruyen patógenos que han sido captados por fagocitosis. En el intestino, las defensinas secretadas por las células de Paneth destruyen patógenos entéricos y mantienen la flora intestinal normal.

Las células de Paneth son la principal fuente de defensinas en el intestino

Vellosidades

El grupo de defensinas que se produce varía de un individuo a otro. Existen al menos seis defensinas-α y cuatro β (figura 2-18). Las regiones del genoma humano que codifican las defensinas son aún más variables debido a que los individuos difieren en su número de copias de un gen de defensina: de 2 a 14 copias de genes para la defensina-α y de 2 a 12 copias de genes para la defensina-β. El número de copias del gen determina la cantidad de proteína elaborada, con el resultado de que el arsenal de defensinas que un neutrófilo porta varía de una persona a otra. La variación en las secuencias de aminoácidos de las defensinas se correlaciona con sus diferentes capacidades de destruir microorganismos. Por ejemplo, la defensina-β HBD2 se especializa en destruir bacterias gramnegativas, mientras que su pariente HBD3 destruye tanto bacterias gramnegativas como grampositivas. Los términos gramnegativo y grampositivo se usan tradicionalmente en bacteriología para distinguir entre dos grandes clases de bacterias de importancia médica: una que comprende bacterias que se tiñen de púrpura con la tinción de Gram, y otra constituida por bacterias que no retienen el colorante (figura 1-4). Las defensinas también pueden diferir en cuanto a las superficies epiteliales que protegen: la defensinaα HD5 se secreta en las vías urogenitales femeninas, y la defensina-β HBD1 se secreta tanto en las vías respiratorias como en las urogenitales.

Figura 2.17 Las células de Paneth se localizan en las criptas del intestino delgado. Las defensinas-α HD5 y HD6, también llamadas criptidinas, son producidas exclusivamente por las células de Paneth. En la parte superior se muestra la localización de una cripta entre dos vellosidades en la parte distal del intestino delgado (íleon). En la parte inferior se observan las células de Paneth en la base de la cripta y las células madre epiteliales que les dan origen. Las células de Paneth también secretan otros factores antimicrobianos, incluidos lisozima y fosfolipasa A2. Aunque son de origen epitelial y no hematopoyético, las células de Paneth pueden considerarse células del sistema inmunitario.

Luz intestinal

Cripta

Células madre

Gránulos Retículo endoplásmico rugoso

Células de Paneth

44

Capítulo 2: Inmunidad innata

Defensina Clase

Nombre

α

HNP1

α

HNP2

α

HNP3

α

HNP4

α

HD5

α

HD6

β

HBD1

β

HBD2

β

HBD3

β

HBD4

Sitio de síntesis

Tejidos que protegen

Regulación de su síntesis

Neutrófilos > monocitos, macrófagos, células NK, linfocitos B y algunos T

Epitelio intestinal, placenta y tapón mucoso uterino

Constitutiva

Neutrófilos

No determinados

Constitutiva

Células de Paneth > células del epitelio vaginal

Glándulas salivales, tubo digestivo, ojos, vías genitales femeninas, leche materna

Células de Paneth

Glándulas salivales, tubo digestivo, ojos, leche materna

Constitutiva e inducida por infección de transmisión sexual

Células epiteliales > monocitos, macrófagos, células dendríticas y queratinocitos

Tubo digestivo, vías respiratorias, vías urogenitales, piel, ojos, glándulas salivales, riñones, plasma

Células epiteliales

Estómago (antro gástrico), testículos

Constitutiva e inducida por infección

Ante la presión de la inmunidad innata humana, los patógenos desarrollan por evolución recursos para escapar al ataque de las defensinas. En respuesta, las presiones que esos patógenos ejercen en el sistema inmunitario humano seleccionan nuevas variantes de defensinas humanas que destruyen a los patógenos de manera más eficiente. Este juego evolutivo del gato y el ratón nunca termina, y su consecuencia es la abundancia y variabilidad de los genes que codifican defensinas acumulados por la población humana. Comparados con la mayoría del resto de los genes de nuestro genoma, los genes de la defensina evolucionan con rapidez. Tal inestabilidad, o plasticidad, no es única de los genes de la defensina, sino que también se observa en otras familias de genes que codifican proteínas de unión a patógeno de la inmunidad innata.

2.10

Figura 2.18 Las defensinas humanas son péptidos antimicrobianos variables. Las defensinas son pequeños péptidos antimicrobianos que se encuentran en las superficies epiteliales y en los gránulos de los neutrófilos. Forman dos familias: las defensinas-α y las defensinas-β. HNP, proteína neutrofílica humana: HD, defensina humana; HBD, defensina-β humana. El antro gástrico es la parte del estómago más cercana a su salida y no secreta ácido.

Los receptores de la inmunidad innata distinguen características de la estructura microbiana

En su estructura y bioquímica, los microorganismos difieren de las células animales de maneras que han permitido el surgimiento evolutivo de receptores situados en las células de los mamíferos que reconocen estas diferencias. Los macrófagos expresan muchos de tales receptores, que trabajan de manera concertada con los receptores del complemento para fagocitar bacterias y otros patógenos (figura 2-19). Muchos de los ligandos microbianos para los receptores de la inmunidad innata son carbohidratos y lípidos. Los carbohidratos presentes en las superficies de los microorganismos tienen componentes y estructuras que no se encuentran en las células eucariotas, y son los blancos de muchos receptores distintos de las células de la inmunidad innata. Como grupo, los receptores y proteínas plasmáticas que reconocen carbohidratos se denominan lectinas. Son ejemplos de lectinas presentes en la superficie del macrófago el receptor de manosa y el receptor de glucano. El bien llamado receptor depurador o receptor de basura es un receptor fagocítico presente en los macrófagos que no pertenece a la familia de las lectinas; se une a diver-

El macrófago expresa varios receptores específicos para constituyentes bacterianos TLR Receptores de manosa

Receptor de LPS (CD14) CR3

Receptor de glucano

Receptor depurador

Las bacterias se unen a receptores del macrófago

El macrófago fagocita y digiere bacterias unidas a sus receptores

Figura 2.19 Los macrófagos tienen muchos receptores de superficie celular distintos por medio de los cuales reconocen a los patógenos. Los receptores de manosa, de glucano y depuradores son receptores fagocíticos que se unen a componentes microbianos que no se encuentran en las células humanas. Ello ocasiona la interiorización del patógeno por fagocitosis y su destrucción en un fagolisosoma. El receptor tipo Toll (TLR) representa una clase de receptores de señalización que detectan la presencia de una amplia variedad de componentes microbianos. CD14 es una lectina que se une al lipopolisacárido de las bacterias gramnegativas y se asocia a uno de los TLR. CR3 es un receptor para el componente del complemento iC3b.

Lisosoma Fagosoma

Fagolisosoma

Inmunidad innata

sos ligandos que comparten la propiedad de tener carga negativa. Entre los ligandos del receptor depurador se incluyen polisacáridos sulfatados, ácidos nucleicos y los ácidos lipoteicoicos fosfatados presentes en las paredes celulares de las bacterias gramnegativas. Las superficies de las bacterias grampositivas y gramnegativas están formadas por tipos muy distintos de macromoléculas, y son reconocidas por diferentes receptores en los macrófagos. Los receptores de complemento CR3 y CR4 reconocen varios productos microbianos además de su ligando iC3b (Sección 2-5), incluido el lipopolisacárido (LPS) bacteriano, un componente importante de la superficie de las bacterias gramnegativas, el lipofosfoglucano del protozoario parásito Leishmania, la hemaglutinina filamentosa, una proteína de la superficie de la bacteria Bordetella pertussis), y estructuras de la superficie celular de levaduras patógenas como Candida e Hystoplasma. Muchos de los ligandos para estos receptores están presentes en disposiciones regulares en la superficie microbiana, lo cual facilita la fijación simultánea de varios receptores y un enlace irreversible del patógeno con la superficie del macrófago. Los ligandos también tienden a ser moléculas comunes a grupos particulares de patógenos y han sido estables durante el tiempo evolutivo. Por ello constituyen un blanco común y constante contra el cual podrían seleccionarse y refinarse los receptores del sistema inmunitario. La unión de estos receptores macrofágicos con sus ligandos microbianos inicia un proceso fagocítico llamado endocitosis mediada por receptor, en la cual el patógeno unido a receptor es rodeado por la membrana del macrófago e interiorizado en una vesícula membranosa denominada endosoma o fagosoma. Los fagosomas se fusionan entonces con los organelos celulares llamados lisosomas para formar fagosomas, vesículas cargadas con enzimas degradativas y sustancias tóxicas que destruyen el patógeno (figura 2-19). Además de receptores fagocíticos, el macrófago porta otra clase de receptores cuya función no es promover la fagocitosis, sino enviar señales al interior de la célula cuando se detectan patógenos. Las señales activan el macrófago para que produzca y secrete pequeñas proteínas con actividad biológica denominadas citocinas, que convocan otras células del sistema inmunitario al tejido infectado, donde trabajan junto con los macrófagos para limitar la propagación del proceso infeccioso (Sección 1-4). Estas citocinas no están presentes al inicio como parte de las defensas fijas de inmunidad innata del macrófago, sino que su síntesis es inducida por la presencia de patógenos. De esta manera se movilizan defensas adicionales de la inmunidad innata según sea necesario si la infección cobra fuerza. Entre los receptores señalizadores de la inmunidad innata están los receptores tipo Toll (TLR), que se describen en las dos secciones siguientes.

2-11

Los receptores tipo Toll detectan la infección

Los receptores tipo Toll (TLR) son una familia de receptores señalizadores, cada uno específico para un conjunto diferente de productos microbianos. Los receptores tipo Toll son expresados por diferentes tipos de células, lo cual permite variar el tipo de respuesta inmunitaria innata dependiendo del tipo de patógeno y el sitio de infección. Los macrófagos expresan TLR4, que tiene especificidad para el lipopolisacárido (LPS) bacteriano y compuestos afines presentes en el exterior de las bacterias gramnegativas. En presencia de infección bacteriana, TLR4 envía señales al núcleo del macrófago las cuales cambian el patrón de expresión génica. En particular, se activan los genes para citocinas que inducen inmunorreacciones innatas e inflamación en el sitio infectado. Estas citocinas se conocen como citocinas inflamatorias. La estimulación de receptores tipo Toll por ligandos microbianos en una fase temprana de la infección no sólo es esencial para la inmunorrespuesta innata, sino que también provee las condiciones necesarias para la respuesta inmunitaria adaptativa si llega a requerirse. Los receptores tipo Toll son proteínas transmembrana formadas por un dominio extracelular que reconoce el patógeno y un dominio de señalización citoplásmico que lleva la información al interior de la célula. El dominio de reconocimiento de patógenos consta de un motivo repetitivo de 20 a 29 residuos rico en el aminoácido

45

46

Capítulo 2: Inmunidad innata

hidrófobo leucina, y se denomina región de repeticiones ricas en leucina (LRR). Las proteínas del receptor tipo Toll varían en su número de LRR, lo cual junto con otras diferencias en la secuencia explica las distintas especificidades del receptor. Visto en tres dimensiones, el dominio de reconocimiento de patógenos forma una estructura en forma de herradura (figura 2-20). El dominio citoplásmico del receptor tipo Toll se denomina dominio del receptor Toll-interleucina (TIR) porque está presente tanto en receptores tipo Toll como en el receptor para interleucina 1, una de las citocinas inflamatorias producidas por los macrófagos en respuesta a la señalización a través de TLR4. El ser humano tiene 10 genes TLR, distribuidos en cinco cromosomas; cada uno codifica un polipéptido receptor tipo Toll distinto. Algunos receptores tipo Toll, como TLR4, constan de homodímeros de un solo polipéptido, mientras que otros, como TLR1:TLR2, son heterodímeros formados por dos polipéptidos distintos. Los diferentes receptores y los productos microbianos que reconocen se enumeran en la figura 2-21. Además de reaccionar al LPS de bacterias gramnegativas, TLR4 también reacciona a componentes de otros patógenos que guardan relación química o estructural con el LPS. Otros de la familia de TLR detectan diferentes constituyentes microbianos; en cada caso son moléculas comunes a grupos de patógenos y no se encuentran en células humanas. Por ejemplo, TLR3 detecta RNA de doble cadena, que está presente en muchas infecciones virales; TLR2:TLR6 detecta cimosano, derivado de las paredes celulares de las levaduras, y TLR9 detecta los motivos nucleotídicos G no metilados que abundan en genomas bacterianos y virales pero no en el DNA humano (figura 2-21). Así, aunque el número de receptores tipo Toll humanos es limitado, reconocen características típicas de todos los diferentes tipos de patógenos, y por tanto pueden detectar la presencia de muchas especies distintas de microorganismos.

Estructura de los receptores tipo Toll

N Membrana celular

Dominio de reconocimiento de patógenos Dominio TIR

C

Figura 2.20 Los receptores tipo Toll detectan la infección con su estructura en forma de herradura. Un receptor tipo Toll (TLR) es un polipéptido transmembrana con un dominio de señalización llamado receptor Toll-interleucina (TIR) en el lado citoplásmico de la membrana y un dominio sensor en forma de herradura en el otro lado. Los receptores funcionales pueden ser homodímeros (como se ilustra) o heterodímeros de polipéptidos TLR.

Dado que el reconocimiento de componentes microbianos por receptores tipo Toll puede requerir la participación de otros cofactores, llamados correceptores, a menudo se dice que los receptores tipo Toll “perciben” o “sienten” la presencia de un

Reconocimiento de productos microbianos a través de receptores tipo Toll Receptor

Ligandos

Microorganismos que reconoce

Células que portan el receptor

Localización del receptor en la célula

Lipopéptidos

Bacterias

GPI

Parásitos, p. ej. tripanosomas

Ácido lipoteicoico

Bacterias gramnegativas

Cimosano

Levaduras (hongos)

TLR3

RNA viral bicatenario

Virus, p. ej. virus nilooccidental

Células NK

Endosomas

Homodímero TLR4:TLR4

Lipopolisacárido

Bacterias gramnegativas

Macrófagos, células dendríticas, mastocitos, eosinófilos

Membrana plasmática

TLR5

Flagelina

Bacterias móviles con flagelo

Epitelio intestinal

Membrana plasmática

TLR7

RNA virales monocatenarios

Virus, p. ej. virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)

Células dendríticas plasmocíticas, células NK, eosinófilos, linfocitos B

Endosomas

TLR8

RNA virales monocatenarios

Virus, p. ej. el de la gripe

Células NK

Endosomas

TLR9

DNA rico en G no metilado

Bacterias Virus, p. ej. los herpesvirus

Células dendríticas plasmocíticas, linfocitos B, eosinófilos, basófilos

Endosomas

Células dendríticas plasmocíticas, basófilos, eosinófilos, linfocitos B

Desconocida

Heterodímero TLR1:TLR2

Membrana plasmática Monocitos, células dendríticas, eosinófilos, basófilos, mastocitos

Heterodímero TLR2:TLR6

Homodímero de TLR10 y heterodímeros con TLR1 y 2

Membrana plasmática

Desconocido

Figura 2.21 Los receptores tipo Toll humanos permiten detectar muchos tipos distintos de infección. Al parecer, cada uno de los receptores tipo Toll (TLR) conocidos reconoce uno o más características distintivas de las moléculas microbianas, pero a la fecha TLR5 es el único TLR para el cual se ha demostrado una interacción directa con un producto microbiano, la proteína bacteriana flagelina. Existen 10 genes para TLR en el ser humano,

cada uno de los cuales codifica un polipéptido TLR distinto. Se sabe de algunos TLR que son heterodímeros de esos polipéptidos; se ha demostrado que algunos, como el TLR4, sólo actúan como homodímeros. Los receptores tipo Toll se llaman así debido a sus semejanzas estructurales con un receptor llamado Toll en la mosca de la fruta Drosophila melanogaster, que participa en la defensa de la mosca adulta contra la infección.

47

Inmunidad innata

componente microbiano, en vez de unirse directamente a él. Las familias de receptores que detectan cada uno un ligando microbiano distinto son características de los sistemas de inmunidad innata de animales y plantas. Los receptores tipo Toll están presentes tanto en vertebrados como en invertebrados, lo cual nos dice que son un sistema antiguo para detectar infección. En las superficies de las células humanas se localizan receptores tipo Toll como TLR5, TLR4, TLR1:TLR2 y TLR2:TLR6, que detectan proteínas, carbohidratos y lípidos característicos de las superficies celulares microbianas (figura 2-21). Residen en la membrana plasmática, donde pueden hacer o directo con patógenos extracelulares y sus componentes de superficie distintivos. En contraste, TLR3, TLR7, TLR8 y TLR9, que detectan los ácidos nucleicos de los patógenos, no están presentes en las superficies de las células humanas sino que residen en las membranas de endosomas dentro del citoplasma. En estas vesículas, el DNA y el RNA liberados de los patógenos captados del ambiente extracelular y degradados están disponibles para fines de detección (figura 2-22). Las respuestas a LPS mediadas por TLR4 son importantes en las respuestas inmunitarias innatas del cuerpo contra bacterias gramnegativas, muchas de las cuales son patógenos potenciales, y TLR4 es el receptor tipo Toll más ampliamente estudiado. Cuando se libera LPS de las superficies bacterianas es unido a la superficie del macrófago por una proteína llamada CD14, que actúa como correceptor para TLR4. De manera alterna, el LPS presente en el plasma puede ser captado por una proteína soluble de unión a LPS y llevado a CD14 en la superficie del macrófago. El dímero de TLR4 se une a una proteína llamada MD2 y juntos forman un complejo con CD14 y LPS (figura 2-23). Este complejo genera entonces señales intracelulares vía el dominio de señalización citoplásmico de TLR4. El resultado de estas señales es que el macrófago activa un grupo de genes que codifican las citocinas inflamatorias. Las proteínas citocinas se sintetizan y secretan en el ambiente extracelular, donde actúan juntas para cambiar el ambiente del sitio infectado a fin de ayudar a contener la infección.

2.12

Detección de productos microbianos dentro y fuera de las células humanas por diferentes receptores tipo Toll

TLR4

TLR3 Endosoma

Membrana plasmática TLR1:TLR2

Figura 2.22 Diferentes receptores tipo Toll detectan infección bacteriana fuera de la célula e infección viral dentro. Se muestran el homodímero TLR4 y el heterodímero TLR1:TLR2 en la superficie celular detectando una infección bacteriana, y el homodímero TLR3 en una vesícula endosómica detectando una infección viral.

La señalización a través de receptores tipo Toll produce dos respuestas diferentes de citocinas

Los macrófagos presentes en un sitio infectado por bacterias gramnegativas reconocen el LPS extracelular mediante el complejo de superficie celular de TLR4, MD2 y CD14 (figura 2-23). Este suceso desencadena reacciones intracelulares que hacen que el macrófago secrete citocinas inflamatorias. La primera parte de esta vía ocurre en el citoplasma y lleva a la activación del factor de transcripción llamado factor nuclear κB (NFκB). Este factor de transcripción tiene un cometido importante tanto en las respuestas inmunitarias innatas como en las adaptativas. Cuando no se le requiere, el NFκB se mantiene en el citoplasma en un complejo inactivo con el inhibidor de κB (IκB). Para la activación de NKκB se requiere su liberación de este complejo y su transposición desde el citoplasma hasta el núcleo. La segunda parte de la vía ocurre en el núcleo, donde NFκB inicia la transcripción de genes que codifican citocinas inflamatorias.

El lipopolisacárido bacteriano es reconocido por el complejo de TLR4, MD2 y CD14 Bacteria

LBP

En la figura 2-24 se muestra el modo en que la señalización por TLR4 conduce a la movilización de NFκB. El reconocimiento extracelular de LPS hace que el dominio TIR de TLR4 dentro de la célula se una a un dominio TIR similar en la proteína

LPS

MD2

TLR4

CD14

Figura 2.23 El TLR4 reconoce lipopolisacárido bacteriano con la ayuda de otras proteínas. El lipopolisacárido (LPS) bacteriano es reconocido por un complejo de las proteínas TLR4, MD2 y CD14 en la superficie celular. MD2 es una proteína soluble que se asocia a los dominios extracelulares de TLR4, pero no con otros de la familia TLR, y confiere sensibilidad a LPS. La proteína de unión a lipopolisacárido (LBP), soluble, también puede llevar LPS a este complejo de la superficie celular.

Macrófago

48

Capítulo 2: Inmunidad innata

Un complejo de TLR4, MD2, CD14 y LPS se ensambla en la superficie del macrófago

Bacteria

MyD88 se une a TLR4 y activa IRAK4 para fosforilar TRAF6, lo que conduce a la fosforilación y activación de IKK

IKK fosforila IκB, lo que causa su degradación y la liberación de NFκB, que ingresa en el núcleo

NFκB activa la transcripción de genes para citocinas inflamatorias, que se sintetizan en el citoplasma y se secretan vía el ER

LBP

LPS

Citocinas

TLR4

MD2 LPS

CD14

Citoplasma

Dominio TIR

MyD88 Dominios de muerte Cascada de cinasas

IRAK4

IκB

Degradación de IκB

+ TRAF6

IKK

ER

NFκB

Núcleo

Figura 2.24 La detección de LPS por TLR4 en los macrófagos activa el factor de transcripción NFκB y la síntesis de citocinas inflamatorias. Primer recuadro: El complejo de TLR4, MD2 y CD14 detecta LPS en la superficie del macrófago. Segundo recuadro: el receptor activado se une a la proteína adaptadora MyD88, que se une a la proteincinasa IRAK4. Ésta se une al adaptador TRAF6 y lo fosforila, lo cual lleva a través de una cascada de cinasas a la activación de IKK. Tercer recuadro: en ausencia de una señal, el factor de transcripción NFκB permanece unido a su inhibidor, IκB,

lo que impide que ingrese en el núcleo. Si se produce la señal, el IKK activado fosforila IκB, lo cual induce la liberación de NFκB desde el complejo; IκB se degrada. NFκB ingresa entonces en el núcleo, donde activa genes que codifican citocinas inflamatorias. Cuarto recuadro: se sintetizan citocinas a partir del mRNA para citocina en el citoplasma, y se secretan vía el retículo endoplásmico (ER). Esta vía de MyD88-NFκB también es estimulada por los receptores para citocinas IL-1 e IL-8.

MyD88. Esta última es un ejemplo de adaptador, una proteína que actúa como puente para reunir otras proteínas señalizadoras. Lo hace por medio de su dominio TIR y un segundo dominio, de un tipo conocido como dominio de muerte, con el cual convoca al siguiente miembro de la vía: una proteincinasa llamada IRAK4. Los dominios de muerte reciben ese nombre porque se identificaron por vez primera en proteínas implicadas en la apoptosis, un proceso normal en el que las células mueren de una manera pacífica que no deja detritos en el entorno y no estimula el sistema inmunitario. Las proteincinasas son enzimas que fosforilan otras proteínas. La fosforilación puede modificar la actividad de la proteína blanco, capacitarla para unirse a proteínas específicas, o ambas cosas. Debido a ello, las proteincinasas son componentes clave de las vías de señalización intracelular. IRAK4 tiene un dominio de muerte con el cual se une al dominio de muerte de MyD88. La cinasa se activa por esta unión y se fosforila a sí misma, tras lo cual se disocia del complejo y fosforila otra proteína adaptadora llamada TRAF6. Pasos adicionales en la vía finalmente llevan a la activación de un complejo de cinasa llamado inhibidor de κB cinasa (IKK). Éste fosforila IκB, lo cual causa su disociación del complejo con NFκB y su ulterior destrucción. Una vez liberado de su inhibidor, NFκB entra en el núcleo, donde dirige la activación de los genes para citocinas, moléculas de adhesión y otras proteínas que expanden e intensifican las funciones efectoras de los macrófagos.

49

Inmunidad innata

Los niños con una rara enfermedad genética llamada displasia ectodérmica hipohidrótica e inmunodeficiencia ligadas al cromosoma X o deficiencia NEMO, carecen de una de las subunidades de IKK y, por tanto, presentan dificultad para la activación de NFκB. Esto los hace susceptibles a las infecciones bacterianas porque la activación de los macrófagos mediante señalización por TLR4 es ineficaz. El gen para la subunidad cinasa, llamado IKKγ o NEMO, se encuentra en el cromosoma X, de modo que este síndrome es más frecuente en niños, quienes heredan una sola copia del cromosoma X, que en niñas, quienes heredan dos copias, de las cuales ambas deben ser defectuosas para que la enfermedad se presente. El NFκB tiene funciones tanto en el desarrollo como en la inmunidad, y las otras consecuencias de la deficiencia de IKKγ son anormalidades en el desarrollo de tejidos derivados del ectodermo embrionario: piel, dientes y pelo (figura 2-25). La mayoría de los receptores tipo Toll humanos señalizan a través de la vía que es iniciada por la unión de la proteína adaptadora MyD88 y activa NFκB. Una excepción es TLR3, que utiliza otra vía de señalización la cual activa el factor de transcripción llamado factor 3 de respuesta a interferón (IRF3) y hace que se produzcan citocinas antivirales llamadas interferones tipo I. Esta vía se especializa en detectar infecciones virales y reaccionar a ellas. El TLR4 también utiliza esta segunda vía, y es el único receptor tipo Toll humano que puede usar ambas vías (figura 2-26). La segunda vía no requiere de MyD88; en cambio, utiliza dos proteínas adaptadoras alternas llamadas activador de interferón relacionado con receptor Toll (TRIF) y molécula relacionada con receptor Toll (TRAM). Estos adaptadores forman un complejo con TLR3 o TLR4 después de que han detectados sus ligandos, e inician una vía de señalización en que participa TRAF3, que se relaciona con TRAF6, y una cascada de cinasa (en la cual una serie de proteincinasas se fosforilan y activan entre sí) que lleva a la fosforilación de IRF3 en el citoplasma (figura 2-26). El IRF3 fosforilado entra en el núcleo, donde dirige la transcripción de genes para interferones tipo I, citocinas fundamentales para la respuesta inmunitaria innata a la infección por virus y bacterias intracelulares. Estas vías de señalización son en la actualidad las más estudiadas de las vías usadas por los TLR. Ilustran el modo en que los macrófagos y otras células que tienen TLR pueden diseñar la respuesta inmunitaria innata a la medida de los diferentes tipos de infección. Para una infección por bacterias extracelulares, es más probable que sea eficaz la producción de citocinas inflamatorias, mientras que para una infección viral la mayor probabilidad corresponde a la producción de interferones. La distinción se refleja en las susceptibilidades a las enfermedades de las personas deficientes en la cinasa IRAK4. Dado que estos individuos activan NFκB de manera deficiente, la capacidad de producir citocinas inflamatorias está alterada y estos pacientes sufren de infecciones recurrentes por bacterias encapsuladas. En contraste, conservan buena capacidad de respuesta a la mayoría de las infecciones virales comunes, presumiblemente porque es normal la capacidad de sus TLR3 y TLR4 de activar IRF3 y producir interferones tipo I.

2-13

La activación de macrófagos residentes induce inflamación en los sitios de infección

Al detectar la presencia de patógenos as través de TLR4 y otros receptores, los macrófagos son estimulados para secretar una batería de citocinas y otras sustancias que convocan células efectoras, en especial neutrófilos, hacia la zona infectada. Las

Figura 2.26 La activación de TLR4 puede ocasionar la producción de citocinas inflamatorias o interferones tipo I antivirales. El TLR4 estimula dos vías de señalización intracelular diferentes, dependiendo de si se convoca la proteína adaptadora MyD88 o TRIF al receptor activado. La señalización por TLR4 a través de TRIF activa el factor de transcripción llamado factor 3 de respuesta a interferón (IRF3) e induce la producción de interferones tipo I. La señalización a través de MyD88 activa el factor de transcripción NFκB y la producción de citocinas inflamatorias como IL-6 y TNF-α. TLR3 también utiliza la vía de TRIF.

Figura 2.25 Lactante con displasia ectodérmica e inmunodeficiencia ligadas al cromosoma X. Este trastorno es causado por deficiencia de la activación de NFκB como resultado de falta de un polipéptido IKKγ funcional. Además de deficiencias inmunitarias, la falta de activación de NFκB causa defectos del desarrollo. Las características físicas de los pacientes con este síndrome incluyen ojos hundidos, pelo delgado o ralo, y dientes cónicos o ausentes. Fotografía cortesía de F. Rosen y R. Geha.

Señalización por TLR4 a través de las vías de TRIF y MyD88

TLR4

TLR4

TRIF MyD88 TRAM

IRAK4

Fosforilación de TRAF3

Fosforilación de TRAF6

Cascada de cinasas

Cascada de cinasas

Fosforilación de IRF3 en el citoplasma

Fosforilación de IκB en el citoplasma

Transposición de IRF3 al núcleo

Transposición de NFκB al núcleo

Síntesis y secreción de interferones tipo I: IFN-α e IFN-β

Síntesis y secreción de TNF-α y otras citocinas inflamatorias

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Capítulo 2: Inmunidad innata

Al detectar productos microbianos, los macrófagos secretan diversas citocinas proinflamatorias

IL-6

TNF-α

CXCL8

IL-12

El factor quimiotáctico convoca neutrófilos y basófilos en el sitio de infección

Activa células NK

IL-1β Efectos locales

Activa el endotelio vascular e incrementa la permeabilidad vascular, lo cual incrementa el ingreso de complemento y células a los tejidos y el flujo de líquido a los ganglios linfáticos

Activa el endotelio vascular Activa linfocitos Destrucción local de tejido Aumenta el de células efectoras

Efectos sistémicos Fiebre Induce la producción de proteína de fase aguda por los hepatocitos

Fiebre Movilización de metabolitos Choque

Fiebre Producción de IL-6

células infiltrantes hacen que se desarrolle un estado de inflamación dentro del tejido. El término inflamación describe la acumulación local de líquido acompañada de tumefacción, enrojecimiento y dolor. Estos efectos se deben a los cambios inducidos en los capilares sanguíneos locales que incrementan su diámetro (un proceso llamado dilatación), reducen la rapidez del flujo de sangre, e incrementan la permeabilidad de la pared de los vasos sanguíneos. El mayor suministro de sangre a la región causa el enrojecimiento y calor locales relacionados con la inflamación. El aumento de la permeabilidad de los vasos sanguíneos permite el movimiento de líquido, proteínas plasmáticas y leucocitos desde los capilares sanguíneos hacia los tejidos conectivos adyacentes, lo que ocasiona la tumefacción y el dolor. La transposición de NFκB al núcleo del macrófago (figura 2-24) inicia la transcripción de diversos genes que codifican citocinas. Éstas son pequeñas proteínas con masa molecular aproximada de 25 kDa, producidas en respuesta a un estímulo externo y que influyen en otras células al unirse a un receptor específico de su superficie. Algunas citocinas importantes producidas por los macrófagos activados son IL-1, IL-6, CXCL8, IL-12 y factor de necrosis tumoral-α (TNF-α). Estas citocinas inflamatorias tienen potentes efectos que pueden localizarse en el tejido infectado o manifestarse de modo sistémico en todo el cuerpo (figura 2-27). La CXCL8 (antes IL-8) es un miembro de una extensa familia de alrededor de 40 citocinas quimioatrayentes, o quimiocinas. Las quimiocinas son mensajeros que dirigen el tráfico de los leucocitos; difieren en el tipo de célula o tejido que las produce y en el tipo de célula que atraen. Algunas quimiocinas, incluida CXCL8, atraen leucocitos a sitios de daño o infección tisulares. Otras dirigen en tráfico de los leucocitos durante su desarrollo y su recirculación a través de los tejidos linfáticos. Las quimiocinas son pequeñas proteínas estructuralmente similares de unos 60 a 140 aminoácidos. Dos subfamilias importantes se definen con base en pares de residuos cisteína, que pueden ser adyacentes (CC) o estar separados por otro aminoá-

Figura 2.27 Entre las citocinas importantes secretadas por macrófagos en respuesta a productos bacterianos se incluyen IL-1, TNF-α, IL-6, CXCL8 e IL-12. TNF-α induce una respuesta inflamatoria local que ayuda a contener las infecciones. También tiene efectos sistémicos, muchos de ellos dañinos. La quimiocina CXCL8 también participa en la respuesta inflamatoria local, al ayudar a atraer neutrófilos al sitio de infección. IL-1, IL-6 y TNF-α tienen un cometido crítico en la inducción de la respuesta de fase aguda en el hígado, y producen fiebre, la cual favorece la defensa del hospedador de distintas maneras. IL-2 activa células asesinas naturales.

Inmunidad innata

Quimiocina, receptor de quimiocina y proteína G asociada a membrana forman un complejo Receptor de quimiocina

El cambio de GDP por GTP activa la proteína G

El complejo se disocia para dar dos partes de la proteína G que inician vías de transducción de señales

Quimiocina

β γ

α GDP

GTP

GTP

Neutrófilo

Señales para cambiar los patrones de expresión génica

cido (CXC). Las células son atraídas desde la sangre hacia los tejidos infectados al seguir un gradiente de concentración de quimiocina producida por células del sitio infectado. Las quimiocinas interactúan con sus células blanco al unirse a receptores de superficie celular específicos, que en el ser humano comprenden una familia de 16 proteínas transmembrana de siete pases las cuales señalizan a través de proteínas de unión a GTP relacionadas (figura 2-28). La principal función de CXCL8, una quimiocina CXC, es convocar neutrófilos desde la sangre hacia las áreas infectadas. Los neutrófilos circulantes expresan dos receptores de quimiocina, CXCR1 y CXCR2, que se unirán a la CXCL8 que emana de un tejido infectado. La interacción con una quimiocina tiene dos efectos bien definidos en el leucocito deseado: primero, las propiedades adhesivas de la célula se modifican, de modo que puede abandonar la sangre e ingresar en el tejido; en segundo lugar, su movimiento es guiado hacia el centro de infección por un gradiente de la quimiocina, presente tanto en solución como unida a la matriz extracelular y las superficies de las células endoteliales. Las quimiocinas tienen semejanzas estructurales y funcionales con las defensinas (Sección 2-9); algunas quimiocinas tienen actividad antimicrobiana, mientras que algunas defensinas tienen propiedades quimioatrayentes y se unen a receptores de quimiocina. La citocina IL-12 activa una clase de linfocitos llamados linfocitos citolíticos naturales o, más a menudo, células asesinas naturales (NK), que ingresan en los sitios infectados poco después de la infección. Son linfocitos de la inmunidad innata que se especializan en la defensa contra las infecciones virales. Las citocinas IL-1 y TNF-α facilitan el ingreso de neutrófilos, células NK y otras células efectoras en áreas infectadas al inducir cambios en las paredes celulares endoteliales de los vasos sanguíneos locales. Otras moléculas efectoras liberadas por los macrófagos son activador de plasminógeno, fosfolipasa, prostaglandinas, radicales de oxígeno, peróxidos, óxido nítrico, leucotrienos y factor activador plaquetario (PAF), todos los cuales contribuyen a la inflamación y el daño tisular. En el transcurso de la activación del complemento, los fragmentos del complemento solubles C3a y C5a convocan neutrófilos desde la sangre hacia los tejidos inflamados y estimulan la desgranulación de los mastocitos, con liberación de las moléculas inflamatorias histamina y TNF-α, entre otras. Las moléculas implicadas en la inducción del proceso inflamatorio se conocen en general como mediadores inflamatorios. El efecto combinado de toda esta actividad es producir un estado local de inflamación con sus síntomas característicos. La liberación de TNF-α por los macrófagos como resultado de la estimulación del receptor tipo Toll puede tener tanto consecuencias benéficas como perjudiciales. En respuesta al TNF-α, las células del endotelio vascular producen factor activador plaquetario, que activa la coagulación sanguínea y el bloqueo de los vasos sanguíneos

51

Figura 2.28 Las quimiocinas se unen a receptores de quimiocina que son acoplados a proteína G. Los receptores de quimiocina son una familia de receptores de siete pases por membrana con siete hélices transmembrana. Cuando una quimiocina como CXCL8 se une a su receptor, éste se asocia con una proteína de unión a GTP (proteína G) intracelular, que en su estado inactivo consta de tres polipéptidos (α, β y γ) y está unida a GDP. Al asociarse con el receptor de quimiocina el GDP se sustituye por GTP, lo cual hace que la cadena α de la proteína G se separe de las cadenas β y γ. La cadena α, y en menor medida las β y γ, se unen a otras proteínas celulares que generan señales las cuales cambian el patrón de expresión génica de la célula.

52

Capítulo 2: Inmunidad innata

locales. Esto restringe el escape de plasma desde la sangre e impide el ingreso a ésta de patógenos así como la diseminación de la infección por el cuerpo, lo que se conoce como infección sistémica. Si una infección se propaga a la sangre, como puede ocurrir en pacientes que han sufrido quemaduras graves y pérdida de la barrera protectora de la piel, endotoxinas bacterianas como el LPS inducen la producción generalizada de TNF-α, que entonces actúa de maneras que pueden resultar catastróficas (figura 2-29). Las infecciones de la sangre se conocen como sepsis o septicemia.

Infección local por bacterias gramnegativas

Infección sistémica por bacterias gramnegativas (sepsis)

Activación de macrófagos para que liberen TNF-α en el tejido

Los macrófagos activados en hígado y bazo secretan TNF-α en el torrente sanguíneo

H S L K

K

Aumento de la liberación de proteínas plasmáticas en el tejido, de la migración a éste de fagocitos y linfocitos, y de la adhesión de plaquetas a la pared de los vasos sanguíneos

Fagocitosis de bacterias. Oclusión local de vasos. Contención de la infección. Transporte de antígenos hacia el ganglio linfático local

El edema sistémico causa disminución del volumen sanguíneo, hipoproteinemia y neutropenia, seguida por neutrofilia. El decremento del volumen sanguíneo causa colapso de vasos

La coagulación intravascular diseminada causa emaciación e insuficiencia orgánica múltiple: choque séptico

Ganglio linfático receptor Vaso linfático

Sangre

Supervivencia Estimulación de la inmunorrespuesta adaptativa

Muerte

Figura 2.29 El TNF-α liberado por los macrófagos induce protección al nivel local pero puede causar una catástrofe cuando se libera de manera sistémica. Los recuadros de la izquierda describen las causas y consecuencias de la liberación de TNF-α dentro de un área de infección local. En contraste, los recuadros de la derecha describen las causas y consecuencias de la liberación de TNF-α en todo el cuerpo. Los efectos iniciales del TNF-α se manifiestan en el endotelio de los vasos sanguíneos, en especial las vénulas. Ahí causa aumento del riego sanguíneo, la permeabilidad vascular y la adhesividad endotelial de leucocitos y plaquetas. Estos sucesos hacen que la sangre se coagule en las vénulas, lo que impide que la infección se propague y dirige el líquido extracelular a los linfáticos y ganglios, donde se activa la inmunorreacción adaptativa. Cuando se desarrolla una infección en la sangre, la liberación sistémica de TNF-α y el efecto que tiene en las vénulas de todos los tejidos simultáneamente induce un estado de choque que puede causan insuficiencia orgánica y la muerte. C, corazón; R, riñón; H, hígado; B, bazo.

Inmunidad innata

Una infección bacteriana sistémica induce a los macrófagos de hígado, bazo y otros sitios a liberar TNF-α, lo cual causa la dilatación de los vasos sanguíneos y el escape masivo de líquido hacia tejidos de todo el cuerpo; esto ocasiona un estado de choque profundo llamado choque séptico. Un signo de choque séptico es la coagulación sanguínea generalizada en los capilares –coagulación intravascular diseminada (CID)– que agota la reserva de proteínas coagulantes. Lo que es más grave, el choque séptico a menudo ocasiona falla de órganos vitales como riñones, hígado, corazón y pulmones, que pronto se ven afectados por la falta de un riego sanguíneo normal. En consecuencia, el choque séptico tiene una alta tasa de mortalidad. Causa la muerte de más de 100 000 personas en EUA cada año; el principal factor desencadenante son bacterias gramnegativas. El cometido de TLR4 en la defensa contra la infección por bacterias gramnegativas es ilustrado por la asociación de un TLR4 variante con aumento en el riesgo de choque séptico. Los portadores de una copia defectuosa y una normal del gen TLR4 (esto es, heterocigotos para el gen TLR4) están sobrerrepresentados entre quienes sufren de choque séptico en comparación con la población general. De hecho, la única persona que se sabe ha sido homocigota para esta variante de TLR4 (es decir, portadora de dos copias del gen defectuoso) murió en la adolescencia por choque séptico después de una infección renal por la bacteria gramnegativa comensal Escherichia coli. La proteína variante TLR4 tiene un residuo glicina en la posición 299 de la secuencia de aminoácidos en lugar de la asparagina presente en la forma común de TLR4, y genera una respuesta más débil al LPS, lo cual hace más probable que la infección bacteriana se haga sistémica. Una vez que esto último ocurre, se produce TNF-α en todo el cuerpo en concentraciones suficientes para inducir choque.

2-14

Los neutrófilos son fagocitos especializados convocados en los sitios de infección

Dado que fagocitan y destruyen microorganismos, las células fagocíticas son el principal medio por el cual el sistema inmunitario destruye patógenos invasores. Los dos tipos de fagocitos que sirven a este fin –macrófagos y neutrófilos– tienen propiedades distintas pero complementarias. Los macrófagos son longevos: residen en los tejidos, trabajan desde el mismo comienzo de la infección, dan la alarma, y tienen otras funciones aparte de la fagocitosis. Los neutrófilos, en contraste, son asesinos especializados que circulan en la sangre a la espera de un llamado de un macrófago para ingresar en un tejido infectado. Los neutrófilos son un tipo de granulocito, con numerosos gránulos en el citoplasma, y también se conocen como leucocitos polimorfonucleares en virtud de la forma variable e irregular de su núcleo (figura 1-12). Los neutrófilos se llamaron históricamente micrófagos porque son más pequeños que los macrófagos. Los que les falta en tamaño lo compensan sobradamente en número: son los leucocitos más abundantes, ya que un adulto sano tiene en su circulación en cualquier momento dado unos 50 000 millones de ellos. Esta abundancia, combinada con el corto lapso de vida del neutrófilo circulante (menos de dos días), significa que alrededor de 60% de la actividad hematopoyética de la médula ósea se dedica a la producción de neutrófilos. Estás células permanecen en la médula ósea unos cinco días después de madurar, hasta que se liberan en la circulación; esto constituye una gran reserva de neutrófilos que puede convocarse en caso de infección. Los neutrófilos están excluidos del tejido normal, pero en sitios infectados la liberación de mediadores inflamatorios atrae grandes cantidades de neutrófilos desde la sangre hacia la zona infectada, donde pronto pasan a ser la célula fagocítica dominante. Cada día, unos 3 ⫻ 109 neutrófilos entran en los tejidos de boca y garganta, los sitios más contaminados del cuerpo. La llegada de neutrófilos es la primera de una serie de reacciones, llamadas en conjunto respuesta inflamatoria, por medio de la cual se convoca a células y moléculas de la inmunidad innata a los sitios de laceración o infección. Aunque los neutrófilos se especializan en el trabajo bajo las condiciones anaeróbicas que prevalecen en los tejidos dañados, aun así mueren pocas horas después de su ingreso. Al hacerlo, forman la sustancia cremosa llamada

53

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Capítulo 2: Inmunidad innata

pus, que de manera característica se forma en heridas infectadas y otros sitios de infección. Éste es el motivo por el cual bacterias extracelulares como S. aureus, responsable de las infecciones y los abscesos superficiales que los neutrófilos abaten en grandes cantidades, se conocen como bacterias formadoras de pus o piógenas.

2-15

El alojamiento de los neutrófilos hacia los tejidos inflamados implica interacciones modificadas con el endotelio vascular

Los desplazamientos de leucocitos entre la sangre y los tejidos, que son cruciales para todos los aspectos de la respuesta inmunitaria, son determinados por interacciones entre pares complementarios de moléculas de adhesión, uno de los cuales se expresa en la superficie del leucocito, y el otro en la superficie de células del endotelio vascular u otras células tisulares. Las moléculas de adhesión del sistema inmunitario comprenden cuatro clases estructurales de proteínas: selectinas, mucinas de superficie celular (llamadas adresinas vasculares), integrinas, y de la superfamilia de las inmunoglobulinas (figura 2-30). Las selectinas son proteínas de unión a carbohidratos, o lectinas, que tienen especificidad por los oligosacáridos de diferentes adresinas vasculares. Las integrinas comprenden una gran familia de moléculas de adhesión con una estructura común de polipéptidos de cadena-α y cadena-β; los receptores del complemento CR3 y CR4 (Sección 2-5) son ejemplos de integrinas. Las partes extracelulares de moléculas de adhesión de la superfamilia de las inmunoglobulinas tienen módulos de proteína compactos con longitud de unos 100 aminoácidos; se les llama dominios tipo inmunoglobulina porque se les descubrió en inmunoglobulinas (Sección 1-7). Mientras que los ligandos para selectinas son carbohidratos, los ligandos para integrinas son proteínas, muchas de las cuales pertenecen a la superfamilia de las inmunoglobulinas (figura 2-30). Los neutrófilos tienen receptores de superficie para mediadores inflamatorios como la quimiocina CXCL8 secretada por macrófagos activados y la anafilotoxina C5a que se escinde de C5 durante la activación del complemento (Sección 2-6). Otro receptor de neutrófilos se une a quimioatrayentes producidos sólo por infecciones bacterianas. Este receptor sólo se enlaza con péptidos que contienen N-formilmetionina, un componente común de las proteínas bacterianas pero no las humanas. Durante una infección, estas interacciones ligando-receptor inducen la expresión de moléculas de adhesión en la superficie de los neutrófilos. De manera correspondiente, los mediadores inflamatorios también inducen la expresión de los ligandos para estas moléculas de adhesión por el endotelio de los capilares sanguíneos que se hallan dentro del sitio infectado y en sus alrededores. Se dice que el endotelio vascular que ha experimentado estos cambios está activado. En conjunto, dichos cambios permiten a los neutrófilos de la sangre unirse a endotelio vascular activado en un sitio de infección, abrirse paso contorsionándose entre las células endoteliales e ingresar en el tejido infectado. La liberación adicional de mediadores inflamatorios por las cantidades crecientes de neutrófilos incrementa de manera continua la inflamación dentro del tejido. El proceso por el cual los neutrófilos salen de los capilares sanguíneos e ingresan en los tejidos se denomina extravasación, y ocurre en cuatro pasos. El primero es una interacción entre leucocitos circulantes y las paredes del vaso sanguíneo, que desacelera a los neutrófilos. Esta interacción es mediada por las selectinas de unión a carbohidratos (figura 2-30). En tejido sano, las células del endotelio vascular poseen gránulos, conocidos como cuerpos de Weibel-Palade, que contienen selectina P. Al exponerse a mediadores inflamatorios, incluidos leucotrieno LTB4, C5a e histamina, la selectina P en los cuerpos de Weibel-Palade se transporta a la superficie celular. Una segunda selectina, la selectina E, también se expresa en la superficie de la célula endotelial pocas horas después de la exposición a LPS o TNF-α. Las dos selectinas se unen a una cadena lateral de carbohidrato en los glucolípidos y glucoproteínas de la superficie celular leucocítica. Este carbohidrato es rico en ácido siálico y se conoce como sialil-LewisX porque es uno de los antígenos en el sistema de grupos sanguíneos de Lewis.

Cuatro tipos de moléculas de adhesión Adresina vascular (CD34)

Selectina (selectina L)

Integrina (LFA-1)

Molécula tipo inmunoglobulina (ICAM-1)

Figura 2.30 La adhesión de los leucocitos al endotelio vascular implica interacciones entre moléculas de adhesión de cuatro tipos estructuralmente distintos. Éstos son adresinas vasculares, selectinas, integrinas y proteínas con dominios tipo inmunoglobulina.

Inmunidad innata

55

La adhesión mediada por selectina es débil, y permite que el neutrófilo ruede sobre la superficie del endotelio vascular

Flujo sanguíneo

s-Lex

Selectina

Membrana basal

Adhesión por rodamiento

Diapédesis

Unión estrecha

Receptor de CXCL8

Migración

LFA-1 ICAM-1

CD31 Quimiocina (CXCL8)

Estas interacciones reversibles permiten a los neutrófilos adherirse a las paredes del vaso sanguíneo y “rodar” lentamente por ellas creando nuevas interacciones adhesivas en el frente de la célula al tiempo que las rompen en la parte posterior (figura 2-31, arriba). El segundo paso en la extravasación depende de interacciones entre las integrinas LFA-1 y CR3 en el neutrófilo y moléculas de adhesión en el endotelio, por ejemplo ICAM-1, cuya expresión también es inducida por TNF-α. En condiciones normales, LFA-1 y CR3 sólo interactúan débilmente con moléculas de adhesión endoteliales, pero la exposición a la CXCL8 que proviene de células de los tejidos inflamados induce cambios conformacionales en LFA-1 y CR3 de un leucocito rodante los cuales fortalecen su adhesión. Como resultado, el neutrófilo se adhiere fijamente al endotelio y deja de rodar (figura 2-31, parte inferior). En el tercer paso, el neutrófilo cruza la pared del vaso sanguíneo. LFA-1 y CR3 contribuyen a este movimiento, al igual que la adhesión en que participa la proteína de la superfamilia de las inmunoglobulinas llamada CD31, la cual es expresada tanto por neutrófilos como por células endoteliales en sus zonas de o mutuo. El leucocito se abre paso apretujándose entre células endoteliales vecinas, una maniobra conocida como diapédesis, y llega a la membrana basal, que es parte de la matriz extracelular. Entonces cruza la membrana basal al secretar proteasas que degradan aquella. El cuarto paso –final– de la extravasación es el movimiento del

Figura 2.31 Los neutrófilos son dirigidos a los sitios de infección a través de interacciones entre moléculas de adhesión. Mediadores inflamatorios y citocinas producidos como resultado de un proceso infeccioso inducen la expresión de selectina en el endotelio vascular, lo cual le permite unirse a leucocitos. En el recuadro superior se muestra la interacción de rodamiento de un neutrófilo con el endotelio vascular como resultado de interacciones transitorias entre selectina en el endotelio y sialil-LexisX (s-LeX) en el leucocito. El recuadro inferior ilustra la conversión de adhesión por rodamiento en unión estrecha y ulterior migración del leucocito al interior del tejido infectado. Se muestran las cuatro etapas de la extravasación. La adhesión por rodamiento se convierte en unión estrecha por interacciones entre integrinas en el leucocito (se ilustra LFA-1) y moléculas de adhesión en el endoelio (ICAM-1). La expresión de estas moléculas de adhesión también es inducida por citocinas. Una fuerte interacción es inducida por la presencia de citocinas quimioatrayentes (se ilustra la quimiocina CXCL8) que se originan en el sitio infectado. Se encuentran en proteoglucanos de la matriz extracelular y la superficie celular para establecer un gradiente por el cual pueden viajar los leucocitos. Con la guía de estas quimiocinas, el neutrófilo se apretuja entre las células endoteliales y penetra el tejido conectivo (diapédesis). Entonces migra al centro de la infección por el gradiente de CXCL8. La micrografía electrónica ilustra un neutrófilo que acaba de comenzar a migrar entre células endoteliales adyacentes pero aún debe atravesar la membrana basal, en la parte inferior de la micrografía. La flecha azul señala el seudópodo que el neutrófilo está insertando entre las células endoteliales. La masa oscura en el ángulo inferior derecho es un eritrocito que ha quedado atrapado bajo el neutrófilo. Imagen (⫻ 5,500) cortesía de I Bird y J. Spragg.

56

Capítulo 2: Inmunidad innata

neutrófilo hacia el centro de infección en el tejido. Esta migración se realiza en el gradiente de CXCL8, que se origina dentro del sitio infectado (figura 2-31). En diversas fases de su proceso de maduración, activación y ejecución de sus funciones efectoras, todos los tipos de leucocitos salen de la sangre y migran a tejidos específicos, en un proceso que constituye un tipo de alojamiento. Todas estas migraciones implican mecanismos análogos a los que controlan la entrada de los neutrófilos en tejido infectado. Citocinas y quimiocinas inducen cambios en moléculas de adhesión presentes en las superficies de leucocitos y células del endotelio vascular que determinan cuándo y dónde ocurre la extravasación.

2-16

Los neutrófilos son potentes destructores de patógenos y a su vez están programados para morir

Los neutrófilos fagocitan microorganismos por mecanismos similares a los usados por los macrófagos. Los neutrófilos tienen una gama de receptores fagocíticos que reconocen productos microbianos así como receptores de complemento que facilitan la fagocitosis de patógenos opsonizados por fijación de complemento (figura 2-32). La gama de materiales en partículas que los neutrófilos engullen es mayor que la propia de los macrófagos, al igual que la diversidad de sustancias microbicidas almacenadas en sus gránulos. Dado que los neutrófilos maduros están programados para morir jóvenes, dedican más de sus recursos al almacenamiento y la aplicación de armamento antimicrobiano que el macrófago, más longevo. Casi inmediatamente después de que un patógeno ha sido engullido por un neutrófilo, una batería de enzimas degradativas y otras sustancias tóxicas entra en acción, y la muerte ocurre con rapidez. Los fagosomas que contienen microorganismos recién capturados se concentran en dos tipos de gránulos neutrofílicos preformados: gránulos azurófilos (o primarios) y gránulos específicos (o secundarios) (figura 2-33). Los gránulos azurófilos se empacan con proteínas y péptidos capaces de destruir y digerir microbios. Entre esas sustancias se incluyen lisozima, defensinas, mieloperoxidasa, proteasas neutras como catepsina G, elastasa y proteinasa 3, y una proteína bactericida que incrementa la permeabilidad la cual se une a LPS y destruye bacterias gramnegativas. Estos péptidos y proteínas se unen entre sí en el gránulo por acción de una matriz con carga negativa de proteoglucanos sulfatados. La combinación de esta matriz y la acidez del interior de los gránulos secuestra el armamento en una forma inactiva segura hasta que es necesario. Los gránulos específicos contienen lactoferrina insaturada, la cual compite con los patógenos por hierro y cobre al unirse a las proteínas que contienen dichos metales. También contienen lisozima y varias proteínas de membrana, incluidos componentes de la NADPH oxidasa, una enzima esencial para el funcionamiento de los neutrófilos que se ensambla en el fagosoma después de la fusión de éste con los gránulos azurófilos y específicos. La NADPH oxidasa produce radicales superóxido que son convertidos en peróxido de hidrógeno por la enzima superóxido dismutasa (figura 2-34). Estas reacciones consumen iones hidrógeno con rapidez, y tienen el efecto directo de elevar el pH del fagosoma a 7.8 u 8.0 a los 3 min de la fagocitosis. A este pH los péptidos y proteínas antimicrobianos se activan y atacan los patógenos capturados. Entonces el pH del fagosoma disminuye con lentitud, hasta alcanzar la neutralidad (pH 7.0) en 10 a 15 min. En este punto algunos de los lisosomas del neutrófilo se fusionan con el fagosoma para formar el fagolisosoma. Los lisosomas aportan una variedad de enzimas degradativas, llamadas de manera colectiva hidrolasas ácidas, que son activas al pH más bajo del fagolisosoma y aseguran una degradación continua y completa de las macromoléculas del patógeno. El feroz ataque intracelular del neutrófilo, capaz de destruir tanto bacterias grampositivas como gramnegativas, además de hongos, es impulsado por un aumento

Los neutrófilos expresan receptores para muchos constituyentes bacterianos y fúngicos Receptor de LPS (CD14) CR4

Receptor de manosa Receptor de N-formil-Met CR3

Receptor de glucano

Receptor depurador

Los neutrófilos se unen a bacterias, las fagocitan y las destruyen con el contenido tóxico de sus gránulos

Figura 2.32 La unión de las bacterias a los receptores del neutrófilo induce fagocitosis y destrucción bacteriana. Recuadro superior: el neutrófilo tiene varios receptores distintos para productos microbianos. Recuadro inferior: mecanismo de la fagocitosis para dos de tales receptores, CD14 y CR4, que son específicos para el lipopolisacárido (LPS) bacteriano. La unión de una bacteria a estos receptores estimula su fagocitosis y degradación.

57

Inmunidad innata

La bacteria es fagocitada por el neutrófilo

El fagosoma se fusiona con gránulos azurófilos y específicos

El pH del fagosoma aumenta, se activa la respuesta antimicrobiana, y la bacteria es destruida

Gránulos azurófilos

Lisosomas

El pH del fagosoma disminuye, y la fusión con lisosomas permite que hidrolasas ácidas degraden la bacteria por completo

El neutrófilo muere por apoptosis y es fagocitado por un macrófago

Neutrófilo muerto

Bacteria

Fagosoma Neutrófilo

Gránulos específicos

Figura 2.33 La destrucción de bacterias por los neutrófilos implica la fusión de dos tipos de gránulos y lisosomas con el fagosoma. Después de la fagocitosis (primer recuadro), la bacteria es mantenida en un fagosoma dentro del neutrófilo. Los gránulos azurófilos y específicos del neutrófilo se fusionan con el fagosoma y liberan su contenido de péptidos y proteínas antimicrobianos (segundo recuadro). Componentes de la NADPH oxidasa aportados

Macrófago por los gránulos específicos permiten que ocurra la explosión respiratoria, que eleva el pH del fagosoma. Se activan péptidos y proteínas antimicrobianos y la bacteria es dañada y destruida. Un decremento ulterior del pH y la fusión del fagosoma con lisosomas que contienen hidrolasas ácidas dan por resultado la degradación completa de la bacteria. El neutrófilo muere y es fagocitado por un macrófago.

transitorio en el consumo de oxígeno denominado explosión respiratoria. Los productos de la explosión respiratoria son varias especies reactivas de oxígeno, tóxicas, que pueden difundirse fuera del neutrófilo y dañar otras células del huésped. A fin de limitar el daño, la explosión respiratoria también se acompaña de la síntesis de enzimas que desactivan esas moléculas pequeñas pero potentes; una de tales enzimas es la catalasa, que degrada peróxido de hidrógeno a agua y oxígeno (figura 2-34). El neutrófilo maduro no puede reponer el contenido de sus gránulos, por lo que una vez que los ha consumido muere por apoptosis y es finalmente fagocitado por un macrófago (figura 2-33). La dependencia de las defensas del cuerpo respecto de los neutrófilos es bien ilustrada por la enfermedad granulomatosa crónica, un síndrome genético causado por formas defectuosas de los genes que codifican subunidades de NADPH oxidasa. En ausencia de NADPH oxidasa funcional, no ocurre explosión respiratoria después de la fagocitosis y el pH del fagosoma del neutrófilo no puede elevarse al nivel necesario para activar un ataque exitoso por péptidos y

Figura 2.34 La destrucción de bacterias por neutrófilos depende de una explosión respiratoria. En ausencia de infección, los péptidos y proteínas antimicrobianos de los gránulos del neutrófilo permanecen inactivos a un pH bajo. Luego de que los gránulos se fusionan con el fagosoma, el pH de su interior aumenta por efecto de las dos primeras reacciones, en que participan las enzimas NADPH oxidasa y superóxido dismutasa. Cada ronda de estas reacciones elimina un ion hidrógeno, con lo que reduce la acidez del fagosoma. Un producto de las dos reacciones es peróxido de hidrógeno, que tiene el potencial de dañar las células humanas. (Se utiliza como un potente blanqueador en estéticas y en la manufactura del papel.) La tercera reacción, en que interviene catalasa, la más eficiente de todas las enzimas, pronto elimina el peróxido de hidrógeno producido durante la explosión respiratoria del neutrófilo, con lo que eleva el pH del fagosoma y permite la activación de los péptidos y proteínas antimicrobianos.

Reacciones enzimáticas en que intervienen superóxido y peróxido de hidrógeno

NADPH + 2O2

NADPH oxidasa

–

NADPH + 2O2 + H+ Superóxido

Superóxido dismutasa –

2H+ + 2O2

H2O2 + O2 Peróxido de hidrógeno

2H2O2

Catalasa

2H2O + O2

58

Capítulo 2: Inmunidad innata

proteínas antimicrobianos. Los hongos y bacterias no se eliminan y persisten como infecciones intracelulares crónicas de neutrófilos y macrófagos. Debido a las acciones de otros mecanismos de la inmunidad innata y la adaptativa, las infecciones se contienen en nódulos localizados, llamados granulomas, que aprisionan a los macrófagos infectados que han fagocitado su ración de neutrófilos infectados. Los hongos y bacterias que más a menudo causan infecciones en la enfermedad granulomatosa crónica son microorganismos que forman parte de la flora normal de personas sanas, como E. coli (figura 2-35).

Hongos Aspergillus fumigatus Bacterias Staphylococcus aureus Chromobacterium violaceum Burkholderia cepacia

2-17

Las citocinas inflamatorias elevan la temperatura corporal y activan hepatocitos para montar la respuesta de fase aguda

Nocardia asteroides Salmonella typhimurium Serratia marcescens

Un efecto sistémico de las citocinas inflamatorias IL-1, IL-6 y TNF-α es causar un incremento de la temperatura corporal llamado fiebre. Las citocinas actúan en sitios de control térmico del hipotálamo, y en células musculares y adiposas, modificando la movilización de energía para generar calor (figura 2-36). Las moléculas que inducen fiebre se denominan pirógenos. Algunos productos de los patógenos también elevan la temperatura corporal, y suelen hacerlo induciendo la producción de esas citocinas. En este contexto, los productos bacterianos se denominan pirógenos “exógenos”, porque se originan fuera del cuerpo, y las citocinas se consideran pirógenos “endógenos” porque se originan dentro del cuerpo. A fin de cuentas, el aumento en la temperatura corporal ayuda al sistema inmunitario a combatir la infección, porque la mayoría de los patógenos bacterianos y virales crecen y se multiplican más rápido a temperaturas menores que la del cuerpo humano, y la inmunidad adaptativa es más potente a altas temperaturas. Además, las células humanas se hacen más resistentes a los efectos perjudiciales del TNF-α cuando experimentan fiebre.

Mycobacterium fortuitum Varias especies de Klebsiella Escherichia coli Varias especies de Actinomyces Legionella bosmanii Clostridium difficile Figura 2.35 Especies de hongos y bacterias más comúnmente responsables de infecciones en la enfermedad granulomatosa crónica.

Otro efecto sistémico de IL-1, IL-6 y TNF-α es cambiar el espectro de proteínas plasmáticas solubles secretadas por los hepatocitos en el hígado, con lo que producen la respuesta de fase aguda. Aquellas proteínas cuya síntesis y secreción aumentan durante la respuesta de fase aguda se denominan proteínas de fase aguda. Dos de estas proteínas –lectina de unión a manosa y proteína C reactiva– fomentan la fijación de complemento en las superficies del patógeno. La lectina de unión a manosa (MBL) es una lectina dependiente de calcio que se une a carbohidratos que contienen manosa de bacterias, hongos, protozoarios y virus. La estructura de la MBL asemeja un ramo de flores, donde cada tallo es una triple hélice formada por tres polipéptidos idénticos. Estas hélices son exactamente como las que se encuentran en moléculas y fibras de colágeno. Cada polipéptido aporta un dominio de reconocimiento de carbohidrato, y los tres juntos forman

IL-1/IL-6/TNF-α

Hígado Proteínas de fase aguda (proteína C reactiva, lectina de unión a manosa)

Activación del complemento Opsonización

Endotelio de la médula ósea

Hipotálamo

Grasa, músculo

Movilización de neutrófilos

Aumento de la temperatura corporal

Movilización de proteína y energía para incrementar la temperatura corporal

Fagocitosis

Decremento de la multiplicación viral y bacteriana

Figura 2.36 Las citocinas producidas por macrófagos TNF-α, IL-1 e IL-6 tienen un espectro de actividad biológica.

Inmunidad innata

una “flor” (figura 2-37). Cada molécula de lectina de unión a manosa tiene 5 o 6 flores, que dan 15 o 18 sitios potenciales para la unión a la superficie de un patógeno. Incluso interacciones individuales relativamente débiles con una estructura de carbohidrato pueden transformarse en un fuerte enlace mediante el uso de uniones en múltiples puntos. Aunque algunos carbohidratos de las células humanas contienen manosa, no se enlazan con la lectina de unión a manosa porque su configuración geométrica no permite la unión en múltiples puntos. Cuando se une a la superficie de un patógeno, la lectina de unión a manosa inicia la vía de la lectina de activación del complemento; También actúa como una opsonina que facilita la captación de bacterias por monocitos en la sangre (figura 2-38). Estas células carecen del receptor de manosa de los macrófagos pero poseen receptores capaces de unirse a lectina de unión a manosa que recubre la superficie de una bacteria. La lectina de unión a manosa es miembro de la familia proteínica de las colectinas, así llamadas porque combinan las propiedades del colágeno y las lectinas. Las proteínas tensoactivas pulmonares A y D (SP-A y SP-D) y también son colectinas; protegen los pulmones opsonizando patógenos como Pneumocystis jiroveci. La proteína C reactiva (CRP), miembro de la familia de las pentraxinas, contiene cinco subunidades idénticas que forman un pentámero (figura 2-39). Se une al componente fosfocolina de los polisacáridos en las paredes celulares de bacterias y hongos, pero no a la fosforilcolina presente en los fosfolípidos de las membranas celulares humanas. Se llamó así debido a su propensión a unirse al polisacárido C de Streptococcus pneumoniae, que contiene fosfocolina. Al unirse a bacterias, la proteína C reactiva actúa como opsonina, y activa la vía clásica de fijación del complemento en ausencia de anticuerpo específico. Si no hay infección, la proteína C reactiva y la lectina de unión a manosa están presentes en bajas concentraciones en el plasma, pero éstas pueden aumentar hasta en un factor de 1 000 durante el máximo de la respuesta de fase aguda, unos dos días después de su comienzo. Dado que la proteína C reactiva y la lectina de unión a manosa se unen ambas a estructu-

MASP-1

MASP-1

MASP-2

MASP-2

59

Figura 2.37 Estructura de la lectina de unión a manosa. Se asemeja a un ramo de flores, donde cada flor está formada por tres polipéptidos idénticos. Los tallos son triples hélices rígidas parecidas a colágeno, con un solo ángulo; cada flor comprende tres dominios de unión a carbohidrato. A la lectina de unión a manosa (azul) se unen las serinproteasas 1 y 2 relacionadas con lectina de unión a manosa (MASP) 1 y 2.

Las bacterias inducen a los macrófagos a producir IL-6, que actúa en los hepatocitos para iniciar la síntesis de proteínas de fase aguda IL-6

Hígado Lectina de unión a manosa Fibrinógeno Proteína C reactiva

La proteína C reactiva se une a fosfatidilcolina en las superficies bacterianas, actuando como opsonina y como activador del complemento

La lectina de unión a manosa se une a carbohidratos en las superficies bacterianas, actuando como opsonina y como activador del complemento

Figura 2.38 La respuesta de fase aguda aumenta el suministro de las moléculas de reconocimiento de la inmunidad innata. Las proteínas de fase aguda son producidas por células hepáticas en respuesta a las citocinas liberadas por fagocitos en presencia de bacterias. Entre ellas se incluyen en el ser humano proteína C reactiva, fibrinógeno y lectina de unión a manosa. Tanto proteína C reactiva como proteína de unión a lectina se unen a estructuras características de las superficies celulares bacterianas que no se encuentran en las células humanas. Al unirse a las bacterias, actúan como opsoninas y también activan complemento, facilitando la fagocitosis y la lisis directa (líneas de trazo discontinuo) de las bacterias por componentes del complemento terminales (no se ilustran).

60

Capítulo 2: Inmunidad innata

Figura 2.39 Estructura de la proteína C reactiva. La proteína C reactiva pertenece a la familia de las pentraxinas, así llamadas porque estas proteínas están constituidas por cinco subunidades idénticas. Los esqueletos polipeptídicos de las cinco subunidades se trazan como listones de diferente color. Globalmente, la proteína C reactiva semeja una losa pentagonal con un orificio en el centro, como se observa al comparar una vista superior (arriba) con una lateral (abajo). Imágenes cortesía de Annette Shrive y Trevor Greenhough.

ras bien definidas que son comunes en los patógenos pero no en las células humanas, son capaces de distinguir lo ajeno de lo propio. En las dos siguientes secciones se examinan las diferencias entre la activación del complemento por lectina de unión a manosa y por proteína C reactiva y la activación por la vía alterna.

2-18

La vía de la lectina de activación del complemento es iniciada por la lectina de unión a manosa

La lectina de unión a manosa circula en el plasma como un complejo con dos cimógenos serinproteasa: las serinproteasas 1 y 2 relacionadas con MBL (MASP-1 y 2). Una molécula de MASP-1 y otra de MASP-2 se unen al tallo principal de la lectina de unión a manosa (figura 2-37). Cuando el complejo de MBL se une a macromoléculas que contienen manosa en la superficie de un patógeno, una molécula de MASP-2 es inducida a hacerse enzimáticamente activa y se escinde. Luego escinde la se-

61

Inmunidad innata

MASP-2 activada escinde C4 en C4a y C4b. Parte del C4b forma un enlace covalente con la superficie microbiana

MASP-2 activada también escinde C2 a C2a y C2b

C2b C4

C4a

C2

C4b2a se une a C3 y lo escinde en C3a y C3b. C3b forma un enlace covalente con la superficie microbiana

C2a se une a C4b de superficie formando la C3 convertasa clásica, C4b2a C3

C3a

C2a C2a

C2a C4b

C4b C4b

C4b

C3b

Superficie del patógeno

gunda molécula de MASP-2. No se sabe si MASP-1 tiene una función enzimática en la activación del complemento mediada por lectina. Los sustratos para las proteasas MASP-2 activadas son los componentes del complemento C4 y C2. C4 es similar a C3 en estructura, función y enlace tioéster, mientras que C2 es un cimógeno serinproteasa similar al factor B. Cuando una molécula de C4 interactúa con MASP-2 activada, se escinde en un fragmento C4b grande y uno C4a pequeño. Esta escisión expone el enlace tioéster de C4b, que experimenta con rapidez un ataque nucleofílico, lo cual lleva a la formación de un enlace covalente, o fijación, de algunos fragmentos C4b a la superficie del patógeno (figura 2-40). El fragmento C4a, soluble, es una anafilotoxina que puede convocar leucocitos al sitio de fijación de C4b, pero esta actividad es más débil que la de C3a o C5a (Sección 2-7). Cuando una molécula de C2 interactúa con MASP-2 activada se escinde en un fragmento enzimáticamente activo más grande llamado C2a, que se enlaza con C4b unido a patógeno, y un fragmento inactivo pequeño llamado C3b. (Por razones históricas, el producto de escisión pequeño de C2 se denomina C2b y el más grande C2a, mientras que para otros componentes del complemento el fragmento más grande se llama “b”, y el más pequeño, “a”.) El complejo de C4b y C2a, designado C4bC2a, es una C3 convertasa. Aunque se le llama C3 convertasa clásica, es en realidad un componente tanto de la vía de la lectina como de la clásica de activación del complemento, porque es en esta fase en la que convergen la vía de la lectina y la clásica. Los aspectos únicos de la vía de la lectina son la contribución de la lectina de unión a manosa al enlace con patógenos, y la activación de C4 y C2 por las proteínas MASP. La C3 convertasa clásica, C4bC2a, se une a C3 y lo escinde para generar fragmentos C3b que se unen a la superficie del patógeno. Esos fragmentos a su vez se unen a factor B y lo activan para ensamblar moléculas de la C3 convertasa alterna, C3bBb (figura 2-41). Es en esta fase en la cual las vías de la lectina y clásica convergen en la vía alterna de activación del complemento. Dado que C3 está presente en concentraciones mucho mayores en el plasma que C4, la contribución de la convertasa alterna a la fijación del complemento excede con mucho a la propia de la convertasa clásica. En las poblaciones humanas, los alelos que codifican variantes no funcionales de MBL tienen frecuencias mayores de 10%. En consecuencia, la deficiencia de MBL es común y causa mayor susceptibilidad a la infección. Los individuos que portan dos alelos no funcionales tienen mayor probabilidad de desarrollar meningitis grave por Neisseria meningitidis, una bacteria que existe como comensal inofen-

Figura 2.41 Los dos tipos de C3 convertasa tienen estructuras y funciones similares. En la C3 convertasa producida por la vía clásica, C4bC2a (la proteasa activada C2a) escinde C3 en C3b y C3a (no se muestran). En la C3 convertasa análoga de la vía alterna, C3bBb (la proteasa activada Bb) realiza exactamente la misma reacción.

Figura 2.40 El complejo MB activado escinde C4 y C2 para producir C4b y C2a, que se asocian para formar la C3 convertasa clásica. Primer recuadro: un complejo de MBL y MASP-1 y MASP-2 se une a la superficie del patógeno. Esto activa MASP-2, que se une a C4 y lo escinde para revelar el enlace tioéster del fragmento C4b. C4b forma un enlace covalente con la superficie microbiana. Segundo recuadro: C2 se une al complejo MBL y es escindido por MASP-2 activada. Tercer recuadro: El fragmento C2a se une a C4b para formar la C3 convertasa clásica, C4bC2a. Cuarto recuadro: C3 se une a C4bC2a y se escinde. El enlace tioéster del fragmento C3b se expone y C3b se une de manera covalente con la superficie microbiana.

Dos tipos de C3 convertasa Clásica

Alterna

C2a

Bb

C4b

C3b

Superficie del patógeno

62

Capítulo 2: Inmunidad innata

C1q

C1r

C1s

Figura 2.42 Componente del complemento C1. La molécula C1 consta de un complejo de C1q, C1r y C1s. El componente C1q consiste en seis subunidades idénticas, cada una con un sitio de unión para la región Fc de IgM o IgG y regiones tallo amino terminales extendidas que interactúan entre sí y con dos moléculas de la proteasa C1r y dos de la C1s. La micrografía electrónica de la derecha muestra tres moléculas C1q. Imagen cortesía de K.B.M. Reid.

sivo en alrededor de 1% de la población. Se observa susceptibilidad similar en personas deficientes en un componente terminal del complemento, lo cual muestra que la destrucción mediada por complemento de las bacterias es el mecanismo por el que los portadores sanos de N. meningitidis mantienen ésta bajo control.

2-19

La proteína C reactiva desencadena la vía clásica de activación del complemento

Una vez que la proteína C reactiva se une a una bacteria también puede interactuar con C1, el primer componente de la vía clásica de activación del complemento. La organización y estructura de C1 son similares a las del complejo de lectina de unión a manosa con MASP-1 y MASP-2 (figura 2-42). En la molécula de C1, se forma un ramillete de seis flores a partir de 18 polipéptidos C1q y una molécula de C1r y otra de C1s, que son serinproteasas inactivas similares a MASP-1 y MASP-2. Cada tallo está formado por una triple hélice similar a colágeno de tres moléculas de C1q. La proteína C reactiva se une a los tallos de C1q y hace que una molécula de C1r se escinda, dejando la otra molécula de C1r y ambas moléculas de C1s. De este modo C1s se hace una proteasa activa. Escinde C4, lo cual causa el enlace covalente de C4b a la superficie del patógeno (figura 2-43). También escinde C2, con la consecuente formación de la C3 convertasa clásica C4bC2a. En esta fase convergen las vías clásica y de las lectinas; los aspectos únicos de la vía clásica de activación del complemento son la contribución de C1q a la unión a patógenos y de C1r y C1s a la activación de C4 y C2. Al comienzo de la infección, la activación del complemento ocurre principalmente por la vía alterna. A medida que se desarrolla la respuesta inflamatoria y se producen proteínas de fase aguda, la lectina de unión a manosa y la proteína C reactiva inducen una mayor activación del complemento por las vías de la lectina y clásica, respectivamente. Las tres vías contribuyen a la inmunidad innata y trabajan juntas para producir grandes cantidades de fragmentos C3b y C3 convertasa en la superficie del patógeno.

2-20

La unión de C1 a proteína C reactiva en la superficie del patógeno activa la vía clásica de fijación del complemento C4 C4a

Los interferones tipo I inhiben la replicación viral y activan las defensas del huésped

Las proteínas de la inmunidad innata analizadas hasta el momento en este capítulo actúan sobre los patógenos en sus fases extracelulares. Ahora se abordarán las defensas específicas del sistema inmunitario innato contra los virus una vez que han ingresado en las células. Cuando una célula humana se infecta con un virus reacciona produciendo citocinas llamadas interferones tipo I, o simplemente interferón. Los efectos inmediatos del interferón tipo I son interferir en la replicación del virus por la célula infectada, y señalizar a las células no infectadas vecinas para que también se preparen a resistir la infección viral. Otros efectos del interferón tipo I son alertar a las células del sistema inmunitario de que se inicia una infección, y hacer a las células infectadas por virus más vulnerables al ataque de linfocitos citolíticos. Dado que casi todos los tipos de células humanas son susceptibles a las infecciones virales, virtualmente todas las células están equipadas para producir

C4b

C1 Proteína C reactiva Fosfocolina Superficie del patógeno

Figura 2.43 La proteína C reactiva puede iniciar la vía clásica de activación del complemento. La proteína C reactiva unida a fosfocolina en las superficies bacterianas se enlaza al componente del complemento C1, de lo que resulta la escisión de C4 y la opsonización de la superficie bacteriana con C4b.

Inmunidad innata

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tanto interferones tipo I como su receptor. Éste siempre está presente en las superficies celulares, listo para unirse a interferón recién producido en respuesta a una infección. Mientras que el interferón tipo I es apenas detectable en la sangre de las personas normales, durante una infección se hace abundante. Existen muchas formas distintas –o isotipos– de interferón tipo I. El ser humano tiene una sola forma de interferón-β (IFN-β), múltiples formas de interferón-α (IFN-α) y varios isotipos adicionales: IFN-δ, IFN-κ, IFN-λ, IFN-τ e IFN-ω. Los isotipos tienen estructura similar, se unen al mismo receptor de superficie celular, y son especificados por una familia de genes ligados en el cromosoma humano 9. La síntesis de interferón tipo I es inducida por sucesos intracelulares que siguen a la infección viral o la activación de un receptor de señalización, por ejemplo la detección de RNA de doble cadena (bicatenario) por TLR3. El RNA bicatenario, un tipo de ácido nucleico que no se encuentra en células humanas sanas, es un componente de algunos genomas virales y un ácido nucleico intermediario en los ciclos vitales virales. La infección o la detección de ligando inducen la fosforilación citoplásmica del factor de transcripción IRF3 (Sección 2-12), que se dimeriza y entra en el núcleo para ayudar a iniciar la transcripción del gen de IFN-β, lo cual también requiere los factores de transcripción NFκB y AP-1. Una vez que se secreta IFN-β, actúa tanto de manera autocrina, uniéndose a receptores en la célula que lo produjo, como de manera paracrina, uniéndose a receptores de células adyacentes no infectadas (figura 2-44). Cuando el interferón se une a su receptor, las cinasas intracelulares Jak1 y Tyk2 relacionadas con el receptor inician reacciones que cambian la expresión de diversos genes humanos, un proceso llamado respuesta de interferón (figura 2-45). Entre las proteínas celulares inducidas por interferón están algunas que interfieren directamente en la duplicación del genoma viral. Un ejemplo es la enzima oligoadenilato sintetasa, que polimeriza ATP mediante enlaces 2’-5’ en lugar de los enlaces 3’-5’ normalmente presentes en los ácidos nucleicos humanos. Estos oligómeros inusuales activan una endorribonucleasa que degrada el RNA viral. Los interferones IFN-α e IFN-β también activan una serin/treoninproteincinasa llamada proteincinasa R (PKR), que fosforila e inhibe el factor de inicio de la síntesis de proteínas eIF-2, con lo que impide la síntesis de proteínas virales y la producción de nuevos viriones infectantes. Varias de las proteínas inducidas por interferón son factores de transcripción similares a IRF3, el único miembro del grupo que se elabora de manera constitutiva. Estos otros factores de respuesta a interferón son decisivos para activar la transcripción

Virus

Receptor de interferón tipo I

Varios IRF IFN-b

IRF3

Paracrina

NFkB AP-1

Respuesta a interferón

Célula no infectada IFN-b IFN-a

Respuesta a interferón Autocrina IRF7

IFN-a Célula infectada por virus

Figura 2.44 Las células infectadas por virus son estimuladas para producir interferones tipo I. La célula de la izquierda está infectada por un virus que induce señales que llevan a la fosforilación, dimerización e ingreso al núcleo del factor de transcripción llamado factor 3 de respuesta a interferón (IRF3). Los factores de transcripción NFκB y AP-1 también son movilizados y se coordinan con IRF3 para iniciar la transcripción del gen que codifica IFN-β. Estos procesos se representan en la mitad superior de la célula. El IFN-β secretado se une al receptor de interferón en la superficie de la célula infectada, actuando de manera autocrina para movilizar otros factores de respuesta a interferón y cambiar los patrones de expresión génica a fin de obtener la respuesta a interferón. Estos procesos se ilustran en la mitad inferior de la célula, ejemplificados por el inicio de la transcripción del gen del IFN-α por IRF7. Esto se realiza sin la necesidad de AP-1 o NFκB. El IFN-β secretado también se unirá al receptor de interferón que se expresa en células vecinas no infectadas por el virus, actuando de manera paracrina para inducir la respuesta al interferón que ayuda a estas células a resistir el proceso infeccioso.

64

Capítulo 2: Inmunidad innata

Figura 2.45 Principales funciones de los interferones tipo I. Los interferones α y β (IFN-α e IFN-β) tienen tres funciones principales. Primero, inducen resistencia a la multiplicación viral al activar genes celulares que destruyen mRNA viral e inhiben la traducción de proteínas virales. En segundo lugar, incrementan la expresión de ligandos para receptores de la célula NK en células infectadas por virus. En tercer lugar, activan células NK para destruir células infectadas por virus.

Células infectadas por virus Virus

IFN-α, IFN-β Respuesta a interferón

Induce resistencia a la multiplicación viral en todas las células

Incrementa la expresión de ligandos para receptores en las células NK

Activa las células NK para que destruyan células infectadas por virus

de muchos genes distintos, incluidos los que codifican interferones diferentes de IFN-β. El factor 7 de respuesta a interferón (IRF7) inicia la transcripción de IFN-α, que no requiere la participación de NKκB ni de AP-1. De esta manera se desarrolló un ciclo de realimentación positiva, en el que una pequeña cantidad inicial de interferón sirve para incrementar tanto el tamaño como la gama de la producción futura. Además de interferir en la multiplicación viral, el interferón induce cambios celulares que hacen a la célula infectada más susceptible a ser atraída por linfocitos citolíticos. Las células NK son linfocitos de la inmunidad innata que defienden contra infecciones virales secretando citocinas y destruyendo células infectadas. Cuando IFN-α o IFN-β se unen a los receptores de interferón en células NK circulantes, éstas se activan y son llevadas a tejidos infectados, donde atacan células infectadas por virus. Debido a su capacidad de fomentar la respuesta inmunitaria, el interferón tipo I se ha explorado como tratamiento para la enfermedad humana. Aminora varios trastornos como las infecciones por virus de la hepatitis B o C; la enfermedad autoinmunitaria degenerativa esclerosis múltiple, que afecta el sistema nervioso central; y determinados linfomas y leucemias. Aunque casi todas las células humanas pueden secretar algún tipo de interferón tipo I, células especializadas llamadas células productoras de interferón (IPC) o células productoras naturales de interferón (NIPC) secretan hasta 1 000 veces más interferón que otras. Estas células parecidas a linfocitos están presentes en la sangre, donde constituyen menos de 1% de los leucocitos totales, y se distinguen porque su citoplasma recuerda al de una célula plasmática, otro tipo celular dedicado a la producción masiva de proteína secretora (figura 2-46). Las células productoras de interferón expresan receptores tipo Toll 6, 7, 9 y 10, lo cual las hace reactivas a una gama de infecciones virales (figura 2-21). Se piensa que estos receptores señalizan la producción de interferón por medio de una vía distinta de la propia del TLR3. En el primer día que sigue a la estimulación por una infección viral, las células productoras de interferón generan cantidades masivas de interferones tipo I. Durante los dos días siguientes la célula productora de interferón se diferencia en un tipo de célula dendrítica llamado célula dendrítica plasmocítica, que retiene la capacidad de producir interferón. Durante una infección, estas células se congregan en las áreas de linfocitos T de los ganglios linfáticos receptores, después de haber entrado desde la sangre a través de las paredes de vénulas con endotelio alto. Si bien existen algunas semejanzas entre las células dendríticas plasmocíticas y las células dendríticas mielocíticas descritas en la sección 1-7, que se conocen como células dendríticas ordinarias, se piensa que las células dendríticas plasmocíticas no participan mucho en la activación de linfocitos T en la inmunidad adaptativa, que es la función principal de las células dendríticas ordinarias. En el contexto de la inmunidad innata, las células dendríticas ordinarias producen cantidades relativamente pe-

Figura 2.46 Célula productora de interferón tipo I de sangre periférica humana. Nótese el extenso retículo endoplásmico rugoso, de aspecto similar al de una célula plasmática; se debe a la síntesis y secreción masivas de interferón por estas células. Imagen cortesía del Dr. Yong-Jun Liu.

Inmunidad innata

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queñas de interferones tipo I pero grandes cantidades de IL-12, una citocina que trabaja con interferones tipo I para activar la respuesta de células NK a la infección viral. En todo este libro, por células dendríticas se entenderá el tipo ordinario, a menos que se especifique otra cosa.

2-21

Las células NK constituyen una defensa temprana contra las infecciones intracelulares

Las células asesinas naturales (células NK) son los linfocitos citolíticos (destructores de células) de la respuesta inmunitaria innata. Comprenden 5 a 25% de los linfocitos presentes en la sangre y se distinguen de los linfocitos B y T circulantes por su gran tamaño y citoplasma bien desarrollado que contiene gránulos citotóxicos. Cuando se descubrieron, las células NK se denominaron “linfocitos granulares grandes”; confieren inmunidad innata contra infecciones intracelulares y migran de la sangre a los tejidos infectados en respuesta a citocinas inflamatorias. Los pacientes que carecen de células NK sufren infecciones virales persistentes, en particular por herpesvirus, que estos pacientes no pueden eliminar sin la ayuda de fármacos antivirales pese a que su inmunorreacción adaptativa es normal. Estos individuos poco comunes demuestran la importancia de las células NK en el manejo de las infecciones virales, y el modo en que la respuesta de células NK complementa la de los linfocitos T citotóxicos de la inmunidad adaptativa. Las células NK tienen dos tipos de funciones efectoras –destrucción celular y secreción de citocinas– que se usan de distintos modos dependiendo del patógeno. De manera similar, las células NK realizan funciones en la respuesta inmunitaria innata similares a las de los linfocitos T citotóxicos en la respuesta inmunitaria adaptativa. Mediante ensayos de laboratorio se ha demostrado que las células NK recién aisladas de sangre humana destruyen determinados tipos de células blanco en ausencia de citocinas inflamatorias. Este nivel basal de citotoxicidad aumenta 20 a 100 veces tras la exposición a los IFN-α e IFN-β producidos en respuesta a una infección viral. Los interferones tipo I también inducen la proliferación de células NK. Éstas son activadas asimismo por IL-12, que actúa especialmente en ellas, y por TNF-α; ambos son producidos por macrófagos y células dendríticas al principio de muchas infecciones. Las acciones de estas cuatro citocinas producen una oleada de células NK activadas durante el inicio de una infección viral; dicha oleada termina la infección o la contiene durante el tiempo necesario para que se desarrolle la respuesta de células T citotóxicas (figura 2-47). La estimulación de las células NK por IFN-α e IFN-β favorece el desarrollo de las funciones de destrucción celular, mientras que la estimulación por IL-2 favorece la producción de citocinas. La principal citocina liberada por células NK es IFN-γ, también llamado interferón tipo II, sin relación estructural o funcional con los interferones tipo I. Una función importante del IFN-γ es activar macrófagos. La secreción de IL-12 por macrófagos y de IFN-γ por células NK crea un sistema de realimentación positiva que incrementa la activación de ambos tipos de célula dentro de un tejido infectado. Las interacciones entre células NK y células dendríticas también pueden inducir activación mutua o destrucción de células dendríticas, sucesos que influyen en la determinación de si las células dendríticas migrarán a tejido linfático secundario e iniciarán la inmunorrespuesta adaptativa, y cuándo. En la fase temprana de una infección, las células NK son los principales productores de IFN-γ, que activa macrófagos para que secreten citocinas las cuales ayudan a

Figura 2.47 Las células NK generan una respuesta temprana a la infección viral. Se muestra la cinética de la respuesta inmunitaria de ratones a una infección experimental por virus. Como resultado de la infección, se secreta una oleada de citocinas, incluidas IFN-α, IFN-β, TNF-α e IL-12 (curva en verde). Éstas inducen la proliferación y activación de células NK (curva en azul), que se observan como una oleada que se inicia después de la producción de citocinas. Las células NK controlan la multiplicación viral y la propagación de la infección, mientras los linfocitos T citotóxicos efectores (curva en rojo) están desarrollándose. La concentración (título) de virus está dada por la curva descrita por el tono amarillo.

Producción de Destrucción de IFN-α, IFN-β, Destrucción de células infectadas TNF-α e IL-12 células infectadas por linfocitos T por células NK

Título de virus

1

5 10 Tiempo después de la infección viral (días)

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Capítulo 2: Inmunidad innata

activar linfocitos T, iniciando de este modo la respuesta inmunitaria adaptativa. Una vez que se han producido linfocitos T efectores y han ingresado en el sitio de infección, se convierten en la principal fuente de IFN-γ y de citotoxicidad mediada por células. Con la llegada de linfocitos T efectores, las células NK son desactivadas por IL10, una citocina inhibitoria producida por linfocitos T citotóxicos.

2-22

Los receptores de la célula NK difieren en los ligandos a los que se unen y las señales que generan

Las células NK reaccionan con rapidez a la infección porque circulan en estado parcialmente activado, como se deduce de su gran tamaño y sus gránulos citoplásmicos cargados de moléculas efectoras tóxicas. En contraste, los linfocitos B y T circulan en formas pequeñas y quiescentes que requieren un periodo largo de estimulación y diferenciación antes de adquirir funciones efectoras. Una característica adicional que distingue a las células NK de los linfocitos B y T es que las primeras no expresan receptores de superficie producidos por reordenamiento génico. Una amplia gama de receptores de superficie celular, algunos de los cuales transmiten señales activadores y otros señales inhibitorias, mantiene a las células NK en un estado de capacidad de reacción inmediata a la infección, al tiempo que contiene su potencial de atacar tejido sano. La mayoría de los receptores de la célula NK corresponden a uno de dos tipos estructurales amplios: receptores tipo inmunoglobulina y receptores tipo lectina (figura 2-48). Para los receptores tipo inmunoglobulina de la célula NK el sitio de unión a ligando extracelular está formado por dominios de inmunoglobulina. El segundo tipo de receptores de la célula NK tiene sitios de unión a ligando extracelular estructuralmente similares al dominio de reconocimiento de carbohidratos de la lectina de unión a manosa. Aunque es conveniente llamar a estos últimos receptores tipo lectina de la célula NK, muchos en realidad se unen a ligandos proteínicos y no a carbohidratos. Si bien los ligandos para receptores de célula NK son tan variados como los receptores, se trata principalmente de proteínas de superficie celular cuya expresión se modifica en respuesta a infecciones, cáncer u otras lesiones. La modificación puede implicar cambios en la abundancia del ligando, su distribución intracelular o su estructura. Cuando una célula NK interactúa con una célula sana, las señales combinadas que recibe de sus receptores inhibidores y activadores que se unen a ligandos en la célula sana tienen el efecto global de impedir su ataque. En contraste, cuando la célula NK interactúa con una célula infectada por virus, el equilibrio de señales activadoras e inhibitorias se altera para favorecer el ataque de la célula NK a la célula infectada por virus. De este modo las células NK son capaces de discriminar entre células sanas que deben ser protegidas y células enfermas que deben ser destruidas. Al aniquilar células infectadas por virus, la célula NK impide la producción de nuevos viriones (partículas virales) y la ulterior infección de células humanas sanas. Se ilustrará el modo en que las células NK reaccionan a la infección considerando su activación mediante NKG2D, un receptor activador tipo lectina de la célula NK el cual se une a ligandos llamados MIC-A y MIC-B, proteínas de superficie celular que se producen en respuesta al estrés (figura 2-49). El único tejido que produce MIC-A y MIC-B de manera constitutiva es el epitelio intestinal, de ahí que su cantidad sea pequeña. Sin embargo, cuando cualquier célula epitelial se infecta, se daña o sufre cáncer, se induce la expresión de MIC-A y MIC-B, y en el epitelio intestinal aumenta su abundancia. Una vez que expresan MIC-A y MIC-B, las células epiteliales se convierten en blancos para el ataque de células NK mediante el receptor NKG2D. A través de proteínas adaptadoras que se unen a la cola citoplásmica de NKG2D, se activan proteincinasas cuyas acciones causan la liberación de los gránulos citotóxicos y citocinas de las células NK. Aunque algunos receptores, como NKG2D, se expresan en todas las células NK, la mayoría sólo lo hace en subpoblaciones de esas células. En consecuencia, las células NK individuales expresan diferentes combinaciones de receptores, lo cual imparte heterogeneidad a la población de células NK de una persona y aporta un repertorio de respuestas a los patógenos. Entre otros tipos celulares implicados en la inmunorreacción innata, como macrófagos, células dendríticas y neutrófilos, las células individuales también expresan diferentes combinaciones de receptores.

Receptores de la célula NK Receptores tipo inmunoglobulina

Inhibitorios Célula NK

Receptores tipo lectina

Activadores Inhibitorios Activadores

Célula NK

Figura 2.48 Receptores tipo inmunoglobulina y tipo lectina de la célula NK. La mayoría de los receptores de la célula NK tienen regiones de unión a ligando extracelulares formadas por dominios de inmunoglobulina (recuadro izquierdo) o dominios tipo lectina parecidos a los de la lectina de unión a manosa (recuadro derecho). Los receptores activadores tienen cortas colas citoplásmicas y aminoácidos con carga en el dominio transmembrana que facilitan la interacción con proteínas señalizadoras intracelulares. Los receptores inhibitorios tienen largas colas citoplásmicas que contienen un motivo consistente en una corta secuencia de aminoácidos llamado motivo inhibidor basado en tirosina de inmunorreceptor (ITIM), el cual se une a proteinfosfatasas que inhiben las vías activadoras.

Inmunidad innata

Interacción de la célula NK con una célula no infectada que no expresa ligando MIC para NKG2D

Célula NK

Interacción de la célula NK con una célula infectada por virus que expresa ligando MIC para NKG2D

Gránulos líticos Célula NK

–

+ – + Receptor activador NKG2D

Receptor inhibitorio Ligando

Destrucción Célula infectada por virus Célula sana

No destrucción de la célula sana

Destrucción de la célula infectada por virus en la cual se ha inducido la expresión de ligandos MIC para NKG2D

Resumen del capítulo 2 El cuerpo humano tiene varias líneas de defensa, todas las cuales deben ser vencidas para que un patógeno establezca una infección y aproveche los tejidos de su hospedador humano por el resto de la vida de éste. La primera defensa son las superficies epiteliales protectoras del cuerpo y sus microorganismos comensales, que de manera exitosa impiden que la mayoría de los patógenos ingresen al interior del cuerpo y sus abundantes recursos. Cualquier patógeno que tenga éxito en penetrar una superficie epitelial de inmediato es enfrentado por las células y moléculas efectoras de la respuesta inmunitaria innata. La inmunidad innata suministra una variedad de defensas que entran en acción inmediatamente cuando se confronta por primera vez un patógeno o poco después. Estas respuestas fijas siempre están disponibles y no mejoran con la exposición repetida al mismo patógeno. El avance del patógeno para colonizar tejidos y propagar la infección es impedido por los inhibidores de proteasa, la cascada de la coagulación sanguínea y las reacciones de las cininas. Una multitud de proteínas plasmáticas y moléculas de superficie celular aportan sistemas para identificar invasores microbianos y diferenciarlos de lo propio. El complemento es un medio general para etiquetar casi cualquier componente de la superficie de un microorganismo; receptores más específicos se unen a componentes químicos comunes de las macromoléculas microbianas que no son parte del cuerpo humano. Además de ayudar a los macrófagos residentes a fagocitar patógenos, estas interacciones inducen a los macrófagos a verter citocinas inflamatorias que convocan neutrófilos y células NK al sitio de infección. Las interacciones entre estas células, y con células dendríticas y macrófagos residentes, producen activación mutua y secreción de citocina que intensifica el estado de inflamación en el tejido infectado. Las infecciones bacterianas a menudo son vencidas por los poderes fagocíticos y los potentes venenos de los abundantes neutrófilos. En las infecciones virales, la producción de interferones tipo I por células infectadas y células productoras de

67

Figura 2.49 Los receptores de la célula NK distinguen las células enfermas de las sanas. Las células NK tienen receptores activadores e inhibitorios de la superficie celular. Los ligandos para NKG2D, un receptor activador presente en todas las células NK humanas, son MIC-A y MIC-B, proteínas que no son expresadas por células sanas sino por células estresadas por infección viral u otras lesiones. Las células sanas resisten el ataque por células NK, porque las señales generadas por receptores inhibitorios dominan sobre las generadas por receptores activadores (recuadro izquierdo). Las células NK atacan la célula infectada por virus porque la señal generada por NKG2D al interactuar con proteínas MIC inclina la balanza de la inhibición a la activación.

68

Capítulo 2: Inmunidad innata

interferón con frecuencia pone el escenario para que las células NK terminen la infección. La mayoría de las infecciones son eliminadas de manera eficiente por la respuesta inmunitaria innata sin que ocurran enfermedad ni discapacidad. En la minoría de las infecciones que escapan a la inmunidad innata y la propagación a partir del punto de entrada, el patógeno enfrenta entonces las fuerzas combinadas de la inmunidad innata y la adaptativa.

Preguntas 2-1 a. b. c. d.

¿Cuál de las siguientes parejas no concuerda? citosol: patógeno intracelular superficie epitelial: patógeno extracelular núcleo: patógeno intracelular linfa: patógeno intracelular

2-2 Aunque en la activación de las tres diferentes vías del complemento intervienen distintos componentes, las tres convergen en una reacción enzimática común denominada fijación del complemento. a. Describa esta reacción. b. Describa la enzima responsable de esta reacción en la vía alterna. c. Identifique los tres mecanismos efectores del complemento que son habilitados por esta vía común. 2-3 ¿Cuál de las siguientes es la forma soluble de la C3 convertasa de la vía alterna de activación del complemento? a. iC3 b. iC3b c. C3b d. iC3Bb e. CebBb 2-4 Explique los pasos que ocurren cuando una bacteria se opsoniza a través de la interacción C3b:CR1 entre la bacteria y un macrófago residente en los tejidos. 2-5 En las fases tempranas de la vía alterna de activación del complemento existen proteínas de control del complemento que son solubles (factores H e I) y otras que se relacionan con la superficie celular (DAF y M). Identifique las proteínas de control del complemento (i) solubles y (ii) relacionadas con la superficie celular que operan en las etapas finales de la vía alterna de activación del complemento, y describa sus actividades. 2-6 a. Revise las diferencias entre las tres vías del complemento (alterna, de la lectina y clásica) con base en el modo en que se activan. b. Distinga cuáles vías se consideran parte de una respuesta inmunitaria adaptativa y cuáles se consideran parte de la inmunidad innata, y explique por qué. 2-7 Relacione el receptor de la inmunidad innata de la columna A con su o sus ligandos de la columna B. A cada receptor puede corresponder más de un ligando.

Columna A

Columna B

a) receptor de lectina

1. iC3b

b) receptor depurador

2. lipofosfoglucano

c) CR3

3. carbohidratos (p. ej. manosa y glucano)

d) CR4

4. hemaglutinina filamentosa

e) CR1

5. lipopolisacárido (LPS)

f) TLR4:TLR4

6. ligandos con carga negativa (p. ej. polisacáridos sulfatados y ácidos nucleicos)

g) TLR5

7. C3b

h) TLR3

8. flagelina 9. RNA

2-8 Aparte de su especificidad de ligando, ¿cuál es la diferencia clave entre TLR5, TLR4, TLR1:TLR2 y TLR2:TLR6 por un lado y los TLR 3, 7, 8 y 9 por el otro? 2-9 Explique por qué los TLR pueden detectar muchas especies distintas de microorganismos a pesar del número limitado de proteínas TLR distintas. 2-10 Explique la importancia de NFκB en la mediación de señales a través de TLR. 2-11 ¿Cuál es el nombre dado a la vesícula intracelular más temprana que contiene material opsonizado por macrófagos? a. opsonoma b. complejo de ataque de membrana c. lisosoma d. fagosoma e. fagolisosoma 2-12 a. ¿Cuáles son las principales (i) semejanzas y (ii) diferencias en las propiedades y funciones generales de macrófagos y neutrófilos? b. ¿Cómo destruyen ambos patógenos extracelulares? Dé detalles del proceso. 2-13 En respuesta a TNF-α, el endotelio vascular produce ________, que induce coagulación sanguínea localizada. a. factor activador plaquetario b. IL-12 c. CXCL8 d. IL-1b e. IL-6

Preguntas

2-14 a. ¿Qué induce la producción de interferón tipo I por células infectadas por virus? b. ¿Es producido el inductor por células normales? ¿Por qué o por qué no? c. Discuta los mecanismos por los cuales el interferón tipo I ejerce sus efectos antivirales. 2-15 ¿Cuáles de las siguientes actividades se relacionan más estrechamente con las células asesinas naturales? Seleccione todas las respuestas correctas. a. producción de TNF-α b. lisis de células infectadas por virus c. fagocitosis de bacterias d. liberación de intermediarios reactivos de oxígeno e. producción de IFN-γ 2-16 Jonathan M., de seis años, fue llevado por sus padres a la sala de urgencias con fiebre, cefalea intensa, exantema petequial, rigidez de cuello y vómito. Jonathan tenía el antecedente de sinusitis y otitis media recurrentes, todas causadas por bacterias piógenas y tratadas con éxito con antibióticos. Sospechando meningitis bacteriana, el médico comenzó un tratamiento inmediato con antibióticos intravenosos y solicitó una punción lumbar. Se cultivó Neisseria meningitidis a partir de la muestra de líquido cefalorraquídeo. El médico estaba preocupado por la recurrencia de infecciones causadas por bacterias piógenas y sospechaba una deficiencia. Ordenó pruebas sanguíneas y descubrió que los perfiles de complemento sérico

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tenían bajos C3, factor B y factor H, así como factor I indetectable. ¿Cuál de los siguientes puntos explica por qué la deficiencia de factor I se relaciona con infecciones por bacterias piógenas? a. Los valores elevados de la C3 convertasa C3bBb interfieren en la activación de la vía clásica del complemento. b. El recambio y consumo rápidos de C3 en el suero causan fijación ineficaz de C3b en la superficie de los patógenos, lo cual afecta la opsonización y la fagocitosis. c. El factor I es una opsonina que facilita la fagocitosis. d. El factor I es una quimiocina importante para convocar fagocitos. e. El factor I es necesario para el ensamblaje de los componentes terminales de la vía del complemento. 2-17 María H., de dos años, fue llevada por su madre al consultorio del médico tras descubrir dos tumefacciones dolorosas en la ingle de la niña. Se cultivó Staphylococcus aureus a partir de células fagocíticas obtenidas de las lesiones, y se observaron granulomas. Pruebas complementarias revelaron que los neutrófilos de María no activaban una explosión respiratoria tras la fagocitosis. La incapacidad de generar intermediarios reactivos de oxígeno durante la explosión respiratoria más probablemente se debe a la falta de la proteína: a. subunidad NADPH oxidasa b. IFN-β c. IL-6 d. TNF-α e. lectina de unión a manosa

3

Estructura interna del virus de la inmunodeficiencia humana, capaz de destruir lentamente el sistema inmunitario adaptativo.

Capítulo 3

Principios de inmunidad adaptativa

La respuesta inmunitaria adaptativa, o inmunidad adaptativa, es la tercera línea de defensa del organismo, y entra en acción sólo después de que se han superado una o más barreras físicas y la respuesta inmunitaria innata ha sido incapaz de detener al patógeno invasor. La inmunidad adaptativa es responsabilidad principalmente de dos tipos de linfocitos: el linfocito B, o célula B, y el linfocito T, o célula T. Los mecanismos efectores convocados por los linfocitos B y T para librar al cuerpo de patógenos son similares a los de la inmunidad innata y en ellos participan muchas de las células y moléculas descritas en el capítulo 2. La característica singular de la inmunidad adaptativa es el elaborado sistema por el cual los linfocitos B y T reconocen los patógenos y distinguen un mecanismo de otro. Esto capacita al organismo para emitir una respuesta más enfocada y potente contra cualquier patógeno de la que es posible sólo con la respuesta inmunitaria innata. El resto de este libro se dedica en gran medida a la inmunidad adaptativa: sus mecanismos moleculares y celulares, sus éxitos y fracasos para contener la infección, y los trastornos crónicos causados por sus acciones inapropiadas. Se introducen también estos temas en el contexto de los principios que distinguen la inmunidad adaptativa de la innata.

3.1

La inmunidad innata y la adaptativa difieren en sus estrategias para el reconocimiento de patógenos

En la respuesta inmunitaria innata, los patógenos son reconocidos por un repertorio fijo de receptores de superficie celular y moléculas efectoras solubles que han surgido por selección natural en el transcurso de cientos de millones de años. Los genes que codifican estas moléculas de la inmunidad innata se heredan de una generación a la siguiente de manera estable. Muy raras veces surgen nuevas variantes por mutación y recombinación meiótica; una fracción muy pequeña de ellas tendrán nuevas funciones de unión a patógenos que confieren una ventaja y experimentarán selección positiva. En particular, la aparición de familias de genes a través de duplicaciones génicas sucesivas ha sido una estrategia común exitosa para diversificar funciones inmunitarias innatas, como lo ilustran las familias de genes que codifican las defensinas y los receptores tipo Toll (Secciones 2-9 y 2-11). En general, los receptores de la inmunidad innata reconocen estructuras compartidas por muchos patógenos distintos, o alteraciones en las células humanas que suelen ser inducidas por la presencia de patógenos. La respuesta inmunitaria adaptativa utiliza una estrategia completamente nueva para el reconocimiento de patógenos. Los linfocitos B y T reconocen patógenos por medio de receptores de superficie celular de un solo tipo molecular: receptores del linfocito B y receptores del linfocito T, respectivamente. No obstante, estas proteínas pueden producirse en un número casi infinito de versiones distintas, cada una

72

Capítulo 3: Principios de inmunidad adaptativa

con un sitio de unión para un ligando distinto. Los genes que codifican los receptores del linfocito B y del linfocito T son únicos entre los genes de los mamíferos en el sentido de que “evolucionan” a formas distintas en el transcurso del desarrollo linfocítico, con el resultado de que cada persona tiene a su disposición en cualquier momento dado millones de receptores de linfocito B y linfocito T con diferentes sitios de unión, cada uno expresado por un pequeño subgrupo de linfocitos. En caso de infección por un patógeno, sólo aquellos linfocitos con receptores que pueden unirse a componentes de ese patógeno específico son seleccionados para dividirse, proliferar y diferenciarse en linfocitos efectores (figura 1-10). Esto significa que el sistema inmunitario canaliza toda su energía a la crisis del momento, con lo cual incrementa la probabilidad de que la infección sea sofocada de manera oportuna. La inmunidad adaptativa sólo apareció en los vertebrados, y complementa los mecanismos de la inmunidad innata que los vertebrados comparten con muchos otros animales e incluso, en el caso de las defensinas, con las plantas. Esta restricción sugiere que su surgimiento sólo se hizo factible o ventajoso al desarrollarse el grado de complejidad celular y anatómica alcanzado por los vertebrados. El sistema inmunitario adaptativo agrega nuevas y poderosas características a las defensas inmunitarias. Una es que una intensa respuesta inmunitaria puede enfocarse de manera precisa contra un patógeno dado haciendo uso de las muchas pequeñas diferencias que distinguen a un patógeno de otro y de las células humanas. Una segunda ventaja es que algunos de los linfocitos B y T específicos de patógeno que proliferan durante una primera infección se retienen mucho después de que ésta ha cesado, lo cual hace posible que ulteriores infecciones por el mismo patógeno sean contrarrestadas y terminadas pronto y con menor enfermedad. Este estado de inmunidad, o memoria inmunitaria, es lo que se busca inducir con la vacunación (Sección 1-5). Una tercera ventaja del sistema inmunitario adaptativo es que da a los vertebrados, de evolución lenta, una respuesta que puede mantener el paso de la multiplicidad de microorganismos de rápida evolución, porque tiene la capacidad y versatilidad necesarias para reconocer y atacar cualquier nuevo blanco.

3.2

Las inmunoglobulinas y receptores del linfocito T son las moléculas de reconocimiento altamente variables de la inmunidad adaptativa

Los receptores del linfocito B y del linfocito T son las proteínas en que se basa la inmunidad adaptativa. Los receptores del linfocito B también se conocen como inmunoglobulinas. Se expresan en la superficie de los linfocitos B, donde se unen a patógenos y actúan como los receptores de reconocimiento de patógenos por los linfocitos B. Las células B efectoras, llamadas plasmocitos o células plasmáticas, secretan formas solubles de esas inmunoblogulinas, conocidas como anticuerpos. En contraste, los receptores del linfocito T sólo llegan a expresarse como receptores de reconocimiento de superficie celular, nunca como proteínas. Cualquier molécula, macromolécula, partícula viral o célula que contenga una estructura que sea reconocida por una inmunoglobulina o receptor de linfocito T y se una a ella o a él es su antígeno correspondiente. Por tanto, inmunoglobulinas y receptores de linfocito T de superficie se denominan también receptores de antígeno de linfocitos. Las inmunoglobulinas pueden unirse a una vasta variedad de estructuras químicas distintas, mientras que los receptores de linfocito T reconocen una gama más limitada de antígenos. Se dice que inmunoglobulinas y receptores de linfocito T son específicos de los antígenos a los que se unen, o que tienen especificidad para ellos. Inmunoglobulinas y receptores del linfocito T son moléculas estructuralmente relacionadas con un ancestro en común (figura 3-1). Las inmunoglobulinas se forman a partir de dos polipéptidos distintos llamados cadenas pesada y ligera; cada molécula de inmunoglobulina, en forma de Y, consta de dos cadenas pesadas idénticas y dos cadenas ligeras idénticas. Ambos tipos de polipéptido tienen una región variable amino terminal que difiere en su secuencia de aminoácidos de una inmunoglobulina a la siguiente, y una región constante muy similar en secuencia de aminoácidos entre inmunoglobulinas. Las regiones variables contienen los sitios que se unen a

Principios de inmunidad adaptativa

Inmunoglobulina de superficie o receptor del linfocito B

Anticuerpo

73

Receptor del linfocito T

Sitio de unión al antígeno

Sitio de unión al antígeno

Regiones variables Cadena ligera Regiones constantes Cadena pesada

Región transmembrana

Región transmembrana

Cadena α Cadena β Figura 3-1 Comparación de las estructuras de inmunoglobulina de superficie, anticuerpo y receptor del linfocito T. Las cadenas pesadas de la inmunoglobulina de

superficie, también llamada receptor del linfocito B, se muestran en azul, y las cadenas ligeras en verde. La cadena α del receptor del linfocito T se muestra en amarillo, y la cadena β en verde.

antígenos. La inmunoglobulina de superficie se fija a la membrana por dos regiones transmembrana, una en el extremo carboxilo de cada cadena pesada. Los anticuerpos son una forma secretoria de inmunoglobulina que carece de estas regiones transmembrana, pero por lo demás es idéntica a las inmunoglobulinas de superficie (figura 3-1). Un receptor de linfocito T típico consta de una cadena α (TCRα) y una cadena β (TCRβ), ambas ancladas en la membrana del linfocito T. Como las cadenas ligeras y pesadas de las inmunoglobulinas, las cadenas α y β de los receptores del linfocito T constan cada una de una región variable y una región pesada; las regiones variables forman un sitio de unión a antígeno (figura 3-1). Las diferencias en las secuencias de aminoácidos de las regiones variables de inmunoglobulinas y receptores del linfocito T crean una amplia variedad de sitios de unión que son específicos para diferentes antígenos y, por tanto, para diferentes patógenos. Una consecuencia de esta especificidad es que la respuesta inmunitaria adaptativa desarrollada contra un patógeno no confiere inmunidad contra otro. Por ejemplo, los anticuerpos producidos en respuesta a una infección de sarampión se unen al virus del sarampión pero no al virus de la gripe (figura 3-2); a la inversa, los anticuerpos específicos para el virus de la gripe no se unen al virus del sarampión. Las regiones constantes de los anticuerpos contienen sitios de unión para receptores de superficie celular presentes en los fagocitos y otras células inflamatorias y también para proteínas del complemento (capítulo 2). Por tanto, el anticuerpo secretado actúa como un adaptador o puente molecular. Con un sitio se une a patógenos y con otro a células y moléculas efectoras capaces de destruir al patógeno. En el caso de las inmunoglobulinas, pero no de los receptores del linfocito T, existen varios tipos distintos de región constante, que confieren diferentes funciones efectoras a los anticuerpos secretorios y también pueden dirigirlos a diferentes sitios del cuerpo.

3.3

La diversidad de inmunoglobulinas y receptores del linfocito T se genera por reordenamiento genético

La diversidad de receptores antigénicos de los lintocitos B y T es generada por mecanismos genéticos únicos de los genes que codifican inmunoglobulinas y receptores del linfocito T. Diferentes partes de las regiones variables de las cadenas de

74

Capítulo 3: Principios de inmunidad adaptativa

Los anticuerpos producidos durante una infección por el virus del sarampión se unen a ese virus e impiden la reinfección por él

Virus del sarampión

Los anticuerpos producidos durante una infección por el virus del sarampión no se unen al virus de la gripe

Figura 3-2 Los anticuerpos producidos contra un patógeno son altamente específicos para ese patógeno. Después de recuperarse de una infección por el virus del sarampión, los líquidos corporales de la persona contienen muchos diferentes anticuerpos que pueden unirse al virus del sarampión y prevenir la reinfección. Ninguno de esos anticuerpos se une a un virus no emparentado, por ejemplo el de la gripe.

Virus de la gripe

inmunoglobulina y del receptor del linfocito T son codificadas por segmentos genéticos separados denominados V, D y J, cada uno de los cuales se encuentra en el genoma en un arreglo en tándem de formas variantes. Los genes para la cadena pesada de inmunoglobulina y la cadena β del receptor del linfocito T tienen arreglos de los segmentos V, D y J, mientras que los genes para la cadena ligera de inmunoglobulina y la cadena α del receptor del linfocito T sólo los tienen de V y J. En estas formas inconexas, los genes no pueden transcribirse y traducirse en cadenas de proteína. Para que se produzca un gen funcional, todos los segmentos génicos distintos deben colocarse en contigüidad por corte y empalme del DNA con eliminación de las regiones interpuestas. Este proceso de recombinación catalizada por enzima, llamado reordenamiento génico, crea una secuencia de regiones variables que puede transcribirse y traducirse (figura 3-3). Los genes para inmunoglobulina y receptor del linfocito T son los únicos genes humanos que requieren reordenamiento para ser funcionales, y se denominan en conjunto genes reordenantes. Los reordenamientos en los loci de los genes para cadenas pesadas y ligeras sólo ocurren en linfocitos B, mientras que los reordenamientos en los loci de los genes para cadenas α y β sólo ocurren en linfocitos T. Antes del reordenamiento génico, se dice que los genes para inmunoglobulina y receptor del linfocito T están en la configuración de la línea germinal porque es así como se presentan en las células germinales (óvulos y espermatozoides). El proceso de reordenamiento génico en los linfocitos B y T se denomina recombinación somática porque ocurre en células somáticas (todas las del cuerpo que no son germinales).

Configuración de la línea germinal

V2

V1

J1

J2

Recombinación somática J1

Las numerosas combinaciones de segmentos V, D y J (o V y J) que pueden ser puestos en o por reordenamiento génico son la principal fuente de diversidad de la región variable. Ocurre mayor diversidad a causa de imprecisión en la maquinaria enzimática usada para “cortar y pegar” el DNA durante el reordenamiento génico. Su efecto es introducir nucleótidos adicionales en las uniones entre segmentos génicos. Juntos, estos procesos crean diversidad de secuencia en las regiones variables de las cadenas individuales de los polipéptidos de inmunoglobulina y receptor del linfocito T (figura 3-4). Surge diversidad adicional en los sitios de unión a antígeno por la asociación combinatoria de diferentes cadenas pesadas y ligeras en inmunoglobulinas y de diferentes cadenas α y β en los receptores del linfocito T. Figura 3-3 Tipo de reordenamiento génico que ocurre en los genes de inmunoglobulina y receptor del linfocito T. En este ejemplo simplificado, el DNA no reordenado contiene dos segmentos V posibles y dos segmentos J posibles. Un exón funcional que codifica la región variable consta de un segmento V unido a un segmento J. Este reordenamiento se logra por un proceso de “cortar y pegar” en el cual el DNA intermedio se elimina como un círculo.

V2 Cortar V1

J2

Gen reordenado

J1 Círculo de DNA eliminado

V2

Pegar

V1 J2 Gen reordenado

75

Principios de inmunidad adaptativa

Figura 3-4 El reordenamiento génico produce una diversidad de receptores antigénicos en los linfocitos. Recuadro superior: En este gen de la línea germinal muy simplificado que codifica una cadena de receptor antigénico, múltiples segmentos V y J se encuentran corriente arriba de la secuencia (C) que codifica la región constante. central: una vez que el reordenamiento génico ha yuxtapuesto un segmento V y uno J, el gen puede transcribirse. Se genera diversidad adicional por inserción aleatoria de nucleótidos en la unión entre los segmentos V y J, como lo indica la línea en anaranjado oscuro. Recuadro inferior: la expresión del gen reordenado produce un receptor antigénico de superficie celular. Los linfocitos individuales expresan diferentes receptores antigénicos como resultado de diferentes combinaciones de segmentos V y J puestos juntos por el proceso de reordenamiento. El mismo principio de reordenamiento génico se aplica a los genes que codifican todas las cadenas proteínicas que constituyen los receptores del linfocito B, anticuerpos y receptores del linfocito T.

La configuración de línea germinal de los genes que codifican receptores de linfocitos B y T no puede transcribirse V1

V2

J1 J2

C

El reordenamiento genético con inserciones de nucleótidos en la unión produce un gen funcional V1 J2

C

Transcripción

3.4

La selección clonal de linfocitos B y T es el principio que guía la respuesta inmunitaria adaptativa

Una consecuencia directa del mecanismo de reordenamiento de los genes para inmunoglobulina o receptor del linfocito T es que cada linfocito expresa inmunoglobulinas o receptores de linfocito T de una sola especificidad. Sin embargo, como población los linfocitos del sistema inmunitario humano producen millones de diferentes inmunoglobulinas y receptores de linfocito T. Esta combinación de uniformidad al nivel del individuo y diversidad al nivel de la población significa que la respuesta linfocítica puede diseñarse de manera específica para cualquier patógeno dado seleccionando sólo aquellos linfocitos con los receptores apropiados. Cuando ocurre una infección, sólo una pequeña proporción de los linfocitos tiene receptores que reconocen el patógeno específico. Para incrementar su número, cada linfocito estimulado por el patógeno prolifera primero para dar origen a una clona de células, todas las cuales expresan una inmunoglobulina o un receptor de linfocito T idénticos. A medida que proliferan, los linfocitos T y B seleccionados por el patógeno se diferencian en células efectoras que trabajan juntas para eliminar el patógeno (figura 3-5). El proceso por el cual los patógenos seleccionan linfocitos específicos para su expansión se denomina selección clonal, y la proliferación de las clonas seleccionadas recibe el nombre de expansión clonal. El uso de una diminuta fracción del repertorio total de linfocitos para responder a cada patógeno asegura que la respuesta adaptativa sea altamente específica para la infección del momento. La respuesta inmunitaria adaptativa que se delinea en este capítulo es la que se estimula cuando alguien es infectado gravemente por primera vez por un patógeno; es decir, la infección que supera las defensas de los mecanismos de la inmunidad innata actuando por sí solos. Esta inmunorrespuesta adaptativa se llama respuesta inmunitaria primaria. Tarda varios días en producir suficientes cantidades de linfocitos B y T específicos de antígeno para ser eficaz, y durante este periodo el patógeno experimenta la menor restricción y tiene la mayor capacidad de causar enfermedad.

3.5

Las respuesta inmunitaria adaptativas son iniciadas en tejidos linfáticos secundarios por linfocitos T y células dendríticas portadores de antígeno

En el capítulo 2 se vio el modo en que una respuesta inmunitaria innata se inicia en el sitio de infección y luego implica la participación del hígado, donde se producen proteínas de la respuesta de fase aguda. En contraste, las respuestas inmunitarias adaptativas se inician en tejidos y órganos linfáticos especializados que se especializan para este fin y se encuentran en todo el cuerpo. Entre ellos se incluyen ganglios linfáticos, pulpa blanca del bazo, y placas de Peyer del intestino (Secciones 1.9 a 1,11). Estos tejidos tienen todos microanatomía y circulación similares que promueven tanto el encuentro de antígenos derivados del patógeno con los poco frecuentes linfocitos T y B específicos de patógeno como la activación y diferenciación ulteriores de los linfocitos activados por antígeno en células efectoras. El primer paso en una respuesta inmunitaria adaptativa es el transporte del patógeno por células dendríticas desde el sitio infectado hasta el tejido linfático secun-

En cada linfocito ocurren diferentes reordenamientos e inserciones V J Receptor C V1 J1

C

V J C V1 J2

V J C V2 J1

C

V J C C

V2 J2

C

Cada linfocito tiene un solo receptor pero la población de linfocitos tiene numerosos receptores

76

Capítulo 3: Principios de inmunidad adaptativa

Figura 3-5 Una respuesta inmunitaria adaptativa hacia un patógeno se debe a la selección y expansión de una pequeña parte de los linfocitos B y T que portan receptores de superficie que reconocen el patógeno. Los genes reordenados que codifican los receptores antigénicos de los linfocitos producen amplios repertorios de células B (B) y células T (T) en los cuales cada célula expresa un solo receptor, y muy pocas células expresan receptores idénticos. Debido a la amplitud de los repertorios, puede montarse una respuesta inmunitaria adaptativa a cualquier patógeno. La desventaja es que sólo un pequeño número de células serán capaces de reaccionar a un patógeno dado. Con la infección estas pocas células son inducidas a dividirse, formando clonas expandidas de linfocitos B y T específicos de patógeno. Éstos se diferencian en grandes cantidades de linfocitos T y B efectores que trabajan juntos para eliminar la infección.

dario más próximo. Se utilizará una herida cutánea infectada como ejemplo (figura 3-6). Las células dendríticas son un tipo de leucocito fagocítico relacionado en términos de desarrollo con los macrófagos (figura 1-14) que, como éstos, residen en tejidos y se especializan en la captación y degradación de agentes infecciosos. Sin embargo, a diferencia de los macrófagos, en presencia de infección se diferencian en células móviles que transportan bacterias y sus antígenos por la linfa hasta el tejido linfático secundario en que drena el sitio infectado. En el caso de una herida cutánea, este tejido linfático será el ganglio linfático más cercano (figura 1-20). Las células dendríticas constituyen el vínculo esencial entre la inmunidad innata y la activación de una inmunorrespuesta adaptativa. La diferenciación y el movimiento de las células dendríticas ocurren si la respuesta inmunitaria innata es incapaz de contener la infección, lo cual se evalúa mediante interacciones entre células dendríticas, células asesinas naturales (NK) y otras células de la inmunidad innata.

Durante el desarrollo, células progenitoras dan origen a grandes cantidades de linfocitos circulantes, cada una con una forma distinta de receptor de superficie celular

B

B

B

3.6

Los receptores del linfocito T reconocen fragmentos degradados de proteínas del patógeno

A diferencia de muchos de los receptores de la inmunidad innata, como los receptores fagocíticos de las superficie de macrófagos y neutrófilos, los receptores del linfocito T no reconocen las estructuras nativas de las macromoléculas de superficie de un patógeno. En consecuencia, no interactúan directamente con el patógeno en sí. Los antígenos reconocidos por receptores del linfocito T son péptidos cortos, de unos 8 a 25 aminoácidos de longitud, generados por la degradación de las proteínas de un patógeno. La estrategia de reconocimiento de péptidos simplifica la tarea de montar una respuesta de linfocitos T fuerte y específica, en primer lugar porque se concentra en un tipo de macromolécula –proteínas– y en segundo lugar porque pasa por alto la complejidad de las estructuras tridimensionales de las proteínas y en cambio se concentra en pequeños elementos lineales de la estructura primaria. Puede generarse

T

T

T

T

Sólo los receptores de unos pocos linfocitos circulantes interactúan con un patógeno dado cualquiera B

B

B

B

T

T

T

T

Patógeno

Los linfocitos reactivos al patógeno son inducidos a dividirse y proliferar B

En el segundo paso en la respuesta inmunitaria adaptativa, las células dendríticas cargadas de antígeno se encuentran con la pequeña proporción de células T portadoras de receptores que reconocen antígenos específicos de patógeno, y activan estos linfocitos T. Al ingresar en el tejido linfático secundario, las células dendríticas se establecen en las zonas de linfocitos T. Aquí pueden probar los receptores de linfocitos T circulantes que entran en el ganglio linfático desde la sangre. Estas células aún deben encontrar su antígeno, y se denominan linfocitos T vírgenes. Los receptores de casi todos los linfocitos T vírgenes serán incapaces de reconocer los antígenos bacterianos exhibidos por la célula dendrítica, y esos linfocitos T continuarán su circulación, para lo cual salen del ganglio con la linfa eferente. La fracción mínima de linfocitos T con receptores específicos para un antígeno bacteriano se unirá a sus antígenos en la superficie de la célula dendrítica y permanecerá en o con estas células, lo cual las activa para dividirse y diferenciarse en linfocitos T efectores. La activación de los linfocitos T es el primer paso esencial en la mayoría de las respuestas inmunitarias adaptativas, porque los linfocitos T efectores casi siempre son necesarios para ayudar a activar los linfocitos B. Debido a esta dependencia, se considerará más a fondo la activación de los linfocitos T antes de pasar a la activación de los linfocitos B.

B

B

B

B

B

T

T

T

B

T

T T

Los linfocitos activados por patógeno se diferencian en células efectoras que eliminan el patógeno T

B

B

T T B B T B

T

Principios de inmunidad adaptativa

Los patógenos se adhieren al epitelio

DC

Una herida cutánea permite a los patógenos penetrar el epitelio

Infección local, inmunidad innata

Las células dendríticas llevan la infección al ganglio linfático y estimulan la inmunidad adaptativa

77

Células efectoras y moléculas de la inmunidad adaptativa viajan al tejido infectado

Macrófago

Vaso sanguíneo

Vaso linfático

Figura 3-6 Las células dendríticas llevan patógenos al ganglio linfático receptor, donde estimulan la respuesta inmunitaria adaptativa. La superficie externa de la piel siempre está colonizada por patógenos potenciales. Una herida les permite entrar al tejido conectivo que subyace al epitelio protector, un ambiente propicio para que vivan y se multipliquen. Aquí, los patógenos se encuentran con las defensas de la inmunidad innata. Si éstas no eliminan la infección, las células dendríticas (DC) captan los patógenos y sus componentes y migran por la

linfa hacia el ganglio linfático receptor. Aquí, las células dendríticas se establecen en las zonas de linfocitos T, donde estimulan la pequeña fracción de células T circulantes (células pequeñas en violeta) que son específicas para el patógeno. La estimulación de los linfocitos T por células dendríticas inicia la respuesta inmunitaria adaptativa, que con el tiempo hace que anticuerpos y linfocitos T efectores (células mayores en violeta) viajen del ganglio linfático al tejido infectado a través de la linfa y la sangre.

una variedad de péptidos antigénicos a partir de una proteína típica, y la diversidad de receptores del linfocito T en la población de células T es tal que puede montarse una respuesta adaptativa específica de estas células a cualquier patógeno. Los péptidos destinados a convertirse en antígenos del linfocito T se producen en las células dendríticas que portan el patógeno desde el tejido infectado hasta el tejido linfático secundario. Estas células degradan las proteínas del patógeno por medio de las proteasas que suelen usarse para eliminar proteínas de células dendríticas mal plegadas o que ya no son necesarias, o las proteasas que degradan proteínas producidas por otras células del cuerpo, y son captadas por las células dendríticas. La producción de péptidos antigénicos a partir de proteínas del patógeno por estos mecanismos se denomina procesamiento de antígeno (figura 3-7, tres primeros recuadros).

La célula dendrítica capta patógeno para su degradación

El patógeno es aislado dentro de la célula dendrítica

Las proteínas del patógeno se despliegan y cortan en fragmentos pequeños

Los péptidos se unen a moléculas MHC y los complejos son llevados a la superficie celular

Molécula MHC

Los receptores del linfocito T se unen a los complejos péptido:MHC en la superficie de la célula dendrítica Linfocito T

Receptor del linfocito T

Proteína del patógeno Figura 3-7 Los receptores del linfocito T reconocen antígenos peptídicos producidos por degradación de proteínas del patógeno. Las células dendríticas interiorizan patógenos y degradan sus proteínas a pequeños péptidos y aminoácidos. Algunos de los péptidos se unen dentro de la célula a proteínas llamadas moléculas MHC, las cuales los llevan a la superficie de la célula dendrítica. Una vez aquí, el complejo de molécula MHC y antígeno peptídico es accesible a los receptores de linfocitos T

Célula dendrítica circulantes. Si hay concordancia entre el antígeno y el receptor del linfocito T, esta célula permanecerá en o con la célula dendrítica y será estimulada para dividirse y diferenciarse. Aunque otros tipos de célula tienen moléculas MHC y presentan antígenos peptídicos, la célula dendrítica es la más apta para ello y es responsable del inicio de una respuesta inmunitaria primaria; es decir, la respuesta inmunitaria a un patógeno cuando éste infecta una persona y causa enfermedad por primera vez.

78

3-7

Capítulo 3: Principios de inmunidad adaptativa

Los receptores del linfocito T reconocen antígenos peptídicos unidos a moléculas de superficie celular humanas

Para ser reconocido por un receptor de linfocito T, un péptido antigénico generado dentro de una célula dendrítica debe ser llevado a la superficie celular, donde es accesible para los receptores de los linfocitos T circulantes. Esto se logra haciendo que el péptido se una a una proteína humana también destinada a la membrana celular. Dentro de la célula dendrítica, péptidos derivados del patógeno se unen a glucoproteínas llamadas moléculas del MHC (o simplemente moléculas MHC), las cuales son codificadas por genes de la región del complejo principal de histocompatibilidad (MHC) del genoma. Cada molécula MHC se une a un solo péptido, y cuando esto ocurre el complejo de molécula MHC y péptido (complejo péptido:MHC) es llevado a la superficie de la célula. Tales complejos, y no el péptido solo, son los ligandos para los receptores del linfocito T (figura 3-7, dos últimos recuadros). En estos complejos, que son muy estables, el péptido es desplegado por la molécula MHC a una forma lineal accesible para los sitios de unión a péptido en el receptor del linfocito T. Se dice que las moléculas del MHC presentan antígenos a los linfocitos T, y las células que portan complejos péptido:MHC en su superficie se conocen como células presentadoras de antígeno. Aunque las células dendríticas no son las únicas células capaces de presentar antígenos a linfocitos T vírgenes y activarlos, son las más especializadas, y resultan esenciales para iniciar una respuesta primaria de linfocitos T. En contraste con los receptores del linfocito T, que son específicos para un solo péptido o unos pocos estrechamente relacionados, una molécula MHC dada puede unirse a muchos péptidos diferentes. Sin embargo, la variedad de péptidos a los que se une es limitada por la longitud del péptido y determinadas características de la secuencia de aminoácidos. En consecuencia, sólo una fracción muy pequeña de todos los péptidos producidos por degradación de las proteínas de un patógeno son presentadas por moléculas MHC a receptores del linfocito T y por tanto, actúan como antígenos. A fin de incrementar la eficiencia de la presentación de antígenos, las células dendríticas expresan varias formas distintas de molécula MHC, cada una con diferente especificidad de unión a péptido. A diferencia de receptores del linfocito T e inmunoglobulinas, variables, cada forma de una molécula MHC es codificada por un gen distinto. Para incrementar aún más la diversidad del MHC, existen muchas variantes genéticas distintas, o alelos, para cada uno de estos genes dentro de la población humana. Esto significa que la mayoría de las personas son heterocigotas para los genes del MHC (es decir, portan dos alelos distintos de cada gen del MHC). Esto permite a sus células dendríticas presentar una mayor variedad de péptidos derivados del patógeno de lo que sería posible en individuos homocigotos (quienes portan dos alelos idénticos de un gen determinado). Otro nombre para esta variación alélica es polimorfismo, y los genes del MHC son los ejemplos mejor conocidos de genes altamente polimórficos. El polimorfismo del MHC es la base del tipo tisular y la causa principal del rechazo de órganos trasplantados. Cuando donante y receptor tienen diferentes tipos de MHC, el sistema inmunitario del receptor genera una vigorosa respuesta inmunitaria contra las moléculas MHC del donante, las cuales percibe como “ajenas”. Fue este fenómeno el que llevó al descubrimiento del MHC y a su original nombre de complejo principal de histocompatibilidad: un complejo de genes que rige la compatibilidad de tejidos (del griego histo) en el trasplante.

3.8

Dos clases de moléculas MHC presentan antígenos peptídicos a dos tipos de linfocitos T

Los microorganismos que infectan tejidos humanos son de dos tipos amplios: patógenos extracelulares, como muchas bacterias, que viven y se multiplican en los espacios entre las células humanas, y patógenos intracelulares, como los virus, que viven y se multiplican dentro de las células humanas. Debido a esta diferencia topológica, las proteínas de los patógenos extracelulares se degradan dentro de vesículas endocíticas y lisosomas, mientras que las proteínas de los patógenos intracelulares

79

Principios de inmunidad adaptativa

se degradan en el citosol, también llamado citoplasma. Para dirigir las respuestas de linfocitos T a estas diferentes infecciones se emplean dos tipos de molécula MHC: la molécula MHC clase I presenta antígenos de patógenos intracelulares, y la molécula MHC clase II presenta antígenos de patógenos extracelulares (figura 3-8). Los péptidos producidos por la degradación citosólica de patógenos intracelulares son enviados al retículo endoplásmico, donde las moléculas MHC clase I se unen a ellos y los llevan a la superficie celular. En contraste, las moléculas MHC clase II viajan primero a las vesículas endosómicas, donde se unen a pétidos producidos por la degradación lisosómica de patógenos extracelulares, antes de desplazarse a la superficie celular.

MHC clase I

MHC clase II Péptido

Membrana celular

A las dos clases de moléculas MHC clase I corresponden dos tipos especializados de linfocitos T efectores: los linfocitos T citotóxicos, que protegen contra la infección intracelular, y los linfocitos T cooperadores, que protegen contra la infección extracelular. Se examinará primero el modo en que los linfocitos T citotóxicos trabaja con las moléculas MHC clase I, y luego el modo en que los linfocitos T cooperadores trabajan con las moléculas MHC clase II. Los linfocitos T citotóxicos son eficaces contra las infecciones intracelulares porque al destruir células infectadas impiden que el patógeno se multiplique y propague la infección a células sanas. A fin de que una célula infectada sea destruida, el receptor de antígeno de un linfocito T citotóxico debe reconocer un péptido derivado de patógeno presentado por una molécula MHC de clase I. Para asegurar que los linfocitos T citotóxicos sólo reconozcan antígenos presentados por moléculas MHC clase I, portan una molécula de superficie llamada CD8, la cual se une a un sitio conservado en las moléculas MHC clase I que es diferente del sitio reconocido por el receptor del linfocito T (figura 3-9, izquierda). La activación inicial de un linfocito T CD8 virgen por una célula dendrítica infectada en un tejido linfático secundario, y la destrucción por el linfocito T citotóxico maduro de células infectadas en un tejido periférico, requieren de interacciones de las moléculas MHC clase I con el receptor del linfocito T y con CD8. Dado que la molécula CD8 actúa de manera cooperativa con el receptor del linfocito T para activar linfocitos T citotóxicos, también se denomina correceptor de linfocitos T citotóxicos. Los linfocitos T colaboradores no son capaces de reaccionar a antígenos presentados por moléculas MHC clase I porque carecen de CD8. Los linfocitos T cooperadores protegen contra infecciones extracelulares al fomentar la fagocitosis de patógenos extracelulares por macrófagos y neutrófilos. Esto se realiza de varios modos distintos, uno de los cuales es o directo con macrófagos y secreción de citocinas que llevan a éstos a un estado más alto de activación. Los linfocitos T cooperadores también ayudan a los linfocitos B a producir anticuerpos que actúan como fuertes agentes opsonizantes, lo que una vez más contribuye a la fagocitosis del patógeno (Sección 2-5). Cuando los linfocitos T cooperadores vírgenes son activados por primera vez en un tejido linfático secundario, sus receptores del linfocito T interactúan con péptidos antigénicos presentados por moléculas MHC clase II en las superficies de células dendríticas. Tales péptidos son producidos en la célula dendrítica por fagocitosis y degradación lisosómica de patógenos extracelulares. Cuando los linfocitos T colaboradores activados interactúan después con linfocitos B o macrófagos, sus receptores de linfocito T interactúan con los mismos complejos péptido:MHC clase II en la superficie del linfocito B o macrófago. Para asegurar que los linfocitos T colaboradores reconozcan sólo antígenos presentados por moléculas MHC clase II, expresan un correceptor, llamado CD4, que se une a un sitio conservado en las moléculas MHC clase II y funciona de manera análoga al correceptor CD8 de las células citotóxicas (figura 3-9, derecha). Todos los linfocitos T en la circulación expresan CD4 o CD8, pero no ambos. La consecuencia de esta expresión mutuamente excluyente es que los linfocitos T CD8 citotóxicos reaccionan sólo a antígenos procedentes de infecciones intracelulares presentados por moléculas MHC clase I, y los linfocitos T CD4 colaboradores reaccionan sólo a antígenos de infecciones extracelulares presentados por moléculas MHC clase II. Dado que todos los tipos de células humanas son susceptibles a la infección, las moléculas MHC clase I son expresadas casi por todas las células del cuerpo. Esto permite a los linfocitos T citotóxicos atacar la vasta mayoría de células infectadas. Para que los linfocitos T colaboradores ataquen toda la gama de infecciones extracelulares sólo necesitan interactuar con células dendríticas, macrófagos y linfocitos B, y la expresión ubicua de moléculas MHC clase II se limita a estos tres tipos celulares.

Figura 3-8 Existen dos tipos de molécula MHC, clase I y clase II. Las dos clases de moléculas MHC tienen estructura tridimensional similar. En lo que difieren es en su cadena de polipéptidos constituyentes. Una molécula MHC clase II está formada por dos polipéptidos de tamaño parecido que contienen dos dominios extracelulares y están anclados en la membrana plasmática. En la molécula MHC clase I, un polipéptido más grande contiene tres dominios extracelulares y está anclado en la membrana plasmática; un polipéptido más corto constituye el cuarto dominio extracelular y no está anclado a la membrana.

APC

MHC clase I

APC

CD8

TCR Célula T CD8

MHC clase II

CD4

TCR Célula T CD4

Figura 3-9 Las moléculas MHC clase I y clase II se unen a diferentes receptores del linfocito T. Recuadro de la izquierda: El correceptor CD8 de un linfocito T CD8 se une a una molécula MHC clase I en una célula presentadora de antígeno (APC). Recuadro de la derecha: el correceptor CD4 de un linfocito T CD4 se une a una molécula MHC clase II en una APC. TCR, receptor del linfocito T. Aunque CD4 y CD8 realizan una función análoga, tienen diferentes cadenas polipeptídicas y estructuras tridimensionales.

80

Capítulo 3: Principios de inmunidad adaptativa

En este libro se encontrarán muchas proteínas de superficie celular en células del sistema inmunitario que, como CD4 y CD8, se numeran en la serie CD. A la fecha se han numerado más de 240 de tales moléculas o grupos de moléculas. De manera individual o combinada, la expresión en la superficie celular de marcadores CD distingue diferentes linajes de tipos celulares y diferentes fases de su desarrollo y diferenciación. CD significa “grupos de diferenciación”.

3.9

Las moléculas MHC clase I presentan antígenos de origen intracelular a los linfocitos T CD8

Los linfocitos T CD8 citotóxicos intervienen en la respuesta inmunitaria adaptativa a infecciones intracelulares, en las cuales su cometido es destruir células infectadas. De los cuatro grupos principales de patógenos (figura 1-4), los virus son los que siempre deben llegar al interior de las células humanas para multiplicarse y sobrevivir, utilizando la maquinaria de la propia célula para la síntesis proteínica con esos fines. Por ello los linfocitos T citotóxicos son importantes en las infecciones virales. Algunos tipos de bacterias también viven y se multiplican dentro de las células humanas y estimulan las respuestas de linfocitos T citotóxicos. Al principio de la respuesta inmunitaria adaptativa a un virus, las células dendríticas infectadas por virus viajan del sitio de infección a un tejido linfático secundario. Las proteínas virales se sintetizan en los ribosomas de las células dendríticas y son degradadas por las proteasas citosólicas que normalmente degradan proteínas humanas dañadas o defectuosas. Los péptidos producidos se transportan al interior del retículo endoplásmico, donde pueden unirse a moléculas MHC clase I. Una vez que una molécula MHC clase I se ha unido a un péptido, el complejo sale del retículo endoplásmico y es transportado a través del aparato de Golgi a la membrana plasmática. Entonces una célula dendrítica infectada por virus exhibe complejos de moléculas MHC clase I y péptidos virales en su superficie. En el tejido linfático secundario, las células dendríticas infectadas se encuentran con linfocitos T CD8 vírgenes circulantes que tienen receptores específicos para los complejos péptido viral: MHC clase I en la superficie de la célula dendrítica. El primer encuentro con su antígeno correspondiente promueve la activación y expansión clonal de estos linfocitos T CD8 y su diferenciación en linfocitos T CD8 efectores altamente citotóxicos. En este punto los linfocitos T CD8 citotóxicos salen del tejido linfático secundario y viajan por la linfa y el torrente sanguíneo al tejido infectado, donde las células infectadas por virus exhiben complejos de moléculas MHC clase I y péptidos virales en su superficie. Cuando los receptores del linfocito T y los correceptores CD8 se unen a estos complejos, la interacción induce al linfocito T citotóxico a descargar una batería de sustancias tóxicas en la superficie de la célula infectada, lo cual causa la muerte de ésta por apoptosis (figura 3-10). La destrucción de la célula infectada interrumpe la multiplicación viral e impide la ulterior infección de células sanas.

El virus infecta una célula

Se sintetizan proteínas virales en el citoplasma

La molécula MHC clase I se une a fragmentos peptídicos de las proteínas virales en el RE Citoplasma

Citoplasma

Los péptidos unidos a la molécula MHC clase I son transportados a la superficie celular

El linfocito T citotóxico reconoce complejos de péptido viral y MHC clase I y destruye la célula infectada Destrucción TC

ER

MHC clase I Núcleo

Figura 3-10 La vía de la molécula MHC clase I presenta antígenos derivados de infecciones intracelulares a linfocitos T citotóxicos CD8. En células infectadas por virus, en los ribosomas del citoplasma se producen nuevas proteínas virales. Algunas de estas proteínas se degradan en el citoplasma y los péptidos resultantes se transportan al interior del retículo endoplásmico

(RE). Moléculas MHC clase I se unen a péptidos en el RE y luego los transportan a la superficie de la célula infectada, donde pueden ser reconocidos por un linfocito T citotóxico (Tc) efector específico del virus. El linfocito T citotóxico destruye la célula infectada por virus.

Principios de inmunidad adaptativa

Las infecciones virales pueden afectar casi cualquier célula del cuerpo humano, con la excepción del eritrocito, que carece de núcleo y no puede realizar la multiplicación viral. Las moléculas MHC clase I se producen de manera constitutiva en la mayoría de los tipos de células nucleadas, y en sitios de infección las citocinas producidas por la respuesta inmunitaria innata incrementan los niveles de expresión de moléculas MHC clase I. Tal expresión ubicua de esas moléculas permite a los linfocitos T CD8 citotóxicos efectores reconocer y destruir cualquier tipo de célula infectada por un virus.

3.10

Las moléculas MHC clase II presentan antígenos de origen extracelular a los linfocitos T CD4

Alrededor de un tercio de los linfocitos T que circulan en el torrente sanguíneo de una persona sana son células T CD8 que reconocen antígenos peptídicos presentados por moléculas MHC clase I. Los otros dos tercios portan el correceptor CD4. Cuando los linfocitos T CD4 vírgenes son activados por antígeno se diferencian en linfocitos T colaboradores, que son los linfocitos T CD4 efectores de la respuesta inmunitaria adaptativa. Los linfocitos T CD4 colaboradores tienen el potencial de secretar muchas citocinas diferentes y son funcionalmente más versátiles que los linfocitos T CD8 citotóxicos. Existen en varios subtipos funcionales distintos y contribuyen a la inmunorreacción adaptativa contra todos los tipos de patógenos. La característica distintiva de los linfocitos T CD4 es que reaccionan a patógenos presentes en el líquido y los espacios que separan células y tejidos. Los cuatro tipos de patógenos – bacterias, virus, hongos y parásitos– pueden infectar estos sitios extracelulares. La actividad del linfocito T CD4 es dirigida contra infecciones extracelulares por la presentación de péptidos derivados de patógeno por moléculas MHC clase II. En sitios de infección extracelular las células dendríticas utilizan una variedad de receptores de superficie celular para captar patógenos desde el medio extracelular mediante endocitosis (como se describe en la Sección 2-10 para los macrófagos), y luego degradan las proteínas del patógeno en péptidos dentro de vesículas endocíticas. Las moléculas MHC clase II se ensamblan en el retículo endoplásmico pero, a diferencia de las moléculas MHC clase I, no es aquí donde se unen a péptidos. Se transportan a través del aparato de Golgi a las vesículas endocíticas, que contienen péptidos derivados de la degradación de patógenos extracelulares. Aquí las moléculas MHC clase II se unen a dichos péptidos, tras lo cual se desplazan a la membrana plasmática. Las células dendríticas que portan complejos de moléculas MHC clase II y antígenos peptídicos en su superficie se desplazan del tejido infectado a un órgano linfático secundario. La interacción de estos complejos con los receptores antigénicos presentes en linfocitos T CD4 vírgenes estimula a éstos a proliferar en varios tipos distintos de linfocito T colaborados. Algunos viajan en la linfa y la sangre al tejido infectado, donde secretan citocinas que atraen neutrófilos y monocitos al tejido. Los segundos maduran en macrófagos. En el tejido, los linfocitos T colaboradores interactúan de manera directa y específica con aquellos macrófagos que han ingerido patógenos para los cuales los linfocitos T son específicos. Al igual que las células dendríticas, los macrófagos procesan los patógenos que captan, y exhiben en su superficie péptidos derivados de patógeno en combinación con moléculas MHC clase II. Los linfocitos T colaboradores específicos para esos complejos péptido:MHC clase II interactúan con el macrófago y lo hacen más eficaz parta destruir los patógenos que engulle (figura 3-11). Como se describe en la siguiente sección, otra población de linfocitos T colaboradores permanece en el órgano linfático secundario. Ahí ayuda a estimular linfocitos B para que produzcan anticuerpos, la principal arma de la respuesta inmunitaria adaptativa.

3.11

Los linfocitos T CD4 efectores ayudan a los linfocitos B a convertirse en plasmocitos productores de anticuerpo

Mientras que los linfocitos T tienen diversas funciones en la respuesta inmunitaria adaptativa, los linfocitos B tienen un solo propósito, producir anticuerpos. Éstos

81

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Capítulo 3: Principios de inmunidad adaptativa

El macrófago fagocita y degrada la bacteria, y produce péptidos

Los péptidos bacterianos se unen a MHC clase II en vesículas

La molécula MHC clase II se une a péptidos y los transporta a la superficie celular

Tejido infectado

El linfocito T colaborador reconoce el complejo de antígeno peptídico y MHC clase II y activa el macrófago Activación

TH

MHC clase II Macrófago

Figura 3-11 La vía de la molécula MHC clase II presenta antígenos derivados de infecciones extracelulares a linfocitos T CD4 cooperadores. En un tejido infectado por bacterias, un macrófago residente fagocita bacterias extracelulares y degrada sus proteínas en vesículas endocíticas. Moléculas MHC clase II se unen a péptidos en las vesículas endocíticas y luego los

transportan a la superficie celular, donde son reconocidos por un linfocito T CD4 colaborador (Th). Mediante o celular y liberación de citocinas el linfocito T colaborador activa el macrófago, lo cual lo hace más eficaz para la destrucción de bacterias.

son formas solubles de las moléculas de inmunoglobulina que los linfocitos B utilizan como sus receptores antigénicos (figura 3-1). La activación de los linfocitos B por un patógeno causa su proliferación y diferenciación en fábricas de anticuerpo especializadas que reciben el nombre de plasmocitos o células plasmáticas. Dependiendo del sitio de infección, los anticuerpos se vierten en el torrente sanguíneo o en superficies mucosas, donde se unen fuertemente a los patógenos y les impiden explotar el cuerpo humano. A veces la unión del anticuerpo es suficiente para lograr este objetivo, como cuando el anticuerpo unido al virus de la gripe impide que éste infecte células humanas. Más a menudo, el anticuerpo señala al patógeno para su destrucción por un fagocito u otra célula efectora. Si bien pueden producirse anticuerpos contra todo género de estructuras químicas, los anticuerpos más útiles son aquellos que se unen tenazmente a la superficie externa de los patógenos vivos. Los antígenos que estos anticuerpos reconocen son partes de las estructuras nativas de las macromoléculas que constituyen la superficie externa del patógeno (figura 3-12). Esto pone de relieve la diferencia fundamental y la complementariedad de los antígenos reconocidos por receptores del linfocito B y receptores del linfocito T. Si bien los segundos reconocen secuencias de aminoácidos en los fragmentos degradados de las proteínas del patógeno, los anticuerpos útiles son aquellos que reconocen elementos de superficie en macromoléculas biológicas completas. Cuando las células dendríticas se mueven de un tejido infectado a un ganglio linfático, llevan consigo la infección. Bacterias y partículas virales también son llevadas por la linfa al ganglio linfático receptor. Una vez aquí, patógenos intactos o sus proteínas pueden interactuar con los receptores antigénicos de los linfocitos B circulantes que ingresan en el ganglio desde la sangre. Los linfocitos B que aún deben encontrar su antígeno se denominan linfocitos B vírgenes. Aquellos linfocitos B vírgenes con receptores específicos para antígenos portados en la superficie de una bacteria, por ejemplo, se unen a ésta y permanecen en el ganglio linfático, mientras que los linfocitos B con otros receptores saldrán del ganglio linfático en la linfa eferente. La unión de una bacteria con el receptor del linfocito B induce un proceso llamado endocitosis mediada por receptor, la cual hace que la bacteria sea engullida y llevada a vesículas endocíticas en el citoplasma del linfocito B, donde es muerta y degradada. Los péptidos derivados de las proteínas del patógeno interiorizado se unen a moléculas MHC clase II en las vesículas endocíticas y se envían a la superficie del linfocito B. Entonces estas células pueden actuar como células presentadoras de antígeno a los linfocitos T CD4, una característica esencial para su diferenciación en células productoras de anticuerpo. El simple reconocimiento de antígeno no suele bastar para inducir a los linfocitos B vírgenes a diferenciarse y producir anticuerpo. Para ello necesitan la ayuda de linfocitos T CD4 colaboradores que han sido activados por el mismo antígeno. En

Receptores del linfocito B y anticuerpos reconocen antígenos proteínicos nativos Patógeno

Antígeno proteínico

Anticuerpo

Linfocito B Figura 3-12 Los linfocitos B reconocen macromoléculas nativas en las superficies externas de los patógenos. Mientras que los receptores del linfocito T sólo reconocen pequeños fragmentos degradados de las proteínas de un patógeno unidos a moléculas MHC, los receptores de inmunoglobulina y anticuerpos solubles de los linfocitos B reconocen directamente las conformaciones nativas de las proteínas, así como los muchos otros tipos de macromoléculas presentes en las superficies de los patógenos, incluidos carbohidratos, proteoglucanos, glucoproteínas y glucolípidos.

83

Principios de inmunidad adaptativa

La inmunoglobulina de superficie celular de los linfocitos B fija bacterias; la célula las fagocita y degrada, y produce péptidos

Los péptidos bacterianos se unen a MHC clase II en vesículas endocíticas

El MHC clase II transporta los péptidos unidos a la superficie celular

El linfocito T cooperador reconoce el complejo de antígeno peptídico y MHC clase II y activa linfocitos B

Ganglio linfático Activación

TH

B

MHC clase II

Linfocito B

Figura 3-13 Los linfocitos T CD4 cooperadores ayudan a activar los linfocitos B para que produzcan anticuerpo. La linfa lleva patógenos desde un sitio de infección hasta el ganglio linfático receptor. En el ganglio linfático un linfocito B específico del patógeno se une a éste (que aquí se representa como una bacteria) mediante su inmunoglobulina de superficie celular. La bacteria unida se somete a endocitosis y sus proteínas se degradan a péptidos. Algunos de éstos se unen a moléculas

MHC clase II en vesículas endocíticas y son transportados a la superficie celular, donde pueden ser reconocidos por el receptor antigénico de un linfocito T CD4 coladorador (Th). Por o celular y secreción de citocinas el linfocito T colaborador ayuda a activar completamente el linfocito B. Éste se divide entonces y se diferencia en plasmocitos que secretan anticuerpo contra la bacteria (no se muestra).

nuestro ejemplo, el ganglio linfático ya contendrá clonas de linfocitos T CD4 colaboradores que han sido activados por complejos de péptidos bacterianos y moléculas MHC clase II en células dendríticas. También hay complejos péptido:complejos MHC clase II en la superficie de un linfocito B que ha engullido y degradado las mismas bacterias (figura 3-13). Un linfocito T CD4 cooperador con receptores de la especificidad correcta puede entonces unirse al linfocito B mediante estos complejos. Dicha interacción mutua hace que el linfocito T CD4 cooperadores secrete citocinas que, junto con señales del receptor mismo del linfocito B unido a antígeno, ayudan a inducir al linfocito B a proliferar y diferenciarse en plasmocitos. El principio importante que rige la cooperación celular en la respuesta de anticuerpos es que los linfocitos T y B interactuantes deben ambos ser específicos para la misma o diferentes partes del mismo antígeno, en este caso una célula bacteriana. En el diseño de vacunas, donde la meta suele ser una fuerte respuesta de anticuerpos, es esencial incorporar en la vacuna secuencias proteínicas que estimulen una fuerte respuesta de los linfocitos T CD4 que son necesarios para activar los linfocitos B apropiados.

3.12

Los patógenos extracelulares y sus toxinas son eliminados por anticuerpos

Las inmunoglobulinas producidas por linfocitos B y plasmocitos se dividen en cinco clases o isotipos, que difieren en sus regiones constantes de la cadena pesada y tienen funciones especializadas cuando se secretan como anticuerpos. Los isotipos se llaman IgA, IgD, IgE, IgG e IgM, donde Ig significa “inmunoglobulina”. IgM e IgD de superficie celular son los receptores antigénicos en los linfocitos B circulantes que aún deben encontrar antígeno. IgM siempre es el primer anticuerpo en secretarse en la respuesta inmunitaria (también se produce anticuerpo IgD, pero en cantidades despreciables). A medida que la respuesta inmunitaria madura, se producen anticuerpos de otros isotipos. La inmunidad debida a anticuerpos y sus acciones a menudo se denomina inmunidad humoral. Ello se debe a que los anticuerpos se descubrieron circulando en líquidos corporales (humores) como sangre y linfa. IgM, IgA e IgG son los principales anticuerpos presentes en sangre, linfa y el líquido intercelular en tejidos conectivos. Los anticuerpos secretados en la sangre desde ganglios linfáticos, bazo y médula ósea circulan en el torrente sanguíneo. En sitios de infección e inflamación, los vasos sanguíneos se dilatan y se hacen permeables, lo cual incrementa el flujo de líquido hacia el tejido infectado y con él el suministro

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Capítulo 3: Principios de inmunidad adaptativa

de anticuerpos para unirse a los patógenos extracelulares (bacterias y partículas virales) y a las toxinas proteínicas secretadas por muchos patógenos bacterianos. La IgA también se produce en los tejidos linfáticos subyacentes a mucosas y luego se transporta de modo selectivo a través del epitelio mucoso para unirse a patógenos extracelulares y sus toxinas en las superficies mucosas. Una manera en que los anticuerpos reducen la infección es uniéndose estrechamente a un sitio de un patógeno de modo que inhiba su desarrollo, crecimiento, multiplicación o interacción con células humanas. Este mecanismo se denomina neutralización. Por ejemplo, cuando determinados anticuerpos se unen a una partícula viral de la gripe impiden que el virus infecte células humanas. De modo similar, las acciones letales de las toxinas bacterianas pueden prevenirse por medio de la unión de un anticuerpo (figura 3-14). La función más importante de los anticuerpos IgG es facilitar la fagocitosis y destrucción de microorganismos y toxinas extracelulares por fagocitos. Neutrófilos y macrófagos tienen receptores de superficie celular que se unen a las regiones constantes de las cadenas pesadas de IgG. Una bacteria cubierta de IgG es por tanto fagocitada de modo más eficiente que una bacteria no cubierta, un fenómeno llamado

Anticuerpo específico

Toxinas bacterianas

Célula con receptores para toxina

Bacterias en el espacio extracelular

Macrófago

Neutralización

Opsonización

Complemento

Ingestión y destrucción por un fagocito

Ingestión y destrucción por un fagocito

Ingestión y destrucción por un fagocito C3b

CR1

Figura 3-14 Mecanismos por los cuales los anticuerpos combaten la infección. Recuadros de la izquierda: los anticuerpos se unen a una toxina bacteriana y neutralizan su actividad tóxica impidiendo que interactúe con su receptor en las células humanas. El complejo de toxina y anticuerpos se une a los receptores del macrófago por medio de la región constante del anticuerpo. Por último el macrófago ingiere y degrada el complejo. Recuadros centrales: Opsonización de una bacteria por recubrimiento de ésta con anticuerpo. Cuando la bacteria se recubre de anticuerpos IgG, las regiones constantes de éstos apuntan hacia fuera y pueden unirse a los receptores en un fagocito, el cual entonces ingiere y degrada la bacteria. Recuadros de la derecha: Opsonización de una bacteria por una combinación de anticuerpo y complemento. Primero, la bacteria se recubre de moléculas de IgG, lo cual inicia la vía clásica de activación del complemento. Los fragmentos C3b fijos a la superficie bacteriana constituyen ligandos para el receptor de complemento CR1 en los macrófagos. La interacción combinada de receptores fagocíticos para complemento y para la región constante de IgG contribuye a la fagocitosis eficiente.

Principios de inmunidad adaptativa

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opsonización (figura 3-14). La opsonización también puede lograrse con una capa de complemento (Sección 2-5). En los fagocitos no existen receptores para la región constante de los anticuerpos IgM, pero la IgM en la superficie de un patógeno se une a un componente del complemento que inicia la vía clásica de activación del complemento. Como consecuencia, el patógeno se cubre con C3b (capítulo 2), lo cual facilita su captación y fagocitosis por macrófagos mediante sus receptores de complemento. Una combinación de anticuerpo IgG y complemento produce la máxima estimulación de la fagocitosis, porque los receptores macrofágicos para las regiones constantes y el complemento participan ambos en el proceso (figura 3-14). Las regiones constantes de los anticuerpos IgE se unen estrechamente a receptores en la superficie de los mastocitos. La mayor parte del anticuerpo IgE en el cuerpo se encuentra en esta forma, y no circulando libremente en la sangre o la linfa como IgM e IgG. En respuesta a las infestaciones por gusanos y otros parásitos, la IgE unida a mastocitos activa intensas reacciones inflamatorias que ayudan a expulsar o destruir los parásitos. Sin embargo, en los países desarrollados, donde las infestaciones parasitarias no son un problema de salud grave, la IgE se encuentra más a menudo como el anticuerpo implicado en reacciones alérgicas indeseables a sustancias innocuas, por ejemplo pólenes.

3.13

La calidad del anticuerpo aumenta en el transcurso de una respuesta inmunitaria adaptativa

Los anticuerpos son moléculas adaptadoras que ponen en o a los patógenos y los medios para su destrucción. Los sitios de unión al antígeno formados por las regiones variables de las inmunoglobulinas se unen a los patógenos, mientras que los sitios de unión formados por las regiones constantes de las inmunoglobulinas inducen la fijación de complemento en la superficie del patógeno y la unión del patógeno a receptores específicos en los fagocitos y otras células efectoras. Los receptores antigénicos de los linfocitos B vírgenes siempre son del isotipo IgM, y el primer anticuerpo secretado por una clona de células B que ha sido activada por antígeno específico es IgM. A medida que las clonas de linfocitos B activados se expanden en los centros germinativos de tejidos linfáticos secundarios (Sección 1-9), dos mecanismos mutacionales mejoran la eficacia de los anticuerpos que aquellos producirán. El primero es un proceso llamado hipermutación somática, que introduce sustituciones de nucleótidos a lo largo de las regiones variables de los genes reordenados de las cadenas pesadas y ligeras de inmunoglobulina. Algunas de las inmunoglobulinas variantes producidas por hipermutación somática se unen al patógeno más firmemente que los receptores de linfocito B originales, y las células que los producen se seleccionan de modo preferencial para convertirse en células plasmáticas secretores de anticuerpo (figura 3-15).

IgM es el primer anticuerpo que se produce contra un patógeno infectante

La hipermutación somática selecciona anticuerpos que se unen con más fuerza al patógeno

El cambio de isotipo del anticuerpo a IgG permite la presentación del patógeno a los fagocitos

Bacteria

Región V IgG IgM

Región C Receptor IgG Fagocito

Figura 3-15 Hipermutación somática y cambio de isotipo durante una respuesta inmunitaria adaptativa mejoran la calidad del anticuerpo que se produce. Al principio de una respuesta inmunitaria adaptativa a una infección, IgM es el único anticuerpo que se produce (izquierda). En la población de linfocitos B que producen IgM específico de patógeno, la hipermutación somática de las regiones variables de los genes para las cadenas pesadas y ligeras produce algunos nuevos anticuerpos variantes que se unen con más fuerza al patógeno (centro). El cambio de isotipo a IgG modifica la región constante de la cadena pesada (derecha). En este caso dota al anticuerpo de un sitio de unión para un receptor en los fagocitos que es específico para IgG y no se une a IgM. La unión del patógeno cubierto de IgG a su receptor de IgG asegura su fagocitosis y destrucción. Mientras que la hipermutación somática refuerza las propiedades de unión a antígeno de los anticuerpos, el cambio de isotipo mejora su acopio de funciones efectoras. Juntos, estos dos procesos mejoran la capacidad de los anticuerpos de eliminar patógenos.

86

Capítulo 3: Principios de inmunidad adaptativa

El segundo mecanismo mutacional que actúa en los linfocitos B desactivados de denomina cambio de isotipo o recombinación por cambio de clase, y en él se modifica el isotipo de la inmunoglobulina pero no su sitio de unión a antígeno (figura 3-15). En los linfocitos B que producen IgM, un grupo de segmentos génicos no transcritos los cuales codifican las regiones constantes de todos los demás isotipos de inmunoglobulina yacen corriente abajo del segmento génico transcrito que codifica la región constante de la cadena μ. Los linfocitos B de los centros germinales son capaces de remover el segmento génico que codifica la región constante μ y colocar la región variable reordenada en yuxtaposición con un segmento génico que codifique una región constante distinta. La longitud del segmento de DNA eliminado puede variar, lo cual hace posible el cambio de isotipo de IgM a IgG, IgA o IgE. En los ganglios linfáticos y el bazo, donde se producen las respuestas inmunitarias adaptativas a las infecciones en tejidos y sangre, el cambio predominante es de IgM a IgG. En las placas de Peyer del epitelio intestinal y los tejidos linfáticos que recubren la mucosa, el cambio predominante es de IgM a IgA. En infecciones parasitarias, el cambio de isotipo de IgM a IgE permite la convocación de eosinófilos, basófilos y mastocitos para la respuestas inmunitarias adaptativa. Estas células, que tienen armas especializadas para la destrucción de parásitos, cuentan todas con un receptor de superficie celular que se une con fuerza a la región constante de IgE. A través de la combinación de hipermutación somática y cambio de isotipo, la respuesta inmunitaria adaptativa selecciona anticuerpos que se unen con más fuerza al patógeno, son enviados de modo más eficiente al sitio de infección, y son más capaces de inducir a fagocitos y otras células inflamatorias a participar en la eliminación de un patógeno. Todas estas mejoras son retenidas por la población de linfocitos B de una persona luego de que una infección ha terminado, y constituyen un aspecto de la memoria inmunitaria. En una infección ulterior por el mismo patógeno, desde el mismo principio del proceso pueden formarse los anticuerpos de alta afinidad del isotipo más adecuado.

3.14

La memoria inmunitaria es una consecuencia de la expansión clonal

En el transcurso de la respuesta inmunitaria adaptativa a la infección, clonas de linfocitos T y B específicos de patógeno se expanden a fin de aportar los medios necesarios para un ataque concentrado en el patógeno por linfocitos T efectores y anticuerpos. Una vez que una infección se ha combatido con éxito, entran en acción mecanismos regulatorios para detener la respuesta inmunitaria, reducir la inflamación y permitir la reparación de tejidos dañados. Los linfocitos T efectores, cuyas citocinas a menudo contribuyen a la inflamación, reciben la señal para inducirse la apoptosis, pero se permite que los plasmocitos persistan, y es posible que en la circulación se mantengan por años anticuerpos específicos de patógeno. El beneficio de esto es que los anticuerpos de alta afinidad que se unen fuertemente a la superficie de un patógeno y lo marcan para la fagocitosis son el medio más eficaz para detener una infección ulterior en una fase muy temprana. Los anticuerpos son el principal recurso para prevenir la recurrencia de una enfermedad durante los episodios anuales de resfriados y otras enfermedades virales comunes que afectan al ser humano. La expansión clonal de linfocitos B y T específicos de patógeno no sólo aporta células efectoras para el combate a corto plazo contra una infección en curso, sino que también produce clonas longevas de células de memoria. Estas células subyacen a la memoria inmunitaria que asegura que todas las infecciones ulteriores por el mismo patógeno se enfrenten con una respuesta más rápida y fuerte que durante la primera infección. La segunda respuesta inmunitaria y las ulteriores al mismo patógeno se conocen como respuestas inmunitarias adaptativas secundarias (figura 1-26). La memoria inmunitaria puede durar de por vida. La mayor potencia de una respuesta inmunitaria secundaria es el resultado de varios factores. Las células de memoria específicas que responden al patógeno son más numerosas que los linfocitos vírgenes que respondieron en la infección primaria. Las células de memoria se activan más rápido que los linfocitos vírgenes. A diferencia de los linfocitos T vírgenes, los linfocitos T de memoria pueden patrullar tejidos no linfáticos y de este modo detectar una infección en una fase más temprana. Los linfocitos B de memoria producen mejores inmunoglobulinas que los linfocitos B vírgenes,

Principios de inmunidad adaptativa

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porque se benefician de las hipermutaciones somáticas y el cambio de isotipo que ocurrieron en la respuesta primaria. Debido a la respuesta muy superior de las células de memoria, la activación de linfocitos específicos de patógeno vírgenes se “apaga” por completo cuando se dispone de células de memoria específicas de patógeno.

3.15

La selección clonal hace a los linfocitos T y B tolerantes a lo propio y reactivos a los patógenos

El poder del sistema inmunitario adaptativo es su versatilidad: su capacidad de producir inmunoglobulinas y receptores del linfocito T con un número virtualmente infinito de diferentes especificidades de sitio de unión. La desventaja de esto es que alguna fracción de linfocitos B y T en desarrollo inevitablemente porta receptores que se unen a componentes normales del cuerpo humano sano. Tales linfocitos tienen el potencial de atacar y dañar tejidos sanos, y se han desarrollado varios mecanismos para prevenirlo. Se dice que esos mecanismos inducen un estado de tolerancia inmunitaria hacia lo propio, donde “propio” se refiere a todos los constituyentes moleculares del cuerpo humano sano. La tolerancia a algunos antígenos propios importantes se establece durante el desarrollo de los linfocitos. Durante el desarrollo de los linfocitos T en el timo, los linfocitos T inmaduros (llamados timocitos) son sometidos a dos rondas de selección clonal. La primera se denomina selección positiva porque identifica y selecciona linfocitos T que portan receptores antigénicos los cuales trabajan eficazmente con el subgrupo específico de moléculas MHC clase I y clase II que la persona tiene (figura 3-16, tres recuadros superiores). Los linfocitos T reconocen sus antígenos peptídicos sólo si están combinados con las propias moléculas MHC del cuerpo (molécula MHC propia), por lo que los linfocitos T útiles deben tener receptores que reconozcan características de las moléculas MHC propias así como antígenos peptídicos. En la población humana como un todo, existen más de 1 000 formas variantes de moléculas MHC, y cada persona tiene menos de 20 de ellas. En consecuencia, cada persona produce numerosos linfocitos T que portan receptores los cuales se unen débilmente a sus propias moléculas MHC (pero que se unirán bien a las diferentes moléculas MHC de otras personas). Aquellos linfocitos T inmaduros que se unen a una molécula MHC propia se marcan para permitirles sobrevivir, mientras que los linfocitos T restantes, que se unen débilmente a las moléculas MHC propias, mueren por apoptosis. Los linfocitos T que sobreviven a la selección positiva son sometidos entonces a un proceso de selección negativa. Esta identifica los linfocitos T que portan receptores que se unen con demasiada intensidad a las moléculas MHC propias y que podrían ser capaces de atacar células sanas que expresaran esas proteínas. Esas células también reciben la señal para morir por apoptosis. Estas selecciones son tan estrictas, que menos de 1% de los timocitos maduran para convertirse en linfocitos T vírgenes circulantes (figura 3-16, dos recuadros inferiores). La selección negativa impuesta a los linfocitos T potencialmente reactivos a lo propio (autorreactivos) ayuda a hacer que el fondo circulante de linfocitos T potencialmente autorreactivo sea no reactivo –o tolerante– a los componentes normales del cuerpo. Se dice entonces que el repertorio de linfocitos T es tolerante a lo propio o autotolerante.

En el timo, las progenitoras de linfocitos T dan origen a millones de timocitos, cada uno con un receptor de linfocito T diferente

Los timocitos experimentan selección positiva por células epiteliales en la corteza del timo

Los timocitos que pasaron la selección positiva sobreviven y se dividen

Las clonas de timocitos que pasaron la selección positiva se someten a selección negativa en la médula del timo

La activación de linfocitos B depende de linfocitos T colaboradores que reconozcan el mismo antígeno que los linfocitos B (figura 3-13). Debido a este requisito, la se-

Figura 3-16 Procesos muy controlados de selección positiva y negativa en el timo determinan la pequeña fracción de linfocitos T que madurarán e ingresarán en la circulación periférica. Por medio de diferentes colores se representan clonas distintas de linfocitos T. La selección positiva por complejos péptido:MHC en las células del timo asegura que los linfocitos T que sobrevivan serán capaces de interactuar con moléculas MHC propias. La selección negativa en macrófagos de la médula tímica asegura la destrucción de los linfocitos T que en caso contrario reaccionarían fuertemente contra antígenos propios presentados por moléculas MHC propias. El repertorio resultante de linfocitos T vírgenes representa una fracción muy pequeña de la diversidad total de receptores del linfocito T generada.

Las clonas que sobrevive a la selección negativa salen del timo a la circulación

Los patógenos seleccionan menos de 1% de los linfocitos T que se originan en el timo

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Capítulo 3: Principios de inmunidad adaptativa

lección negativa de linfocitos T que reaccionan a una proteína propia también significa que los linfocitos B reactivos a esa proteína no pueden ser activados. En consecuencia, no es tan crítico eliminar todos los linfocitos B que tengan receptores que se unen a componentes del cuerpo a fin de mantener la autotolerancia. Con todo, durante la maduración de los linfocitos B en la médula ósea se utiliza la selección negativa para prevenir la aparición de algunas células que pudieran producir anticuerpos potencialmente dañinos. Las clonas de linfocitos B con receptores de inmunoglobulina que se unen con fuerza a los componentes del tejido de la médula ósea son seleccionadas negativamente y mueren por apoptosis. La apoptosis es una característica común de las vías de desarrollo, activación y función efectora de los linfocitos. Células individuales son inducidas a cometer una forma limpia de suicidio celular, en la cual no hay daño generalizado y desordenado del tipo producido en la muerte celular por necrosis. Cambios en la membrana de las células que experimentan apoptosis inducen su fagocitosis por macrófagos. Hasta aquí hemos visto el modo en que la eliminación de clonas de linfocitos autorreactivos se usa para producir tolerancia inmunitaria. A veces se le llama tolerancia central porque ocurre en los órganos linfáticos primarios. Otros mecanismos de tolerancia, llamados tolerancia periférica, ocurren en la circulación, los órganos periféricos secundarios y el resto del cuerpo: la periferia. En uno de ellos participa un subgrupo de linfocitos T CD4 efectores llamados linfocitos T reguladores, que suprimen las respuestas de linfocitos T reactivos contra células y tejidos sanos.

3.16

Los efectos indeseables de la inmunidad adaptativa causan enfermedad autoinmunitaria, rechazo de trasplantes y alergia

La sensibilidad e intensidad de la respuesta inmunitaria adaptativa, que son rasgos útiles en el combate de las infecciones, en algunas circunstancias pueden dirigirse erróneamente contra componentes normales del cuerpo humano o materiales innocuos del ambiente. Cuando ello ocurre surgen varios tipos de enfermedad crónica no infecciosa. A pesar de los mecanismos para crear y mantener la autotolerancia, una amplia gama de enfermedades son causadas por respuestas inmunitarias adaptativas mal dirigidas hacia lo propio que se hacen crónicas y poco a poco destruyen el tejido al que atacan. Estos trastornos se denominan enfermedades autoinmunitarias y resultan de respuestas autoinmunitarias dirigidas contra componentes normales de células humanas saludables. Por ejemplo, en la diabetes insulinodependiente, las células β secretoras de insulina de los islotes de Langerhans en el páncreas son el blanco de una respuesta autoinmunitaria. Dado que el páncreas humano puede producir bastante más insulina de la que se necesita, los síntomas de la enfermedad no se manifiestan sino hasta mucho después de que se ha establecido la respuesta destructiva. Se piensa que la destrucción de las células β pancreáticas se debe a la respuesta de linfocitos B y T a proteínas que sólo se producen en las células β. Otras enfermedades autoinmunitarias son artritis reumatoide, esclerosis múltiple, miastenia gravis y enfermedad de Graves. A menudo las respuestas autoinmunitaria parecen ser subproductos de una respuesta inmunitaria protectora contra una infección microbiana aguda. Una vez activadas por antígenos derivados del patógeno, determinados linfocitos B o T reaccionan de modo cruzado con componentes propios a los cuales antes eran tolerantes (figura 3-17). En el siglo XX, las mejoras en higiene, vacunación y fármacos antimicrobianos sirvieron para reducir la mortalidad por enfermedades infecciosas en los países desarrollados, en particular en los niños. En esas poblaciones el tratamiento de enfermedades crónicas y cancerosas ha adquirido importancia creciente en medicina. Cada vez más de esas enfermedades se tratan mediante el reemplazo de tejidos u órganos por trasplante para restaurar la salud y prolongar la vida. Un factor importante que limita los beneficios del trasplante son las incompatibilidades tisulares causadas por polimorfismo extenso de los genes MHC clases I y II en la población humana. Pueden encontrarse donadores con compatibilidad de MHC dentro de la misma familia, pero sólo para algunos de los pacientes que requieren de un trasplante. Para pacientes que requieren un trasplante de un donador no emparentado, las probabilidades de encontrar uno que sea idéntico en su MHC son bajas. Por

Principios de inmunidad adaptativa

En la niñez, una infección viral de las vías respiratorias superiores es terminada por la respuesta inmunitaria adaptativa Ganglio linfático receptor

Por azar, una clona de linfocitos T específicos de virus también reacciona con complejos péptido: MHC en la superficie de células β pancreáticas sanas

89

Los linfocitos T activados atacan y destruyen células β pancreáticas

TH

CTL

TH

Anticuerpo antiviral CTL antiviral

Célula b Páncreas

TH antiviral Figura 3-17 La respuesta inmunitaria adaptativa a un patógeno a veces induce reacciones autoinmunitarias que con el tiempo causan enfermedad. La diabetes mellitus insulinodependiente (tipo 1) es una enfermedad autoinmunitaria en la cual las células β productoras de insulina del páncreas se destruyen de manera gradual. El antecedente de enfermedad viral, por ejemplo por virus Coxsackie, se ha correlacionado con diabetes tipo 1, y en tales casos la autoinmunidad podría ser una

consecuencia secundaria de la respuesta inmunitaria adaptativa al virus. Esto podría ocurrir si una clona de linfocitos T activados por el virus tuviera por azar un receptor de linfocito T que reaccionara con un complejo péptido:MHC presente en la superficie de las células pancreáticas. Este complejo péptido:MHC entonces reestimularía de manera continua los linfocitos T, los cuales a su vez atacarían de modo persistente las células β.

tanto, en la práctica la mayoría de los trasplantes clínicos se realizan pese a diferencias en MHC con el potencial de estimular intensas respuestas inmunitarias en que participan todas las ramas de la inmunidad adaptativa. En la actualidad, la única manera de prevenir el rechazo de trasplantes es el uso prolongado de fármacos que suprimen la inmunidad adaptativa. Aunque facilitan la aceptación del injerto, tales fármacos tienen efectos tóxicos y además hacen al receptor del trasplante más vulnerable a infección y cáncer. Surge un estado de alergia o hipersensibilidad cuando el sistema inmunitario reacciona contra sustancias inofensivas del ambiente, como alimentos, pólenes de gramíneas, polvo doméstico o caspa de mascotas. Cualquiera de tales antígenos no infecciosos que cause alergia es un alergeno. Los tipos más comunes de alergia, como la fiebre del heno y el asma, se producen cuando algunas personas producen anticuerpos del isotipo IgE en su primer encuentro con el alergeno. Los anticuerpos IgE circulan y se unen mediante sus regiones constantes a mastocitos en los tejidos. En una exposición posterior al alergeno, éste se une nuevamente a la IgE en mastocitos. La combinación de IgE y alergeno hace que el mastocito libere sustancias inflamatorias que producen síntomas muy similares a los causados por algunas infecciones (figura 3-18), y que a veces producen reacciones violentas y potencialmente letales como las de asma y anafilaxis sistémica. El daño y la discapacidad

Figura 3-18 Muchas alergias se deben a la producción de anticuerpos del isotipo IgE contra sustancias innocuas. El ejemplo ilustrado es una alergia a polen transportado por el aire, como el de ambrosía, que se inhala y estimula una reacción alérgica en la mucosa respiratoria. Por razones genéticas y ambientales algunas personas producen una respuesta de anticuerpo IgE contra un antígeno presente en el polen. Una vez producido, el anticuerpo IgE se une a mastocitos en los tejidos mucosos, donde actúa como receptor. Durante la exposición ulterior al polen, el alergeno de éste forma enlaces cruzados con el IgE unido a la célula, y envía una señal para que el mastocito libere sus gránulos. Dichos gránulos contienen citocinas y otras sustancias, como histamina, que inducen inflamación, estornudos y otros síntomas que suelen relacionarse con enfermedades infecciosas.

La inhalación de partículas de polen produce los síntomas de infección respiratoria a traves de la desgranulación de mastocitos mediada por IgE

Mastocito

Citocinas, histamina y otras sustancias activas

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Capítulo 3: Principios de inmunidad adaptativa

causados por las reacciones alérgicas son desproporcionados para la amenaza que el alergeno representa. No todas las enfermedades de hipersensibilidad son causadas por IgE; algunas son mediadas por IgG, linfocitos T CD4, o linfocitos T citotóxicos CD8. Muchas de las acciones no deseadas de la inmunidad adaptativa en las enfermedades de hipersensibilidad, en los trastornos autoinmunitarios y en los receptores de trasplantes se deben a estados de inflamación crónicos que facilitan una respuesta persistente de células inflamatorias de la inmunidad adaptativa: linfocitos T CD4, linfocitos T citotóxicos CD8 y mastocitos cargados de IgE. La incidencia global de hipersensibilidad y enfermedades autoinmunitarias va en aumento en los países ricos, una tendencia que la hipótesis de la higiene atribuye a la práctica generalizada de higiene, vacunación y antibioticoterapia. Se argumenta que al crecer los niños en este ambiente, su sistema inmunitario se hace menos capaz de manejar las infecciones y es más propenso a cargar contra enemigos imaginarios de maneras que, en el mejor de los casos, no son de utilidad y en el peor son literalmente autodestructivas. Resumen Los mecanismos particulares de la inmunidad adaptativa mejoran el reconocimiento de los patógenos más que su destrucción. Las respuestas inmunitarias adaptativas se deben a los linfocitos del sistema inmunitario, que de manera colectiva tienen la capacidad de reconocer una amplia gama de antígenos. El reordenamiento de genes somáticos y la mutación somática en los genes que codifican receptores antigénicos proveen a la población de linfocitos de un conjunto de receptores antigénicos altamente diverso: inmunoglobulinas en los linfocitos B, y receptores del linfocito T en las células T. Un linfocito individual expresa receptores de una especificidad de unión a antígeno individual y única. Por tanto, un patógeno sólo estimula el pequeño subgrupo de linfocitos que expresan receptores para los antígenos del patógeno, concentrando la respuesta inmunitaria adaptativa en ese patógeno. Una diferencia importante entre los linfocitos B y T es el tipo de antígeno que reconocen. Mientras que los receptores de inmunoglobulina de los linfocitos B se unen a moléculas enteras y patógenos intactos, los receptores del linfocito T sólo reconocen pequeños antígenos peptídicos que están unidos a moléculas del complejo principal de histocompatibilidad en superficies celulares. Una segunda diferencia importante es que todos los linfocitos B tienen la misma función general de producir inmunoglobulinas, mientras que los linfocitos T pueden tener funciones bien diferenciadas. Los linfocitos T citotóxicos CD8 destruyen células infectadas por virus al reconocer antígenos peptídicos virales presentados por moléculas MHC clase I; los linfocitos T CD4 ayudan a macrófagos y linfocitos B a activarse al reconocer péptidos presentados por moléculas MHC clase II. Los linfocitos T CD4 se subdividen además en los que ayudan a macrófagos activados y otros que ayudan a linfocitos B activados. Antes de poder realizar esas funciones, todos los linfocitos T deben activarse ellos mismos dentro de un tejido linfático secundario por reconocimiento de su antígeno específico en la superficie de una célula presentadora de antígeno profesional. Los linfocitos B se diferencian en plasmocitos que producen anticuerpo, una forma secretoria de la inmunoglobulina de superficie celular. La producción de anticuerpos por un linfocito B suele requerir la ayuda de un linfocito T CD4 que reacciona al mismo antígeno y activa el linfocito B. Los anticuerpos se unen a los patógenos extracelulares y sus toxinas y los entregan a fagocitos y otras células efectoras para su destrucción. La inmunidad por anticuerpos y sus acciones se conoce como inmunidad humoral. Mientras que los linfocitos T CD4 que activan linfocitos B actúan dentro de tejidos linfáticos secundarios, los linfocitos T CD8 citotóxicos y linfocitos T CD4 activadores de macrófagos deben viajar al sitio infectado para realizar sus funciones. La inmunidad debida principalmente a linfocitos T citotóxicos CD8 o linfocitos T CD4 activadores de macrófagos (o ambos) se conoce como inmunidad celular. Cuando es exitosa, una respuestas inmunitarias adaptativa termina la infección y confiere inmunidad protectora prolongada contra el patógeno que provocó la respuesta. La inmunidad adaptativa es un proceso continuo durante toda la vida de la persona, en el cual cada infección cambia la composición de la población de linfo-

Preguntas

91

citos de ese individuo. Tales cambios no son hereditarios ni se transfieren, sino que, durante el transcurso de toda la vida, determinan la aptitud de la persona y su susceptibilidad a las enfermedades. La incapacidad de montar respuestas adaptativas exitosas puede deberse a deficiencias hereditarias en el sistema inmunitario o a la capacidad del patógeno de eludir, evitar o desviar la respuesta inmunitaria. Tales fallas pueden propiciar infecciones crónicas debilitantes o la muerte. Otra categoría de falla de la inmunidad adaptativa es la enfermedad crónica causada por una respuesta mal dirigida. La alergia es consecuencia de una intensa respuesta a una sustancia inofensiva, mientras que las enfermedades autoinmunitarias se producen cuando el potencial destructivo del sistema inmunitario se dirige a uno o más de los tejidos del propio cuerpo. Un contexto médico más de inmunidad adaptativa no deseada es el trasplante. Aquí las diferencias en el tipo de MHC entre donante y receptor activan una respuesta inmunitaria que, si no se detiene, rechazará el tejido trasplantado.

Preguntas 3.1 Mencione tres características ventajosas que distinguen las respuestas inmunitarias adaptativas de los vertebrados de las respuestas inmunitarias innatas tanto de vertebrados como de invertebrados. 3.2 El proceso por el cual un patógeno sólo estimula aquellos linfocitos con receptores específicos para él se denomina a. recombinación de la línea germinal b. recombinación somática c. selección clonal d. procesamiento de antígeno e. presentación de antígeno 3.3 Explique por qué un patógeno es más capaz de causar enfermedad la primera vez que se le enfrenta. 3.4 ¿Cuál de los siguientes enunciados acerca de los receptores de los linfocitos B y T es incorrecto? a. Los anticuerpos son una forma secretoria del receptor del linfocito B, mientras que las inmunoglobulinas son una forma transmembrana. b. La diversidad de receptores de los linfocitos B y T es generada por el mismo proceso molecular. c. La región constante de las inmunoglobulinas difiere entre las inmunoglobulinas, mientras que la región variable está conservada. d. Los receptores de los linfocitos B y T se expresan como polipéptidos transmembrana en la superficie celular. e. Los receptores del linfocito T son más restringidos que los del B en la gama de antígenos a los que se unen. 3.5 El proceso de ________ da por resultado la recombinación de segmentos génicos del receptor del linfocito T y los genes de inmunoglobulina que dan origen a linfocitos con especificidades únicas para antígenos: a. recombinación de la línea germinal b. recombinación somática c. selección clonal d. procesamiento de antígeno e. presentación de antígeno

3.6 Durante una infección típica, las células dendríticas primero encuentran patógeno en ________ y luego lo transportan a ________, donde se presentan fragmentos dendríticos derivados del patógeno a ________: a. tejido linfático secundario; tejido periférico infectado; linfocitos T b. tejido linfático secundario; tejido periférico infectado; linfocitos B c. vesículas endocíticas; superficie celular; moléculas MHC d. tejido periférico infectado; tejido linfático secundario; linfocitos T e. tejido periférico infectado; tejido linfático secundario; linfocitos B 3.7 Explique las diferencias fundamentales entre linfocitos T CD4 y CD8 en términos de a) su función efectora y b) su interacción con moléculas MHC. 3.8 a. Identifique las dos fuentes principales de los antígenos derivados de patógeno que son reconocidos por linfocitos T. b. Explique por qué es ventajoso para el huésped usar diferentes mecanismos efectores para combatir antígenos encontrados en esos dos sitios distintos. 3.9 Describa el modo en que a) las moléculas MHC clase I y b) las moléculas MHC clase II encuentran los péptidos a los cuales se unen y en última instancia presentan a linfocitos T. 3.10 ¿Cuál de los siguientes pares es correcto? a. IgG: se encuentra en cantidades diminutas en la sangre b. IgA: primer anticuerpo que se secreta durante una respuesta de linfocitos B c. IgG: se transporta de un lado a otro del epitelio mucoso d. IgD: fijación del complemento e. IgE: mastocitos y defensa contra parásitos

92

Capítulo 3: Principios de inmunidad adaptativa

3.11 Discuta por qué una vacuna basada sólo en componentes carbohidrato (p. ej. polisacáridos vasculares) de un patógeno estaría mal diseñada si la meta es estimular no sólo respuestas de anticuerpos sino también intensas respuestas de linfocitos T colaboradores. 3.12 Discuta a) las semejanzas y b) las diferencias entre neutralización y opsonización. 3.13 Si en los macrófagos no hay receptores para la región constante de la IgM, ¿de qué manera la cobertura de un patógeno con IgM promueve su fagocitosis? 3.14 Describa brevemente los dos mecanismos mutacionales que impulsan la mejora en la calidad de los anticuerpos en los linfocitos B activados. 3.15 Describa tres tipos de respuesta inmunitaria indeseable y potencialmente dañina. 3.16 A los 42 años de edad, Estefanía G. presentó visión borrosa y doble ocasional, entumecimiento y sensación de “alfileres y agujas” en brazos y piernas (parestesia), así como incontinencia urinaria. Luego de un mes de estos síntomas fue a ver a su médico, quien la remitió al neurólogo. La resonancia magnética reveló zonas de desmielinización en el sistema nervioso central (SNC), y se diagnosticó la enfermedad autoinmunitaria llamada esclerosis múltiple (MS). ¿Cuál de los siguientes procesos explica mejor la causa de que algunas personas sean susceptibles al desarrollo de MS? a. La selección negativa de linfocitos T autorreactivos ocurre durante el desarrollo de esos linfocitos. b. La apoptosis de los linfocitos B autorreactivos ocurre en la médula ósea durante el desarrollo de esos linfocitos. c. La incapacidad de producir tolerancia inmunitaria hacia constituyentes derivados del SNC da por resultado la generación de linfocitos autorreactivos. d. Una inmunodeficiencia que inhiba la recombinación somática de inmunoglobulinas y receptores del linfocito T da por resultado desarrollo incorrecto de los linfocitos. e. Los linfocitos T reguladores no pueden activar linfocitos T autorreactivos en tejidos linfáticos secundarios.

4

Moléculas individuales de inmunoglobulina G humana, el anticuerpo predominante en la sangre y tejido conectivo.

Capítulo 4

Estructura de los anticuerpos y generación de diversidad de linfocitos B

Los patógenos y sus productos pueden encontrarse dentro de las células infectadas o extracelularmente, en el líquido intercelular y la sangre. En una respuesta inmunitaria adaptativa, el cuerpo es depurado de patógenos extracelulares y sus toxinas por medio de anticuerpos, la forma secretoria del receptor antigénico del linfocito B (Sección 3-2). Los anticuerpos son producidos por los linfocitos B efectores, o plasmocitos (células plasmáticas), del sistema inmunitario en respuesta a la infección. Circulan como un componente principal del plasma en la sangre y la linfa y siempre están presentes en las superficies mucosas. Los anticuerpos pueden reconocer todos los tipos de macromoléculas biológicas pero, en la práctica, proteínas y carbohidratos son los antígenos más comunes. La unión de anticuerpo a una bacteria o una partícula viral puede desactivar al patógeno y también hacerlo susceptible a la destrucción por otros componentes del sistema inmunitario. Los anticuerpos son la mejor fuente de inmunidad protectora, y las vacunas más exitosas protegen al estimular la producción de anticuerpos de alta calidad. Como se vio en el capítulo 3, los anticuerpos son proteínas muy variables. Se dice que una molécula de anticuerpo individual es específica; esto es, sólo puede unirse a un antígeno o un número muy reducido de antígenos diferentes. El sistema inmunitario puede producir anticuerpos contra una gran cantidad de sustancias distintas, al mismo tiempo, con los muchos antígenos extraños distintos a los que es probable que una persona se exponga en el transcurso de su vida. Por tanto, de manera colectiva, los anticuerpos son diversos en sus especificidades de unión a antígeno; el número total de diferentes anticuerpos específicos que un individuo puede producir se conoce como repertorio de anticuerpos y podría ascender a 1016. En la práctica, el número de linfocitos B limita el repertorio real a alrededor de 109. Los anticuerpos son la forma secretoria de proteínas conocidas de manera más general como inmunoglobulinas. Durante su desarrollo, un linfocito B individual se especializa en producir inmunoglobulina de una sola especificidad antigénica; así, los linfocitos B maduros producen en conjunto inmunoglobulinas de muchas especificidades distintas. Antes de haber encontrado antígeno, un linfocito B maduro sólo expresa inmunoglobulina en una forma unida a membrana que sirve como el receptor de antígeno de la célula. Cuando el antígeno se une a este receptor, el linfocito B es estimulado para proliferar y diferenciarse en (células plasmáticas) plasmocitos, que entonces secretan grandes cantidades de anticuerpos con la misma especificidad que la inmunoglobulina unida a membrana (figura 4-1). Éste es un ejemplo del principio de selección clonal, en el que se basan las respuestas inmunitarias adaptativas (Sección 3-4). La producción de anticuerpo es la única función efectora de los linfocitos B del sistema inmunitario. La incapacidad de producir inmunoglobulinas, llamada agammaglobulinemia, hace a las personas con esta afección susceptibles a determinados tipos de infección. En la primera parte de este capítulo se describe la estructura general de las inmunoglobulinas, y en la segunda parte se considera el modo en que se genera la diversidad de inmunoglobulinas en los linfocitos B en desarrollo. Luego de que un

96

Capítulo 4: Estructura de los anticuerpos y generación de diversidad de linfocitos B

Linfocito B en reposo

Encuentro con antígeno

Bacteria

Ig unida a membrana

Linfocito B

El linfocito B estimulado da origen a células plasmáticas secretores de anticuerpo

Plasmocitos

Linfocito B Anticuerpo secretorio

linfocito B maduro ha encontrado su antígeno específico, ocurren cambios en la especificidad y las funciones efectoras de los anticuerpos que produce; tales cambios se consideran en la parte final del capítulo.

Base estructural de la diversidad de los anticuerpos La función de una molécula de anticuerpo en la defensa del huésped es reconocer su antígeno correspondiente y unirse a él, además de dirigir el antígeno unido a otros componentes del sistema inmunitario. Éstos destruyen entonces el antígeno o lo expulsan del cuerpo. La unión a antígeno y la interacción con otras células y moléculas del sistema inmunitario son realizadas por diferentes partes de la molécula de anticuerpo. Una parte es muy variable en el sentido de que su secuencia de aminoácidos difiere mucho de un anticuerpo a otro. Esta parte variable contiene el sitio de unión a antígeno y confiere especificidad al anticuerpo. El resto de la molécula es mucho menos variable en su secuencia de aminoácidos. Esta parte constante del anticuerpo interactúa con otros componentes del sistema inmunitario. Las inmunoglobulinas se dividen en cinco clases o isotipos: IgA, IgD, IgE, IgG e IgM, que se distinguen por sus diferencias estructurales en la parte constante de la molécula y tienen diferentes funciones efectoras. Primero se considerará la estructura general de las inmunoglobulinas y luego se verán más de cerca las características estructurales que confieren especificidad de antígeno. Se utilizará la IgG, el anticuerpo más abundante en sangre y linfa, para ilustrar las características estructurales comunes de las inmunoglobulinas.

4.1

Los anticuerpos constan de polipéptidos con regiones variables y constantes

Los anticuerpos son glucoproteínas construidas a partir de una unidad básica de cuatro cadenas polipeptídicas. Esta unidad consta de dos cadenas pesadas (cadenas H) idénticas y dos cadenas ligeras (cadenas L) idénticas, más pequeñas; todas se ensamblan en una estructura parecida a la letra Y (figura 4-2, recuadro superior). Una molécula de IgG tiene peso molecular aproximado de 150 kDa, al que cada cadena pesada contribuye con unos 50 kDa y cada cadena ligera con unos 25 kDa. Cada brazo de la Y está formado por una cadena ligera completa pareada con las partes aminoterminal de una cadena pesada, unidas de manera covalente por un enlace disulfuro. El cuerpo de la Y consta de las partes carboxilo terminal de las dos cadenas pesadas. Las dos cadenas pesadas también están unidas entre sí por enlaces disulfuro. Las cadenas polipeptídicas de diferentes anticuerpos varían mucho en su secuencia de aminoácidos, y las diferencias de secuencia se concentran en la región aminoterminal de cada tipo de cadena; por ello se le conoce como región variable o región V. Esta variabilidad es la causa de la gran diversidad de especificidades de

Figura 4-1. Las células plasmáticas secretan anticuerpos de la misma especificidad antigénica que la inmunoglobulina de membrana expresada por su linfocito B precursor. Un linfocito B maduro expresa inmunoglobulina (Ig) de membrana de una sola especificidad antigénica. Cuando un antígeno extraño se une por primera vez a esta inmunoglobulina, el linfocito B es estimulado para proliferar. Su progenie se diferencia en células plasmáticas que secretan anticuerpo de la misma especificidad que la inmunoglobulina de membrana.

Extremos N

Extremos N

Cadena ligera Enlaces disulfuro Cadena pesada

Carbohidrato

Extremo C

Sitios de unión a antígeno

Región variable Región constante

Región de bisagra

Figura 4-2. Molécula de inmunoglobulina G. Como se muestra en el recuadro superior, cada molécula de IgG está formada por dos cadenas pesadas idénticas (en verde) y dos cadenas ligeras idénticas (en amarillo). Hay moléculas de carbohidrato (en turquesa) unidas a las cadenas pesadas. En el recuadro inferior se muestra la ubicación de las regiones variable (V) y constante (C) en la molécula de IgG. Las regiones aminoterminal (en rojo) de las cadenas pesada y ligera varían en secuencia de una molécula de IgG a otra; el resto de las regiones son constantes (en azul). El carbohidrato se omite en este recuadro y en la mayoría de las figuras ulteriores por sencillez. En la IgG una región de bisagra flexible se localiza entre los dos brazos y el cuerpo de la Y.

Base estructural de la diversidad de los anticuerpos

Figura 4-3. La molécula de inmunoglobulina con forma de Y puede disecarse con una proteasa. El tratamiento de IgG con la enzima papaína da por resultado la escisión proteolítica de la bisagra de cada cadena pesada, como lo ilustran las tijeras, y la reducción de los enlaces disulfuro que conectan las dos bisagras. De este modo la molécula de IgG se diseca en tres partes: dos fragmentos Fab y un fragmento Fc. La reducción de los enlaces disulfuro no se debe a la actividad de la papaína sino que es causada por cisteína libre en la mezcla de reacción, que es necesaria para estabilizar la enzima.

unión a antígeno entre anticuerpos, porque las regiones V pareadas de una cadena pesada y una ligera forman el sitio de unión a antígeno (figura 4-2, recuadro inferior). Cada molécula de anticuerpo con forma de Y tiene dos sitios de unión a antígeno idénticos, uno en el extremo de cada brazo. Las partes restantes de la cadena ligera y la cadena pesada tienen variación mucho más limitada en la secuencia de aminoácidos entre diferentes anticuerpos y, por tanto, se conocen como regiones constantes o regiones C. En la IgG, una parte relativamente no estructurada en la mitad de la cadena pesada forma una región de bisagra flexible en la cual la molécula puede escindirse para producir fragmentos de anticuerpo definidos. Estos fragmentos fueron decisivos para generar información acerca de la estructura y función de los anticuerpos, porque pueden usarse para análisis separados de las funciones de unión a antígeno y efectora de la molécula. La digestión con la proteasa vegetal papaína produce tres fragmentos, correspondientes a las dos cadenas del cuerpo de la Y (figura 4-3). Los fragmentos correspondientes a los brazos se llaman Fab (Fragment antigen binding, fragmento de unión a antígeno) porque se unen a antígeno. El fragmento correspondiente al cuerpo se llama Fc (Fragment crystallizable) porque en los primeros experimentos de esta naturaleza se observó que se cristalizaba. Por tanto, el cuerpo de una molécula de anticuerpo completa a menudo se llama región Fc o fragmento Fc, y los brazos, Fab. La bisagra de la molécula de IgG permite que los dos Fab adopten muchas orientaciones distintas entre sí. Esta flexibilidad hace posible que antígenos situados a diferentes distancias en las superficies de los patógenos se unan con fuerza a ambos brazos Fab de una molécula de IgG (figura 4-4).

97

Escisión catalítica de IgG por papaína

Producción de dos fragmentos Fab y uno Fc Fab

Fab

Fc

Diferencias en las regiones C de las cadenas pesadas definen cinco isotipos o clases principales de inmunoglobulina, que tienen diferentes funciones en la respuesta inmunitaria. Son las inmunoglobulinas (Ig) G (IgG), M (IgM), D (IgD), A (IgA) y E (IgE) (figura 4-5). Sus cadenas pesadas se denotan por la letra griega minúscula correspondiente: γ, μ, δ, α y ε, en ese orden. La cadena ligera sólo tiene dos isotipos o clases, que se denominan κ y λ. No se han observado diferencias funcionales entre anticuerpos con cadenas ligeras κ y con cadenas ligeras λ; las cadenas ligeras de ambos isotipos se encuentran asociadas con todos los isotipos de cadenas pesadas. Sin embargo, cada anticuerpo contiene cadenas ligeras κ o λ, pero no ambas. La abundancia relativa de las cadenas ligeras κ y λ varía con la especie de animal. En los seres humanos, dos tercios de las moléculas de anticuerpo contienen cadenas κ y un tercio contienen cadenas λ.

4.2

Bacteria

Las cadenas de inmunoglobulina se pliegan en dominios proteínicos compactos y estables

Los anticuerpos actúan en ambientes extracelulares en presencia de infección; ahí pueden encontrar variaciones en pH, concentración salina, enzimas proteolíticas y otros factores potencialmente desestabilizadores. Sin embargo, su estructura les ayuda a soportar tales condiciones adversas. Las cadenas pesadas y ligeras constan cada una de una serie de motivos (secuencias) similares; un motivo individual tiene unos 100 a 110 aminoácidos y se pliega en un dominio proteínico compacto y excepcionalmente estable llamado dominio de inmunoglobulina. Cada cadena de inmunoglobulina está compuesta por una serie lineal de esos dominios.

Figura 4-4. La bisagra flexible de la molécula de IgG le permite unirse con ambos brazos a muchas configuraciones distintas de antígenos en las superficies de los patógenos. Se muestra la unión de tres moléculas de IgG con ambos brazos a antígenos que se localizan a diferentes distancias en la superficie de una bacteria.

98

Capítulo 4: Estructura de los anticuerpos y generación de diversidad de linfocitos B

IgG

IgM

IgD

IgA

d

g

a

m

e

La región V del extremo aminoterminal de cada cadena pesada o ligera está formada por un solo dominio variable (dominio V): VH en la cadena pesada y VL en la ligera. Un dominio VH y uno VL juntos forman un sitio de unión a antígeno. Los otros dominios tienen escasa o nula diversidad de secuencia dentro de una clase específica de anticuerpo y se denominan dominios constantes (dominios C); éstos constituyen las regiones C. La región constante de una cadena ligera está formada por un solo dominio CL, mientras que la región constante de una cadena pesada está formada por 3 o 4 dominios C, dependiendo del isotipo. Las cadenas pesadas γ de IgG tienen tres dominios: CH1, CH2 y CH3. Algunos otros isotipos tienen cuatro dominios C (figura 4-5). En la molécula de IgG completa el pareamiento de las cuatro cadenas polipeptídicas produce tres regiones globulares, correspondientes a los dos brazos Fab y el cuerpo Fc, respectivamente, cada una de las cuales está formada por cuatro dominios de inmunoglobulina (figura 4-6). La estructura de un dominio de inmunoglobulina individual puede compararse con un sándwich redondeado en el que dos láminas β (las rebanadas de pan) son mantenidas juntas por fuertes interacciones hidrófobas entre sus cadenas laterales de aminoácido constituyentes (el relleno). La estructura es estabilizada por un enlace disulfuro entre las dos láminas β. Las cadenas adyacentes dentro de las láminas β están conectadas por asas de la cadena polipeptídica. Esta disposición de láminas β aporta el marco estructural estable de todos los dominios de inmunoglobulina, mientras que la secuencia de aminoácidos de las asas puede variar para conferir diferentes propiedades de unión al dominio. Las semejanzas y diferencias estructurales entre los dominios C y V se ilustran para la cadena ligera en la figura 4-7. Aunque los dominios de inmunoglobulina se descubrieron por vez primera en anticuerpos, después se han hallado dominios muy similares –conocidos en general como dominios tipo inmunoglobulina– en muchas otras proteínas, sobre todo en proteínas de superficie celular y secretorias del sistema inmunitario. Tales proteínas forman en conjunto la superfamilia de las inmunoglobulinas.

Sitios de unión a antígeno Bisagra

VH

CL

CH1

Enlaces disulfuro

CH 2 CH 3

a

IgE

b

VL

Figura 4-5. Estructuras de las clases de inmunoglobulina humana. Obsérvense en particular las diferencias de longitud de las regiones C de cadena pesada, las ubicaciones de los enlaces disulfuro que unen las cadenas, y la presencia de una región de bisagra en IgG, IgA e IgD pero no en IgM ni IgE. El isotipo de la cadena pesada en cada anticuerpo se indica mediante la letra griega. Los isotipos también difieren en la distribución de los grupos carbohidrato con enlace N (en turquesa). Todas estas inmunoglobulinas existen como monómeros en su forma unida a membrana. En su forma secretoria, soluble, IgD, IgE e IgG siempre son monómeros, IgA forma monómeros y dímeros, e IgM forma sólo pentámeros.

Figura 4-6. Las cadenas pesadas y ligeras de una inmunoglobulina están formadas por una serie de dominios proteínicos similares. En el recuadro a se muestra un diagrama de listón que permite seguir el curso de los esqueletos de polipéptido de las cadenas en una molécula de IgG. Las cadenas pesadas se muestran en amarillo y púrpura, y las cadenas ligeras en rojo. La molécula está formada por tres porciones globulares de tamaño similar, que corresponden al cuerpo Fc y los dos brazos Fab. Cada una de estas porciones globulares está constituida por cuatro dominios de inmunoglobulina. El diagrama esquemático del b muestra la estructura de los dominios de una molécula de IgG. La cadena ligera (en rojo) tiene un dominio variable (VL) y un dominio constante (CL). La cadena pesada γ (una amarilla y una púrpura) tiene un dominio variable (VH) y tres dominios constantes (CH1, CH2 y CH3). a cortesía de L. Harris.

99

Base estructural de la diversidad de los anticuerpos

Fab

Dominio C de la cadena ligera

Dominio V de la cadena ligera

Extremo N

Asa

Asa Extremo C

Cadena β

Cadena β

Enlace disulfuro

4.3

Enlace disulfuro

Un dominio de unión a antígeno se forma a partir de las regiones hipervariables de un dominio V de cadena pesada y un dominio V de cadena ligera

Figura 4-7. Estructura tridimensional de los dominios C y V de inmunoglobulina. Una cadena ligera individual se pliega en un solo dominio C (recuadro de la izquierda) y un solo dominio V (recuadro de la derecha). El detalle ilustra la localización de esta cadena ligera en la parte Fab de la molécula de IgG. El plegamiento del esqueleto de la cadena polipeptídica se representa como diagramas de listón donde las flechas de color corresponden a las partes de la cadena que forman las cadenas β de la lámina β. Las flechas se dirigen del extremo aminoterminal de la cadena al extremo carboxilo terminal. Las cadenas adyacentes en cada lámina β tienen sentidos opuestos (son antiparalelas), como lo ilustran las flechas, y están conectadas por asas. En un dominio C hay cuatro cadenas β en la lámina β superior (en amarillo) y tres en la inferior (en verde). En un dominio V hay cinco cadenas en la lámina superior (en azul) y cuatro en la inferior (en rojo).

La comparación de los dominios V de las cadenas pesadas y ligeras de diferentes moléculas de anticuerpo revela que las diferencias en secuencia de aminoácidos se concentran dentro de regiones específicas llamadas regiones hipervariables (HV), que están flanqueadas por regiones marco mucho menos variables (figura 4-8, recuadro superior). En cada dominio V hay tres regiones hipervariables. Cuando se mapean en la estructura plegada de un dominio V, las regiones hipervariables se localizan en tres de las asas que se exponen en el extremo del dominio más alejado de la región constante. Las regiones marco corresponden a las cadenas β y las asas restantes. Esta relación se ilustra para el dominio V de la cadena ligera en la figura 4-8 (recuadro central). Así, la estructura del dominio de inmunoglobulina hace posible la variabilidad localizada dentro de un marco estructuralmente constante.

Variabilidad

Región V de la cadena ligera 50 40 30 20 10

El pareamiento de una cadena pesada y una ligera en una molécula de anticuerpo reúne las asas hipervariables de cada dominio V para crear una superficie hipervariable compuesta, la cual forma el sitio de unión a antígeno en la punta de cada brazo Fab (figura 4-8, recuadro inferior). Las diferencias en las asas entre diferentes

0 0

20

FR1

Figura 4-8. Las regiones hipervariables de los dominios V de anticuerpo yacen en asas bien definidas en un extremo de la estructura del dominio. El recuadro superior muestra la gráfica de variabilidad para las 110 posiciones dentro de la secuencia de aminoácidos de un dominio V de la cadena ligera. Se obtiene por comparación de muchas secuencias de cadena ligera. La variabilidad es el cociente del número de aminoácidos distintos hallados en una posición entre la frecuencia del aminoácido más común en esa posición. El valor máximo posible para la variabilidad es 400, que es el cuadrado de 20, el número de aminoácidos distintos presentes en los anticuerpos. El valor mínimo es 1. Es posible distinguir tres regiones hipervariables (HV1, HV2 y HV3) (en rojo) flanqueadas por cuatro regiones marco (FR1, FR2, FR3 y FR4) (en amarillo). El recuadro central ilustra la correspondencia de las regiones hipervariables con las tres asas en el extremo del dominio V más alejado de la región C. La ubicación de las regiones hipervariables en el dominio V de la cadena pesada es similar (no se muestra). Las asas hipervariables aportan gran parte de la especificidad de antígeno del sitio de unión a antígeno localizado en la punta de cada brazo de la molécula de anticuerpo. Las regiones hipervariables también se conocen como regiones determinantes de la complementariedad: RDC1, RDC2 y RDC3. El recuadro inferior muestra la localización de la región V de la cadena pesada en la parte Fab de la molécula de IgG.

40

60

HV1 FR2 HV2

80

FR3

N

100 Residuo

HV3 FR4

HV3 (CDR3) HV1 (CDR1)

C

HV2 (CDR2)

Sitio de unión a antígeno

100

Capítulo 4: Estructura de los anticuerpos y generación de diversidad de linfocitos B

anticuerpos crean tanto la especificidad de sitios de unión a antígeno como su diversidad. Las asas hipervariables también se denominan regiones determinantes de complementariedad (CDR) porque constituyen una superficie de unión que es complementaria a la del antígeno.

4.4

Los sitios de unión a antígeno varían en forma y propiedades físicas

La función de los anticuerpos es unirse a microorganismos y facilitar su destrucción y expulsión del cuerpo. Los anticuerpos más eficaces contra la infección suelen ser aquellos que se unen a las moléculas expuestas y accesibles de la superficie de un patógeno. La parte de un patógeno a la cual se une un anticuerpo se llama determinante antigénico o epítopo (figura 4-9). En la naturaleza, estas estructuras suelen ser carbohidratos o proteínas, porque las moléculas de superficie de los patógenos por lo general son glucoproteínas, polisacáridos, glucolípidos y peptidoglucanos. Macromoléculas complejas como éstas suelen contener varios epítopos distintos, cada uno de los cuales puede unirse a un anticuerpo distinto. Los epítopos individuales de manera característica se componen de un grupo de aminoácidos o una pequeña parte de una cadena de polisacárido. Cualquier antígeno que contenga más de un epítopo, o más de una copia del mismo epítopo, se conoce como antígeno multivalente (figura 4-10). Pueden producirse anticuerpos contra una gama mucho más amplia de estructuras químicas aparte de proteínas y carbohidratos. Sin embargo, tales anticuerpos están implicados más a menudo en reacciones alérgicas y enfermedades autoinmunitarias que en la inmunidad protectora contra la infección. Por ejemplo, los anticuerpos específicos para DNA son característicos de la enfermedad autoinmunitaria lupus eritematoso sistémico (LES), y son posibles las alergias causadas por anticuerpos contra moléculas orgánicas pequeñas como antibióticos y otros medicamentos. Los sitios de unión a antígeno de los anticuerpos varían con el tamaño y la forma del epítopo que reconocen. Por ejemplo, los anticuerpos que se unen al extremo de una cadena de polisacárido o polipeptídica, utilizan un bolsillo profundo formado entre los dominios V de la cadena pesada y la cadena ligera (figura 4-11, primer recuadro). En tales casos no todos los CDR hacen o con el antígeno. En contraste, los anticuerpos que se unen a varios azúcares adyacentes dentro de un polisacárido, o aminoácidos dentro de un polipéptido, utilizan hendiduras más largas y menos profundas formadas por todos los CDR opuestos de los dominios VH y VL (figura 4-11, segundo recuadro). Los epítopos de este tipo, en los cuales el anticuerpo se une a partes de una molécula que son adyacentes en la secuencia lineal, se llaman epítopos lineales (figura 4-12, recuadro de la izquierda).

Antígeno multivalente con diferentes epítopos

Antígeno multivalente con un epítopo repetitivo

a

b Figura 4-9. Los epítopos para anticuerpos se exponen en la superficie de los patógenos. Arriba se observa una partícula de virus de la polio, esférica. Su cubierta es un arreglo de tres proteínas distintas (indicadas en amarillo, azul y rosa). Abajo, una molécula de una de las proteínas de cubierta viral VP1 (en azul), se muestra con el plegamiento que tiene en la partícula de virus. VP1 contiene varios epítopos (en blanco). Se localizan en la superficie de la proteína y se exponen en la superficie de la partícula viral. Micrografía cortesía de D. Filman y J.M. Hogle.

Figura 4-10. Dos tipos de antígeno multivalente. Muchos antígenos proteínicos solubles tienen varios epítopos distintos, pero cada uno está representado sólo una vez en la superficie de la proteína. Esta situación se ilustra en el recuadro de la izquierda, donde cuatro moléculas de IgG con diferentes especificidades se unen todas al antígeno proteínico por medio de un solo brazo Fab. En las superficies del patógeno hay numerosas copias del mismo epítopo, como se ilustra para el virus de la polio en la figura 4-9. Esta situación, que se representa en el recuadro de la derecha, permite que muchas moléculas de IgG con idéntica especificidad antigénica se unan al antígeno multivalente con ambos brazos Fab.

Base estructural de la diversidad de los anticuerpos

101

VH

VL

a

b

c

Figura 4-11. Los epítopos pueden unirse a bolsillos, surcos, superficies extendidas o perillas en sitios de unión a antígeno. La fila superior muestra representaciones esquemáticas de anticuerpos (en azul) que se unen a cuatro tipos diferentes de epítopos (en rojo). El primer recuadro muestra un epítopo compacto que se une a un bolsillo en el sitio de unión a antígeno; en el segundo recuadro un epítopo que consta de una parte relativamente desplegada de una cadena polipeptídica se une a un surco somero; el tercer recuadro muestra un epítopo con una superficie extendida que se une a una superficie de tamaño similar pero complementaria en el anticuerpo; en el cuarto recuadro el epítopo es un bolsillo en el cual se introduce el sitio de unión a antígeno. Sólo se muestra un brazo Fab de

cada anticuerpo. Las imágenes cristalográficas de la fila inferior son fragmentos Fab que se unen a antígenos de maneras correspondientes a los tres primeros recuadros de la fila superior. El recuadro a muestra un epítopo peptídico (en rojo) unido a un bolsillo formado por las asas RDC (en color), el b ilustra un epítopo peptídico (en rojo) unido a un surco entre los dos dominios V (en verde), y el c presenta la unión de Fab a un epítopo de superficie de la proteína lisozima. El contorno superficial de la lisozima (puntos amarillos) está superpuesto sobre el sitio de unión a antígeno de Fab. El esqueleto peptídico de Fab se muestra en azul, y los aminoácidos que hacen o con la lisozima se ilustran en rojo. Micrografías cortesía de I.A. Wilson, R.L. Stanfield y S. Sheriff.

Otro tipo de epítopo se forma con partes de una proteína que están separadas en la secuencia de aminoácidos, pero que se reúnen en la proteína plegada. Éstos se denominan epítopos conformacionales o discontinuos (figura 4-12, recuadro de la derecha). Los anticuerpos que se unen a proteínas completas a menudo hacen con-

Epítopo lineal

Epítopo discontinuo

Anticuerpo

Anticuerpo

Antígeno proteínico

Antígeno proteínico

Figura 4-12. Epítopos lineales y discontinuos. Un epítopo lineal de un antígeno proteínico se forma a partir de aminoácidos contiguos. Un epítopo discontinuo se forma a partir de aminoácidos de diferentes partes del polipéptido que se colocan juntos cuando la cadena se pliega.

102

Capítulo 4: Estructura de los anticuerpos y generación de diversidad de linfocitos B

tacto con un área mucho mayor de la superficie proteínica de la que sería posible dentro de un surco entre los CDR de los dominios VH y VL. Estos anticuerpos podrían no tener un surco de unión discernible, pero interactuar con el antígeno usando una superficie (con un área de 700 a 900 Å2) formada por los CDR y que incluso puede extenderse más allá de éstos (figura 4-11, tercer recuadro de las filas superior e inferior). El cuarto tipo de epítopo es un bolsillo en el antígeno, en el cual se introduce el sitio de unión a antígeno (figura 4-11, fila superior, cuarto recuadro). La unión de antígenos a anticuerpos se basa sólo en fuerzas no covalentes: fuerzas electrostáticas, enlaces de hidrógeno, fuerzas de van der Waals e interacciones hidrófobas. Los sitios de unión a antígeno de los anticuerpos suelen ser ricos en aminoácidos aromáticos, que pueden participar en muchas interacciones de van der Waals e hidrófobas. Cuanto mejor sea el ajuste general entre las superficies interactuantes de antígeno y anticuerpo, tanto más fuertes serán los enlaces formados por estas fuerzas de corto alcance. Así, pequeñas diferencias de forma y propiedades químicas del sitio de enlace pueden dar a varios anticuerpos especificidad por el mismo epítopo, pero se unen a él con diferentes fuerzas de enlace o afinidades. La unión debida a fuerzas de van der Waals e interacciones hidrófobas es complementada por la formación de interacciones electrostáticas (puentes salinos) y enlaces de hidrógeno entre grupos químicos específicos en el antígeno y aminoácidos particulares del anticuerpo. En la respuesta inmunitaria, los anticuerpos eficaces son aquellos que se unen con fuerza a un antígeno y no lo liberan. Esta conducta contrasta con la propia de las enzimas, que se unen a un sustrato, cambian la estructura química de éste y luego lo liberan. Sin embargo, se usan los mismos 20 aminoácidos para formar enzimas y anticuerpos y, después de búsqueda intensiva, se han descubierto algunos anticuerpos que catalizan reacciones químicas en que participa el antígeno al que se unen. En la actualidad se explora la aplicación de tales anticuerpos catalíticos en medicina. Un posible uso de un anticuerpo catalítico sería la conversión de una sustancia tóxica dentro del cuerpo en un producto innocuo. Con este fin se han producido anticuerpos catalíticos que se unen a la cocaína o metanfetamina y convierten estas drogas altamente adictivas en derivados sin actividad psicoestimulante.

4.5

Linfocitos B de ratón inmunizados con antígeno

Células de mieloma

Células fusionadas

Cultivo en medio que contiene fármaco

Sólo las células híbridas sobreviven Se seleccionan células de hibridoma específicas de antígeno

Los anticuerpos monoclonales se generan a partir de una clona de células productoras de anticuerpo Células de hibridoma seleccionadas por clona

La especificidad y fuerza de un anticuerpo por su antígeno hace a los anticuerpos reactivos útiles para detectar y cuantificar un antígeno específico. Se usan de este modo en una gama de pruebas clínicas y de laboratorio y en la investigación biológica en general. El método tradicional para producir anticuerpos de una especificidad deseada consiste en inmunizar animales con el antígeno apropiado y luego elaborar sueros inmunizantes con su sangre. La especificidad y calidad de tales sueros depende en gran medida de la pureza del antígeno inmunizante, porque se producirán anticuerpos contra todos los componentes no propios que contenga. En consecuencia, sólo pueden producirse antisueros específicos para una sola proteína o un solo carbohidrato cuando el antígeno ya está disponible en forma purificada. Un método más moderno para generar anticuerpos no requiere de un antígeno purificado. En este método, se aíslan linfocitos B de los animales inmunizados, por lo común ratones, y se inmortalizan por fusión con una célula tumoral para formar líneas celulares de hibridoma que se multiplican y producen anticuerpos por tiempo indefinido. Las células de hibridoma individuales se separan entonces entre sí, y las que producen anticuerpos de la especificidad deseada se identifican y seleccionan para ulterior propagación. Los anticuerpos producidos por una línea celular de hibridoma son todos idénticos y por tanto se denominan anticuerpos monoclonales (figura 4-13). Desde la invención de los hibridomas en el decenio de 1970, los anticuerpos monoclonales han sustituido a los sueros inmunizantes en muchos ensayos clínicos. También se han usado para identificar por primera vez numerosas proteínas de superficie de células del sistema inmunitario. Las casi 250 proteínas de superficie

Figura 4-13. Producción de un anticuerpo monoclonal murino. Linfocitos de un ratón inmunizado con el antígeno se fusionan con células de mieloma por medio de polietilenglicol. Las células se cultivan entonces en presencia de fármacos que destruyen las células de mieloma pero permiten la proliferación de las células de hibridoma. Los linfocitos que no se fusionaron también mueren. Se examinan cultivos individuales de hibridomas para determinar si producen el anticuerpo deseado. Las células se clonan entonces para producir un cultivo heterogéneo de células que producen un anticuerpo monoclonal. Los mielomas son tumores de células plasmáticas; los usados para generar hibridomas se seleccionaron de modo que no expresaran cadenas pesadas y ligeras. Así, los hibridomas sólo expresan el anticuerpo elaborado por el miembro linfocito B.

Base estructural de la diversidad de los anticuerpos

103

de la serie CD (p. ej. CD4 y CD8) se descubrieron usando anticuerpos monoclonales. Las reacciones de los anticuerpos monoclonales con diferentes tipos de células se miden por la técnica de citometría de flujo (figura 4-14).

Análisis de células teñidas con anticuerpos marcados

Citometría de flujo

Número de células

Histograma unidimensional

La mezcla de células se marca con anticuerpos fluorescentes

0.1

1

10

100

1000

Cantidad de TCR

Tobera

Gráfica de puntos Gráfica de puntos bidimensional

Chorro de gotas de líquido que contienen células marcadas con anticuerpo

10+

60%

1%

103

IgM 102

Láser Detector

101

100

31%

8% 1

Figura 4-14. El citómetro de flujo permite identificar células individuales por sus moléculas de superficie celular. Los recuadros de la izquierda ilustran los principios de la citometría de flujo. Se marcan células humanas con anticuerpos monoclonales murinos específicos para proteínas de superficie celular humanas; los anticuerpos de diferente especificidad se marcan con pigmentos fluorescentes de diferentes colores. Las células marcadas pasan por una tobera, formando un chorro de gotitas cada una de las cuales contiene una célula. El chorro de células atraviesa un haz láser, lo cual hace que los pigmentos fluorescentes emitan luz de diferentes longitudes de onda. Las señales emitidas se analizan en un detector: las células con características específicas se cuentan y se mide la abundancia de cada tipo de molécula de superficie celular marcada. Los recuadros de la derecha muestran el modo en que pueden representarse los datos obtenidos, como lo ejemplifica la presencia de IgM y receptor de linfocito T (TCR) en los linfocitos del bazo humano. La expresión de IgM y TCR distingue entre linfocitos B y linfocitos T, respectivamente. Cuando se analiza la presencia de un tipo de molécula, los datos suelen representarse en un histograma, como se muestra en el recuadro superior derecho para el TCR. Dos poblaciones de células se distinguen en el histograma. El pico más grande, a la izquierda, consta de linfocitos (en su mayoría B) que no se unen al anticuerpo monoclonal antiTCR; comprenden 58% del número total de células. El pico más pequeño a la derecha corresponde a los linfocitos T que se unen al anticuerpo antiTCR y comprende 32% del total. SE emplean gráficas bidimensionales (recuadro

10

TCR

100

1000

inferior derecho) para comparar la expresión de dos moléculas de superficie celular. El eje horizontal representa la cantidad de anticuerpo antiTCR fluorescente unido a un a célula; el eje vertical representa la cantidad de anticuerpo antiIgM fluorescente unido. Cada punto representa los valores obtenidos para una célula individual. Suelen analizarse muchos miles de células, y los puntos pueden fusionarse entre sí en aquellas partes de la gráfica muy pobladas. La gráfica de puntos se divide en cuatro cuadrantes que corresponden de manera aproximada a las cuatro poblaciones celulares que se distinguen por análisis con dos anticuerpos. En el cuadrante superior izquierdo hay linfocitos B; éstos se unen a anticuerpo antiIgM pero no a anticuerpo antiTCR y comprenden 60% de as células. En el cuadrante inferior derecho están los linfocitos T; éstos de unen a anticuerpo antiTCR pero no a anticuerpo antiIgM y comprenden 31% de las células. En el cuadrante inferior izquierdo hay células que no se unen a aticuerpo antiIgM ni a anticuerpo antiTCR; éstas comprenden 8% de las células y quizá incluyen células NK y algunos leucocitos no linfocíticos contaminantes. En teoría, las células del cuadrante superior derecho corresponderían a linfocitos que se unen tanto a anticuerpo antiIgM como a anticuerpo antiTCR. Dado que no existen linfocitos que expresen tanto IgM como TCR en su superficie, estas dobles reacciones (1% del total) se deben a imprecisión en el uso de los cuadrantes para separar la población celular y a ruido experimental, por ejemplo la adhesión inespecífica de moléculas de anticuerpo a células que no expresan su antígeno específico.

104

Capítulo 4: Estructura de los anticuerpos y generación de diversidad de linfocitos B

En medicina, la citometría de flujo se utiliza para analizar las poblaciones celulares en sangre periférica y detectar alteraciones causadas por enfermedad. Por ejemplo, los niños con un raro defecto genético carecen de linfocitos B y no producen anticuerpos. Alrededor de un año después del nacimiento y mientras reciban leche materna, estos niños están protegidos de las infecciones por anticuerpos aportados por la madre, pero esta protección declina con la edad. Entonces se hacen particularmente susceptibles a infecciones por bacterias encapsuladas como Streptococcus pneumoniae o Haemophilus influenzae, las cuales, si no se tratan con antibióticos, causarán la muerte. Saber que una persona es deficiente en linfocitos B permite prevenir infecciones por medio de inyecciones regulares de anticuerpos purificados de sueros reunidos de donadores de sangre sanos.

4.6

Los anticuerpos monoclonales se usan en tratamientos para diversas enfermedades

Los anticuerpos monoclonales se emplean en terapia, así como en el diagnóstico. La primera aplicación terapéutica exitosa fue la de un anticuerpo monoclonal murino (de ratón) específico para el antígeno CD3 presente en linfocitos T humanos. Se usó para bloquear las respuestas de linfocitos T y de este modo prevenir el rechazo inminente de riñones trasplantados mediado por células T. Sin embargo, este anticuerpo tuvo uso limitado, porque luego del primer tratamiento, el ser humano produce anticuerpos específicos para las regiones C del anticuerpo murino. La interacción de estos anticuerpos con una dosis ulterior de anticuerpos monoclonales murinos disminuye el efecto terapéutico ulterior e incrementa la probabilidad de complicaciones. A fin de reducir este problema, se ha recurrido a la ingeniería genética para producir anticuerpos monoclonales quiméricos en los que se combinan regiones V murinas con regiones C humanas (figura 4-15). Un anticuerpo monoclonal quimérico de este tipo, llamado rituximab, se emplea para tratar algunos tipos de linfoma de linfocitos B no Hodgkin. El rituximab es específico para la proteína de superficie celular CD20, que se encuentra en linfocitos B humanos normales y cancerosos e influye en la proliferación y supervivencia de este tipo de linfocitos. El rituximab se une con fuerza tanto a los linfocitos B normales como a los cancerosos y los marca para que sean destruidos rápido por células NK, que tienen un receptor de superficie el cual se une al Fc de la IgG unida a los linfocitos B por su brazo Fab. Pese a su pérdida temporal de linfocitos B, los pacientes tratados siguen produciendo anticuerpos porque los plasmocitos carecen de CD20 y no son afectados por el rituximab. En el año que sigue al tratamiento suelen reconstituirse poblaciones normales de linfocitos B circulantes. Desde su aprobación para uso terapéutico en 1997, más de 600 000 pacientes se han tratado con rituximab. Otro método para reducir la tendencia de los anticuerpos monoclonales murinos útiles a formar anticuerpos humanos contra ellos consiste en humanizar los anticuerpos monoclonales por ingeniería genética. En este procedimiento, para reemplazar las secuencias CDR correspondientes de una inmunoglobulina humana se emplean secuencias que codifican las asas CDR de las cadenas pesadas y ligeras del anticuerpo monoclonal murino (figura 4-15). Las células que expresan los genes para las cadenas pesadas y ligeras humanizadas producen un anticuerpo en el cual sólo las asas CDR son de origen murino y el resto es humano. El omalizumab es un

Cuatro tipos de anticuerpos monoclonales terapéuticos

Murino

Quimérico

Humanizado

Humano

Figura 4-15. Los anticuerpos monoclonales como tratamientos para enfermedades. Los anticuerpos monoclonales murinos (de ratón) fueron los primeros anticuerpos que se usaron con fines terapéuticos, pero el sistema inmunitario humano percibe la proteína murina como extraña y produce anticuerpos que se unen a los anticuerpos murinos y los eliminan. A fin de reducir este problema, se han elaborado anticuerpos quiméricos en los cuales las regiones constantes de anticuerpos monoclonales murinos (en azul) se sustituyen por regiones constantes humanas (en amarillo). Los anticuerpos humanizados llevan este enfoque más lejos; en ellos sólo las asas CDR son de origen murino. Ahora es posible producir anticuerpos completamente humanos a partir de hibridomas humanos, o en ratones en los cuales los genes de inmunoglobulina murina son sustituidos por genes de inmunoglobulina humana. Los cuatro tipos de anticuerpo se han usado de manera terapéutica.

Generación de diversidad de inmunoglobulinas en los linfocitos B antes de encontrarse con antígeno

anticuerpo humanizado específico para IgE humano que se evalúa como tratamiento para el asma alérgico. Al unirse a la región constante de IgE, el anticuerpo terapéutico impide la convocación de mastocitos, eosinófilos y basófilos para la respuesta alérgica. En otros dos métodos se producen anticuerpos monoclonales humanos para uso terapéutico y se evitan los problemas relacionados con las inmunoglobulinas murinas. En el primero, los anticuerpos son producidos por ratones en los cuales los genes de la inmunoglobulina murina han sido sustituidos por sus contrapartes humanas. En el segundo se producen hibridomas humanos y se les somete a cultivo de tejidos. El adalimumab es un anticuerpo monoclonal completamente humano específico para la citocina inflamatoria TNF-α (Sección 2.13). Se usa en el tratamiento de la artritis reumatoide, un trastorno en el cual la inflamación crónica de las articulaciones es perpetuada por TNF-α.

Resumen Los anticuerpos IgG constan de cuatro cadenas polipeptídicas: dos cadenas pesadas idénticas y dos cadenas ligeras idénticas. Cada cadena tiene una región V que contribuye al sitio de unión a antígeno y una región C que, en la cadena pesada, determina el isotipo del anticuerpo y sus funciones efectoras especializadas. La molécula de IgG tiene forma de Y, en la cual el cuerpo y los brazos tienen tamaños comparables y pueden flexionarse unas respecto de otras. Cada brazo contiene un sitio de unión a antígeno, mientras que el cuerpo contiene sitios de unión para células y moléculas efectoras que permiten expulsar del cuerpo al antígeno unido. Las cadenas de inmunoglobulina están formadas a partir de una serie de dominios de inmunoglobulina con relación estructural. Dentro del dominio V, la variabilidad de secuencia se localiza en tres regiones hipervariables correspondientes a las tres asas que se agrupan en un extremo del dominio. En la molécula de anticuerpo las asas hipervariables de las cadenas pesadas y ligeras forman una estructura variable que fija antígeno. El tipo de antígeno al que se une un anticuerpo depende de la forma del sitio de unión a antígeno: los antígenos que son moléculas pequeñas pueden unirse dentro de bolsillos profundos; los epítopos lineales de proteínas o carbohidratos pueden unirse dentro de hendiduras o surcos; y la unión de epítopos conformacionales de proteínas plegadas ocurre en una gran área extendida. Los anticuerpos monoclonales son anticuerpos de una sola especificidad que se derivan de una clona de células productoras de anticuerpo idénticas; se usan en pruebas diagnósticas y como agentes terapéuticos.

Generación de diversidad de inmunoglobulinas en los linfocitos B antes de encontrarse con antígeno El número de anticuerpos distintos que pueden producirse en el cuerpo humano parece ilimitado. Para lograrlo, los genes de inmunoglobulina se organizan de modo distinto que otros genes. En todas las células, excepto los linfocitos B, los genes de inmunoglobulina se encuentran en una forma fragmentada que no puede expresarse; en vez de contener un solo gen completo, los loci de las cadenas pesadas y ligeras de inmunoglobulina constan de familias de segmentos génicos, dispuestos de manera secuencial a lo largo del cromosoma; cada conjunto de segmentos contiene versiones alternativas de partes de la región V de la inmunoglobulina. Los genes de inmunoglobulina se heredan de esta forma a través de la línea germinal (óvulo y espermatozoide); por ello esta disposición se denomina forma de la línea germinal o configuración de la línea germinal. Para que un gen de inmunoglobulina se exprese, primero los segmentos génicos individuales deben reordenarse a fin de ensamblarse en un gen funcional, un proceso que sólo ocurre en los linfocitos B en desarrollo. Los reordenamientos del gen de la inmunoglobulina ocurren durante del desarrollo de los linfocitos B a partir de precursoras de linfocitos B en la médula ósea. Una vez que se completan los reordenamientos génicos pueden producirse cadenas pesadas y ligeras, y en la superficie del linfocito B aparece inmunoglobulina unida a la membrana. El linfocito B ahora puede reconocer un antígeno a través de este receptor y reaccionar a él. Gran parte de la diversidad dentro del repertorio de anticuerpos maduros se genera durante este proceso de reordenamiento génico, como se verá en esta parte del capítulo.

105

106

Capítulo 4: Estructura de los anticuerpos y generación de diversidad de linfocitos B

Loci de las cadenas pesada y ligera de la inmunoglobulina Locus de la cadena ligera λ L λ1 V λ1

L 2 V λ2

Jλ1

L Vλ~30

Cλ1

J λ2

C λ2

J λ4

Cromosoma 22

Locus de la cadena ligera κ L κ1 V κ 1

L 2 Vκ 2

L3

Cλ 4

Vκ 3

L Vκ ~35

J κ 1–5

Cκ

Cromosoma 2 Locus de la cadena pesada L H1 V H1

L2

VH 2

L 3 VH 3

L VH ~ 40

D H1–23

J H 1–6

C H 1–9

Cromosoma 14

4.7

La secuencia de DNA que codifica una región V se ensambla a partir de 2 o 3 segmentos génicos

En el ser humano, los genes de inmunoglobulina se encuentran en tres sitios cromosómicos: el locus de cadena pesada en el cromosoma 14, el locus de cadena ligera κ en el cromosoma 2, y el locus de cadena ligera λ en el cromosoma 22. Diferentes segmentos génicos codifican el péptido frontal (L), la región V (V) y la región constante (C) de las cadenas pesadas y ligeras. Los segmentos génicos que codifican regiones C suelen llamarse genes C (figura 4-16). Dentro del locus de cadena pesada hay genes C para todos los diferentes isotipos de cadena pesada. Los segmentos génicos que codifican los péptidos frontales y las regiones C constan de exones e intrones, como los que se hallan en otros genes humanos, y están listos para ser transcritos. En contraste, las regiones V son codificadas por 2 (VL) o 3 (VH) segmentos génicos que requieren reordenamiento para producir un exón que pueda ser transcrito. Los dos tipos de segmentos génicos que codifican la región V de la cadena ligera se denominan segmentos génicos variable (V) y de unión (J). El locus de cadena pesada incluye un grupo adicional de segmentos génicos de diversidad (D) que se encuentra entre los grupos de segmentos génicos V y J (4-16). La región V de una cadena ligera es codificada por la combinación de un segmento V y uno J, mientras que la región C es codificada por un solo gen C. Las principales diferencias entre los segmentos génicos V radican en las secuencias que codifican la primera y segunda regiones hipervariables del dominio V (Sección 4-3); la tercera región hipervariable es determinada por la unión entre los segmentos V y J. En un linfocito B individual, sólo uno de los loci de cadena ligera (κ o λ) da origen a un gen de cadena ligera funcional. La región V de la cadena pesada es codificada por un segmento V, uno D y uno J. Las dos primeras regiones hipervariables son determinadas por diferencias en las secuencias de los segmentos génicos V de cadena pesada; la tercera región hipervariable es determinada por diferencias en los segmentos génicos D y las uniones que forman con los segmentos génicos V y J. La región C de una cadena pesada es codificada por uno de los genes C.

4.8

La recombinación al azar de segmentos génicos produce diversidad en los sitios de unión a antígeno de las inmunoglobulinas

Durante el desarrollo de los linfocitos B, los grupos de segmentos V, D y J se cortan y empalman por recombinación de DNA. Este proceso se denomina recombinación somática porque ocurre en células del soma, un término que abarca todas las células corporales excepto las germinales. Se reúnen segmentos genéticos, uno solo

Figura 4-16. Organización de la línea germinal de los loci de cadena pesada y cadena ligera de la inmunoglobulina. La fila superior muestra el locus de cadena ligera λ, que tiene alrededor de 30 segmentos génicos Vλ funcionales y cuatro pares de segmentos génicos Jλ y Cλ funcionales. El locus κ (fila central) se organiza de modo similar, con alrededor de 35 segmentos génicos Vκ funcionales acompañados de un grupo de cinco segmentos génicos Jκ pero un solo segmento génico Cκ. En alrededor de la mitad de la población humana, todo el grupo de segmentos génicos Vκ se duplica (no se muestra, por sencillez). El locus de cadena pesada (fila inferior) tiene alrededor de 40 genes VH funcionales, un grupo de alrededor de 23 segmentos D y seis segmentos génicos JH. Por sencillez, en este diagrama se muestra un solo gen CH (CH1 a 9) para representar los nueve segmentos C. El diagrama no está a escala: la longitud total del locus de cadena pesada es de más de dos megabases (dos millones de bases), mientras que algunos de los segmentos D tienen sólo seis bases de largo. L, secuencia frontal.

107

Generación de diversidad de inmunoglobulinas en los linfocitos B antes de encontrarse con antígeno

Cadena ligera DNA de la línea germinativa

L

V

J

C

L

L

Recombinación somática

DNA reordenado con unión DJ

Cadena pesada V

D

Cμ

J

Cμ

DJ

V

MC

DNA de la línea germinativa Recombinación somática

MC

DNA con unión DJ

L

V

J

C

L

V

DJ

Figura 4-17. Las secuencias de la región V se construyen a partir de segmentos génicos. Los genes de la región V de la cadena ligera se construyen a partir de dos segmentos (recuadro de la izquierda). Un segmento génico variable (V) y uno de unión (J) en el DNA genómico se unen para formar un exón de la región V de la cadena ligera (VL) completo. Después del reordenamiento, el gen de la cadena ligera consta de tres exones, que codifican el péptido frontal (L), la región V y la región C, separadas por intrones. Las regiones V de la cadena pesada se construyen a partir de tres segmentos génicos

Cμ

Recombinación somática MC DNA reordenado con unión DJ

(recuadros de la derecha). Primero se unen entre sí los segmentos génicos de diversidad (D) y J, y luego el segmento génico V se une a la secuencia DJ combinada, para formar un exón de la región V de la cadena pesada (VH) completo. Por sencillez, sólo se muestra aquí el primero de los genes de cadena pesada, Cμ. Cada dominio de inmunoglobulina es codificado por un exón separado, y dos exones codificadores de membrana adicionales (MC, en azul claro) especifican la secuencia hidrófoba que anclará la cadena pesada a la membrana del linfocito B.

de cada tipo, para formar una secuencia de DNA que codifica la región V de una cadena de inmunoglobulina. Para las cadenas ligeras ocurre una sola recombinación, entre un segmento VL y uno JL (figura 4-17, recuadros de la izquierda), mientras que para las cadenas pesadas se requieren dos recombinaciones, la primera para unir un segmento D y uno JH, y la segunda para unir el segmento DJ combinado con un segmento VH (figura 4-17, recuadros de la derecha). En cada caso, los segmentos génicos V, D y J que se unen entre sí se determinan al azar. Debido a los múltiples segmentos génicos de cada tipo, son posibles numerosas combinaciones diferentes de segmentos génicos V, D y J. Así, el proceso de reordenamiento génico genera muchas secuencias distintas de región V en la población de linfocitos B. Éste es uno de varios factores que contribuyen a la diversidad de regiones V de las inmunoglobulinas. Para la cadena ligera κ humana, alrededor de 35 segmentos génicos Vκ y cinco segmentos génicos Jκ (figura 4-18) pueden recombinarse en 175 (35 ⫻ 5) maneras distintas. De modo similar, unos 30 segmentos génicos Vλ y cuatro segmentos génicos Jλ pueden recombinarse en 120 (30 ⫻ 4) maneras distintas. En el locus de cadena pesada, 40 segmentos VH, unos 23 segmentos D y 6 segmentos JH pueden producir 5 520 (40 ⫻ 23 ⫻ 6) combinaciones. Si la recombinación entre diferentes segmentos génicos fuera el único mecanismo productor de diversidad de la región V, entonces podría producirse un máximo de 295 cadenas ligeras diferentes y 5 520 cadenas pesadas diferentes. Con la combinación al azar de cadenas pesadas y ligeras esta diversidad podría generar 1.6 millones de anticuerpos distintos. La recombinación somática es realizada por enzimas que cortan y vuelven a unir el DNA, y aprovecha algunos de los mecanismos usados de manera más universal por las células para recombinación y reparación del DNA. La recombinación de segmentos génicos V, J y D es dirigida por secuencias llamadas secuencias señal de recombinación (RSS), que flanquean el lado 3’ del segmento V, ambos lados del segmento D, y el lado 5’ del segmento J (figura 4-19). Existen dos tipos de RSS, y la recombinación sólo puede ocurrir entre tipos diferentes. Un tipo de RSS comprende una secuencia consistente en un heptámero definido [7 pares de bases (pb); CACAGTG] y otra formada por un nonámero definido (9 pb; ACAAAAACC), separadas por un espaciador de 12 pb; el otro tipo comprende las secuencias heptamérica y nonamérica separadas por un espaciador de 23 pb. Además de proporcionar sitios de reconocimiento para las enzimas que cortan y vuelven a unir el DNA, las RSS aseguran que los segmentos génicos se unan en el orden correcto, como se muestra para la recombinación de la cadena ligera VJ en la figura 4-20. Debido a este requi-

Número de segmentos génicos en los loci de la inmunoglobulina humanos Cadenas ligeras

Segmento

Cadena pesada

κ

λ

H

31–36

29–33

38–46

Diversidad (D)

0

0

23

Unión (J)

5

4–5

6

Constante (C)

1

4–5

9

Variable (V)

Figura 4-18. Cantidades de segmentos genéticos funcionales disponibles para construir las regiones variable y constante de las cadenas pesadas y ligeras de inmunoglobulina.

108

Capítulo 4: Estructura de los anticuerpos y generación de diversidad de linfocitos B

Figura 4-19. Cada uno de los segmentos génicos V, D o J está flanqueado por secuencias señal de recombinación (RSS). Existen dos tipos de RSS. Uno consiste en un nonámero (9 pb, en púrpura) y un heptámero (7 pb, en anaranjado) separados por un espaciador de 12 pb (en blanco). El otro consta de las mismas secuencias de 9 y 7 nucleótidos separadas por un espaciador de 23 pb (en blanco).

Genes de la cadena λ Vλ

7

23

9

9

12

7

Jλ

Genes de la cadena κ Vκ

7 12

9

9

23

7

Jκ

Genes de la cadena pesada VH

7

23

9

9

12

7

DH

7 12

9

9

7

23

JH

sito estricto, la recombinación en el DNA de cadena pesada no puede unir directamente VH con JH sin que participe DH, porque los segmentos VH y JH están flanqueados por el mismo tipo de RSS (figura 4-19).

4.9

Las enzimas de recombinación producen diversidad adicional en el sitio de unión a antígeno

Las enzimas necesarias para recombinar segmentos V, D y J se denominan en conjunto recombinasa V(D)J. Dos de las proteínas componentes sólo se producen en los linfocitos; son especificadas por los genes activadores de la recombinación (RAG-1 y RAG-2). Los otros componentes se encuentran en todas las células nucleadas y tienen actividades que reparan DNA de doble cadena, flexionan DNA, o

V1

V 23 2

23

RAG

V1

V2

V2

V2

23

12

12

RAG 23

J

J

V2

V2

V2

Unión señal RAG

RAG V1

RAG

RAG

RAG

RAG

J

V1 J V1

J

Figura 4-20. Los segmentos génicos que codifican la región variable se unen por recombinación en secuencias señal de recombinación. Se ilustra la recombinación entre un segmento V (en rojo) y un segmento J (en amarillo) de un gen de cadena ligera. Un complejo RAG se une al espaciador de 23 pb y otra al espaciador de 12 pb, de modo que la secuencia señal de recombinación (RSS) que contiene un espaciador de 12 pb se coloca en contigüidad con la que contiene un espaciador de 23 pb. Esto se conoce como regla 12/23 y asegura que los segmentos génicos se unan en el orden correcto. Las moléculas de DNA se rompen en los extremos de las secuencias heptaméricas (anaranjado) y entonces se unen entre sí con diferentes

V1

J

Unión codificadora

topologías. La región del DNA que en un principio estaba entre los segmentos V y J por unir se escinde como un pequeño círculo de DNA que carece de función. La unión que se forma al crear este círculo se denomina unión señal. Dentro del DNA cromosómico, los segmentos V y J se unen para formar la unión codificadora. Esto implica la apertura de horquillas que se formaron en el punto original de escisión en un extremo de cada segmento V y J y luego la reparación del DNA de un modo que introduce variabilidad adicional en la secuencia de nucleótidos alrededor de la unión. Las enzimas adicionales implicadas en estos procesos se representan en azul. Los nonámeros se muestran en púrpura, los heptámeros en anaranjado y los espaciadores en blanco.

109

Generación de diversidad de inmunoglobulinas en los linfocitos B antes de encontrarse con antígeno

modifican los extremos de cadenas de DNA rotas. Entre ellas se incluyen las enzimas DNA ligasa IV, proteincinasa dependiente de DNA (DNA-PK), la nucleasa Artemisa y la proteína Ku relacionada con la DNA-PK. Las proteínas RAG-1 y RAG-2 interactúan entre sí y con otras proteínas, las del llamado grupo de proteínas de alta movilidad, para formar un complejo RAG. En el primer paso de la recombinación, un complejo RAG se une a un tipo de RSS y otro complejo se une al segundo tipo de RSS (figura 4-20). La interacción entre los dos complejos RAG alinea las dos RSS y luego escinde el DNA en los extremos de los segmentos génicos de inmunoglobulina de tal modo que crea una horquilla de DNA en el extremo de cada segmento génico y un corte limpio en los extremos de las dos secuencias heptaméricas (figura 4-20). Las moléculas de DNA son mantenidas en su lugar por los complejos RAG mientras que los extremos rotos son vueltos a unir por enzimas de reparación de DNA en un proceso llamado unión de extremos no homólogos. Esto une los extremos de dos segmentos génicos para formar una llamada unión codificadora en el cromosoma al tiempo que une los extremos del DNA eliminado en una unión señal. Las enzimas que abren las horquillas y forman la unión codificadora introducen diversidad de secuencia adicional en la tercera región hipervariable (RDC3) de las cadenas pesadas y ligeras de inmunoglobulina. Esta diversidad no está codificada en la secuencia del DNA de la línea germinal y se genera de varias maneras (figura 4-21). Primero, la muesca que abre la horquilla puede ocurrir en una cualquiera de varias posiciones. Forma un extremo monocatenario en el cual bases que eran complementarias en las dos cadenas de DNA ahora están en la misma cadena. Esto crea una secuencia que será un palíndromo en DNA bicatenario (un palíndromo es una secuencia que resulta idéntica cuando se lee en ambos sentidos) (véase la figura 4-21). Los nucleótidos agregados se denominan por tanto nucleótidos P (nucleótidos palindrómicos). Los extremos de las horquillas abiertas pueden entonces modificarse de maneras variables mediante exonucleasas que eliminan nucleótidos codificados por la línea germinal y mediante la enzima desoxinucleotidiltransferasa terminal (TdT), que agrega nucleótidos al azar. No es necesario que los nucleótidos agregados correspondan con la secuencia de la línea germinal en algún orden o número, y se denominan nucleótidos N porque son no templados (no codificados) en el DNA de la línea germinal. Una vez que las colas monocatenarias de los dos segmentos génicos pueden parearse, los huecos monocatenarios se llenan con nucleótidos complementarios para completar la unión codificadora (figura 4-21). Se emplean las mismas enzimas para el reordenamiento genético en los linfocitos T, y las deficiencias genéticas en algunas de estas enzimas se encuentran entre las causas de la inmunodeficiencia combinada grave, en la cual el reordenamiento génico falla y no se producen linfocitos B ni T.

Generación de diversidad de unión T C

D

Heptámero

A G

A T

J

El complejo RAG escinde las RSS heptaméricas de los segmentos génicos D y J para formar horquillas de DNA

D

T C

T A

A G

A T

J

El complejo RAG abre las horquillas haciendo una muesca en una cadena del DNA, con lo que genera nucleótidos P palindrómicos [ A G C T ]

D

T C G A A T A T

J

[ T A T A ]

Adiciones de nucleótidos N por TdT

T C G A C T C A

D

T A G C G A T A T

La contribución de los nucleótidos P y los nucleótidos N a la diversidad resultante de la secuencia de aminoácidos en la tercera región hipervariable se denomina diversidad por unión. Es una fuente importante de variabilidad de las inmunoglobulinas, con el potencial de incrementar la diversidad global en un factor hasta de 3 ⫻ 107. La tercera región hipervariable del dominio V de la cadena ligera es codificada por

J

Pareamiento de cadenas

T C G A C T C

D

T

Figura 4-21. Generación de diversidad de unión durante el reordenamiento génico. Este proceso se ilustra para un reordenamiento de D a J. Las RSS son reunidas y el complejo RAG se escinde (flechas) entre las secuencias heptaméricas y los segmentos génicos (recuadro superior). Esto causa la escisión del DNA que separa los segmentos D y J. Los extremos de las dos cadenas de DNA de los segmentos D y J se unen para formar horquillas. La escisión adicional (flechas) en una cadena de DNA de los segmentos D y J libera las horquillas y genera secuencias monocatenarias cortas en los extremos de los segmentos D y J. Los nucleótidos adicionales se conocen como nucleótidos P porque forman una secuencia palindrómica en el DNA bicatenario final (como se indica en el diagrama). La desoxinucleotidiltransferasa terminal (TdT) agrega nucleótidos al azar a los extremos de las cadenas individuales. Estos nucleótidos, que no se codifican en la línea germinal, se conocen como nucleótidos N. Las cadenas separadas se parean, y por la acción de exonucleasa, DNA polimerasa y DNA ligasa la molécula de DNA bicatenario se repara para formar la unión codificadora.

T A

Heptámero

A

A G C G A T A T

J

Los nucleótidos no pareados son eliminados por una exonucleasa

D

T C G A C T C A G C G A T A T

J

Los huecos se llenan mediante síntesis y ligadura para formar una unión codificadora

D

T C G A C T C G C T A T A A G C T G A G C G A T A T

P

N

P

J

110

Capítulo 4: Estructura de los anticuerpos y generación de diversidad de linfocitos B

L

VDJ

Cμ

Cδ

C γ3

Cα1

C γ1

C γ2

la unión formada entre los segmentos V y J (figura 4-8), y la tercera región hipervariable del dominio V de la cadena pesada se forma con el segmento D y sus uniones con los segmentos V y J reordenados.

4.10

Los linfocitos B en desarrollo y vírgenes utilizan empalme alterno de mRNA para producir tanto IgM como IgD

El isotipo de un anticuerpo es determinado por su cadena pesada, y las únicas cadenas pesadas producidas por linfocitos B maduros antes de encontrase con antígeno son μ y δ. Los linfocitos B circulantes que aún deben encontrar antígeno se conocen como linfocitos B vírgenes, y expresan tanto IgM como IgD en sus superficies. Éstos son los únicos isotipos de inmunoglobulina que pueden producirse de manera simultánea en un linfocito B. La expresión simultánea tanto de cadenas μ como δ procedentes del mismo locus de cadena pesada se logra por empalme diferencial del mismo transcrito de RNA primario, un proceso en el que no interviene el reordenamiento de DNA genómico.

C γ4

Cε

Cα2

Figura 4-22. El reordenamiento de segmentos V, D y J produce un gen de cadena pesada funcional. La secuencia VDJ ensamblada se encuentra a alguna distancia del grupo de genes C. Sólo se ilustran genes C funcionales. Los cuatro genes γ diferentes especifican cuatro subtipos distintos de la cadena pesada γ, mientras que los dos genes α especifican dos subtipos de la cadena pesada α. Por sencillez, no se muestra exones individuales en los genes C. El diagrama no está a escala.

El reordenamiento de los segmentos V, D y J del locus de cadena pesada que ocurre durante el desarrollo de los linfocitos B coloca un promotor génico y un intensificador en yuxtaposición más estrecha, lo cual permite que el gen reordenado se transcriba. El transcrito de RNA resultante se empalma y procesa entonces, y el mRNA se traduce para formar una proteína de cadena pesada. En el locus de cadena pesada reordenado, los exones que codifican el péptido frontal y la región V están en el extremo 5’ (corriente arriba) del DNA que codifica las nueve regiones C diferentes. Más cerca del gen de la región V reordenado está el gen μ, que es seguido por el gen δ (figura 4-22). En cada gen C, exones separados codifican cada dominio de inmuno-

Expresión de IgM DNA L VDJ

Cμ

MC pAμm

Expresión de IgD

Cδ

MC pAδm

RNA

DNA L VDJ

MC pAμm

Cδ

MC pAδm

RNA AAA

mRNA

AAA mRNA

AAA

Proteína

Cμ

AAA

IgM

Figura 4-23. La coexpresión de IgD e IgM es regulada por procesamiento del RNA. En los linfocitos T maduros, la transcripción iniciada en el promotor VH se extiende a través de los genes Cμ y Cδ. Por sencillez no se muestran todos los exones individuales del gen C, sino sólo los importantes para la producción de IgM e IgD. El largo transcrito primario se procesa entonces por escisión, poliadenilación y empalme. La escisión y poliadenilación en el sitio μ (pAμm; la “m” denota que este sitio

Proteína

IgD

produce IgM de membrana) y el empalme entre exones Cμ genera un mRNA que codifica la cadena pesada μ (recuadro de la izquierda). La escisión y poliadenilación en el sitio δ (pAδm) y un patrón diferente de empalme que elimina los exones Cμ genera mRNA que codifica la cadena pesada δ (recuadro de la derecha). AAA designa la cola poliA. MC, exones que codifican la región transmembrana de la cadena pesada.

Generación de diversidad de inmunoglobulinas en los linfocitos B antes de encontrarse con antígeno

globulina, como se muestra para los genes μ y δ en la figura 4-23. En los linfocitos B vírgenes maduros, la transcripción del gen de la cadena pesada comienza corriente arriba de los exones que codifican el péptido frontal y la región V, continúa a través de los genes C μ y δ, y termina corriente abajo del gen δ, antes del gen C γ3. Este largo transcrito de RNA primario se empalma y procesa entonces de dos modos distintos: uno produce mRNA para la cadena pesada μ (figura 4-23, recuadro de la izquierda) y otro genera mRNA para la cadena pesada δ (figura 4-23, recuadro de la derecha). Cuando se hace mRNA para la cadena μ a partir del transcrito primario, todo el RNA del gen δ se elimina junto con los intrones del gen μ. A la inversa, cuando se forma mRNA de la cadena δ todo el RNA del gen μ se elimina, así como los intrones del gen δ.

4.11

Cada linfocito B produce inmunoglobulina de una sola especificidad antigénica

En un linfocito B en desarrollo, el proceso de reordenamiento de genes de inmunoglobulina es controlado de manera estrecha, de modo que sólo una cadena pesada y una ligera se expresan al final, un fenómeno conocido como exclusión alélica. Esto asegura que cada linfocito B produzca IgM e IgD de una sola especificidad antigénica. Aunque cada linfocito B tiene dos copias o alelos del locus de cadena pesada y dos copias o alelos de cada locus de cadena ligera, sólo un locus de cadena pesada y un locus de cadena ligera se reordenan para producir genes funcionales. En una población de linfocitos B, el mismo reordenamiento de genes de cadena ligera funcionales se encuentra asociado con diferentes reordenamientos de genes de cadena pesada funcionales. A la inversa, el mismo reordenamiento de genes funcionales de cadena pesada se asocia a diferentes reordenamientos de genes funcionales de cadena ligera. Dado que un sitio de unión a antígeno se forma por la asociación de una cadena pesada y una cadena ligera, la asociación combinatoria de cadenas pesadas y ligeras hace una importante contribución a la diversidad global de las inmunoglobulinas. Los linfocitos B son libres de producir cualquier combinación de cadenas ligeras y pesadas, y por tanto, el número potencial de anticuerpos con diferentes especificidades antigénicas que puede generarse es el producto de los números totales de diferentes cadenas pesadas y ligeras (Sección 4-8). El hecho de que los linfocitos B sean monoespecíficos significa que un encuentro con un patógeno dado ocupa a un subgrupo de linfocitos B que producirán anticuerpos, los cuales se unen sólo con el patógeno. Esta selección clonal es uno de los principios centrales de la inmunidad adaptativa (capítulo 13). Asegura la especificidad de la respuesta del anticuerpo contra una infección y enfoca la respuesta en ese patógeno. También es el motivo por el cual, por ejemplo, la vacuna antidiftérica protege contra la difteria pero no contra la gripe. El hecho de que la secuencia de DNA de los genes de inmunoglobulina expresados varíe de una clona de linfocitos B a la siguiente puede usarse para detectar las grandes poblaciones clonales de células cancerosas en pacientes con linfoma de linfocitos B o leucemia. Dado que las células cancerosas provienen de una misma clona de linfocitos B, pueden distinguirse con facilidad de los linfocitos B sanos comparando los reordenamientos de los genes de inmunoglobulina por análisis de DNA (figura 4-24). En la clínica, tales análisis se emplean para determinar la presencia de células cancerosas en muestras de sangre o biopsias de tejido y para vigilar la respuesta al tratamiento.

4.12

La inmunoglobulina se produce primero en una forma unida a membrana presente en la superficie del linfocito B

Cuando un linfocito B produce por primera vez IgM e IgD, las cadenas pesadas (pero no las ligeras) tienen una secuencia hidrófoba cerca del extremo carboxilo terminal que sirve para que las inmunoglobulinas se unan a las membranas celulares. Como todas las proteínas destinadas a la superficie celular, las cadenas de inmunoglobulina ingresan al retículo endoplásmico tan pronto como se sintetizan. Ahí se asocian entre sí para formar moléculas de inmunoglobulina unidas a la

111

112

Capítulo 4: Estructura de los anticuerpos y generación de diversidad de linfocitos B

DNA granulocítico del control sano Sonda de región C

Línea germinativa C

Sonda de región V

DNA linfocítico de un paciente con leucemia de linfocitos B Sonda Sonda de región C de región V

El reordenamiento somático coloca V y C juntos

Línea germinativa V

membrana del retículo endoplásmico. Por sí solas, estas moléculas de inmunoglobulina no pueden transportarse a la superficie celular. Para ello deben asociarse a dos proteínas transmembrana adicionales llamadas Igα e Igβ (figura 4-25). Estas proteínas son invariantes en secuencia, a diferencia de las inmunoglobulinas, y viajan a la superficie del linfocito B en un complejo con la molécula de inmunoglobulina. En la superficie celular este complejo de IgM con Igα e Igβ forma el receptor del linfocito B para antígeno. Se desconoce la función del complejo de IgD con Igα e Igβ, menos abundante, y constituye uno de los misterios actuales de la inmunología. Al reaccionar a un antígeno específico, el componente inmunoglobulina del receptor del linfocito B es responsable de unirse al antígeno específico. Sin embargo, esta interacción por sí sola no produce la señal que indica al interior de la célula cuando se ha fijado un antígeno. Las porciones citoplásmicas de las cadenas pesadas de la inmunoglobulina son muy cortas y no interactúan con las proteínas intracelulares que indican a los linfocitos B dividirse y diferenciarse. Esa función es realizada por las colas citoplásmicas de los componentes Igα e Igβ del receptor del linfocito B, más largas. Contienen motivos de aminoácidos a los cuales se unen las proteínas de señalización intracelular.

Figura 4-24. El análisis de DNA de genes de inmunoglobulina puede ayudar a diagnosticar tumores de linfocitos B. Las dos fotografías de la izquierda muestran la electroforesis en gel de agarosa de un digerido de DNA por enzima de restricción de granulocitos de sangre periférica de una persona sana (control sano). El estado de los genes de inmunoglobulina se examina por hibridación con sondas de DNA de región V y región C. En estas células, principalmente neutrófilos, los genes de inmunoglobulina están en la configuración de la línea germinativa y por tanto las regiones V y C se encuentran en fragmentos de DNA bastante separados entre sí. Las dos fotografías de la derecha son de un digerido de DNA de restricción similar de linfocitos de sangre periférica de un paciente con leucemia linfocítica crónica, en el cual una clona específica de linfocitos B está muy expandida. Por ello, sólo es visible un reordenamiento de genes de inmunoglobulina: las regiones V y C se encuentran en el mismo fragmento. Los linfocitos B normales en la sangre del paciente tienen reordenamientos génicos distintos, ninguno de los cuales está bien representado para ser visible como una banda. Fotografías cortesía de S. Wagner y L. Luzzatto.

Receptor del linfocito B

Resumen En el genoma humano, los genes para las cadenas pesadas y ligeras de inmunoglobulina se encuentran en una forma incapaz de expresarse. Sin embargo, en los linfocitos B en desarrollo los genes de inmunoglobulina experimentan reordenamientos estructurales que permiten su expresión. Los dominios V de las cadenas pesadas y ligeras de inmunoglobulina se codifican en dos (V y J) o tres (V, D y J) tipos distintos de segmentos génicos, respectivamente, que son colocados en yuxtaposición por reacciones de recombinación. Un mecanismo que contribuye a la diversidad de las secuencias de la región V es la combinación al azar de diferentes segmentos V y J en genes de cadena ligera y de diferentes segmentos V, D y J en genes de cadena pesada reordenados. Un segundo mecanismo es la introducción de nucleótidos adicionales (nucleótidos P y N) en las uniones entre segmentos génicos durante el proceso de recombinación. Un tercer mecanismo que crea diversidad en los sitios de unión a antígeno de los anticuerpos es la asociación de cadenas pesadas y ligeras en diferentes combinaciones. El reordenamiento génico en un linfocito B individual es controlado de manera estricta, de modo que sólo se expresan un tipo de cadena pesada y un tipo de cadena ligera, de lo que resulta en hecho de que un linfocito B individual y su progenie sólo expresan inmunoglobulina de una misma especificidad antigénica. Un linfocito B virgen que nunca ha encontrado antígeno sólo expresa inmunoglobulina unida a membrana de las clases IgM e IgD. Las cadenas pesadas μ y δ se producen a partir de una sola unidad transcripcional que experimenta procesamiento alternativo y empalme del RNA.

Igβ Igα

Figura 4-25. Las inmunoglobulinas de membrana se asocian a otras dos proteínas, Igα e Igβ. Igα e Igβ están unidas entre sí por un enlace disulfuro. Tienen largas colas citoplásmicas que pueden interactuar con proteínas de señalización intracelular, y el complejo de inmunoglobulina con Igα e Igβ sirve como el receptor del linfocito B funcional. La inmunoglobulina que se ilustra es IgM, pero todos los isotipos pueden servir como receptores del linfocito B.

Diversificación de anticuerpos después de que los linfocitos B encuentran antígeno

Diversificación de anticuerpos después de que los linfocitos B encuentran antígeno El primer encuentro de un linfocito B maduro con antígeno es un momento crucial en su desarrollo. La unión de un antígeno a la inmunoglobulina de superficie de un linfocito B virgen maduro induce su proliferación y diferenciación, y en última instancia la secreción de anticuerpos. A medida que avanza la reacción inmunitaria, se producen anticuerpos con diferentes propiedades. En esta parte del capítulo se analizan los cambios estructurales y funcionales que ocurren en las inmunoglobulinas después de que se ha encontrado antígeno, y el modo en que se producen anticuerpos con distintas funciones.

4.13

Los anticuerpos secretorios se producen por un patrón alterno de procesamiento de RNA de cadena pesada

El reordenamiento génico en un linfocito B inmaduro lleva a la expresión de cadenas pesadas y ligeras funcionales y a la producción de IgM e IgD unidos a membrana en el linfocito B maduro. Luego de un encuentro con antígeno esos isotipos se producen como anticuerpos secretados. Los anticuerpos IgM se producen en grandes cantidades y son importantes en la inmunidad protectora, mientras que los anticuerpos IgD sólo se producen en pequeñas cantidades y no tienen función efectora conocida. Todos los isotipos o clases de inmunoglobulina (IgA, IgD, IgE, IgG e IgM) pueden producirse en dos formas: una que está unida a la membrana celular y sirve como receptor del linfocito B para antígeno, y otra, el anticuerpo, que se secreta para que se una a antígeno y ayude a su destrucción. Durante la diferenciación en células plasmáticas secretores de anticuerpo, los linfocitos B cambian de producir la forma unida a membrana a producir la forma secretoria; las células plasmáticas sólo producen el anticuerpo secretorio. La diferencia entre inmunoglobulina unida a membrana y secretoria radica en el extremo carboxilo de la cadena pesada; aquí, la inmunoglobulina asociada a membrana tiene una secuencia ancla hidrófoba que se inserta en la membrana, mientras que el anticuerpo tiene una secuencia hidrófila. Esta diferencia es determinada por diferentes patrones de empalme y procesamiento del mismo transcrito en RNA primario, y no implica reordenamiento del DNA genómico subyacente. Los patrones alternos de empalme para IgM se comparan en la figura 4-26.

113

Figura 4-26. Las formas de superficie y secretoria de una inmunoglobulina se derivan del mismo gen de cadena pesada por procesamiento alternativo del RNA. Cada gen C de cadena pesada tiene dos exones (codificadores de membrana [MC], en azul claro) que codifican la región transmembrana y la cola citoplásmica de la forma superficial de ese isotipo, y una secuencia codificadora de secreción (SC, en anaranjado) que codifica el extremo carboxilo terminal de la forma secretoria. Los sucesos que determinan si un RNA de cadena pesada producirá una inmunoglobulina secretoria o transmembrana ocurren durante el procesamiento del transcrito inicial y se ilustran aqí para la IgM. Cada gen C de cadena pesada tiene dos sitios de poliadenilación potenciales (mostrados como pAμs y pAμm). En el recuadro de la izquierda, el transcrito se escinde y poliadenila en el segundo sitio (pAμm). El empalme entre un sitio localizado entre el cuarto exón Cμ y la secuencia SC, y un segundo sitio en el extremo 5’ de los exones MC, elimina la secuencia SC y une los exones MC con el cuarto exón Cμ. Esto genera la forma transmembrana de la cadena pesada. En el recuadro de la derecha, el transcrito primario se escinde y poliadenila en el primer sitio (pAμs), los cual elimina los exones MC y da origen a la forma secretoria de la cadena pesada. AAA designa la cola poliA.

El extremo carboxilo hidrófilo de la cadena μ secretoria se codifica en el extremo 3’ del exón que codifica el cuarto dominio de región C, mientras que el ancla hidró-

IgM secretoria

IgM transmembrana DNA reordenado

L VDJ

Cμ

SC pAμs MC pAμm

DNA transcrito primario

mRNA

Proteína

AAA

AAA

Extremo C para la IgM transmembrana

DNA reordenado

L VDJ

Cμ

SC pAμs MC pAμm

DNA transcrito primario

mRNA

Proteína

AAA

AAA

Extremo C para la IgM secretoria

114

Capítulo 4: Estructura de los anticuerpos y generación de diversidad de linfocitos B

foba de la cadena μ asociada a membrana es codificada por dos pequeños exones separados corriente abajo. El empalme que genera cadena μ secretoria es el patrón más simple: la secuencia que codifica el extremo carboxilo hidrófobo se retiene y se descartan las secuencias situadas en el lado 3’ de ella, incluidos los exones que codifican el ancla hidrófoba de membrana (figura 4-26, recuadro de la derecha). Para producir mRNA que codifique cadena μ asociada a membrana, el empalme alterno en el exón que codifica el cuarto dominio de región C elimina la secuencia que codifica el ancla hidrófila, mientras que los exones que codifican el extremo carboxilo hidrófobo se retienen e incorporan en el mRNA cuando los intrones se empalman (figura 4-26, recuadro de la izquierda).

La hipermutación somática actúa de modo preferente en los segmentos génicos reordenados que codifican la región variable Frecuencia de mutación

V

4.14

Las secuencias reordenadas de la región V se diversifican aún más por hipermutación somática

La diversidad que se genera durante el reordenamiento genético se concentra en la tercera CDR de los dominios VH y VL. Sin embargo, una vez que un linfocito B ha sido activado por antígeno, ocurre una diversificación posterior de todo el dominio V que codifica secuencias a través de un proceso de hipermutación somática. Esto introduce de manera casi aleatoria sustituciones de un solo nucleótido (mutaciones puntuales) a una alta frecuencia en todas las regiones V reordenadas de los genes de cadenas pesadas y ligeras (figura 4-27). Las regiones constantes de las inmunoglobulinas no son afectadas, ni otros genes de los linfocitos B. Las mutaciones ocurren a una frecuencia aproximada de una mutación por secuencia de región V por división celular, lo que es más de un millón de veces mayor que la frecuencia ordinaria de mutación de un gen.

J

Transcripción Figura 4-27. La hipermutación somática se dirige a los segmentos génicos reordenados que codifican regiones V de inmunoglobulina. Se ilustra la frecuencia de mutaciones en posiciones de la secuencia VJ reordenada (y sus alrededores) de un gen de cadena ligera expresado.

La mutación somática depende de la enzima citidindesaminasa inducida por activación (AID), la cual sólo es producida por linfocitos B en proliferación. La AID convierte la citosina del DNA monocatenario en uracilo, un componente normal del RNA pero no del DNA. Durante la transcripción, cuando las dos cadenas de DNA del gen de inmunoglobulina se separan por un tiempo, la AID convierte las bases citosina en uracilo. Otras enzimas, que no son específicas de los linfocitos B sino que son componentes de vías generales de reparación y modificación de DNA, pueden entonces actuar para convertir el uracilo en una cualquiera de las cuatro bases del DNA normal. La hipermutación somática da origen a linfocitos B que portan moléculas de inmunoglobulina mutantes en su superficie. Algunas de estas moléculas de inmunoglobulina mutantes tienen sustituciones en el sitio de unión al antígeno que incrementan su afinidad por el antígeno. Los linfocitos B que portan estos receptores inmunoglobulina de alta afinidad mutantes compiten de manera más eficaz por la unión a antígenos y se seleccionan de manera preferente para madurar hasta plasmocitos secretores de anticuerpo. Los anticuerpos mutantes que emergen de esta selección no tienen una distribución aleatoria de sustituciones de aminoácidos. Los cambios se concentran en posiciones de las asas CDR de cadenas pesadas y ligeras que forman el sitio de unión a antígeno y hacen o directo con el antígeno (figura 4-28). A medida que procede la respuesta inmunitaria adaptativa a la infección, se

1 semana después de la inmunización primaria

2 semanas después de la inmunización primaria

IgM Región V de la cadena pesada CDR1 CDR2

CDR3

IgM/IgG Región V de la cadena ligera CDR1 CDR2

CDR3

Región V de la cadena pesada CDR1 CDR2

CDR3

Región V de la cadena ligera CDR1

CDR2

CDR3

Figura 4-28. La variación casi aleatoria producida por la hipermutación somática permite la selección evolutiva de inmunoglobulinas variantes con mejores sitios de unión a antígeno. Se colectaron linfocitos B 1 y 2 semanas después de inmunización con el mismo epítopo y se usaron para producir hibridomas secretores de anticuerpos monoclonales. Se determinaron las secuencias de aminoácidos de las cadenas pesada y ligera expresadas por las células de hibridoma. Cada línea representa un anticuerpo y las barras rojas representan posiciones de aminoácidos que difieren de la secuencia prototípica. Una semana después de la inmunización primaria, la mayoría de los linfocitos B producen IgM, que muestra alguna nueva variación de secuencia en la región V. Esta variación se limita a las CDR, que forman el sitio de unión al antígeno. Dos semanas después de la inmunización, están presentes tanto linfocitos B productores de IgG como productores de IgM, y sus anticuerpos muestran mayor variación que ahora implica las seis CDR del sitio de unión al antígeno.

Diversificación de anticuerpos después de que los linfocitos B encuentran antígeno

IgM monomérica

115

IgM pentamérica

Cadena J

5

+

producen anticuerpos de afinidad progresivamente mayor por el patógeno infectante, un fenómeno que se denomina maduración de la afinidad. La maduración de la afinidad es un proceso evolutivo en el cual inmunoglobulinas variantes generadas de manera aleatoria experimentan selección de una mejor unión a un patógeno. Logra en unos pocos días lo que requeriría miles si no millones de años de evolución darwiniana clásica en un gen ordinario. Esta capacidad de evolución extraordinariamente rápida en inmunoglobulinas de unión a patógeno es un factor importante para que el sistema inmunitario humano siga el paso a los patógenos, cuya evolución en general es más rápida.

4.15

El cambio de isotipo produce inmunoglobulinas con diferentes regiones C pero idénticas especificidades de antígeno

La IgM es la primera clase de anticuerpo que se produce en una respuesta inmunitaria primaria. Mientras que la IgM de superficie del receptor del linfocito B es monomérica, la IgM efectora secretoria consta de un pentámero circular de los monómeros de inmunoglobulina en forma de Y (figura 4-29). Debido a sus 10 sitios de unión a antígeno, la IgM se une con fuerza a los patógenos de superficie con múltiples epítopos repetitivos, pero debido a los mecanismos efectores que utiliza se limita a depurar antígeno del organismo. Se producen anticuerpos con otras funciones efectoras mediante el proceso de cambio de isotipo o cambio de clase, en el cual un suceso recombinatorio de DNA adicional permite que la secuencia codificadora de la región V reordenada se utilice con otros genes C de cadena pesada. El cambio de isotipo, como la hipermutación somática, depende de AID y de modo similar sólo ocurre en linfocitos B que proliferan en respuesta a antígeno. El cambio de isotipo se realiza por recombinación dentro del grupo de genes C, la cual escinde el gen C expresado y coloca uno distinto en yuxtaposición con la secuencia de la región V ensamblada. De este modo, la especificidad antigénica del anticuerpo permanece sin cambio, aunque su isotipo cambia. Flanqueando el lado 5’ de cada gen C, con excepción del gen δ, hay secuencias altamente repetitivas que median la recombinación. Se denominan secuencias de cambio o regiones de cambio (figura 4-30). En la figura 4-30 se muestra un ejemplo de cambio de isotipo de IgM (más IgD) a IgG1. El primer paso es el inicio de la transcripción del gen para la región C al cual cambiará la célula, en este caso Cγ1 y su región de cambio flanqueante, Sγ1. Entonces la enzima AID ataca las citocinas en las regiones de cambio Sμ1 y Sγ1 para desaminarlas a uracilo (figura 4-30). A continuación, la enzima uracilo-DNA-glucosilasa (UNG) elimina el uracilo, dejando un nucleótido deficiente en una base. Una endonucleasa específica, APE1, escinde entonces este nucleótido abásico, lo cual deja

Figura 4-29. La IgM se secreta como un pentámero de monómeros de inmunoglobulina. Los dos recuadros de la izquierda son diagramas esquemáticos del monómero y el pentámero de IgM. El pentámero se mantiene unido gracias a un polipéptido llamado cadena J (del inglés t, unión; no se le debe confundir con el segmento J). Los monómeros presentan enlaces disulfuro cruzados entre ellos y con la cadena J. El recuadro de la derecha es la micrografía electrónica de un pentámero IgM, con los monómeros dispuestos en un disco plano. La falta de una región de bisagra en el monómero de IgM hace a la molécula menos flexible que, digamos, la de IgG, pero esto es compensado por el hecho de que el pentámero tiene cinco veces más sitios de unión a antígeno que la IgG. Al enfrentar un patógeno que tiene múltiples epítopos idénticos en su superficie, la IgM suele ser capaz de unirse a él con varios sitios de unión de manera simultánea. Micrografía (⫻ 900 000) cortesía de K.H. Roux y J.M. Schiff.

116

Capítulo 4: Estructura de los anticuerpos y generación de diversidad de linfocitos B

Se producen IgM e IgD

L

Cμ

VDJ

Cδ

Cγ 1

Cγ 3 Sγ 3

Sμ

Sγ 1

La AID ataca de manera selectiva las regiones de cambio Sμ y Sγ1

L

AID

VDJ

Cμ

Cδ

AID

Cγ 3 Sγ 3

Sμ

Cγ 1

Sγ 1

El DNA de las regiones de cambio Sμ y Sγ1 sufre una muesca en ambas cadenas

L

Cμ

VDJ

Cδ

Cγ 1

Cγ 3 Sγ 1

Sγ 3

Sμ

Formación de un círculo y recombinación de la región de cambio

Producción de IgG1 Sγ 3

Cδ Cδ

Sγ 3

Cγ3 Cγ3 L

VDJ

Cμ

C γ1

Cμ

L

VDJ

Sμ

C γ1

Sγ 1

Sμ S γ 1

Transcripción

una muesca en la cadena de DNA. Las muescas en ambas cadenas de DNA en las dos secuencias de cambio facilitan su recombinación, mediante la cual los genes μ, δ y Cγ3 se escinden como una molécula de DNA circular, lo que coloca la región V en yuxtaposición con el gen Cγ1. Entonces se produce el mRNA para la nueva inmunoglobulina como se describe en la Sección 4-9. El cambio de clase puede ocurrir entre la región de cambio μ y la de cualquier otro isotipo. También es posible el cambio de clase secuencial, por ejemplo de μ a γ1 a α1. El cambio de isotipo sólo ocurre durante una respuesta inmunitaria activa, y los patrones de dicho cambio son regulados por citocinas que secretan linfocitos T activados por antígeno. Al conocimiento de los mecanismos moleculares que subyacen al cambio de isotipo y la hipermutación somática ha contribuido el estudio de pacientes con deficiencias de las diversas enzimas implicadas en la mutación y modificación del DNA en el gen de la región V y en las secuencias de cambio de los genes de la región C. En particular, los genes de inmunoglobulina en los linfocitos B de pacientes que carecen de un gen AID funcional no experimentan hipermutación somática o cambio de isotipo. Los únicos anticuerpos que estos pacientes producen son IgM de baja afinidad, las cuales se generan en mayores cantidades que en individuos normales. Por ello su trastorno se denomina inmunodeficiencia hiperIgM. El principal efecto de esta inmunodeficiencia es susceptibilidad a la infección por bacterias piógenas, en particular en senos nasales, oídos y pulmones. Suele ser posible terminar estas

Figura 4-30. El cambio de isotipo implica la recombinación entre regiones de cambio específicas. Se encuentran secuencias de DNA repetitivas en el lado 5’ de cada uno de los genes C de la cadena pesada, excepto el gen δ. El cambio de isotipo de inmunoglobulina ocurre por recombinación entre estas regiones de cambio (S), con deleción del DNA intermedio. Las regiones de cambio son el blanco de la AID, que produce muescas en ambas cadenas del DNA. Estas muescas facilitan la recombinación entre las regiones de cambio, lo que ocasiona la escisión del DNA intermedio como un círculo no funcional de DNA y coloca los segmentos VDJ reordenados en yuxtaposición con un gen C distinto. El primer cambio que una clona de linfocitos B realiza es del isotipo μ a otro. Se ilustra un cambio de μ a γ1. Después puede ocurrir el cambio ulterior a otros isotipos.

Diversificación de anticuerpos después de que los linfocitos B encuentran antígeno

117

infecciones con anticuerpos, y prevenirlas con inyecciones regulares de inmunoglobulina purificada del plasma de donadores de sangre sanos.

4.-16

Los anticuerpos con diferentes regiones C tienen diferentes funciones efectoras

En el ser humano y otros mamíferos, las cinco clases de inmunoglobulinas son IgA, IgD, IgE, IgG e IgM (figura 4-5). Ciertas clases se subdividen en subclases, que difieren tanto en nomenclatura como en propiedades entre las distintas especies. En el ser humano, IgA se divide en dos subclases (IgA1 e IgA2), mientras que IgG se divide en cuatro subclases (IgG1, IgG2, IgG3 y IgG4), que se numeran en orden decreciente de abundancia relativa en el plasma (IgG1 es la más abundante). Las cadenas pesadas de las subclases de IgA humana se designan α1 y α2, y las cadenas pesadas de las subclases de la IgG humana, γ1, γ2, γ3 y γ4. Las regiones C de las cadenas pesadas α, δ y γ están constituidas por tres dominios C, mientras que las cadenas pesadas μ y ε tienen cuatro (figura 4-5). Cada dominio C es codificado por un exón separado en el gen C correspondiente. Se emplean exones adicionales para codificar la región de bisagra y el extremo carboxilo, dependiendo del isotipo. Las propiedades físicas de los isotipos de inmunoglobulina humana se presentan en la figura 4-31. Los anticuerpos ayudan a la eliminación de patógenos del cuerpo en varias maneras. Los anticuerpos neutralizantes desactivan patógenos o toxinas de manera directa e impiden que interactúen con células humanas. En el caso de un virus, por ejemplo, se unen a un sitio de éste que por lo regular se usa para ingresar a las células. Otra función de los anticuerpos es la opsonización, o sea el recubrimiento de los patógenos con una proteína del sistema inmunitario (Sección 2-5). Las opsoninas comunes son anticuerpos y proteínas del complemento. Los patógenos opsonizados son ingeridos de modo más eficiente por los fagocitos, que tienen receptores para la región Fc de algunos anticuerpos y para determinadas proteínas del complemento. La activación del complemento por anticuerpos unidos a una superficie bacteriana también puede inducir la lisis directa de la bacteria. La IgM es el primer anticuerpo que se produce en una respuesta inmunitaria contra un patógeno. Es producida principalmente por células plasmáticas que residen en ganglios linfáticos, bazo y médula ósea, y circula en la sangre y la linfa. Al iniciarse una respuesta inmunitaria, la mayoría de los anticuerpos que se unen al antígeno son de baja afinidad, y los múltiples sitios de unión a antígeno de IgM son necesarios para que suficiente anticuerpo se una con suficiente fuerza a un microorganismo para ser de utilidad. La fuerza global de unión en múltiples sitios es la avidez de un anticuerpo, en contraste con su afinidad, que es la fuerza de unión en un sitio individual. Cuando se unen a antígeno, los sitios expuestos en la región constante de la IgM inician reacciones con el complemento que pueden destruir microorganismos de manera directa o facilitar su fagocitosis. Dado que la hipermutación somática origina anticuerpos de mayor afinidad por el antígeno, dos sitios de unión a antígeno

Clase o subclase de inmunoglobulina IgM

IgD

IgG1

IgG2

IgG3

IgG4

IgA1

IgA2

IgE

μ

δ

γ1

γ2

γ3

γ4

α1

α2

ε

Peso molecular (kDa)

970

184

146

146

165

146

160

160

188

Concentración sérica (adulto promedio, mg/mL)

1.5

0.03

9

3

1

0.5

2.0

0.5

5 x 10–5

Vida media en el suero (días)

10

3

21

20

7

21

6

6

2

Cadena pesada

Figura 4-31. Propiedades físicas de los isotipos de la inmunoglobulina humana. El peso molecular dado para la IgM es el del pentámero (figura 4-29), que es la forma predominante en el suero. El peso molecular dado para la IgA es el del monómero. También se producen grandes cantidades de IgA en la forma de dímero, que es la forma presente en las secreciones en las superficies mucosas.

118

Capítulo 4: Estructura de los anticuerpos y generación de diversidad de linfocitos B

Función

IgM

IgD

IgG1

IgG2

IgG3

IgG4

IgA

IgE

Neutralización

+

–

+++

+++

+++

+++

+++

–

Opsonización

–

–

+++

∗

++

+

+

–

Sensibilización para la destrucción por células NK

–

–

++

–

++

–

–

–

Sensibilización de mastocitos

–

–

+

–

+

–

–

+++

Activación del sistema del complemento

+++

–

++

+

+++

–

+

–

Propiedad

IgM

IgD

IgG1

IgG2

IgG3

IgG4

IgA

IgE

Transporte de un lado a otro del epitelio

+

–

–

–

–

–

+++

–

Transporte de un lado a otro de la placenta

–

–

+++

+

++

++

–

–

Difusión a sitios extravasculares

+/ –

–

+++

+++

+++

+++

++

+

Concentración sérica promedio (mg/mL)

1.5

0.03

9

3

1

0.5

2.5

5 x 10–5

(dímero)

(monómero)

Figura 4-32. Cada isotipo de inmunoglobulina humana tiene funciones especializadas y propiedades bien definidas. Las principales funciones efectoras de cada isotipo (+++) se resaltan en rojo oscuro; las funciones menores (++) se indican en rosa oscuro, y las funciones mínimas (+) se muestran en rosa claro. Otras propiedades se marcan de modo similar, y las concentraciones séricas medias se dan en el renglón inferior. La opsonización es la capacidad del anticuerpo mismo de facilitar la fagocitosis. Los anticuerpos que activan el sistema del complemento causan la opsonización de manera indirecta por la vía del complemento. Las propiedades de IgA1 e IgA2 son similares; se dan aquí las de IgA1. *IgG2 actúa como una opsonina en presencia de una variante genética de su receptor Fc fagocítico, que se encuentra en alrededor de 50% de las personas caucásicas. Células NK, células asesinas naturales.

son entonces suficientes para producir una unión fuerte. Por medio del cambio de isotipo es posible poner en acción diferentes funciones efectoras al tiempo que se preserva la especificidad de antígeno: la síntesis de IgM cede su lugar a la síntesis de IgG. IgA dimérica

La IgG es el anticuerpo más abundante en los líquidos corporales internos, incluidas sangre y linfa. Al igual que la IgM, se produce sobre todo en ganglios linfáticos, bazo y médula ósea y circula en linfa y sangre. La IgG es más pequeña y más flexible que la IgM, propiedades que le dan fácil a antígenos en el espacio extracelular de tejidos dañados e infectados. La flexibilidad de la región de bisagra en IgG permite que los dos brazos Fab se muevan uno respecto al otro (figura 4-4). Esto permite que ambos sitios de unión a antígeno se unan a epítopos repetidos en las superficies de los patógenos. Los anticuerpos IgG también pueden ejecutar más funciones efectoras que los IgM (figura 4-32). Una vez que se han unido a antígeno, las subclases IgG1 e IgG3 pueden convocar directamente células fagocíticas para que ingieran el complejo antígeno: anticuerpo, así como activar el sistema del complemento. Durante el embarazo, los anticuerpos IgG pueden transferirse de un lado a otro de la placenta, lo cual proporciona al feto anticuerpos protectores de la madre en previsión de posibles infecciones. La IgA monomérica es producida por células plasmáticas en ganglios linfáticos, bazo y médula ósea y se secreta en el torrente sanguíneo. La IgA también puede producirse como un dímero, constituido por dos monómeros unidos por una cadena J idéntica a la propia de la IgM pentamérica (figura 4-33). La IgA dimérica se produce principalmente en los tejidos linfáticos que subyacen a superficies mucosas y es el anticuerpo que se secreta en la luz intestinal; también es el principal anticuerpo en otras secreciones, como leche, saliva, sudor y lágrimas. La superficie mucosa del tubo digestivo proporciona una extensa superficie de o entre el cuerpo humano y el ambiente, y los procesos de transporte implicados en la captación del alimento lo hacen vulnerable a la infección. En total, se produce más IgA que cualquier otro isotipo. Parte de ella se dirige contra los microorganismos residentes que colonizan las superficies mucosas, manteniendo su población bajo control.

Cadena J

Figura 4-33. Las moléculas de IgA pueden formar dímeros. En el tejido linfático mucoso, la IgA se sintetiza como un dímero en asociación con la misma cadena J que se encuentra en la IgM pentamérica. En la IgA dimérica, los monómeros tienen enlaces disulfuro con la cadena J pero no entre sí. El recuadro inferior es una micrografía electrónica de IgA dimérica. Micrografía (⫻ 900 000) cortesía de K. H. Roux y J.M. Schiff.

Resumen

La clase IgE de anticuerpos está especializada en convocar las funciones efectoras de mastocitos en el epitelio, eosinófilos activados presentes en superficies mucosas, y basófilos en la sangre. Estos tipos celulares portan un receptor de alta afinidad que se une a IgE en ausencia de antígeno. La presencia de antígeno, que se une a IgE, induce intensas reacciones físicas e inflamatorias capaces de expulsar y destruir parásitos infestantes. En países en que las infecciones parasitarias son raras, el principal impacto de la respuesta de IgE consiste en las alergias y el asma que resultan cuando se produce IgE contra antígenos por lo demás innocuos.

Resumen Las inmunoglobulinas de membrana de las clases IgM e IgD sirven como receptores de antígeno, o receptores del linfocito B virgen maduro. Cuando un patógeno se une a un receptor de linfocito B, la célula recibe señales que inducen la proliferación celular y la diferenciación de algunos de los linfocitos B resultantes en plasmocitos. Aunque no tienen inmunoglobulina en su superficie, las células plasmáticas secretan abundante anticuerpo IgM soluble y algo de IgD. El cambio de inmunoglobulina de membrana a anticuerpo secretorio es causado por empalme alternativo de mRNA de cadena pesada, que elimina la secuencia que codifica el ancla transmembrana hidrófoba. Otros de la clona de linfocitos B en proliferación son sujetos a hipermutación somática, que introduce mutaciones en todas las regiones V de cadena pesada y ligera. Después de la hipermutación, los linfocitos B que portan inmunoglobulinas de superficie celular con la máxima afinidad por antígeno son seleccionados para convertirse en células plasmáticas. A medida que aumenta la afinidad por anticuerpo, la dependencia de la IgM pentamérica respecto de una fuerte unión a antígeno se relaja. Entonces resulta ventajoso cambiar la inmunoglobulina de IgM/IgD a otro isotipo, ya sea IgG, IgE o IgA, que tiene funciones efectoras más acordes al tipo de patógeno infectante y el sitio anatómico de infección. Este proceso de cambio de isotipo se realiza mediante ulterior recombinación somática del gen de cadena pesada expresado, en el cual el segmento VDJ reordenado se desplaza para acercarse a una “nueva” región C, con escisión de los genes C μ y δ. Tanto la hipermutación somática como el cambio de isotipo dependen de citidindesaminasa inducida por activación (AID), una enzima altamente específica de la inmunidad adaptativa que sólo es producida por linfocitos B en proliferación en respuesta a antígeno.

Resumen del capítulo 4 La principal función de los linfocitos B es producir anticuerpos, inmunoglobulinas secretorias que se unen con fuerza a agentes infecciosos y los marcan para su destrucción o expulsión. Cada anticuerpo es altamente específico para su antígeno correspondiente; el repertorio de anticuerpos de cada persona es enorme porque está formado por muchos millones de anticuerpos distintos que pueden unirse a una amplia variedad de antígenos diferentes. Los anticuerpos también pueden dividirse en cinco clases efectoras distintas –IgM, IgG, IgD, IgA e IgE– con diferentes funciones en la respuesta inmunitaria. En este capítulo se presentó un panorama general de la estructura y función de la molécula de anticuerpo y de los mecanismos genéticos inusuales que crean esta diversidad en especificidad y función efectora. Dentro de una molécula de anticuerpo, las regiones V que se unen a antígeno están separadas físicamente de la región C que interactúa con moléculas y células efectoras del sistema inmunitario, como complemento, fagocitos y otros leucocitos. La unión a antígeno es la propiedad de los dominios V pareados de las cadenas pesadas y ligeras, que pueden formar un número casi ilimitado de diferentes sitios de unión con complementariedad estructural para una enorme gama de moléculas. Los genes de inmunoglobulina (cadena pesada, cadena ligera κ y cadena ligera λ) sólo se expresan en linfocitos B, y su expresión implica un proceso inusual de reordenamiento del DNA en el cual la recombinación de DNA somático ensambla una secuencia codificadora de la región V a partir de grupos de segmentos génicos que están presentes en el gen antes de ser reordenado. La selección aleatoria de segmentos génicos para ensamblaje crea gran parte de la diversidad colectiva de sitios de

119

120

Capítulo 4: Estructura de los anticuerpos y generación de diversidad de linfocitos B

unión al antígeno. Las proteínas específicas de linfocito y enzimas ubicuas de reparación y recombinación del DNA intervienen en la maquinaria de recombinación. La imprecisión es inherente a algunas de sus reacciones, lo que crea diversidad adicional en las uniones entre segmentos génicos. En un linfocito B individual, sólo un gen de cadena pesada reordenado y un gen de cadena ligera reordenado se hacen funcionales, lo cual asegura que cada linfocito B exprese inmunoglobulina de una sola especificidad. La serie de reordenamientos génicos que da por resultado la producción de IgM unida a membrana, la primera inmunoglobulina que se produce, se resume en la figura 4-34.

Figura 4-34. Reordenamiento génico y síntesis de IgM de superficie celular en los linfocitos B. Antes de que los genes de cadena ligera (recuadro central) y pesada (recuadro de la derecha) de inmunoglobulina puedan expresarse, es necesario que los reordenamientos de segmentos génicos produzcan exones que codifiquen las regiones V. Una vez que esto se ha logrado, los genes se transcriben para formar transcritos primarios que contienen tanto exones como intrones. Estos últimos se empalman para producir mRNA que se traducen en cadenas ligeras κ o λ y cadenas pesadas μ, que se ensamblan dentro de la célula y se expresan como IgM de membrana en la superficie celular. En el recuadro de la izquierda se señalan las principales etapas de la biosíntesis de las cadenas pesada y ligera.

En los linfocitos B maduros, la inmunoglobulina de membrana funciona como el receptor específico para antígeno; al encontrar antígeno, el linfocito B es estimulado para proliferar y diferenciarse en células plasmáticas que secretan anticuerpos de la misma especificidad que la inmunoglobulina de membrana. Esto asegura que una respuesta inmunitaria se dirija sólo contra el patógeno invasor o el antígeno inmunizante. Cuando un linfocito B es estimulado por su antígeno específico, un mecanismo de hipermutación somática introduce mutaciones puntuales en el DNA de la región V reordenada, lo cual diversifica la clona de linfocitos B en proliferación. La ulterior selección de linfocitos B por antígeno incrementa la fuerza de unión global de los anticuerpos al antígeno. Así, la diversidad de anticuerpos se debe en parte a variación hereditaria que se codifica en el genoma y en parte a diversidad no hereditaria que se desarrolla en los linfocitos B durante el lapso de vida de un individuo. El primer anticuerpo que se produce después de un encuentro con un antígeno siempre es IgM. A medida que procede la respuesta inmunitaria, el proceso de cambio de isotipo reordena más el gen de cadena pesada que se ex-

Cadena pesada

Cadena ligera

DNA de la línea germinal

L

V

J

C

L

V

D

J

L

V

DJ

L

V DJ

L

V DJ

Cμ1

Cμ2

Cμ3

Cμ4 SC pAμs MC pAμm

Recombinación somática

L

V J

C

L

V J

C

DNA reordenado Transcripción

Transcrito primario de RNA

AAA

AAA Empalme L V J

L V DJ

C

mRNA

AAA

AAA

C H4

Traducción VL

CH3

CL

C H2

Cadena polipeptídica

VH

CH1

Preguntas

Cambios en los genes de la inmunoglobulina que ocurren durante la vida de un linfocito B

Suceso Ensamblaje de la 1 región V a partir de fragmentos génicos

Mecanismo

Permanencia del cambio en el genoma del linfocito B

Recombinación somática del DNA genómico

Irreversible

Generación de diversidad 2 de unión

La imprecisión en la unión de los segmentos de DNA reordenados agrega nucleótidos que no son de la línea germinal (P y N) y elimina nucleótidos de la línea germinal

Irreversible

Ensamblaje de elementos 3 de control de la transcripción

El ensamblaje de la región V acerca entre sí el promotor y el intensificador

Irreversible

Activación de la transcripción, Se emplean dos patrones de empalme 4 con coexpresión de IgM y procesamiento del RNA e IgD de superficie

Reversible y regulada

La síntesis cambia de Ig 5 de membrana a anticuerpo secretorio

Se emplean dos patrones de empalme y procesamiento del RNA

Reversible y regulada

6 Hipermutación somática

Mutación puntual del DNA genómico

Irreversible

7 Cambio de isotipo

Recombinación somática del DNA genómico

Irreversible

121

Figura 4-35. Cambios en los genes de inmunoglobulina que ocurren en el transcurso de la vida de un linfocito B.

presa, de modo que la proteína producida tiene la misma región V pero diferente región C. El efecto funcional del cambio de isotipo es producir moléculas de anticuerpo con la misma especificidad de antígeno pero diferentes funciones efectoras: IgG, IgA e IgE. Los cambios en los genes de inmunoglobulina que ocurren en toda la vida de un linfocito B se resumen en la figura 4-35.

Preguntas 4.1 A. ¿Cuál es la diferencia entre anticuerpos e inmunoglobulinas? B. ¿Cuáles tipos celulares producen cada tipo de molécula? 4.2 Describir la estructura de una molécula de anticuerpo y el modo en que esta estructura le permite unirse a un antígeno específico. Incluya en su descripción los siguientes términos: cadena pesada (cadena H), cadena ligera (cadena L), región variable, región constante, Fab, Fc, sitio de unión a antígeno, región hipervariable, región marco. 4.3 a. b. c. d. e.

Las moléculas a las que se unen los anticuerpos se llaman regiones constantes regiones marco regiones determinantes de complementariedad antígenos segmentos génicos

4.4 A. ¿Qué es un epítopo? B. Defina el término “antígeno multivalente”. C. ¿En qué difiere un epítopo lineal de un epítopo conformacional? D. ¿Los anticuerpos se unen a sus antígenos por enlace no covalente o por enlace covalente?

4.5 El proceso de reordenamiento génico en los genes de inmunoglobulina y de receptor del linfocito T se denomina a. hipermutación somática b. cambio de isotipo c. recombinación somática d. apoptosis e. selección clonal 4.6 A. Explicar de manera breve el modo en que puede producirse un enorme número de inmunoglobulinas de diferentes especificidades antigénicas a partir del número relativamente pequeño de genes de inmunoglobulina presentes en el genoma. Explicar los siguientes términos: recombinación somática, configuración de la línea germinal, segmentos V, D y J. B. ¿Cuál es la configuración final de los segmentos génicos en la región V de cadena pesada de inmunoglobulina reordenada, y en qué orden ocurren estos reordenamientos de segmentos génicos? C. ¿En qué orden se reordenan los diversos loci de inmunoglobulina?

122

Capítulo 4: Estructura de los anticuerpos y generación de diversidad de linfocitos B

4.7 ¿Cuál de las siguientes recombinaciones no está permitida durante la recombinación somática en los loci de inmunoglobulina de cadenas pesada y ligera? (Seleccionar todas las respuestas correctas.) a. DH:JH b. Vλ:Jλ c. Dκ:VH d. VH:JH e. VH:DH 4.8 La diversidad de unión durante el reordenamiento génico se debe a la adición de a. nucleótidos de la región de cambio b. nucleótidos P y N c. nucleótidos V, D y J d. secuencias señal de recombinación e. mutaciones en regiones determinantes de complementariedad 4.9 ¿Cuál sería el efecto de un defecto genético que diera por resultado la falta de recombinación somática entre segmentos V, D y J? 4.10 ¿Cuál de los siguientes enunciados acerca de las inmunoglobulinas es correcto? a. Las inmunoglobulinas comprenden cinco clases (o isotipos) llamados IgA, IgD, IgE, IgG e IgM. b. Sin importar su isotipo, todas las inmunoglobulinas tienen la misma función efectora. c. Los anticuerpos constan de cuatro cadenas pesadas idénticas y cuatro cadenas ligeras idénticas. d. Enlaces peptídicos mantienen unidas las cadenas pesada y ligera. e. Las regiones constantes constituyen en sitio de unión a antígeno. 4.11 Indicar cuáles de los siguientes enunciados son verdaderos (V) y cuáles son falsos (F) respecto a la estructura de las inmunoglobulinas. a. ___ El anticuerpo secretado por una célula plasmática tiene diferente especificidad para antígeno que la inmunoglobulina expresada por su linfocito B precursor. b. ___ Las regiones aminoterminal de las cadenas pesadas y ligeras de diferentes inmunoglobulinas difieren todas en su secuencia de aminoácidos. c. ___ Una región de bisagra flexible mantiene juntas la cadena pesada y la cadena ligera. d. ___ La región constante de la cadena pesada es responsable de la función efectora de las inmunoglobulinas. e. ___ Las cadenas ligeras λ y κ tienen diferentes funciones.

4.12 ¿Cuál de los siguientes pares no concuerdan? a. inmunoglobulina de superficie: receptor antigénico del linfocito B b. maduración de afinidad: cambio de isotipo c. región constante de los anticuerpos: unión a proteínas del complemento d. citidindesaminasa inducida por activación: hipermutación somática e. secuencias de cambio: cambio de clase 4.13 ¿Cuál de los siguientes enunciados acerca de la producción y el uso de anticuerpos monoclonales son incorrectos? a. La producción de anticuerpos monoclonales requiere una forma purificada de antígeno. b. Un anticuerpo monoclonal tiene especificidad por un solo epítopo de un antígeno. c. Los linfocitos B se fusionan con una célula tumoral llamada mieloma para inmortalizar el hibridoma resultante. d. Los anticuerpos monoclonales producidos en ratones tienen potencial terapéutico limitado. e. Los anticuerpos monoclonales humanizados reducen las complicaciones relacionadas con el uso de anticuerpos monoclonales murinos. 4.14 El proceso empleado para producir formas de superficie o secretorias de la cadena pesada de inmunoglobulina se denomina a. procesamiento alternativo del RNA b. cambio de isotipo c. recombinación somática d. hipermutación somática e. opsonización 4.15 Alicia A., de tres años, tiene neumonía, temperatura de 40.8 °C, frecuencia respiratoria de 42 por minuto (lo normal es 20) y saturación del oxígeno sanguíneo de 90% (lo normal es más de 98%); fue hospitalizada. Tiene inflamados los ganglios linfáticos de cuello y axila, y la radiografía confirmó la inflamacion del lóbulo inferior del pulmón derecho. Su historia clínica revela dos casos previos de neumonía y seis infecciones del oído medio que se trataron con éxito mediante antibióticos. En el cultivo de sangre se reprodujo H. influenza. Las pruebas sanguíneas revelan concentraciones de IgM mayores de lo normal, mientras que no se detectaron IgA ni IgG. Su padre tiene valores séricos normales de IgA, IgG e IgM. ¿Cuál de las siguientes es la causa más probable de sus síntomas? a. leucemia linfoblástica aguda b. deficiencia de IgA c. agammaglobulinemia ligada al sexo d. inmunodeficiencia combinada grave e. síndrome de hiperIgM ligado al sexo f. deficiencia de AID g. mieloma

5

En células infectadas por el virus de las paperas, las proteínas virales se procesan y convierten en péptidos que ingresan en el retículo endoplásmico para unirse a moléculas MHC clase I.

Capítulo 5

Reconocimiento de antígeno por los linfocitos T

Al igual que los linfocitos B, los linfocitos T –o células T– reconocen antígeno y se unen a él a través de receptores específicos de antígeno altamente variables. Mientras que la única función de los linfocitos B es producir anticuerpos secretorios (Capítulo 4), los linfocitos T tienen funciones más diversas, las cuales implican interacciones con otras células. Los mismos principios básicos subyacen al reconocimiento de antígeno por linfocitos B y T, como se consideró en el capítulo 3, pero debido a las funciones distintas de ambos, existen importantes diferencias entre ellos, en particular en el tipo de antígeno que reconocen. En la primera parte de este capítulo se describen la estructura del receptor antigénico del linfocito T y los mecanismos que generan su especificidad y diversidad antigénicas. El receptor de antígeno del linfocito T suele llamarse simplemente receptor del linfocito T o TCR. Éste tiene mucho en común con las inmunoglobulinas. Ambos tienen estructura similar, se producen como resultado de reordenamiento génico, y son muy variables y diversos en su especificidad de antígeno. Como en el caso de los linfocitos B, cada clona de linfocitos T expresa una sola especie de receptor de antígeno y, por tanto, diferentes clonas poseen diferentes y únicas especificidades antigénicas. Esta distribución clonal de diversos receptores del linfocito T se produce por mecanismos genéticos similares a los que generan inmunoglobulinas durante el desarrollo de los linfocitos B. Como se vio en el capítulo 3, los antígenos reconocidos por linfocitos T son muy distintos de los reconocidos por inmunoglobulinas. Éstas se unen a epítopos de una amplia gama de moléculas intactas, como proteínas, carbohidratos y lípidos. Estos tipos de epítopo están presentes en las superficies de bacterias, virus y parásitos, y también en toxinas proteínicas solubles. En contraste, los receptores del linfocito T reconocen y fijan principalmente antígenos peptídicos, que se derivan de las proteínas de los patógenos. La función efectora de los linfocitos T, en contraste con la de los linfocitos B, se realiza a través de interacciones específicas de antígeno con otras células del cuerpo. Esto se refleja en el tipo de antígeno que los receptores del linfocito T reconocen. Como se describe en el capítulo 3, sólo reconocen antígenos peptídicos cuando los péptidos forman complejos con glucoproteínas especializadas llamadas moléculas MHC en la superficie de otra célula humana. Por tanto, el ligando para un receptor del linfocito T no es sólo un antígeno peptídico, sino la combinación de péptido y molécula MHC en una superficie celular. En la segunda parte del capítulo se rastrean las vías de procesamiento de antígeno por las cuales los péptidos derivados de las proteínas de microorganismos infectantes se unen a moléculas MHC y se exhiben en superficies celulares. En el capítulo 3 también se vio que los genes que codifican las moléculas MHC se agrupan en la región cromosómica llamada complejo principal de histocompatibilidad (MHC). Para varias de las proteínas MHC existen cientos de variantes genéticamente determinadas en la población humana, y cuando se trasplantan órganos,

126

Capítulo 5: Reconocimiento de antígeno por los linfocitos T

las diferencias entre las moléculas MHC de donador y receptor son la principal causa de incompatibilidad tisular y rechazo del trasplante. En la tercera parte del capítulo se abordan el MHC mismo y las implicaciones inmunológicas del excepcional polimorfismo genético de los genes MHC.

Diversidad de los receptores del linfocito T El receptor del linfocito T es una glucoproteína unida a membrana que se asemeja de cerca de un brazo de unión a antígeno individual de una molécula de inmunoglobulina. Está formado por dos diferentes cadenas polipeptídicas y tiene un sitio de unión a antígeno. Los receptores del linfocito T siempre están unidos a la membrana celular y no presentan formas secretorias, como en el caso de las inmunoglobulinas. Al igual que éstas, cada cadena tiene una región variable, que se une a antígeno, y una región constante. Durante el desarrollo de los linfocitos T, el reordenamiento génico produce variabilidad de secuencia en las regiones variables del receptor del linfocito T por los mismos mecanismos usados por los linfocitos B para producir las regiones variables de las inmunoglobulinas. Sin embargo, después de que el linfocito T es estimulado por antígeno, no ocurre cambio adicional en el receptor, y por tanto, tampoco se produce el equivalente de la hipermutación somática del sitio de unión a antígeno ni del cambio de isotipo de la región constante que ocurren en las inmunoglobulinas (capítulo 4). Estas diferencias se correlacionan con el hecho de que los receptores del linfocito T se usan sólo para reconocer antígeno, mientras que las inmunoglobulinas sirven para reconocimiento y como moléculas efectoras.

Anticuerpo

Sitio de unión a antígeno

Sitio de unión a antígeno Fab

Fab Fc

Carbohidrato

Receptor del linfocito T

5.1

Los receptores del linfocito T semejan un fragmento Fab de inmunoglobulina asociado a membrana

Un receptor de linfocito T consta de dos cadenas polipeptídicas distintas, llamadas cadena α del receptor del linfocito T (TCRα) y cadena β del receptor del linfocito B (TCRβ). Los genes que codifican las cadenas α y β tienen una organización de línea germinal similar a la de los genes que codifican genes de cadena pesada y de cadena ligera de inmunoglobulina, en el sentido de que están constituidos por grupos de segmentos génicos que deben reordenarse para formar un gen funcional. A consecuencia de los reordenamientos génicos que ocurren como parte del desarrollo de los linfocitos T, cada linfocito T maduro expresa una cadena α funcional y una cadena β funcional, que juntas definen una molécula de receptor del linfocito T única. Dentro de la población de linfocitos T de un ser humano saludable existen muchos millones de receptores del linfocito T, cada uno de los cuales define una clona de células T y una sola especificidad de unión a antígeno. La comparación de las secuencias de aminoácidos de las cadenas α y β de diferentes clonas de linfocitos T revela que cada cadena tiene una región variable (región V) y una región constante (región C), como en las cadenas de inmunoglobulina. Las cadenas α y β se pliegan en dominios proteínicos bien definidos que semejan los de las cadenas de inmunoglobulina. Cada cadena consta de un dominio V amino terminal, seguido de un dominio C, y luego un dominio de anclaje a membrana. El sitio de reconocimiento de antígeno de los receptores del linfocito T se forma a partir de los dominios Vα y Vβ y es la parte más variable de la molécula, como en las inmunoglobulinas. La estructura tridimensional de los cuatro dominios extracelulares del receptor del linfocito T es muy similar a la del fragmento Fab de unión a antígeno de la IgG (figura 5-1). La comparación de las secuencias de aminoácidos de los dominios V de diferentes clonas de linfocitos T muestra que la variación de secuencia en las secuencias α y β se agrupa en regiones de hipervariabilidad, que corresponden a asas de la cadena polipeptídica en el extremo del dominio más alejado de la membrana del linfocito T. Estas asas forman el sitio de unión para antígeno y se denominan regiones determinantes de complementariedad (CDR), como en las inmunoglobulinas. Los dominios V de las cadenas α y β del receptor del linfocito T tienen cada uno tres asas CDR, llamadas CDR1, CDR2 y CDR3 (figura 5-2).

Sitio de unión a antígeno Cadena α

Cadena β Región variable (V) Región constante (C)

Región transmembrana Cola citoplásmica Linfocito T

Figura 5.1 El receptor del linfocito T semeja un fragmento Fab unido a membrana. Comparación del receptor del linfocito T con un anticuerpo IgG. El receptor del linfocito T es un heterodímero de membrana compuesto de una cadena α de 40 a 50 kDa y una cadena β de 35 a 46 kDa. La porción extracelular de cada cadena consta de dos dominios tipo inmunoglobulina: el más cercano a la membrana es un dominio C, y el más alejado es un dominio V. Las cadenas α y β atraviesan ambas la membrana celular y tienen colas citoplásmicas muy cortas. La estructura tridimensional formada por los cuatro dominios tipo inmunoglobulina del receptor del linfocito T es parecida a la propia de un fragmento Fab de unión a antígeno en un anticuerpo.

127

Diversidad de los receptores del linfocito T

Las inmunoglobulinas poseen dos o más sitios de unión a antígeno; esto fortalece las interacciones de anticuerpo soluble con los antígenos repetitivos presentes en las superficies de los microorganismos. En contraste, los receptores del linfocito T poseen un solo sitio de unión a antígeno y se usan sólo como receptores de superficie celular para antígeno, nunca como moléculas de unión a antígeno solubles. La unión de antígeno a receptores del linfocito T ocurre siempre en el contexto de dos superficies celulares opuestas, donde múltiples copias del receptor del linfocito T se unen a múltiples copias del complejo antígeno:MHC en la célula opuesta, con lo que se establece fijación en múltiples puntos.

5.2

2

1

3 3

2 1

Vα

La diversidad de receptores del linfocito T se genera por reordenamiento génico

Vβ

Cβ Cα

En el capítulo 4, los mecanismos que generan diversidad de inmunoglobulinas se dividieron en dos categorías: los que operan antes de que el linfocito B sea estimulado por antígeno específico, y los que operan después. En la primera categoría estaban los reordenamientos génicos que generan la secuencia de la región V, mientras que en la segunda se encontraban cambios en el empalme del DNA que producen una inmunoglobulina secretoria, reordenamientos del DNA de la región C que cambian el isotipo de la cadena pesada, e hipermutación somática del gen de la región V para producir anticuerpos de mayor afinidad. En los linfocitos T los mecanismos que generan diversidad antes de la estimulación por antígeno son esencialmente los mismos que en los linfocitos B, pero después de estimulación antigénica el cuadro es muy distinto: mientras que los genes de inmunoglobulina continúan diversificándose, los genes que codifican receptores del linfocito T permanecen sin cambio. Esta diferencia fundamental refleja el hecho de que el receptor del linfocito T sólo se usa para el reconocimiento de antígeno y no participa en funciones efectoras, que son manejadas por otras proteínas producidas por los linfocitos T.

Figura 5.2 Estructura tridimensional del receptor del linfocito T, que muestra las asas CDR de unión a antígeno. El diagrama de listón muestra la cadena α (en magenta) y la cadena β (en azul). El receptor se ve de lado como si se asentara en la superficie celular, con las asas CDR altamente variables, que se unen al ligando péptido:molécula MHC, dispuestas de modo transversal respecto a su superficie superior, relativamente plana. Las asas RDC se numeran 1 a 3 para cada cadena. Cortesía de I.A. Wilson.

El locus de la cadena α del linfocito T humano está en el cromosoma 14 y el locus de la cadena β en el cromosoma 7. La organización de los segmentos génicos que codifican las cadenas α y β del linfocito T es esencialmente como la propia de los segmentos génicos de la inmunoglobulina (figura 5-3). La principal diferencia es la

DNA de línea germinal

Locus de la cadena α Cα

Jα x 61

Lα Vα X 70–80

α Cromosoma 14

Recombinación

α

DNA reordenado

L

Vα J α

Cα

Transcripción, empalme y traducción Proteína del receptor del linfocito T

α β

Traducción, empalme y transcripción L

Vβ Dβ1 Jβ1

C β1

β

DNA reordenado Recombinación

Cromosoma 7 DNA de línea germinal

β Lβ Vβ x 52

Dβ1

Jβ1 x 6

Cβ1 Dβ2

Jβ2 x 7

Cβ2

Locus de la cadena β

Figura 5.3 Organización y reordenamiento de los genes del receptor del linfocito T. Las filas superior e inferior muestran la configuración de línea germinal de los segmentos génicos variable (V), de diversidad (D), de unión (J) y constante (C) en los loci de las cadenas α y β del receptor del linfocito T. Durante el desarrollo del linfocito T, mediante recombinación del DNA se ensambla una secuencia de región V para cada cadena. Para la cadena α (arriba), un segmento génico Vα se reordena a un segmento génico Jα para crear un exón funcional que codifica el dominio V. Para la cadena β (abajo), el reordenamiento de un segmento génico Vβ, uno Dβ y uno Jβ crea el exón del dominio V funcional. Los genes ensamblados se transcriben y empalman para producir mRNA (no se muestra) que codifica las cadenas α y β. No se muestran los exones que codifican las regiones transmembrana. L, secuencia frontal.

128

Capítulo 5: Reconocimiento de antígeno por los linfocitos T

Figura 5.4 Síndrome de inmunodeficiencia combinada severa. La SCID se caracteriza por ausencia de linfocitos T y B funcionales e incapacidad de montar una respuesta inmunitaria adaptativa. Los lactantes con SCID suelen sufrir de infecciones por patógenos oportunistas. En el recuadro a se muestra una infección bucal crónica por Candida albicans en un lactante con SCID. La SCID puede ser causada por diversos defectos genéticos, uno de los cuales es la pérdida completa de la actividad de RAG. El b muestra un lactante con síndrome de Omenn, una inmunodeficiencia similar a la anterior debida a un defecto genético que da por resultado la pérdida de 80% de la actividad de RAG. El exantema rojo intenso en el rostro y los hombros, que se debe a inflamación crónica, es una característica de este trastorno. A menos que pueda reconstituirse un sistema inmunitario por trasplante de médula ósea de un donador sano, los neonatos con SCID o síndrome de Omenn mueren en la lactancia. Recuadro a cortesía de Fred Rosen; recuadro b cortesía de Luigi Notarangelo.

sencillez de la región C del receptor del linfocito T: sólo hay un gen Cα y, aunque hay dos genes Cβ, no se conoce alguna diferencia funcional entre ellos. El locus de la cadena α del receptor del linfocito T es por lo demás similar a un locus de cadena ligera de inmunoglobulina, que sólo contiene grupos de segmentos génicos V y J; el locus de la cadena β es semejante a un locus de cadena pesada de inmunoglobulina, que contiene segmentos génicos D además de V y J. El dominio V de la cadena α del receptor del linfocito T es por tanto codificado por un segmento génico V y un segmento génico J; el de la cadena β es codificado por un segmento génico D además de uno V y uno J. Ocurre reordenamiento génico del receptor del linfocito T durante el desarrollo de éste en el timo, y el mecanismo es similar al que se delineó en el capítulo 4 para los genes de inmunoglobulina. En el gen de la cadena α, un segmento génico V se une a un segmento génico J por recombinación somática del DNA para formar la secuencia de la región V; en el gen de la cadena β, la recombinación une primero un segmento génico D y uno J, que entonces se unen a un segmento génico V (figura 5-3). Los segmentos génicos del receptor del linfocito T están flanqueados por secuencias señal de recombinación similares a las presentes en los genes de inmunoglobulina y el complejo RAG, y las mismas enzimas modificadoras del DNA intervienen en el proceso de recombinación (Secciones 4-8 y 4-9). Durante la recombinación se insertan nucleótidos P y N no templados adicionales en las uniones entre los segmentos génicos V, D y J de la secuencia codificadora de la cadena β del receptor del linfocito T y entre los segmentos génicos V y J de la secuencia de la cadena α. Estos mecanismos contribuyen a la diversidad de unión de RDC3 a las cadenas α y β del receptor del linfocito T. Los defectos genéticos que dan por resultado la ausencia de proteínas RAG son causa de un raro síndrome llamado enfermedad por inmunodeficiencia combinada severa (SCID). Esta enfermedad se denomina “combinada” porque no hay linfocitos B ni T funcionales, y es “severa” comparada con inmunodeficiencias en las cuales sólo faltan los linfocitos B. Sin un trasplante de médula ósea u otra intervención médica, los niños con SCID mueren en la lactancia por infecciones comunes (figura 5-4, recuadro superior). También se han documentado en seres humanos casos raros de mutaciones de cambio de sentido que producen proteínas RAG con actividad enzimática parcial; éstos igualmente producen una inmunodeficiencia que causa la muerte con rapidez y se conoce como síndrome de Omenn (figura 5-4, recuadro inferior). Después del reordenamiento génico, los genes de las cadenas α y β funcionales constan de exones que codifican el péptido frontal, la región V, la región C y la región transmembrana. Los exones están separados por intrones, que en el caso del intrón situado entre los exones del dominio V y del dominio C pueden contener segmentos génicos no reordenados (véase el gen de la cadena α en la figura 5-3). Cuando en gen se transcribe, el transcrito primario de RNA se empalma para eliminar los intrones y se procesa para formar mRNA. La traducción del mRNA de las cadenas α y β produce las cadenas α y β, respectivamente. Como todas las proteínas destinadas a la membrana celular, las cadenas α y β recién sintetizadas ingresan en el retículo endoplásmico. Ahí se parean para formar el receptor α:β del linfocito T (figura 5-3).

a

b

129

Diversidad de los receptores del linfocito T

5.3

Los genes RAG fueron elementos clave en el origen de la inmunidad adaptativa

Los linfocitos T y B utilizan mecanismos idénticos de reordenamiento génico, a menudo llamados recombinación V(D)J, para generar la diversidad clonal de sus receptores antigénicos. Para esta recombinación son fundamentales dos subunidades de la recombinasa RAG, que sólo son producidas por los linfocitos (Sección 4-9). Las proteínas RAG son por tanto específicas de la inmunidad adaptativa y resultan esenciales para su funcionamiento, como lo ilustran los efectos perjudiciales de su ausencia o disfunción (figura 5-4). Estas propiedades concuerdan con el hecho de que la aparición de los genes RAG en un ancestro común de los vertebrados es un suceso formativo en la evolución del sistema inmunitario adaptativo. Los genes RAG carecen de los intrones que caracterizan a los genes de los eucariotes. En esta característica inusual semejan al gen de la transposasa de un transposón, un tipo de elemento genético capaz de producir y desplazar copias de sí mismo a diferentes ubicaciones cromosómicas. Los componentes esenciales de un transposón son una transposasa –una enzima que corta segmentos de DNA bicatenario– y regiones de DNA repetitivas, llamadas secuencias de repetición terminales, las cuales son reconocidas por la transposasa (figura 5-5). Estas dos características permiten al transposón ser escindido de un sitio e insertado en otro. La semejanza de la recombinasa RAG y la transposasa ha llevado a sugerir que el mecanismo que ahora se usa para reordenar segmentos génicos de inmunoglobulina y receptor del linfocito T se originó en la inserción de un transposón en algún tipo de gen para receptor de la inmunidad innata en un ancestro de los vertebrados. Los genes para transposasa insertados evolucionaron hasta codificar las proteínas RAG, y las secuencias de repetición terminales evolucionaron hasta convertirse en secuencias señal de recombinación para los primeros segmentos génicos con reordenamiento. El gen de la transposasa y las largas repeticiones terminales del transposón se separaron para pasar a ser componentes de distintos genes, ambos expresados específicamente en los linfocitos. En la actualidad, los genes RAG humanos están en el cromosoma 11, y los grupos muy expandidos de genes para receptor antigénico con reordenamiento están en otros cuatro cromosomas.

5.4

Figura 5.5 Algunos componentes de un transposón pudieron haber evolucionado hasta convertirse en los genes RAG y las secuencias señal de recombinación de los genes de inmunoglobulina y receptor del linfocito T. Se piensa que el primer suceso en la evolución de los genes para receptor de antígeno que experimentan reordenamiento ocurrió hace más de 400 millones de años, cuando un transposón se integró en un gen que codificaba una proteína receptora de la inmunidad innata (primer recuadro). El transposón separó el gen en dos segmentos, cada uno flanqueado por una pieza de DNA de transposón repetitiva (segundo recuadro). Después, reordenamientos cromosómicos colocaron el gen o los genes transponibles en un cromosoma distinto del gen con reordenamiento primordial. Los DNA repetitivos se convirtieron en los RSS de un gen con reordenamiento primordial, y los genes de la transposasa se convirtieron en los genes RAG-1 y RAG-2 (tercer recuadro). En el transcurso de 400 millones de años de evolución, la familia de genes con reordenamiento se ha expandido y ahora se extiende por cinco cromosomas humanos distintos (cuarto recuadro).

Para expresarse, el receptor del linfocito T en la superficie celular debe asociarse con proteínas adicionales

Los receptores del linfocito T son receptores diversos y específicos para antígeno. Sin embargo, por sí mismos, los heterodímeros de las cadenas α y β son incapaces de salir del retículo endoplásmico y expresarse en la superficie del linfocito T. En este sentido dicho receptor es parecido a la inmunoglobulina. Antes de salir del retículo endoplásmico, un heterodímero α:β se asocia con cuatro proteínas de membrana invariantes.

La transposasa de un transposón escinde un gen que codifica un receptor de la inmunidad innata

El transposón insertado divide el gen del receptor en dos segmentos flanqueados por DNA repetitivo

Reordenamientos cromosómicas mueven los genes de la transposasa a un cromosoma distinto

Locus

Gen de la transposasa

RAG-2 Secuencias de repetición terminales

Transposasa Gen para receptor

La familia de genes con reordenamiento se expande, hasta encontrarse en cinco cromosomas humanos

RAG-1

RAG-1

Cromosoma

11

RAG-2 Genes de la transposasa

V RSS

RSS

Genes para receptor

J

TCRα,δ

14

TCRγ

7

TCRβ

7

IgH

14

Igκ

2

Igλ

22

130

Capítulo 5: Reconocimiento de antígeno por los linfocitos T

Figura 5.6 Polipéptidos que componen el complejo receptor del linfocito T. El receptor antigénico funcional en la superficie de los linfocitos T está compuesto por ocho polipéptidos y se denomina complejo receptor del linfocito T. Las cadenas α y β se unen a antígeno y forman el núcleo del receptor del linfocito T (TCR). Se asocian con una copia de CD3γ, una de CD3δ, dos de CD3ε y dos de la cadena ζ. Estos polipéptidos invariantes asociados son necesarios para el transporte de TCR recién sintetizados a la superficie celular y para la transducción de señales al interior de la célula después de que el TCR se ha unido a antígeno. Los dominios transmembrana de las cadenas α y β contienen aminoácidos con carga positiva (+), que establecen fuertes interacciones electrostáticas con aminoácidos con carga negativa (–) en las regiones transmembrana de las cadenas CD3γ, δ y ε.

TCR Reconocimiento de antígeno

CD3

CD3

α ε

β γ

δ

Tres de las proteínas son codificadas por genes estrechamente ligados en el cromosoma humano 11 y son homólogas entre sí: se les llama de manera colectiva complejo CD3, y de manera individual CD3γ, CD3δ y CD3ε. La cuarta proteína se conoce como cadena ζ y es codificada por un gen en el cromosoma 1 humano. En la superficie celular las proteínas CD3 y la cadena α permanecen en asociación estable con el receptor del linfocito T y forman el complejo receptor del linfocito T funcional (figura 5-6). En este complejo las proteínas CD3 y la cadena ζ transmiten señales al interior de la célula después de que el antígeno ha sido reconocido por la cadena heterodimérica α:β. Al igual que las proteínas Igα e Igβ del complejo receptor del linfocito B, los dominios citoplásmicos de las proteínas CD3 y la cadena ζ contienen secuencias que se asocian con moléculas señalizadoras intracelulares. En contraste, las cadenas α y β del receptor del linfocito T tienen colas citoplásmicas muy cortas sin función señalizadora. En personas que carecen de cadenas CD3δ o CD3ε funcionales, el transporte de receptores del linfocito T a la superficie celular es ineficiente y esos linfocitos tienen cantidades anormalmente bajas de receptores que no señalizan de manera eficaz. Como consecuencia tanto del bajo número de receptores como de la transducción de señales deteriorada, estas personas sufren de inmunodeficiencia.

5.5

Una población bien definida de linfocitos T expresa una segunda clase de receptor del linfocito T con cadenas γ y δ

Existe un segundo tipo de receptor del linfocito T que es similar en estructura general al receptor α:β pero está formado por dos cadenas proteínicas distintas llamadas cadena γ del receptor del linfocito T (que no debe confundirse con CD3γ) y cadena δ del receptor del linfocito T. El receptor TCRγ se parece a la cadena α, y el receptor TCRδ se parece a la cadena β (figura 5-7). Los linfocitos T expresan receptores α:β o receptores γ:δ, pero nunca ambos. Los linfocitos T que expresan receptores α:β se llaman linfocitos T α:β, mientras que los que expresan receptores γ:δ se denominan linfocitos T γ:δ. Las células con receptores γ:δ forman un pequeño subgrupo de todos los linfocitos T. Se conoce mucho más de las funciones de los linfocitos T α:β que de las propias del linfocito T γ:δ. En consecuencia, en el resto de este libro al mencionar los linfocitos T se hará referencia a las células T α:β, y por receptor del linfocito T se querrá decir el receptor α:β, a menos de que se especifique otra cosa. La organización de los loci γ y δ se asemeja a la de los loci β y α, pero existen algunas diferencias importantes (figura 5-8). Los segmentos génicos δ se sitúan dentro del locus de la cadena α del cromosoma 14, entre los segmentos génicos Vα y Jα. Esta ubicación significa que el reordenamiento del DNA dentro del locus de la cadena α inevitablemente causa la deleción y desactivación del locus de la cadena δ. El locus de la cadena δ humana está en el cromosoma 7. Los locus de las cadenas γ y δ contienen menos segmentos génicos V que los loci de las cadenas α o β, y de este modo, en teoría, podrían producir receptores menos diversos, pero en el caso de la cadena δ ello es compensado por un incremento en la diversidad de unión. El reordenamiento en los loci γ y δ procede como para los loci α y β, con la excepción de que durante el reordenamiento del gen δ pueden incorporarse dos segmentos D en la

ζ ζ Transducción de señales

ε

Diversidad de los receptores del linfocito T

Figura 5.7 Existen dos clases de receptor del linfocito T. El receptor α:β (recuadro de la izquierda) y el receptor γ:δ (recuadro de la derecha) del linfocito T tienen estructura similar, pero son codificados por diferentes grupos de segmentos génicos con reordenamiento y tienen diferentes funciones.

Dos clases de receptor del linfocito T Sitio de unión a antígeno

Sitio de unión a antígeno Cadena α

Cadena γ

Cadena β

131

Cadena δ

Región variable (V) Región constante (C)

Región transmembrana Cola citoplásmica Linfocito T α:β

Linfocito T γ:δ

secuencia génica final. Esto incrementa la variabilidad de la cadena δ de dos maneras. Primero, el número potencial de combinaciones de segmentos génicos aumenta. En segundo lugar, pueden agregarse nucleótidos N adicionales en la unión entre los dos segmentos D, así como en las uniones VD y DJ. Los linfocitos T que portan receptores γ:δ comprenden alrededor de 1 a 5% de las células T presentes en la circulación, pero pueden ser la población dominante de estos linfocitos en el tejido epitelial. La función inmunitaria de los linfocitos T γ:δ está menos bien definida que la propia de los linfocitos T α:β, al igual que los antígenos a los que estas células responden y los ligandos a los que se unen sus receptores. A diferencia de los linfocitos T α:β, los γ:δ no se restringen al reconocimiento de antígenos peptídicos asociados a moléculas MHC.

Resumen Los linfocitos T reconocen antígeno a través de un receptor de superficie celular denominado receptor del linfocito T, que tiene semejanzas estructurales y funcionales con la inmunoglobulina de membrana que funge como el receptor antigénico del linfocito B. Los receptores del linfocito T son glucoproteínas heterodiméricas en las cuales cada cadena polipeptídica consta de un dominio V y un dominio C similares a los presentes en las cadenas de inmunoglobulina y una región transmembrana. La estructura tridimensional de los dominios extracelulares del receptor del linfocito T semeja la del fragmento Fab de unión a receptor de la IgG. Existen dos tipos de receptor del linfocito T: uno constituido por cadenas α y β y expresado por linfocitos T cuya función se conoce, y otro formado por cadenas γ y δ y portado por lin-

Cromosoma 14

Figura 5.8 Organización de los loci de cadena γ y cadena δ del receptor del linfocito T humano. Los loci γ y δ del TCR, como los loci α y β, contienen grupos de segmentos génicos variables (V), de diversidad (D), de unión (J) y constantes (C). El locus δ se localiza dentro del locus de la cadena α en el cromosoma 14, entre los cúmulos de segmentos génicos Vα y Jα. Existen al menos tres segmentos génicos Vδ, tres Dδ, tres Jδ y uno solo Cδ. Los segmentos Vδ están dispersos entre los Vα y otros. El locus γ, en el cromosoma 7, se asemeja al locus β, porque cada uno tiene un grupo de segmentos V y dos segmentos C con su propio grupo de segmentos J.

Cromosoma 7

Locus de la cadena α Lα Vα x70–80

Jα x 61

Cα

Locus de la cadena γ Lγ Vγ x12

Locus de la cadena δ Vδ Vα Vδ Dδ x 3

Jδ x 3

Cδ

Vδ

Jγ x 3

Cγ 1

Jγ x 2

Cγ 2

132

Capítulo 5: Reconocimiento de antígeno por los linfocitos T

Inmunoglobulina

Receptores del linfocito T α:β

Elemento H

+

Segmentos variables (V)

40

70

52

~70

Segmentos de diversidad (D)

25

0

2

0

rara vez

–

a menudo

–

Segmentos de unión

6

5(κ) 4(λ)

13

61

Uniones con nucleótidos N y P

2

50% de uniones

2

1

Segmentos D que se leen en tres marcos

Número de pares génicos V

1.9 x 106

5.8 x 106

Diversidad de unión

~3 x 107

~2 x 1011

Diversidad total

~5 x 1013

~1018

focitos T cuya función sigue siendo desconocida. Los cuatro tipos de cadenas del receptor del linfocito T son codificados por genes parecidos a los genes de inmunoglobulina y requieren reordenamientos de DNA similares para expresarse. En su capacidad de diversificar el repertorio de linfocitos T antes de su encuentro con antígeno, los receptores del linfocito T exceden a las inmunoglobulinas de los linfocitos B (figura 5-9). La diferencia crítica entre receptores del linfocito T e inmunoglobulinas es que los primeros sirven sólo como receptores de superficie celular y no se secretan como proteínas solubles con función efectora; los linfocitos T utilizan otras moléculas para la función efectora. Esto explica por qué el receptor del linfocito T tiene un solo sitio de unión para antígeno que no cambia su afinidad al encontrar antígeno, y una sola región constante que no cambia de isotipo. La expresión del receptor del linfocito T en la superficie de éste requiere la asociación con proteínas del complejo CD3. Estas proteínas transmiten señales al interior de la célula cuando el receptor del linfocito T se une a antígeno.

Procesamiento y presentación de antígeno A diferencia de las inmunoglobulinas de los linfocitos B, las cuales pueden reconocer una amplia gama de moléculas en su forma nativa, un receptor de linfocito T sólo puede reconocer antígeno en la forma de un péptido unido a una molécula MHC en la superficie de otra célula humana (Sección 3-7). Esto significa que, para ser reconocidas por linfocitos T, las proteínas derivadas de patógeno deben ser degradadas a péptidos. Ello ocurre dentro de las propias células del cuerpo y se denomina procesamiento de antígeno. Los péptidos se ensamblan entonces en complejos péptido:molécula MHC para su exhibición en las superficies celulares, donde pueden ser reconocidos por los linfocitos T. La unión de un antígeno peptídico por una molécula MHC y su exhibición en la superficie celular constituyen la presentación de antígeno (figura 5-10). En términos generales, los microorganismos que infectan el cuerpo humano pueden dividirse en aquellos que se propagan dentro de las células, como los virus, y los que viven en los espacios extracelulares, como la mayoría de las bacterias. La población de linfocitos T α:β que combaten la infección está formada por dos subpoblaciones: una que se especializan en infecciones intracelulares, y otra que combate fuentes extracelulares de infección. Estas últimas incluyen bacterias que viven en

Figura 5.9 Comparación de la diversidad potencial del repertorio de receptores del linfocito T y el repertorio de receptores del linfocito B antes del encuentro con antígeno.

Procesamiento y presentación de antígeno

Antígeno proteínico en la célula

Procesamiento de antígeno por degradación de proteína

Presentación de péptido por molécula MHC

Membrana plasmática

133

Figura 5.10 Procesamiento y presentación de antígeno. Los antígenos reconocidos por linfocitos T son péptidos que resultan de la degradación de estructuras macromoleculares, el despliegue de proteínas individuales, y su escisión en fragmentos pequeños. Estos pasos constituyen el procesamiento de antígeno. Para que un receptor del linfocito T reconozca un antígeno peptídico, el péptido debe estar unido a una molécula MHC y exhibirse en la superficie celular, un proceso llamado presentación de antígeno.

espacios extracelulares y partículas virales presentes en el líquido extracelular después de ser liberadas de células infectadas. En esta parte del capítulo se considera el modo en que estas dos fuentes de antígeno son distinguidas por el sistema inmunitario y procesadas por vías intracelulares, y cómo se activa el tipo apropiado de linfocito T.

5.6

Las dos clases de moléculas MHC presentan antígeno a linfocitos T CD8 y CD4, respectivamente

Como se vio en el capítulo 3, los linfocitos T α:β circulantes corresponden a una de dos clases mutuamente excluyentes, una definida por la expresión del correceptor CD4 en la superficie celular y la otra por la expresión del correceptor CD8 (figura 5-11). Los linfocitos T son citotóxicos y su principal función es destruir células que han sido infectadas por un virus o algún otro patógeno intracelular. La función general de los linfocitos T CD4, o linfocitos T cooperadores, es ayudar a otras células del sistema inmunitario a reaccionar a fuentes extracelulares de infección. Los linfocitos T cooperadores participan en la estimulación de linfocitos B para que produzcan anticuerpos, los cuales se unen a bacterias y partículas virales extracelulares. Además, activan macrófagos tisulares para que fagociten y destruyan patógenos extracelulares, y para que secreten citocinas y otras moléculas con actividad biológica que modifican el curso de la respuesta inmunitaria (figura 5-12). El virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), que causa el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), infecta de manera selectiva linfocitos T CD4 al utilizar la molécula de CD4 como su receptor. Al unirse a CD4 en la superficie de un linfocito T, el virus ingresa a la célula en que se multiplicará. Conforme avanza la infección por el VIH, el número de linfocitos T CD4 circulantes declina de manera gradual y, en ausencia de tratamiento eficaz, finalmente alcanzará un nivel en que la respuesta inmunitaria adaptativa a otros tipos de infección queda afectada a un grado incompatible con la vida. Las moléculas MHC son cruciales para asegurar que se active la clase apropiada de linfocitos T en respuesta a una fuente específica de infección. Como se mencionó en el capítulo 3, existen dos clases distintas de molécula MHC, clase I y clase II, y cada una presenta péptidos de un tipo de fuente antigénica a una subpoblación de linfocitos T. Las moléculas MHC clase I presentan antígenos de origen intracelular a linfocitos T CD8, mientras que las moléculas MHC clase II presentan antígenos de origen extracelular a linfocitos T CD4 (Secciones 3-9 y 3-10).

C Figura 5.11 Estructura de las glucoproteínas CD4 y CD8. CD4 y CD8 son del grupo de proteínas conocido como superfamilia de las inmunoglobulinas. CD4 tiene cuatro dominios tipo inmunoglobulina extracelulares (D1 a D4) con una bisagra entre los dominios D2 y D3. CD8 consta de una cadena α y una cadena β, ambas con un dominio tipo inmunoglobulina conectado a la región transmembrana por un pedúnculo extendido. C denota el extremo carboxilo terminal.

CD4 D4

D3

D2

D1

C

α

C

β

CD8

134

Capítulo 5: Reconocimiento de antígeno por los linfocitos T

Los linfocitos T funcionan haciendo o con otras células e induciéndolas a cambiar Linfocito T

Otra célula

o celular

Modificación de la otra célula

+ Linfocito T CD8

Célula infectada por virus

Célula infectada por virus

Célula infectada por virus muerta

Citocinas

+ Linfocito T CD4

Citocinas Macrófago

Macrófago

Macrófago activado

Citocinas Anticuerpos

+ Linfocito T CD4

Plasmocito Linfocito B

Linfocito B

Antes de considerar el modo en que las moléculas MHC apropiadas se asocian a péptidos de distintas fuentes, se abordarán su estructura y sus propiedades generales de unión a péptido, y el modo en que se asocian a CD4 y CD8.

5.7

Las dos clases de molécula MHC tienen estructura tridimensional similar

Las moléculas MHC clase I y clase II son glucoproteínas de membrana cuya función es unirse a antígenos peptídicos y presentarlos a linfocitos T. A esta función en común subyace una estructura tridimensional similar, que se forma de distintas maneras en las dos clases de moléculas MHC. Una molécula MHC clase I está constituida por una cadena pesada transmembrana o cadena α, que se une de modo no covalente para formar un complejo con la pequeña proteína microglobulina β2 (figura 5-13). La cadena pesada tiene tres dominios extracelulares (α1, α2 y α3). El sitio de unión a péptido está formado por el plegamiento de α1 y α2, los dominios más alejados de la membrana, y lo sostienen el dominio α3 y la microglobulina β2. La cadena pesada de la molécula MHC clase I es codificada por un gen en el MHC, pero no así la microglobulina β2. En contraste, una molécula MHC clase II consta de dos cadenas transmembrana (α y β), cada una de las cuales aporta un dominio al sitio de unión a péptido y un dominio de soporte tipo inmunoglobulina (figura 5-13). Ambas cadenas son codificadas por genes en el MHC. Por tanto, ambas clases de molécula MHC tienen estructura tridimensional similar consistente en dos pares de dominios extracelulares, donde los dominios pareados más alejados de la cadena se parecen entre sí y

Figura 5.12 Los linfocitos T actúan haciendo o con otras células. Recuadros superiores: Un linfocito T CD8 citotóxico hace o con una célula infectada por virus, reconoce que está infectada y la destruye. Recuadros centrales: Un linfocito T colaborador CD4 hace o con un macrófago que se encuentra fagocitando bacterias; entonces secreta citocinas que incrementan el poder microbicida del macrófago y su secreción de citocinas inflamatorias. Recuadros inferiores: Un linfocito T colaborador CD4 hace o con un linfocito B que está uniéndose a su antígeno específico; entonces el linfocito T secreta citocinas que hacen que el linfocito B se diferencie en un plasmocito secretor de anticuerpo.

Procesamiento y presentación de antígeno

Molécula MHC clase II

Molécula MHC clase I

Surco de unión a péptido

Surco de unión a péptido α2

β1

α1

β2

Microglobulina β2

α3

α1

Surco de unión a péptido α2

α1

Surco de unión a péptido

β1

α1

α2

Microglobulina β2 α3

α2

β2

forman el sitio de unión a péptido. En ambos tipos de moléculas MHC, los dominios de unión a péptido son soportados por dominios tipo inmunoglobulina: α3 y microglobulina β2 en las moléculas MHC clase I, y α2 y β2 en moléculas MHC clase II. Los dominios tipo inmunoglobulina de las moléculas MHC clase I y clase II no son sólo un soporte para el sitio de unión a péptido; también constituyen sitios de unión específicos para los correceptores CD4 y CD8. Los sitios de una molécula MHC que interactúan con el receptor del linfocito T y el correceptor están separados, lo cual permite que la molécula MHC se una tanto a un receptor de linfocito T como a un correceptor de manera simultánea (figura 5-14).

5.8

Las moléculas MHC se unen a diversos péptidos

El sitio de unión a péptido en una molécula MHC puede unirse a péptidos de muchas secuencias de aminoácidos distintas. Esta especificidad de unión promiscua contrasta con la especificidad de una inmunoglobulina o un receptor de linfocito T por un solo epítopo. El sitio de unión a péptido es un surco profundo en la superficie de la molécula MHC (figura 5-15), dentro del cual se retiene fuertemente un solo péptido por medio de enlaces no covalentes.

135

Figura 5.13. Las estructuras de las moléculas MHC clase I y clase II son variaciones sobre un tema. Una molécula MHC clase I (recuadros de la izquierda) está formada por una cadena pesada (o α) unida a la membrana y una microglobulina β2 unida a la molécula por enlace no covalente. La cadena pesada tiene tres dominios extracelulares, de los cuales los dominios amino terminal α1 y α2 se asemejan entre sí en estructura y forman el sitio de unión a péptido. Una molécula MHC clase II (recuadros de la derecha) está formada por dos cadenas unidas a membrana, una α (que es una proteína diferente de la cadena α de las moléculas MHC clase I) y una β. Éstas tienen cada una dos dominios extracelulares, de los cuales los dos amino terminales (α1 y β1) se asemejan entre sí en estructura y forman el sitio de unión a péptido. El dominio β2 de las moléculas MHC clase II no debe confundirse con la microglobulina β2 de las moléculas MHC clase I. Los diagramas de listón de los recuadros inferiores recorren las trayectorias de las cadenas del esqueleto polipeptídico.

136

Capítulo 5: Reconocimiento de antígeno por los linfocitos T

CD8 se une al dominio α3 de la molécula MHC clase I

CD4 se une al dominio β2 de la molécula MHC clase II

Célula blanco

Célula presentadora de antígeno

Microglobulina β2 Antígeno

β α3

α

α2 β2

β CD8

α1 α2

α1

β1

α

β

CD4

Receptor del linfocito T

α

β

Linfocito T CD8

Figura 5.14 Las moléculas MHC clase I se unen a CD8, y las moléculas MHC clase II se unen a CD4. El correceptor CD8 se une al dominio α3 de la cadena pesada de la molécula MHC clase I, lo cual asegura que dichas moléculas presenten péptidos sólo a linfocitos T CD8 (recuadro de la izquierda). De manera complementaria, el correceptor CD4 se une al dominio β2 de las moléculas MHC clase II, lo cual asegura que los péptidos unidos a moléculas MHC clase II sólo estimulen linfocitos T CD4 (recuadro de la derecha).

Linfocito T CD4

Existen algunas restricciones en cuanto a la longitud y secuencia de aminoácidos de los péptidos que se unen a las moléculas MHC. Tales restricciones son determinadas por la estructura del surco de unión a péptido, que difiere entre las clases I y II de MHC. La longitud de los péptidos fijados por moléculas MHC clase I es limitada porque los dos extremos del péptido son sujetados por bolsillos situados en los extremos del surco de unión a péptido (figura 5-15, recuadro de la izquierda). La vasta mayoría de los péptidos que se unen a moléculas MHC clase I tienen 8, 9 o 10 aminoácidos de longitud; casi todos tienen nueve. Las diferencias de longitud son compensadas por ligeros acomodamientos en la conformación extendida del péptido unido. Características que son comunes a todos los péptidos –extremo amino, extremo carboxilo y esqueleto peptídico– interactúan con bolsillos de unión presentes en todas las moléculas MHC clase I, y constituyen la base para todas las interacciones péptido-MHC clase I. La mayoría de los péptidos unidos por moléculas MHC clase I tienen un residuo hidrófobo o uno básico en el extremo carboxilo. Los dos grupos de péptidos se unen a diferentes formas de moléculas MHC clase I que tienen un bolsillo de unión complementario a una cadena lateral de aminoácidos hidrófoba o a una básica. En las moléculas MHC clase II, los dos extremos del péptido no son recibidos por bolsillos en cada extremo del surco de unión a péptido (figura 5-15, recuadro de la derecha). En consecuencia, pueden sobresalir en cada extremo del surco y de este modo los péptidos fijados por moléculas MHC clase II son tanto más largos como más variables en longitud que los fijados por moléculas MHC clase I. Los péptidos que se unen a moléculas MHC clase II suelen tener de 13 a 25 aminoácidos de longitud, y algunos son mucho mayores.

MHC clase I Surco de unión a péptido

MHC clase II α1

α1

Lámina β

α2

Hélice α

β1

Surco de unión a péptido

Figura 5.15 Surco de unión a péptido de las moléculas MHC clase I y clase II. Vista del surco de unión a péptido del receptor del linfocito T, con un péptido unido. En la molécula MHC clase I (recuadro de la izquierda), el surco está formado por los dominios α1 y α2 de la cadena pesada de la molécula; en la molécula MHC clase II (recuadro de la derecha), está formado por el dominio α1 de la cadena α y el dominio β1 de la cadena β. Se muestran las cadenas laterales de aminoácidos en la molécula MHC, importantes para crear interacciones con el péptido unido. Las líneas azules discontinuas indican enlaces de hidrógeno e interacciones iónicas entre el péptido y la molécula MHC. Los péptidos se unen a las moléculas MHC clase I por sus extremos (recuadro de la izquierda), mientras que en las moléculas MHC clase II el péptido se extiende más allá del surco de unión a péptido y es retenido por interacciones que ocurren en toda su longitud (recuadro de la derecha).

Procesamiento y presentación de antígeno

5.9

Las moléculas MHC clase I y II fijan péptidos en diferentes compartimientos intracelulares

Los antígenos peptídicos que son presentados por moléculas MHC se generan dentro de células del cuerpo por la degradación de antígenos proteínicos más grandes. Las proteínas derivadas de antígenos “intracelulares” y “extracelulares” se encuentran en distintos compartimientos intracelulares (figura 5-16). Son convertidas en péptidos por dos vías intracelulares de degradación, y se unen a las dos clases de molécula MHC en compartimientos intracelulares separados. Los péptidos que resultan de la degradación de patógenos intracelulares se forman en el citosol y son enviados al retículo endoplásmico. Es aquí donde las moléculas MHC clase I se unen a péptidos. En contraste, los microorganismos y proteínas extracelulares son captados por las células vía fagocitosis y endocitosis en fagosomas y vesículas endocíticas, y se degradan en los lisosomas y otras vesículas de las vías endocíticas. Es en estos compartimientos celulares donde las moléculas MHC clase II se unen a péptidos. De este modo, la clase de la molécula MHC marca el péptido como de origen extracelular o intracelular.

5.10

Los péptidos generados en el citosol se transportan al retículo endoplásmico, donde se unen a moléculas MHC clase I

Cuando los virus infectan células humanas aprovechan los ribosomas de la célula para sintetizar proteínas virales, las cuales por tanto se encuentran en el citosol antes de ser ensambladas en partículas virales. En respuesta, la célula infectada utiliza y adapta sus procesos normales de degradación y recambio de sus propias proteínas para romper parte de las proteínas virales en péptidos que las moléculas MHC clase I puedan fijar y presentar a linfocitos T CD8. Las proteínas presentes en el citosol son degradadas por un gran complejo proteínico en forma de barril llamado proteasoma, que tiene varias actividades de proteasa distintas. Consta de 28 subunidades polipeptídicas, cada una con peso molecular de 20 a 30 kDa. En las células de tejidos sanos, el proteasoma se utiliza para degradar proteínas dañadas, mal plegadas o que ya no son necesarias. En tejidos infectados, las células NK del sistema inmunitario innato secretan la citocina interferón γ (IFN-γ), el cual hace que las células tisulares cambien sus proteasomas a favor de la producción de péptidos que se unen a moléculas MHC clase I. Dos subunidades proteasómicas son sustituidas por formas alternas, y otra proteína, el activador de proteasoma PA28, se une a ambos extremos del barril. Este proteasoma modificado, que recibe el nombre de inmunoproteasoma, se especializa en la producción de péptidos con un residuo hidrófobo o básico en el extremo carboxilo, características que les permiten unirse a moléculas MHC clase I. Una vez formados, los péptidos antigénicos se transportan fuera del citosol hacia el retículo endoplásmico (figura 5-17). El transporte de péptidos a través de la membrana del retículo endoplásmico corre a cargo de una proteína, el transportador asociado al procesamiento de antígeno (TAP), que está embebido en la membrana. El TAP es un heterodímero formado por dos cadenas polipeptídicas estructuralmente relacionadas, TAP-1 y TAP-2. El transporte de péptidos por TAP depende de la unión e hidrólisis de TAP, que son propiedades compartidas por los otros

Figura 5.17 Formación y transporte de péptidos que se unen a moléculas MHC clase I. En todas las células, los proteasomas degradan proteínas celulares mal plegadas, dañadas o que ya no son necesarias. Cuando una célula se infecta, las proteínas derivadas del patógeno presentes en el citosol también son degradadas por el proteasoma. Los péptidos son transportados desde el citosol hacia la luz del retículo endoplásmico por la proteína llamada transportador asociado con procesamiento de antígeno (TAP), que se encuentra embebida en la membrana del retículo endoplásmico.

Vesícula secretoria

Citosol

Vesícula endocítica Lisosoma Aparato de Golgi

137

Núcleo

Retículo endoplásmico

Figura 5.16 En las células existen dos compartimientos principales, separados por membranas. Un compartimiento es el citosol, que continúa en el núcleo a través de poros en la membrana nuclear. El otro compartimiento es el sistema vesicular, que consta de retículo endoplásmico, aparato de Golgi, vesículas endocíticas, lisosomas y otras vesículas intracelulares. El sistema vesicular es efectivamente continuo con el líquido extracelular. Las vesículas secretorias se desprenden del retículo endoplásmico y, por fusión y desprendimiento sucesivo con las membranas del aparato de Golgi, mueven el contenido vesicular hacia fuera de la célula. En el sentido contrario, las vesículas endocíticas formadas por invaginación de la membrana plasmática captan material extracelular hacia el sistema vesicular.

Los péptidos producidos en el citosol se transportan al retículo endoplásmico Citosol

Retículo endoplásmico

TAP

Citosol Proteasoma

Fragmentos peptídicos Proteína

138

Capítulo 5: Reconocimiento de antígeno por los linfocitos T

transportadores de la familia. Los tipos de péptido que se transportan principalmente por TAP son similares a los que se unen a moléculas MHC clase I: de ocho o más aminoácidos de largo y con residuos hidrófobos o básicos en el extremo carboxilo.

5.11

Las moléculas MHC clase I se unen a péptido antigénico como parte de un complejo de carga de péptido

La microglobulina β2 y las cadenas pesadas de MHC clase I recién sintetizadas también se llevan al retículo endoplásmico, donde continúan su plegamiento y asociación y por último se unen a péptido, punto en el cual completan su plegamiento. Al plegamiento y la carga de péptido correctos de las moléculas MHC clase I contribuyen proteínas llamadas “chaperonas”. Se trata de proteínas que ayudan al correcto plegamiento y ensamblaje de subunidades de otras proteínas al tiempo que las mantienen libres de daño hasta que están listas para ingresar en las vías celulares y realizar sus funciones. Cuando las cadenas pesadas de MHC clase I (cadenas α) ingresan por primera vez en el retículo endoplásmico se unen a la proteína de membrana conocida como calnexina, que retiene la cadena pesada parcialmente plegada en el retículo endoplásmico (figura 5-18). La calnexina es una lectina dependiente de calcio, y por tanto una proteína de unión a carbohidrato que retiene muchas glucoproteínas multisubunitarias –incluidos receptores de linfocito T e inmunoglobulinas– en el retículo endoplásmico hasta que se pliegan correctamente. Cuando la cadena pesada de MHC clase I se ha unido a microglobulina β2, se libera la calnexina y el heterodímero se incorpora entonces en el complejo de carga de péptido. Este complejo de cuando menos seis proteínas estabiliza el heterodímero parcialmente plegado de cadena pesada y microglobulina β2 y lo dirige hacia péptidos muestra que provienen del citosol. Esto se logra gracias al complejo –unido por enlaces di-

La cadena pesada clase I es estabilizada por calnexina hasta que se une la microglobulina β2

Se libera la calnexina y el heterodímero de cadena pesada clase I y β2m forma el complejo de carga de péptido con calreticulina, tapasina, TAP, ERp57 y PDI

Un péptido llevado por TAP se une a la cadena pesada clase I, formando la molécula MHC clase I madura

La molécula clase I se disocia del complejo de carga de péptido, y se exporta desde el retículo endoplásmico

Citosol

Retículo endoplásmico MHC clase I

Calnexina

ERp57

PDI

Calreticulina Calnexina

β2 m

Citosol

Tapasina

TAP

Núcleo

Figura 5.18 Las proteínas del complejo de carga de péptido ayudan al ensamblaje y la carga del péptido en las moléculas MHC clase I en el retículo endoplásmico. Las cadenas pesadas de las moléculas MHC clase I se ensamblan en el retículo endoplásmico con la proteína de membrana calnexina. Cuando este complejo se une a microglobulina β2 (β2m), la molécula MHC clase I parcialmente plegada se libera de la calnexina y se

Proteasoma Proteína

Fragmentos peptídicos

asocia con TAP, tapasina, calreticulina, ERp57 y proteindisulfuro isomerasa (PDI) para formar el complejo de carga de péptido. La molécula MHC clase I es retenida en el retículo endoplásmico hasta que se une a un péptido, momento en el cual se completa su plegamiento. El complejo péptido:molécula MHC se libera entonces de las otras proteínas y sale del retículo endoplásmico para su transporte a la superficie celular.

Procesamiento y presentación de antígeno

La molécula MHC clase I se carga con un péptido excesivamente largo en el extremo N

ERAP elimina aminoácidos del extremo N terminal para formar un péptido con 8 a 10 residuos

La molécula MHC clase I viaja a la superficie celular

Citosol

Retículo endoplásmico

ERAP

Citosol

sulfuro de la enzima oxidorreductasa ERp57 y tapasina, una proteína puente que se une tanto a la cadena pesada de MHC clase I como a la subunidad TAP-1 del transportador peptídico. Otros componentes del complejo de carga de péptido son proteindisulfuro isomerasa (PDI), que estabiliza el enlace disulfuro del dominio α2 de la cadena pesada clase I, y calreticulina, que semeja una forma soluble de calnexina y tiene una función de similar chaperona. Mientras es parte del complejo de carga de péptido, el heterodímero de cadena pesada clase 2 y microglobulina β2 prueba varios péptidos en cuanto a su unión hasta que encuentra uno que es compatible con su sitio de unión. En este punto el extremo carboxilo del péptido ajustará bien, pero es posible que el péptido sea demasiado largo y sobresalga en el extremo amino (figura 5-19). En tal caso, una enzima llamada aminopeptidasa del retículo endoplásmico (ERAP) elimina aminoácidos desde el extremo amino terminal del péptido para mejorar el ajuste. Al unirse a un péptido, la molécula MHC clase I completamente ensamblada se libera de todas las chaperonas y sale del retículo endoplásmico en una vesícula membranosa. Luego pasa por las pilas de Golgi hasta la membrana plasmática. La mayoría de los péptidos transportados por TAP no llegan a unirse a una molécula MHC clase I; son transportados desde el retículo endoplásmico de vuelta al citosol. Las moléculas MHC clase I no pueden salir del retículo endoplásmico a menos que se hayan unido a un péptido. En una forma de una rara enfermedad llamada síndrome de linfocitos desnudos, la proteína TAP no es funcional y por tanto no ingresan péptidos en el retículo endoplásmico. Las células de los pacientes con este defecto tienen menos de 1% de la concentración normal de moléculas MHC clase I en su superficie. Como consecuencia de esta deficiencia, los pacientes desarrollan respuestas muy débiles de linfocitos T CD8 contra los virus y sufren de infecciones respiratorias crónicas desde muy pequeños. La degradación de proteínas y el transporte de péptidos ocurren de modo continuo, no sólo cuando las células están infectadas. En ausencia de infección, las moléculas MHC clase I portan péptidos propios procedentes de proteínas humanas normales propias, al igual que lo hacen las moléculas MHC clase II. Estos péptidos normalmente no provocan una respuesta inmunitaria debido a mecanismos que actúan durante el desarrollo de los linfocitos T y eliminan o desactivan linfocitos T que son reactivos a esos péptidos propios. Sin embargo, a veces este estado de tolerancia de los linfocitos T hacia los péptidos propios se altera, de lo que resulta autoinmunidad.

139

Figura 5.19 En el retículo endoplásmico, una aminopeptidasa puede recortar péptidos unidos a moléculas MHC clase I a fin de mejorar su afinidad de unión. La aminopeptidasa del retículo endoplásmico (ERAP) se une a moléculas MHC clase I en las cuales el extremo amino de un péptido excesivamente largo sobresale del sitio de unión. Elimina los residuos accesibles para dejar un péptido de 8 a 10 aminoácidos con mejor ajuste en el heterodímero de cadena pesada clase I y microglobulina β2. No se sabe si ERAP actúa sobre la molécula clase I sola, como se ilustra aquí, o cuando es parte del complejo de carga de péptido, o en ambas circunstancias.

140

5.12

Capítulo 5: Reconocimiento de antígeno por los linfocitos T

Los péptidos presentados por moléculas MHC clase II se generan en vesículas intracelulares acidificadas

Las proteínas de bacterias extracelulares, partículas virales extracelulares y antígenos proteínicos solubles son procesados por una vía intracelular distinta de la seguida por las proteínas citosólicas, y sus fragmentos peptídicos terminan unidos a moléculas MHC clase II. La mayoría de las células interiorizan continuamente líquido extracelular y material unido a su superficie, por el proceso de endocitosis o fagocitosis. Las células especializadas en la fagocitosis y la defensa contra la infección –células dendríticas, macrófagos y neutrófilos– también tienen receptores en su superficie los cuales se unen a las superficies de los patógenos y promueven su fagocitosis (Sección 2-10). Además, los fagocitos pueden engullir objetos más grandes, como células muertas. Todos estos mecanismos de captación producen vesículas intracelulares conocidas como endosomas o fagosomas, en las cuales la membrana vesicular proviene de la membrana plasmática y la luz contiene material extracelular. Estas vesículas membranosas se hacen parte de un sistema interconectado de vesículas que lleva materiales hacia y desde la superficie celular. A medida que las vesículas viajan hacia dentro desde la membrana plasmática, su interior se acidifica por la acción de bombas de protones en la membrana vesicular y se fusionan con otras vesículas, como los lisosomas, que contienen proteasas e hidrolasas que son activas en condiciones ácidas. Dentro de los fagolisosomas formados por esta fusión, las enzimas degradan el contenido de las vesículas para producir, entre otras cosas, péptidos de las proteínas y glucoproteínas de los patógenos interiorizados. Los microorganismos presentes en el ambiente extracelular son captados por macrófagos y células dendríticas por fagocitosis, y entonces se degradan dentro de los fagolisosomas. Los linfocitos B también se unen a antígenos específicos a través de su inmunoglobulina de superficie, y luego interiorizan estos antígenos a través de endocitosis mediada por receptor. Dichos antígenos son degradados de modo similar dentro del sistema vesicular. Los péptidos que se producen dentro de los fagolisosomas se unen a moléculas MHC clase II dentro del sistema vesicular, y los complejos péptido:MHC clase II son llevados a la superficie celular por vesículas salientes. Así, la vía MHC clase II muestrea el ambiente extracelular, con lo que complementa la vía MHC clase I, que muestrea el ambiente intracelular (figura 5-20). Determinados patógenos, por ejemplo las micobacterias que causan la lepra y la tuberculosis, en realidad aprovechan el sistema vesicular como un sitio protegido para el crecimiento y la multiplicación intracelulares. Dado que sus proteínas no ingresan en el citosol, no son procesadas y presentadas a linfocitos T CD8 citotóxicos por las moléculas MHC clase I. Se protegen de la degradación por enzimas lisosómicas al prevenir la fusión del fagosoma con un lisosoma. Ello también impide la presentación de antígenos micobacterianos por moléculas MHC clase II.

5.13

La cadena invariante impide que las moléculas MHC clase II fijen péptidos en el retículo endoplásmico

Las cadenas α y β MHC clase II recién sintetizadas se llevan de los ribosomas a las membranas del retículo endoplásmico. Aquí, una cadena α y una β se asocian con una tercera cadena, denominada cadena invariante (figura 5-21). Se le llama así porque es idéntica en todos los individuos, mientras que las cadenas α y β varían de una persona a otra. Una función de la cadena invariante es prevenir que el sitio de unión a péptido formado por la asociación de las cadenas α y β fije péptidos presentes en el retículo endoplásmico; por tanto, esos péptidos se destinan sólo a moléculas MHC clase I.

Reconocimiento de antígeno por los linfocitos T

MHC clase II

Antígeno extracelular

Citosol

141

MHC clase I

RE

Antígeno intracelular

Vesícula endocítica Proteasoma Producción de péptidos en el fagolisosoma

Procesamiento de antígeno hasta péptidos en el proteasoma

Núcleo

Unión de péptidos a MHC clase II

Transporte de péptidos al retículo endoplásmico (RE)

Fijación de péptido por MHC clase I

MHC clase II en una vesícula

MHC clase II presenta péptido en la superficie celular MHC clase I presenta péptido en la superficie celular

Aparato de Golgi

Figura 5.20 El procesamiento de antígenos para su presentación por moléculas MHC clase II o clase I ocurre en diferentes compartimientos celulares. La mitad izquierda de la figura muestra el destino de los péptidos derivados de antígenos y patógenos extracelulares. El material extracelular es captado por endocitosis y fagocitosis en el sistema vesicular de la célula, en este caso un macrófago. Proteasas presentes en estas vesículas degradan proteínas para producir péptidos que son fijados por moléculas MHC clase II, las cuales se han

transportado a las vesículas vía el retículo endoplásmico (RE) y el aparato de Golgi. El complejo péptido:MHC clase II es llevado a la superficie celular en vesículas salientes. La mitad derecha de la figura muestra el destino de los péptidos generados en el citosol como resultado de infección por virus o bacterias intracitosólicos. Las proteínas de tales patógenos se degradan a péptidos en el citosol por acción de los proteasomas, y tales péptidos se unen a moléculas MHC clase I. El complejo péptido MHC clase I se transporta a la superficie celular vía el aparato de Golgi.

Una segunda función de la cadena invariante es enviar moléculas MHC clase II a las vesículas endocíticas, donde se unen a péptido. Esas vesículas, que se han llamado MIIC (por compartimiento de MHC clase II), contienen proteasas, por ejemplo catepsina S, que ataca de manera selectiva la cadena invariante. Una serie de escisiones deja sólo un pequeño fragmento de la cadena invariante que cubre hasta el sitio de unión a péptido de la molécula MHC clase II. Este fragmento recibe el nombre de péptido de cadena invariante asociado a clase II (CLIP). A la eliminación de CLIP y la unión a péptido contribuye la interacción de la molécula MHC clase II con una glucoproteína en la membrana vesicular llamada HLA-DM (figura 5-21). HL se parece en estructura a la molécula MHC clase II pero no se une a péptido ni aparece en la superficie celular. Al unirse a la molécula MHC clase II, HLA-DM causa el desplazamiento de CLIP, que entonces permite a la molécula MHC clase II

142

Capítulo 5: Reconocimiento de antígeno por los linfocitos T

muestrear otros péptidos. Por unión repetida a la molécula MHC clase II, HLA-DM desplaza péptidos débilmente unidos y asegura que la molécula MHC clase II se una de manera muy fuerte a un péptido. Cuando la molécula MHC clase II ha perdido su cadena invariante y tiene un péptido unido con fuerza, es llevada a la superficie celular por vesículas salientes.

5.14

El receptor del linfocito T reconoce específicamente tanto péptido como molécula MHC

Una vez que un complejo péptido:MHC aparece en la superficie celular, puede ser reconocido por su correspondiente receptor del linfocito T. Cuando este último receptor se une a un complejo péptido:MHC hace o tanto con el péptido como con la superficie circundante de la molécula MHC. Así, cada complejo péptido:MHC forma un ligando único para un receptor del linfocito T. El piso del surco de unión a péptido de ambas clases de molécula MHC se forma por ocho tramos de lámina plegada β antiparalelas, sobre los cuales yacen dos hélices α antiparalelas (figura 5-15). El péptido se coloca entre las hélices y paralelo a ellas, de modo que las superficies superiores de las hélices y el péptido forman una superficie aproximadamente planar a la cual se une el receptor del linfocito T. Los residuos del péptido que se unen a la molécula MHC yacen en lo profundo del surco de unión al péptido y son inaccesibles al receptor del linfocito T; cadenas laterales de otros aminoácidos del péptido se extienden fuera del sitio de unión y se unen al receptor del linfocito T. En su organización general, el sitio de unión a antígeno del receptor del linfocito T recuerda al de un anticuerpo (figura 5-2). La interacción entre receptores del linfocito T y ligandos constituidos por péptidos unidos a moléculas MHC se ha visualizado por cristalografía de rayos X. El análisis de varios de estos complejos ha revelado interacciones similares para péptidos unidos a moléculas MHC clase I o

La cadena invariante bloquea la unión de péptidos a moléculas MHC clase II en el RE

En las vesículas se escinde la cadena invariante, dejando el fragmento CLIP unido

CLIP bloquea la unión de péptidos a moléculas MHC clase II en las vesículas

HLA-DM facilita la liberación de CLIP, lo cual permite la unión de péptidos

CLIP

MHC clase II

HLA-DM

Cadena invariante

ER

Figura 5.21 La cadena invariante impide la unión de péptidos a una molécula MHC clase II antes de que ésta llegue al sitio de degradación de proteínas extracelulares. En el retículo endoplásmico (RE), las cadenas α y β MHC clase II se ensamblan con una cadena invariante que llena el surco de unión a péptido; este complejo se transporta a las vesículas acidificadas del sistema endocítico. La cadena invariante se degrada,

dejando un pequeño fragmento llamado péptido de cadena invariante asociado a clase II (CLIP) en el sitio de unión a péptido. La proteína de membrana vesicular HLA-DM cataliza la liberación del fragmento CLIP y su sustitución por un péptido derivado del antígeno que experimentó endocitosis y degradación dentro del interior ácido de las vesículas.

Procesamiento y presentación de antígeno

143

α1

TCR

Cβ

Cα

Cα

Cβ TCR

Vα

Vβ

Vα

Vβ

α2

α1

MHC clase I

α3 β2m

Péptido

α2

d

MHC clase I

α1

b

P8 P1

α1

α2

Vβ β1

2β 3α

1α β2m

3β

Vα

e

MHC clase II

1β

2α

α3

a

MHC clase I

c

MHC clase I

clase II, y la interacción se ilustra aquí principalmente para MHC clase I (figura 5-22). El receptor del linfocito T se une al complejo péptido:MHC clase I con el eje mayor del sitio de unión orientado diagonalmente a través del surco de unión a péptido de la molécula MHC clase I (figura 5-22, recuadro d). El receptor del linfocito T se une a un complejo péptido:MHC clase II en una orientación similar (figura 5-22, recuadro e). Las asas CDR3 de las cadenas α y β del receptor del linfocito T forman la parte central del sitio de unión y sujetan la cadena lateral de uno de los aminoácidos en la mitad del péptido. En contraste, las asas CDR1 y CDR2 forman la periferia del sitio de unión y hacen o con las hélices α de la molécula MHC. Las asas CDR3 que hacen o directo con el péptido son la parte más variable del sitio de reconocimiento de antígeno del receptor del linfocito T; la CDR3 de la cadena α incluye la unión entre las secuencias V y J, y la CDR3 de la cadena β incluye las uniones entre V y D, la totalidad del segmento D, y la unión entre D y J.

5.15

Las dos clases de moléculas MHC se expresan de modo distinto en las células

Las respuestas de linfocitos T son guiadas en direcciones apropiadas por la expresión diferencial de las dos clases de moléculas MHC en las células humanas (figura 5-23). Virtualmente todas las células del cuerpo expresan moléculas MHC clase I de manera constitutiva, y dado que todos los tipos celulares son susceptibles a la in-

Figura 5.22 Complejo péptido:MHC:receptor del linfocito T. El recuadro a es un diagrama del esqueleto polipeptídico del complejo de un receptor del linfocito T (TCR) unido a su ligando péptido:MHC clase I. El recuadro b es una representación esquemática de esta vista del complejo receptor:ligando. En el recuadro a las CDR están coloreadas: las CDR1 y CDR2 de la cadena α son de color azul claro y oscuro, respectivamente. La CDR3 de la cadena α es amarilla y la CDR3 de la cadena β es amarilla oscura. El péptido de ocho aminoácidos es de color amarillo, y se indican las posiciones del primero (P1) y último (P8) aminoácidos. El recuadro c es una vista girada a 90° del a y muestra la superficie del ligando péptido:MHC clase II y la huella dejada en él por el receptor del linfocito T (delineada en negro). Dentro de esta huella se delinean las contribuciones de las CDR en diferentes colores, y se rotulan. En los recuadros d y e se muestran de manera esquemática las orientaciones diagonales del receptor del linfocito T con respecto a los surcos de unión a péptido de las moléculas MHC clase I y clase II, respectivamente. El receptor del linfocito T se representa por el rectángulo negro superpuesto en el diagrama de listón de los dominios de unión a péptido de las moléculas MHC. Recuadros a y c cortesía de I.A. Wilson.

144

Capítulo 5: Reconocimiento de antígeno por los linfocitos T

Figura 5.23 La mayoría de las células humanas expresan MHC clase I, mientras que sólo tipos celulares selectos expresan MHC clase II. Las moléculas MHC clase I se expresan en casi todas las células nucleadas, aunque son más abundantes en células hematopoyéticas. Las moléculas MHC clase II normalmente sólo se expresan en un subgrupo de células hematopoyéticas y en células del estroma epitelial del timo, si bien pueden ser producidas por otros tipos celulares cuando se exponen a la citocina interferón γ. *Los linfocitos T activados expresan moléculas MHC clase II, no así los linfocitos T en reposo. †La mayoría de los tipos celulares del encéfalo son negativos para MHC clase II, pero las células microgliales, relacionadas con los macrófagos, son positivas.

fección por virus, ello permite una vigilancia exhaustiva por linfocitos T CD8. El eritrocito es un tipo celular que carece de MHC clase I, una propiedad que podría facilitar su infección persistente por parásitos del paludismo. En contraste, las moléculas MHC clase II sólo se expresan de manera constitutiva en unos pocos tipos celulares, que son células del sistema inmunitario especializadas en captación, procesamiento y presentación de antígenos del ambiente extracelular. Esta distribución es consistente con la función de las moléculas MHC clase II, de alertar a los linfocitos T CD4 sobre la presencia de infecciones extracelulares. Para ser eficaz, no es necesario que esta función sea realizada por cada célula de un tejido u órgano, sino requiere sólo de un número suficiente de células equipadas para proteger el territorio extracelular. Estas células presentadoras de antígeno profesionales son células dendríticas, las más especializadas en presentación de antígeno y activación de linfocitos T; macrófagos, que captan antígenos por fagocitosis y endocitosis; y linfocitos B, que interiorizan de manera eficaz antígenos específicos unidos a su inmunoglobulina de superficie. En el transcurso de una respuesta inmunitaria, las células pueden incrementar la síntesis y la expresión en la superficie celular de moléculas MHC más allá de los niveles constitutivos. Esta regulación a la alta, que fomenta la presentación de antígeno y la activación de linfocitos T, es inducida por varias citocinas producidas por células activadas del sistema inmunitario, en particular los interferones. Además de incrementar las concentraciones de moléculas MHC clase II que se expresan de manera constitutiva, el IFN-γ puede inducir la expresión de moléculas MHC clase II en algunos tipos celulares que normalmente no las producen. De este modo, la presentación de antígeno a linfocitos T CD4 por moléculas MHC clase II puede inducirse e incrementarse en tejidos infectados o inflamados.

5.16

La presentación cruzada permite a las moléculas MHC clase I presentar antígenos extracelulares

El inicio de una respuesta de linfocitos T CD8 citotóxicos a una infección viral requiere de la presentación (mediada por moléculas MHC clase I) de péptidos virales por una célula presentadora de antígeno profesional: célula dendrítica, macrófago o linfocito B. Sin embargo, si un virus no infecta una célula presentadora de antígeno profesional, no puede ser presentado como péptidos unidos a moléculas MHC clase II derivados de proteínas virales sintetizadas endógenamente. Tal es el caso por ejemplo del virus de la hepatitis C, que sólo infecta células hepáticas (hepatocitos). En tales situaciones, aún puede generarse una respuesta de linfocitos T CD8 por una tercera vía de presentación de antígeno. Esto implica la endocitosis o fagocitosis por células presentadoras de antígeno profesionales de material extracelular contenido en células infectadas por virus, y su colocación en la vía de MHC clase I de presentación de antígeno en lugar de la vía de MHC clase II. Dado que este proceso implica una conexión entre las vías de clase II y clase I, se le denomina presentación cruzada. Cuando una respuesta inmunitaria se inicia por presentación cruzada se le conoce como activación cruzada (cross-priming) de la respuesta inmunitaria. Aunque los fenómenos de presentación cruzada y activación cruzada están bien establecidos, los mecanismos subyacentes siguen siendo mal definidos. Una pro-

Tejido/célula

MHC Clase I

Clase II

Hematopoyéticos

Linfocitos T

+++

+*

Linfocitos B

+++

+++

Macrófagos

+++

++

Células dendríticas

+++

+++

Neutrófilos

+++

—

Erirtocitos

—

—

Epitelio tímico

+

+++

Hepatocitos

+

—

Epitelio renal

+

—

Encéfalo

+

—

No hematopoyéticos

Complejo principal de histocompatibilidad

puesta es que la fagocitosis de células infectadas muertas por la célula presentadora de antígeno profesional permite la transferencia de complejos de MHC clase I y péptidos virales desde la célula muerta hacia las membranas de vesículas intracelulares dentro de la célula presentadoras de antígeno profesionales, con ulterior transporte a la superficie celular donde serán captados por los receptores del linfocito T CD8. Otra especulación es que los componentes virales se envían de las vesículas endocíticas al citosol para su degradación por el proteasoma y su presentación por la vía MHC clase I habitual. Dicho envío extracelular de proteínas virales hacia la vía de presentación cruzada de células dendríticas, macrófagos y linfocitos B se explora como una manera novedosa de vacunar a personas contra virus como el VIH, para los cuales han fallado modos más habituales de desarrollo de vacunas.

Resumen Los linfocitos T que expresan receptores α:β reconocen péptidos presentados en las superficies celulares por moléculas MHC, el tercer tipo de molécula de unión antígeno en el sistema inmunitario adaptativo. Sin embargo, a diferencia de inmunoglobulinas y receptores del linfocito T, las moléculas MHC tienen sitios de unión promiscuos, y cada molécula MHC puede unirse a péptidos de muchas secuencias de aminoácidos distintas. Los péptidos se producen por la degradación intracelular de proteínas de agentes infecciosos y de proteínas propias. Un linfocito T α:β expresa el correceptor CD8 y reconoce péptidos presentados por moléculas MHC clase I, o expresa el correceptor CD4 y reconoce péptidos presentados por moléculas MHC clase II. El correceptor CD8 interactúa de manera específica con moléculas MHC clase I, y el correceptor CD4 interactúa específicamente con moléculas MHC clase II. Los antígenos proteínicos de fuentes intracelulares y extracelulares son procesados hasta péptidos por dos vías distintas. Los péptidos generados en el citosol a partir de virus y otros patógenos intracitosólicos ingresan en el retículo endoplásmico, donde se unen a moléculas MHC clase I. De este modo, tales péptidos son reconocidos por linfocitos T CD8, que se especializan en combatir infecciones intracelulares. Dado que todas las células humanas son susceptibles a la infección, las moléculas MHC clase I se expresan en la mayoría de los tipos celulares. El material extracelular que ha sido captado por endocitosis se degrada a péptidos en vesículas endocíticas, y esos péptidos se unen a moléculas MHC clase II dentro del sistema vesicular. El complejo resultante es reconocido por linfocitos T CD4 que se especializan en combatir fuentes extracelulares de infección movilizando otras células del sistema inmunitario, como linfocitos B y macrófagos. Las moléculas MHC clase II se expresan en unos pocos tipos celulares del sistema inmunitario que se especializan en captar antígenos extracelulares de modo eficiente y activar linfocitos T CD4. La presentación cruzada de antígenos extracelulares por moléculas MHC clase I capacita a las células presentadoras de antígeno profesionales para estimular respuestas de linfocitos T CD8 citotóxicos contra virus que no las infectan directamente.

Complejo principal de histocompatibilidad Moléculas MHC y otras proteínas implicadas en procesamiento y presentación de antígeno se codifican en un grupo de genes estrechamente ligados, que en el ser humano se localiza en el cromosoma 6. Esta región se denomina complejo principal de histocompatibilidad (MHC) porque primero se reconoció como el lugar de los genes que hacen que los linfocitos T rechacen tejidos trasplantados desde donadores no emparentados (Sección 3-6). Ahora se sabe que estos genes codifican las moléculas MHC clase I y clase II que presentan antígenos a los linfocitos T. Para algunas moléculas MHC clase I y clase II existen numerosas variantes genéticas en la población humana. Cada variante funciona de modo distinto en cuanto a los péptidos que fija y los linfocitos T que activa; se trata de diferencias que, de manera individual y colectiva, han ayudado a la especie humana a sobrevivir a la depredación por diversos y numerosos patógenos. Aunque la magnitud de la diversidad de moléculas MHC es mucho menor que la de inmunoglobulinas o receptores del linfocito T, tiene un efecto importante en la respuesta inmunitaria, la susceptibilidad

145

146

Capítulo 5: Reconocimiento de antígeno por los linfocitos T

a las enfermedades y la práctica de la medicina. En esta parte del capítulo se consideran las consecuencias inmunológicas y médicas de la diversidad de moléculas MHC dentro de la población humana.

5.17

La diversidad de las moléculas MHC en la población humana se debe a familias multigénicas y polimorfismo genético

El MHC humano se denomina complejo de antígeno leucocitario humano (HLA) porque los anticuerpos empleados para identificar moléculas MHC humanas reaccionan con los leucocitos sanguíneos pero no con los eritrocitos, que carecen de moléculas MHC. Esta observación distingue al MHC de los otros sistemas conocidos de antígenos de superficie celular, por ejemplo el sistema ABO que debe ser compatible en la transfusión sanguínea, todos los cuales implican antígenos presentes en la superficie de los eritrocitos. Las moléculas MHC clase I y clase II humanas se denominan moléculas HLA clase I y moléculas HLA clase II, respectivamente. En contraste con inmunoglobulinas y receptores del linfocito T, las moléculas MHC clases I y II son codificadas por genes convencionalmente estables que no experimentan reordenamiento ni ningún otro proceso del desarrollo o somático de cambio estructural. La diversidad hereditaria de las moléculas MHC tiene dos componentes. El primero es la existencia de familias génicas, consistentes en múltiples genes similares que codifican las cadenas pesadas de la molécula MHC clase I, las cadenas α de las moléculas MHC clase II y las cadenas β de las moléculas MHC clase II. El segundo componente es el polimorfismo genético, que es la presencia en la población de múltiples formas alternas de un gen. Los productos de los diferentes genes en una familia de moléculas MHC clase I o clase II se denominan isotipos. Las distintas formas de cualquier gen dado se llaman alelos, y las proteínas que codifican reciben el nombre de alotipos. Cuando se considera la diversidad de moléculas MHC clase I o clase II que surge de la combinación de múltiples genes y múltiples alelos, el término isoforma puede ser útil para denotar cualquier proteína MHC específica. Los numerosos alelos de ciertos genes MHC clase I y clase II, y las muchas diferencias que los distinguen, hacen que estos genes sobresalgan entre otros genes polimórficos, y por tanto se dice que son altamente polimórficos. Los genes MHC clase I y clase II que no presentan polimorfismo se describen como monomórficos, y los que tienen unos pocos alelos se describen como oligomórficos. Una consecuencia importante del alto polimorfismo genético es que la mayoría de los niños heredan de sus padres diferentes alelos de un gen, en cuyo caso se dice que cada niño es heterocigoto; los niños que heredan el mismo alelo de ambos padres son homocigotos. En el ser humano hay seis isotipos MHC clase I, a saber HLA-A, HLA-B, HLA-C, HLA-E, HLA-F y HLA-G, y cinco isotipos MHC clase II, a saber HLA-DM, HLA-DO, HLA-DP, HLA-DQ y HLA-DR (figura 5-24). De los isotipos de la clase I, HLA-A, HLA-B y HLA-C son altamente polimórficos y su función es presentar antígenos a los linfocitos T CD8 y formar ligandos para receptores en células asesinas naturales (NK). HLA-E y HLA-G son oligomórficos y forman ligandos para receptores de la célula NK. Al parecer HLA-F es monomórfico y permanece dentro de la célula; se desconoce su función. Los isotipos MHC clase II humanos también exhiben una gama de propiedades. Las tres moléculas altamente polimórficas, HLA-DP, HLADQ y HLA-DR, son las que presentan antígenos peptídicos directamente a los linfocitos T CD4, mientras que las moléculas HLA-DM y HLA-DO, oligomórficas, tienen funciones que regulan la carga de péptido de HLA-DP, HLA-DQ y HLA-DR. En la figura 5-25 se presentan las cantidades de alelos que se conocen en la actualidad para cada locus HLA. El polimorfismo de las moléculas HLA-A, B y C es la propiedad de la cadena pesada; la microglobulina β2 es monomórfica. En contraste, los isotipos HLA clase II polimórficos difieren en la diversidad aportada por sus cadenas α y β. En HLA-DR, la

147

Complejo principal de histocompatibilidad

Isotipos de moléculas MHC clase I humanas

HLA-A

HLA-B

HLA-C

HLA-E

HLA-F

HLA-G

Isotipos de moléculas MHC clase II humanas

α

β

HLA-DM

α

β

HLA-DO

Altamente polimórficas

α

β

HLA-DP Polimórficas

α

β

HLA-DQ Oligomórficas

α

β

Figura 5.24 Los isotipos de las moléculas MHC clase I y clase II humanas difieren en función y magnitud de su polimorfismo. De los isotipos de moléculas MHC clase I humanas, HLA-A, HLA-B y HLA-C son altamente polimórficas. Presentan antígenos peptídicos a linfocitos T CD8 y también interactúan con receptores de la célula NK. HLA-E y HLA-G son oligomórficas e interactúan con receptores de la célula NK. HLA-F es intracelular, tiene función desconocida y se encuentra como un solo isotipo. De los isotipos de las moléculas MHC clase II humanas, HLA-DP, HLA-DQ y HLA-DR son polimórficas y presentan antígenos peptídicos a linfocitos T CD4, mientras que HLA-DM y HLA-DO sólo existen en unos pocos isotipos, son intracelulares y regulan la carga de péptidos en HLA-DP, HLA-DQ y HLA-DR.

HLA-DR Monomórficas

cadena α casi no aporta diversidad, y la cadena β es altamente polimórfica, mientras que las cadenas α y β de HLA-DP y HLA-DQ son ambas polimórficas. De manera global, existe mayor diversidad en el HLA clase I que en el HLA clase II.

Polimorfismo de HLA Clase MHC

5.18

Los genes HLA clase I y clase II ocupan diferentes regiones del complejo HLA

El MHC humano, llamado complejo HLA, consta de alrededor de cuatro millones de pares de bases de DNA en el brazo corto del cromosoma 6 y se divide en tres regiones (figura 5-26). La región clase I, al final del extremo del complejo más alejado del centrómero cromosómico, contiene los seis genes HLA clase I que se expresan así como varios fragmentos génicos y genes clase I no funcionales. En el otro extremo del complejo está la región clase II, que contiene todos los genes clase II que se expresan y varios genes clase II no funcionales. Separando las regiones clase I y clase II hay una región de alrededor de un millón de pares de bases llamada región clase III o MHC central; aunque está densamente poblada de otros tipos de genes, no contiene genes clase I ni clase II. En el complejo HLA destaca la ausencia del gen que codifica microglobulina β2, la cadena ligera invariante de las moléculas HLA clase I, que se localiza en el cromosoma 15 humano. Para cada isotipo HLA clase II, los genes que codifican los genes α y β se denominan A y B, respectivamente, por ejemplo HLA-DMA y HLA-DMB. Cuando hay más de un gen, incluidos genes no funcionales, se agrega un número en serie, por ejemplo HLA-DQA1 y HLA-DQA2. Los genes para las cadenas α y β de los isotipos clase II HLA-DM, HLA-DP, HLA-DQ y HLA-DR se agrupan en diferentes subregiones de la región clase II del MHC (figura 5-26). Una excepción es HLA-DO, para la cual los genes HLA-DOA y HLA-DOB están separados por HLA-DM y otros genes. Existen dos pares de genes para HLA-DP y para HLA-DQ, de los cuales un par es funcional (HLA-DPA1, DPB1 y HLA-DQA1, DQB1) y el otro es no funcional (HLA-DPA2, DPB2 y HLA-DQA2, DQB2). Para HLA-DR hay un solo gen HLA-DRA, pero cuatro diferentes genes que codifican cadenas β de HLA-DR (DRB1, DRB3, DRB4 y DRB5) y varios genes no funcionales (DRB2, DRB6, DRB7, DRB8 y DRB9). Sólo DRB1 está presente en todos los cromosomas 6, y para algunas personas es el único gen DRB que se expresa. Otros tres tipos de cromosoma 6 portan DRB3, DRB4 o DRB5 además de DRB1 (figura 5-27).

MHC clase I

MHC clase II

Locus HLA

Número de alotipos

A

506

B

872

C

274

E

3

F

4

G

10

DMA

4

DMB

7

DOA

3

DOB

4

DPA1

15

DPB1

114

DQA1

25

DQB1

66

DRA

2

DRB1

466

DRB3

37

DRB4

7

DRB5

15

Figura 5.25 Algunos genes HLA clase I y clase II son altamente polimórficos. Se indica el número de alelos funcionales conocidos en la población humana para cada gen. Los datos son del sitio de Internet http://www.ebi.ac.uk/imgt/hla/.

148

Capítulo 5: Reconocimiento de antígeno por los linfocitos T

Región clase II DOA DOB DP DM DQ

0

Región clase III

Región clase I

DR

1000

B C

2000

La combinación específica de alelos HLA presentes en un cromosoma 6 dado se denomina haplotipo. Dentro del complejo HLA, la recombinación meiótica ocurre con frecuencia aproximada de 2%. En la población este mecanismo reordena alelos de genes HLA polimórficos en nuevos haplotipos, aunque en la mayoría de las familias los haplotipos HLA de los progenitores se heredan intactos. Si bien existen no más de unos pocos cientos de alelos para cualquier gen HLA dado (figura 5-25), en el transcurso de la historia evolutiva humana se han recombinado en muchos miles de diferentes haplotipos. Así, la combinación de dos haplotipos HLA en cada individuo significa que en la población humana están representados millones de diferentes combinaciones de isoformas de HLA. Los individuos homocigotos para el complejo HLA son poco comunes, pero suelen ser sanos. Expresan tres isoformas de clase I (HLA-A, B y C) y tres isoformas de clase II (HLA-DP, DQ y DR) que presentan antígenos a sus linfocitos T. Los individuos heterocigotos para HLA pueden expresar hasta seis isoformas de clase I y ocho de clase II; el número máximo se da cuando cada haplotipo HLA contiene dos genes DRB funcionales y aporta un alelo distinto para todos los genes HLA clase I y clase II polimórficos.

5.19

Otras proteínas implicadas en el procesamiento y la presentación de antígeno se codifican en la región HLA clase II

E

A

G

F

3000

4000

Figura 5.26 El MHC se divide en tres regiones que contienen diferentes tipos de genes. Se muestran las posiciones dentro del complejo HLA (el MHC humano) correspondientes a los genes HLA clase I y clase II. Los genes clase I (en rojo) están todos contenidos en la región clase I, y los genes clase II (en amarillo) están todos contenidos en la región clase II. Separando las regiones clase I y clase II está la región clase III, que contiene una variedad de genes (no se muestran), ninguno de los cuales contribuye al procesamiento y la presentación de antígeno. Para HLA-DM, HLA-DP, HALDQ y HLA-DR, los genes de las cadenas α y β están cerca entre sí y se muestran como un solo bloque amarillo; para HLA-DO los genes α y β (DOA y DOB, respectivamente) están separados por los genes DM y por tanto se muestran separados. Las distancias aproximadas se dan en miles de pares de bases (kb).

El complejo HLA en total contiene más de 200 genes, de los cuales los genes HLA clases I y II son minoría. Los otros genes cubren diversas funciones, incluidos varios que son importantes para el sistema inmunitario. Particularmente notable es el hecho de que la región clase II del HLA está casi del todo dedicada a genes implicados en el procesamiento de antígenos y su presentación a linfocitos T. Además de genes que codifican las cadenas α y β de los cinco isotipos HLA clase II, la región clase II contiene genes que codifican los dos polipéptidos del transportador de péptidos TAP, el gen para la tapasina, y genes que codifican dos subunidades del proteasoma llamadas LMP2 y LMP7 (figura 5-28). El gen que codifica la cadena invariante es una excepción; está en el cromosoma 5. Los genes que codifican proteínas que trabajan juntas en el procesamiento y la presentación de antígeno son regulados de manera coordinada por las citocinas IFN-α, β y γ, que se producen en sitios de infección en una fase muy temprana de la respuesta inmunitaria. Estas citocinas estimulan células de los alrededores para incrementar su expresión de cadenas pesadas de moléculas HLA clase I, microglobulina β2, TAP y las subunidades proteasómicas LMP2 y LMP7. LMP2 y LMP7 no son componentes constitutivos del proteasoma en células sanas sino componentes del inmunoproteasoma producidos específicamente en respuesta a interferón (Sección 5-10). Cuando sustituyen las subunidades constitutivas correspondientes del proteasoma desvían la producción de éste hacia péptidos compatibles con los requerimientos de unión de las moléculas MHC clase I.

Figura 5.27 Las regiones del MHC humano difieren en su número de genes DR. El MHC de todo cromosoma 6 humano contiene un gen (DRA) para la cadena DR α de la molécula HLA clase II y un gen (DRB1) para la cadena DR β. Además, algunos MHC tienen DRB3, DRB4 o DRB5. Cualquier cadena DRβ puede parearse con la cadena DRα para formar una molécula clase II.

Diversidad del contenido génico en la subdivisión HLA-DR DRB1

DRB3

DRB4

DRB5

DRA

Complejo principal de histocompatibilidad

149

Región HLA clase II TAP1 LMP2 DPB1 DPA2 DPB2 DPA1

tapasin

0

100

200

300

400

LMP7 DQB2 DQB1 DRB2 DQA2 DRB1 TAP2 DOB DQB3 DQA1 DRB3

DMA DMB DOA

500

600

700

La expresión de los genes para HLA-DM, HLA-DP, HLA-DQ, HLA-DR y la cadena invariante es coordinada por la citocina IFN-γ. Estos genes son activados por un activador transcripcional conocido como transactivador de MHC clase II (CIITA), que a su vez es inducido por IFN-γ. El malfuncionamiento hereditario de CIITA causa una forma de síndrome de linfocitos desnudos en la cual no se producen moléculas MHC clase II y los linfocitos T CD4 no pueden funcionar. La mayoría de los genes de la región clase I no participan en el sistema inmunitario; además, los genes clase I no forman un grupo compacto como los de clase II (figura 5-26). Mientras que los genes que codifican moléculas clase II sólo están presentes en la región clase II del MHC, los genes que codifican moléculas clase I y moléculas tipo clase I relacionadas se encuentran en varios cromosomas distintos. Una diferencia más es que las moléculas MHC clase II son componentes dedicados de la inmunidad adaptativa que sólo sirven para presentar antígeno a los linfocitos T, mientras que las moléculas MHC clase I realizan una gama más amplia de funciones, como captación de IgG en el intestino, regulación del metabolismo del hierro y regulación de la actividad de células NK en la respuesta inmunitaria innata. Juntas, estas diferencias genéticas y funcionales muestran que la molécula MHC clase I es la forma más antigua de molécula MHC y que la clase II surgió en una fase más reciente de la evolución a partir de la molécula MHC clase I.

5.20

El polimorfismo del MHC afecta la unión y presentación de antígenos peptídicos a los linfocitos T

Los alelos de genes MHC altamente polimórficos codifican proteínas que difieren en 1 a 50 sustituciones de aminoácidos. Las sustituciones no se distribuyen al azar en la secuencia, sino que se producen principalmente en los dominios que se unen a péptido e interactúan con el receptor del linfocito T: los dominios α1 y α2 de las moléculas MHC clase I, y los dominios α1 y β1 de las moléculas MHC clase II. De manera más específica, las sustituciones se concentran en posiciones de aquellos dominios que hacen o con el péptido unido o con el receptor del linfocito T (figura 5-29). No todos los residuos de o varían, como es evidente en la molécula HLA-DR, en la cual el dominio α1 es invariante. En contraste, existe variabilidad en ambos dominios α1 y β1 de las moléculas HLA-DP y HLA-DQ.

Variabilidad de MHC clase I

α2 α3

α1

800

900

α1

β2

α2

1000

1050

Figura 5.28 Casi todos los genes en la región HLA clase II participan en procesamiento y presentación de antígenos al linfocito T. Se muestra un mapa detallado de la región HLA clase II. Los genes en gris oscuro son seudogenes relacionados con genes funcionales pero no se expresan. Los genes sin nombre en gris claro no participan en funciones del sistema inmunitario. Además de genes que codifican las isoformas del MHC clase II, la región clase II incluye genes para transportador de péptido (TAP), componentes del proteasoma (LMP) y tapasina. Las distancias aproximadas se dan en miles de pares de bases (kb).

Figura 5.29 La variación entre alotipos MHC se concentra en los sitios que se unen a péptido y receptor del linfocito T. En la molécula HLA clase I (izquierda), la variabilidad de alotipo se concentra en sitios específicos (en rojo) dentro de los dominios α1 y α2. Estos sitios recubren el surco de unión a péptido, ya sea en el piso del surco, donde influyen en la unión a péptido, o en las hélices α que forman las paredes, que también participan en la unión de los receptores del linfocito T. En la molécula HLA clase II que se ilustra (derecha), que es una molécula DR, se observa variabilidad sólo en el dominio β1 porque la cadena α es monomórfica.

Variabilidad de MHC clase II

β1

DRA DRB9

150

Capítulo 5: Reconocimiento de antígeno por los linfocitos T

Molécula MHC

Secuencia de aminoácidos de motivos de unión a péptido y péptidos a los que se une Posición en la secuencia peptídica

N

1

Motivo de unión a péptido

2

3

4

5

L/M

6

7

8

V

9

Fuente del péptido al que se une

C

V/L

HLA-A*0201 Péptido al que se une

I

L

K

E

P

V

H

G

Transcriptasa inversa del VIH

V

Clase I Motivo de unión a péptido

R

R/K

HLA-B*2705 Péptido al que se une

S

R

Y

W

A

I

R

T

R

HLA-DRB1*0401

Péptido propio G

V

Y

F

Y

L

Q

W

G

R

S

T

L

HLA-DQA1*0501 HLA-DQB1*0301

Péptido propio

I

P

E

L

N

K

V

A

R

A

A

A

Nucleoproteína del virus de la influenza A

V

S

V

S

Cadena ligera de Igκ

Clase II

Figura 5.30 Motivos de unión a péptido de algunas isoformas MHC y secuencias de péptidos a las que se unen. Para las isoformas HLA-A y HLA-B, se muestran tanto el motivo de unión a péptido de la molécula MHC como la secuencia de aminoácidos completa de un péptido presentada por esa isoforma. Los cuadros en blanco en los motivos de unión a péptido son posiciones en las cuales la identidad del aminoácido puede

Receptor de transferrina

variar. Para las isoformas HLA-DR y HLA-DQ, sólo se muestra la secuencia de un péptido propio que es fijado por la isoforma. Los residuos ancla se representan como círculos verdes. No es fácil definir los motivos de unión a péptido para las moléculas MHC clase II. Aquí se utiliza el código de una letra para los aminoácidos.

La variación de los residuos que hacen o con el péptido en el piso o los lados del surco determina los tipos de péptido a que se une cada isoforma. En ciertas posiciones de la secuencia peptídica, la mayoría de los péptidos que se unen a una isoforma MHC tienen el mismo aminoácido, o uno entre unos pocos químicamente similares. Las preferencias se deben a que las cadenas laterales de los aminoácidos en esas posiciones se unen a bolsillos complementarios dentro del surco de unión. Estos aminoácidos se denominan residuos ancla porque fijan o “anclan” el péptido a la molécula MHC. La combinación de residuos ancla que se unen a una isoforma MHC específica constituyen su motivo de unión a péptido. Para las moléculas MHC clase I, que se unen principalmente a péptidos nonaméricos, las posiciones 2 y 9 son los residuos ancla habituales. Para las moléculas MHC clase II los residuos ancla están menos claramente definidos, en parte debido a la heterogeneidad en longitud de los péptidos que se unen (figura 5-30). El número de motivos de unión a péptido es limitado, y de este modo alotipos MHC que difieren en sólo unos pocos aminoácidos a menudo presentan superposición en las poblaciones de péptidos a los que se unen. De manera muy aproximativa, a mayor diferencia en secuencia entre dos alotipos MHC, más dispares serán las poblaciones de péptidos a que se unen. En el complejo de péptido unido a una molécula MHC, los residuos ancla están sepultados y son inaccesibles para el receptor del linfocito T. En contraste, las otras posiciones del péptido, que están ocupadas por una diversidad mucho mayor de aminoácidos, están disponibles para o con los receptores del linfocito T. Éstas forman parte de la superficie plana que interactúa con el receptor del linfocito T e incluye residuos variables en las superficies superiores de las hélices α de la molécula MHC. Por tanto, cualquier receptor de linfocito T dado es específico para el complejo de un péptido dado unido a una molécula MHC dada. Este principio básico de la biología del linfocito T se conoce como restricción por MHC, porque la respuesta del linfocito T específico de antígeno es restringida por el tipo de molécula MHC. Como consecuencia de la restricción por MHC, un linfocito T que reacciona a un péptido presentado por un alotipo MHC no responderá a otro péptido unido por el mismo alotipo MHC o al mismo péptido unido por otro alotipo MHC (figura 5-31).

Complejo principal de histocompatibilidad

Restricción por MHC Linfocito T

Linfocito T Linfocito T

TCR

X HLA-A*0201

Reconocimiento

Y

X HLA-B*5201

Célula presentadora de antígeno

5.21

TCR

TCR

HLA-A*0201

Célula presentadora de antígeno

Célula presentadora de antígeno

No ocurre reconocimiento

No ocurre reconocimiento

Figura 5.31 El reconocimiento de antígenos por el linfocito T experimenta restricción por MHC. El receptor del linfocito T CD8 mostrado en el recuadro de la izquierda es específico para el complejo de péptido y molécula clase I HLA-A*0201. Debido a este co-reconocimiento, que se denomina restricción por MHC, el receptor del linfocito T (TCR) no reconoce el mismo péptido cuando está unido a una molécula clase I distinta, HLA-B*5201 (recuadro central). Tampoco reconoce el complejo de HLA-A*0201 con un péptido distinto, Y (recuadro de la derecha). X representa los residuos Nef del VIH 190 a 198, AFHHVAR. Y representa lo residuos 58 a 68 de la matriz del virus de la influenza A, GILGFVFTL.

La diversidad de moléculas MHC resulta de la selección por enfermedad infecciosa

Recién se vio que las sustituciones de aminoácidos que distinguen entre isoformas MHC se concentran en sitios que afectan la unión y presentación de péptido. Se observa no aleatoriedad adicional en las secuencias génicas, donde la frecuencia de sustituciones de nucleótidos que dan por resultado cambio de un aminoácido es mucho mayor de lo que se obtendría por azar. La conclusión inevitable es que la diversidad de MHC se debe a selección natural, y en virtud de las funciones inmunitarias de las moléculas MHC, las probables fuentes de la selección son las infecciones causadas por patógenos. Pata un individuo, la ventaja de tener múltiples genes MHC clase I y clase II es que aportan diferentes especificidades de unión a péptido, lo cual hace posible que durante cualquier infección se presente un mayor número de péptidos derivados de patógeno. Esto mejora la intensidad de la respuesta inmunitaria contra el patógeno al incrementar el número de linfocitos T específicos de patógeno que se activan. El mismo argumento se aplica al polimorfismo en cualquier locus MHC dado, donde la ventaja para el heterocigoto es que pueden ponerse en acción dos diferentes especificidades de unión a péptido contra una en el caso del homocigoto (figura 5-32). Además, el alto grado de polimorfismo de los isotipos HLA presentadores de antígeno

Figura 5.32 Ventaja de la heterocigosidad para el MHC. Los círculos grandes representan el número total de péptidos antigénicos derivados de un patógeno que pueden ser presentados por moléculas MHC clase I y clase II. Los círculos pequeños representan la subpoblación de péptidos que pueden ser presentados por las moléculas MHC clase I y clase II codificadas por los genes de haplotipos MHC específicos. Estas subpoblaciones difieren entre los haplotipos. En general, los individuos heterocigotos (esto es, aquellos con haplotipos 1 + 2 y haplotipos 3 + 4 en nuestro ejemplo) tendrán un juego de moléculas MHC clase I y clase II capaces de presentar una gama más amplia de péptidos derivados de patógeno que los homocigotos. Sin embargo, la magnitud de este beneficio varía. En promedio, una persona con los haplotipos divergentes 1 y 2 presentará un número mayor de péptidos distintos de cualquier patógeno que una persona con los haplotipos más estrechamente relacionados 3 y 4.

151

Ventaja heterocigótica en la selección de péptidos

Haplotipo 1

Haplotipo 3

Haplotipo 2

Haplotipo 4

Haplotipos 1 + 2

Haplotipos 3 + 4

152

Capítulo 5: Reconocimiento de antígeno por los linfocitos T

La población emerge de un periodo de guerra, escasez de recursos, desnutrición y salud cada vez más deficiente

50%

25%

15%

10%

Epidemias sucesivas de enfermedades infecciosas, como viruela, difteria, cólera y gripe. Sólo sobreviven heterocigotos. Se impone una fuerte selección balanceada.

La población se reduce en 30%

39%

29%

18%

14%

Sigue un periodo de paz, abundancia, armonía y medicina eficaz. Selección débil.

Figura 5.33 La exposición a patógenos favorece la selección del polimorfismo del MHC. En la población del ejemplo hay cuatro haplotipos MHC distintos, cada uno representado por un color distinto. Las frecuencias de diferentes genotipos se representan por medio de los 20 círculos en cada recuadro, y las frecuencias de los cuatro haplotipos se indican abajo. Primer recuadro: la población experimenta un periodo caracterizado por selección balanceada a causa de infecciones epidémicas sucesivas, tras lo cual sólo sobreviven individuos heterocigotos (segundo recuadro) y en las cuales 30% de la población muere, como lo

La población aumenta de tamaño

38%

30%

20%

12%

Epidemia de una nueva infección, p. ej. VIH/SIDA. Sólo sobreviven individuos con MHC azul. Se impone una fuerte selección direccional.

La población se reduce en 75%

20%

20%

10%

50%

A pesar de la intensa selección, los cuatro haplotipos MHC están presentes en la población sobreviviente.

indican los círculos que contienen una X. Luego de que la población se recupera durante un periodo de relativas calma y salud (tercer recuadro), experimenta selección direccional por una nueva y particularmente agresiva infección. Sólo sobreviven individuos con el haplotipo MHC azul, y 75% de la población muere (cuarto recuadro). Como resultado de estas selecciones las frecuencias de los haplotipos MHC cambian considerablemente, pero los cuatro haplotipos MHC permanecen en la población.

asegura que la mayoría de los de la población sean heterocigotos (sin embargo, la magnitud de la ventaja heterocigota variará, dependiendo de la diferencia en las especificidades de unión a péptido de los dos alotipos). Todos estos procesos selectivos actúan para mantener una variedad de isoformas MHC en la población y se conocen como selección balanceada (figura 5-33, dos primeros recuadros). Un modo de selección diferente favorece ciertos alelos (o combinaciones de alelos) MHC a expensas de otros, y es impuesto por una enfermedad epidémica específica. En este caso, la presentación de péptidos específicos derivados de un patógeno por alotipos MHC específicos es ventajosa, y el la situación extrema hace la diferencia entre la vida y la muerte. Como consecuencia, los alelos seleccionados se propagan a mayor frecuencia, mientras que otros se hacen más escasos (figura 5-33, tercero y cuarto recuadros). Este tipo de selección altera el balance y por tanto se denomina selección direccional. Las numerosas diferencias en moléculas HLA entre poblaciones humanas de distintos etnicidad y origen geográfico son prueba de la selección direccional. Sólo una minoría de los alelos HLA son comunes a todas las poblaciones humanas; la mayoría son de origen reciente y específicos de grupos étnicos particulares. Dado que los patógenos se adaptan al MHC de sus poblaciones huéspedes, se ha argumentado que los alelos MHC poco comunes recién formados a los cuales el patógeno aún no se adapta tienen más probabilidades de conferir ventaja al huésped y de seleccionarse durante las epidemias. Las nuevas variantes de alelos HLA clase I y clase II surgen por mutación puntual y varios tipos de recombinación, que pueden implicar alelos del mismo gen o de dos genes distintos de la misma familia (figura 5-34). Al parecer, se favorecen en particular nuevos alelos HLA en los cuales un pequeño segmento de un alelo ha sido sustituido por la sección homóloga de otro, con la introducción de varias sustituciones de aminoácidos que cambian los residuos de o en el surco de unión a péptido (figura 5-29). El mecanismo de recombinación que produce tales variantes se ha denominado conversión interalélica o intercambio de segmento (figura 5-34, recuadro de la izquierda). La selección de nuevos alelos de este tipo ha sido especialmente

Complejo principal de histocompatibilidad

Conversión interalélica exón 1 B*5101

2

153

Conversión génica 3

exón 1

2

3

exón 1

2

B*1501

B*3501

3 Cw*0102

Cw*0102 B*1501

B*5301

intensa en el locus HLA-B de poblaciones indígenas de América Central y del Sur, porque en la actualidad la mayoría de sus alelos HLA-B son “nuevas variantes” específicas de esas poblaciones. En países industrializados, la epidemia actual de infección por el VIH constituye una oportunidad única de estudiar los efectos del polimorfismo de HLA en una enfermedad infecciosa, y viceversa. Además de una ventaja general de la heterocigosidad de HLA (figura 5-35), ciertas familias de alelos (HLA-B14, B27, B57, HLAC8,C14) se asocian con progresión lenta de la enfermedad, mientras que otras se asocian con progresión rápida (HLA-A29, HLA-B22, B35, HLA-C16 y HLADR11). Casi todas las correlaciones se dan con HLA clase I; ello es consistente con el hecho de que el mecanismo principal para el control de la infección es la destrucción de células infectadas por virus efectuada por linfocitos T CD8 citotóxicos.

5.22

Cw*0102

B*4601

El polimorfismo de MHC induce reacciones de linfocitos T capaces de rechazar órganos trasplantados

Figura 5.34 Se generan nuevos alelos MHC por conversión interalélica o conversión génica. La recombinación entre alelos del mismo gen (HLA-B*5101 y HLA-B*3501), como se muestra a la izquierda, y entre alelos de diferentes genes (HLA-B*1501 y HLA-Cw*0102), como se muestra a la derecha, puede dar por resultado la formación de un nuevo alelo en el que se ha remplazado un pequeño bloque de secuencia de DNA. B*5301 es característico de poblaciones africanas y se ha asociado con resistencia al paludismo grave. B*4601 se encuentra en poblaciones del sudeste asiático y se ha asociado con susceptibilidad al carcinoma nasofaríngeo.

Durante el desarrollo de los linfocitos T se eliminan cualesquiera células que tengan receptores del linfocito T capaces de responder a complejos de péptido propio y moléculas MHC clase I y clase II en superficies celulares sanas. Este mecanismo de control de calidad, que impide que los linfocitos T de una persona ataquen sus propios tejidos sanos y causen enfermedad, abarca sólo las isoformas MHC expresadas por esa persona y no otras. En este contexto, las isoformas MHC propio se describen como autólogas, y todas las demás isoformas MHC se describen como alogénicas. Así, en la circulación de cada persona hay linfocitos T capaces de reaccionar a complejos de péptido y moléculas MHC clase I y clase II alogénicas que están presentes en células sanas de otros individuos. Los linfocitos T con esta capacidad se denominan linfocitos T alorreactivos, y los que reaccionan contra cualquier célula alogénica dada constituyen entre 1 y 10% de los linfocitos T circulantes.

100 Figura 5.35 La heterocigosidad de MHC demora la progresión hacia el SIDA en personas infectadas por el VIH-1. Cuando las personas infectadas por el VIH-1 comienzan a producir anticuerpos detectables contra el virus se dice que han experimentado seroconversión. El inicio de los síntomas evidentes de SIDA ocurre años después de la seroconversión. La rapidez de avance al SIDA disminuye con la magnitud de heterocigosidad del HLA, como se muestra aquí mediante una comparación de individuos heterocigotos para todas las moléculas HLA clase I y clase II altamente polimórficas (en rojo) con aquellos que son homocigotos para un locus (en amarillo) o para 2 o 3 loci (en azul).

Porcentaje 80 de individuos infectados 60 por el VIH 40 que permanecen 20 libres de 0 SIDA

0

4 8 12 16 20 Años desde la seroconversión

154

Capítulo 5: Reconocimiento de antígeno por los linfocitos T

Cuando se trasplantan riñones alogénicos a pacientes con insuficiencia renal, existe el gran peligro de que el trasplante sea rechazado por el sistema inmunitario del receptor. Un modo en que esto ocurre se da cuando linfocitos T alorreactivos en la circulación del paciente son activados por moléculas HLA alogénicas expresadas por el injerto, lo que provoca una alorreacción, una potente respuesta de linfocitos T que ataca el injerto. A fin de reducir la probabilidad de rechazo del riñón trasplantado, suele seleccionarse a donadores que tienen combinaciones de alelos HLA idénticas o similares a las del paciente. La combinación de alelos HLA que una persona tiene es su tipo HLA. También se usan fármacos inmunosupresores para prevenir la respuesta alorreactiva de linfocitos T y para tratar el rechazo cuando ocurre. Una situación natural donde ocurren alorreacciones es el embarazo, en el cual el sistema inmunitario de la madre puede ser estimulado por las moléculas HLA del feto que provienen del padre y no se expresan en las células de la madre. Esta respuesta genera aloanticuerpos en la circulación de la madre con especificidad para moléculas MHC paternas. Aloanticuerpo es el nombre dado a cualquier anticuerpo producido en un miembro de una especie contra una proteína alotípica de otro miembro de la misma especie. Aunque no dañan al feto, que está protegido, los anticuerpos que se producen en el embarazo pueden tener efectos desastrosos si la madre llega a necesitar un trasplante renal en el futuro. Si estos anticuerpos preexistentes reaccionan con las moléculas MHC clase I de las células renales trasplantadas, producen un tipo de rechazo de injerto que es casi imposible de tratar. Para evitar este desenlace se analiza el suero de la paciente en busca de reactividad contra los leucocitos del potencial donador, y se emprende el trasplante sólo si la reacción es aceptablemente baja. Antes de que se dispusiera de métodos de genética molecular, los tipos HLA de receptores y donadores de trasplantes se determinaban usando los aloanticuerpos antiHLA clase I y clase II presentes en sueros obtenidos de mujeres que habían tenido varios hijos.

Resumen En el ser humano, los genes MHC clase I y clase II, altamente polimórficos, están estrechamente ligados en la región HLA del cromosoma 6, que comprende el MHC humano. En contraste con los genes de inmunoglobulina y receptor del linfocito T, los genes MHC clase I y clase II tienen una organización ordinaria y no se reordenan. En el ser humano, los genes MHC clase I codifican las cadenas pesadas (α) de tres moléculas clase I diferentes –HLA-A, HLA-B y HLA-C–, mientras que los genes MHC clase II codifican las cadenas α y β de tres moléculas MHC clase II distintas – HLA-DP, HLA-DQ y HLA-DR–. La microglobulina β2, la cadena ligera de las moléculas MHC clase I, se codifica fuera del MHC, en el cromosoma 15. Ciertos genes MHC clase I y clase II son altamente polimórficos; algunos tienen varios cientos de alelos. Los genes que codifican otras proteínas implicadas en la presentación de antígeno se localizan en el MHC y, como en el caso de los genes MHC clase I y clase II, su expresión es regulada por los interferones producidos durante una respuesta inmunitaria. La estrategia usada por las moléculas MHC para unirse a diversos antígenos contrasta con la usada por los receptores del linfocito T. Las moléculas MHC tienen sitios de unión altamente promiscuos para péptidos; por tanto, una molécula MHC suele ser capaz de presentar una diversidad de antígenos peptídicos a un gran número de receptores del linfocito T con sitios de unión altamente específicos. El polimorfismo en familias de genes de cadena pesada MHC clase I y genes de cadena α y cadena β MHC clase II es una estrategia secundaria que sirve para incrementar la amplitud y potencia de la inmunidad de linfocitos T. También diversifica la inmunidad de linfocitos T en poblaciones humanas, una estrategia que las ayuda a sobrevivir a enfermedades epidémicas pero también creó la principal barrera inmunitaria al trasplante clínico.

Resumen La estructura general de los receptores antigénicos del linfocito T se asemeja a la propia de las inmunoglobulinas de membrana de los linfocitos T, y dichos recepto-

Preguntas

155

res son codificados por genes con organización similar que experimentan reordenamiento génico antes de expresarse. Como en el caso de los linfocitos B, esto da origen a una población de linfocitos T cada uno de los cuales expresa un receptor único. Las diferencias entre inmunoglobulinas y receptores del linfocito T reflejan el hecho de que el receptor del linfocito T se usa sólo como receptor de membrana, mientras que las inmunoglobulinas también se emplean como moléculas efectoras secretorias. Los receptores del linfocito T son más limitados que las inmunoglobulinas en cuanto a los antígenos que fijan; sólo reconocen péptidos cortos unidos a moléculas MHC en una superficie celular. Las dos clases principales de linfocitos T –CD8 y CD4– se especializan en la reacción a patógenos intracelulares y extracelulares, respectivamente. Se activan en respuesta a un antígeno de la fuente apropiada a través de interacciones específicas entre las moléculas MHC que exhiben el antígeno peptídico y las glucoproteínas CD4 o CD8 en la superficie del linfocito T. El procesamiento de antígenos patogénicos extracelulares e intracelulares para convertirlos en péptidos, y su unión a moléculas MHC, ocurren dentro de las células del huésped infectado. Los linfocitos T CD8 citotóxicos son activados por péptidos presentados por moléculas MHC clase I para destruir la célula presentadora de antígeno. La mayoría de las células expresan moléculas MHC clase I, y de este modo pueden presentar péptidos derivados del patógeno a linfocitos T CD8 si son infectadas por un virus u otro patógeno que penetre el citosol. La función de los linfocitos T CD4 es activar otros tipos de células efectoras y convocarlas a sitios de infección a través de interacciones célula-célula y la producción de citocinas. Son activados por péptidos que las moléculas MHC clase II presentan, y estas moléculas sólo suelen expresarse en células presentadoras de antígeno especializadas que captan y procesan material del ambiente extracelular y pueden activar linfocitos T CD4. Las moléculas MHC tienen sitios de unión a péptido promiscuos, una característica que permite que la cantidad relativamente pequeña de diferentes moléculas MHC presentes en cada individuo se una a péptidos de muchas secuencias distintas. La diversidad de péptidos que pueden ser presentados por la población humana en su conjunto es ampliada aún más por la naturaleza altamente polimórfica de genes MHC clase I y clase II. Cada persona difiere de todos los demás individuos en algunos o todos los alelos MHC que posee. De este modo, la población es capaz de reaccionar a los patógenos que encuentra con una amplia diversidad de respuestas inmunitarias individuales. Debido al plimorfismo del MHC, los órganos o tejidos trasplantados entre individuos con diferente tipo MHC provocan intensas respuestas de linfocitos T dirigidas contra las moléculas MHC “extrañas”.

Preguntas 5.1 Describir A) cinco semejanzas entre receptores del linfocito T e inmunoglobulinas, y B) cinco diferencias (aparte del modo en que reconocen al antígeno). 5.2 Comparar la organización del receptor del linfocito T y los genes α y β (los loci TCRα y TCRβ) con la organización de los genes de la cadena pesada y la cadena ligera de las inmunoglobulinas. 5.3 Los receptores del linfocito T no experimentan cambio de isotipo. Sugerir una posible razón. 5.4 La función de las proteínas CD3 y la cadena ζ en la superficie de la célula es a. transducir señales al interior del linfocito T b. unirse a antígeno asociado a moléculas MHC c. unirse a moléculas MHC d. unirse a moléculas CD4 o CD8 e. facilitar el procesamiento de antígenos que se unen a la superficie de los linfocitos T

5.5 Completar de manera exacta el enunciado: “La función de los linfocitos T ______ es hacer o con ______ y ______.” (Seleccionar todos los incisos que sean correctos.) a. CD8; células infectadas por virus; destruir células infectadas por virus b. CD8; linfocitos B; estimular los linfocitos B para que se diferencien en células plasmáticas c. CD4; macrófagos; potenciar las capacidades microbicidas de los macrófagos d. CD4; linfocitos B; estimular los linfocitos B para que se diferencien en células plasmáticas e. Todo lo anterior es exacto 5.6 La consecuencia inmunitaria de la inmunodeficiencia combinada grave (SCID) causada por un defecto en los genes RAG-1 o RAG-2 es a. falta de recombinación somática en loci de los genes del receptor del linfocito T e inmunoglobulina b. falta de recombinación somática en loci del receptor del linfocito T

156

Capítulo 5: Reconocimiento de antígeno por los linfocitos T

c. falta de recombinación somática en loci de inmunoglobulina d. falta de hipermutación somática en loci de receptor del linfocito T e inmunoglobulina e. falta de hipermutación somática en loci del receptor del linfocito T 5.7 A. 1) Describir la estructura de una molécula MHC clase I, identificando los distintos dominios y cadenas polipeptídicas. 2) ¿Cuáles son los nombres de las moléculas MHC clase I producidas en el ser humano? ¿Qué parte de la molécula se codifica dentro de la región MHC del genoma? 3) Indicar cuáles dominios o partes de dominios participan en lo siguiente: unión a antígeno; unión del receptor del linfocito T; unión del correceptor del linfocito T. 4) ¿Cuáles dominios son los más polimórficos? B. Repetir lo anterior para la molécula MHC clase II. 5.8 La variación de aminoácidos entre alotipos MHC clase II que presentan antígenos a linfocitos T CD4 se concentra a. donde la molécula MHC hace o con los correceptores CD4 o CD8 b. en la cadena β, porque la cadena α es monomórfica c. donde la molécula MHC hace o con péptido y receptor del linfocito T d. en la cadena α, porque la cadena β es monomórfica e. a todo lo largo de las cadenas α y β en todos los dominios 5.9 ¿Qué significan los términos a) procesamiento de antígeno y b) presentación de antígeno? c) ¿Por qué son necesarios estos procesos para que los linfocitos T puedan activarse? 5.10 A. Describir en orden cronológico los pasos de la vía de procesamiento de antígenos endógenos para patógenos citosólicos intracelulares. B. 1) Indicar cuál sería el resultado si una cadena α del MHC clase I no pudiera asociarse a microglobulina β2, y 2) qué ocurriría si el transportador TAP faltara como resultado de una mutación. Explique sus respuestas. 5.11 Indicar cuál de los siguientes elimina CLIP de moléculas MHC clase II. a. HLA-DM b. HLA-DO c. HLA-DP d. HLA-DQ e. HLA-DR

5.12 A. Describir en orden cronológico los pasos de la vía de procesamiento de antígeno para patógenos extracelulares. B. Indicar cuál sería el resultado si 1) una cadena invariante fuera defectuosa o faltara, o 2) si no se expresara HLA-DM. 5.13 A. ¿Cuál es la diferencia entre familia multigénica y polimorfismo alélico? B. ¿De qué manera la variación del MHC a causa de una familia multigénica y de polimorfismo alélico influye en los antígenos que los linfocitos T de una persona pueden reconocer? 5.14 ¿Qué pruebas apoyan la propuesta de que la diversidad del MHC surgió por selección natural inducida por patogenos infecciosos y no exclusivamente por mutaciones al azar del DNA? 5.15 Britania H., de 16 años, acudió al médico a causa de una pequeña pústula alrededor de las narinas que creció y ahora muestra signos de ulceración típica de una enfermedad granulomatosa crónica. El año pasado ella experimentó una lesión similar en el muslo izquierdo, la cual sanó con lentitud, dejando una cicatriz hiperpigmentada. También tiene el antecedente de infecciones bacterianas crónicas de las vías respiratorias superiores e inferiores. La citometría de flujo de sangre periférica reveló recuentos anormalmente bajos de moléculas MHC clase I en las superficies celulares y cantidades anormalmente bajas de linfocitos T CD8. Se hizo el diagnóstico de síndrome de linfocitos desnudos tipo I. Esta etiología sería explicada por una deficiencia de: a. HLA-DM b. Cadena invariante c. Péptido de cadena invariante asociado a clase II d. TAP1 o TAP2 e. Transactivador de MHC clase II (CIITA)

6

Cavidades medulares de los huesos en las cuales se desarrollan linfocitos B.

Capítulo 6

Desarrollo de los linfocitos B

Los linfocitos B del sistema inmunitario humano tienen la capacidad de producir inmunoglobulinas específicas para casi cualquier variación por mínima que sea en la estructura química; esto da a cada persona el potencial de generar anticuerpos contra todos los microorganismos infecciosos que podrían encontrarse en el transcurso de la vida. Sin embargo, el cuerpo no acumula todos los linfocitos B necesarios para ello. Quizá eso implicaría dedicar la vasta mayoría de los recursos del cuerpo al sistema inmunitario, dejando a éste poco que proteger. En cambio, el cuerpo porta un inventario menos completo de linfocitos B, pero el cual expande y contrae sus clonas individuales según sus necesidades y circunstancias. Este sistema es alimentado por células madre de la médula ósea, que generan más de 60 000 millones de nuevos linfocitos B cada día de la vida. El desarrollo de los linfocitos B a partir de células madre de la médula ósea a través de células plasmáticas productoras de anticuerpos es el tema de este capítulo. El desarrollo de los linfocitos B puede dividirse en seis fases funcionalmente distintas (figura 6-1). En la primera fase de desarrollo, que se describe en la primera parte del capítulo, las células precursoras de los linfocitos B presentes en la médula ósea adquieren receptores antigénicos funcionales mediante los reordenamientos de genes de inmunoglobulina descritos en el capítulo 4. Aunque cada linfocito B maduro expresa inmunoglobulina de una sola especificidad antigénica como su receptor, la población de linfocitos B como un todo representa un vasto repertorio de inmunoglobulinas con diferentes especificidades de unión. En la segunda parte de este capítulo se describe el modo en que este repertorio se modifica de distintas maneras a medida que los linfocitos B maduran y viajan de la médula ósea a los órganos linfáticos secundarios, donde pueden ser activados por antígeno para participar en la defensa del cuerpo. La segunda fase en el desarrollo de los linfocitos B es una de selección negativa, que impide el surgimiento de linfocitos B con receptores que se unan a constituyentes normales del cuerpo humano. Tales células son un peligro latente debido a su potencial de atacar tejidos sanos y producir enfermedad autoinmunitaria. La selección negativa comienza en la médula ósea y continúa conforme los linfocitos B inmaduros salen de la médula ósea y viajan a los órganos linfáticos secundarios.

Figura 6-1 El desarrollo de los linfocitos B puede dividirse en seis fases funcionales distintas.

Fase 1

Fase 2

Fase 3

Fase 4

Fase 5

Fase 6

Generación de receptores del linfocito B diversos y expresados clonalmente en la médula ósea

Modificación, eliminación o desactivación de receptores del linfocito B que se unen a componentes del cuerpo humano

Promoción de una parte de los linfocitos B inmaduros para convertirse en linfocitos B maduros en los tejidos linfáticos secundarios

Recirculación de linfocitos B maduros entre linfa, sangre y tejidos linfáticos secundarios

Activación y expansión clonal de linfocitos B por antígenos derivados de patógenos en tejidos linfáticos secundarios

Diferenciación a plasmocitos secretores de anticuerpo y linfocitos B de memoria en tejido linfático secundario

Ensamblaje del repertorio

Selección negativa

Selección positiva

Búsqueda de infección

Detección de infección

Ataque de la infección

160

Capítulo 6: Desarrollo de los linfocitos B

Figura 6-2 Los linfocitos B se desarrollan en la médula ósea y luego migran a tejidos linfáticos secundarios. Los linfocitos B que salen de la médula ósea (amarillo) son llevados en la sangre a ganglios linfáticos, bazo, placas de Peyer (todos en verde) y otros tejidos linfáticos secundarios como los que recubren las vías respiratorias (no se ilustran).

La tercera fase es de selección positiva, en la cual los linfocitos B inmaduros compiten por el número limitado de sitios en los folículos de los tejidos linfáticos secundarios donde deben completar su maduración (figura 6-2). En la cuarta fase, los linfocitos B maduros viajan entre tejidos linfáticos secundarios en la linfa y la sangre, patrullando en busca de infecciones y los antígenos derivados de patógeno a los cuales se unen los receptores del linfocito B. La activación de linfocitos B por antígeno en la quinta fase lleva a la proliferación y expansión clonal de los linfocitos B específicos de antígeno. En la sexta fase, la diferenciación y diversificación de los linfocitos B dentro de cada clona expandida da origen a células plasmáticas que proporcionan anticuerpos para atacar la infección del momento y linfocitos B de memoria para la expedita eliminación de cualesquiera infecciones futuras por el mismo patógeno. En cada fase del desarrollo de los linfocitos B, por diversas razones se impide que cantidades significativas de células avancen a la siguiente etapa. De manera global, la eficacia del desarrollo de los linfocitos B es muy baja, pero ése es el precio de tener una capacidad casi infinita de producir anticuerpos contra cualquier patógeno posible.

Ganglio linfático Bazo

Placas de Peyer

Desarrollo de los linfocitos B en la médula ósea El único propósito de un linfocito B es producir una inmunoglobulina. En consecuencia, el desarrollo de los linfocitos B en la médula ósea puede dividirse en etapas que corresponden a los pasos sucesivos en el reordenamiento y la expresión de los genes de inmunoglobulina. La calidad de los reordenamientos génicos y las proteínas que se producen se evalúa en dos puntos de verificación, y el desarrollo ulterior se interrumpe si aquélla deja que desear. En esta parte del capítulo se verá cómo se disponen y controlan los reordenamientos génicos para producir un linfocito B inmaduro que sólo genera un tipo de cadena pesada y un tipo de cadena ligera, y por tanto expresa inmunoglobulina de una sola especificidad antigénica en su superficie.

6.1

CD34 Célula madre hematopoyética pluripotente

CD7

CD34 Progenitora linfocítica común

El desarrollo del linfocito B en la médula ósea procede por varias etapas CD10

En la médula ósea, las células madre hematopoyéticas pluripotentes dan origen a las células progenitoras linfoides comunes, que tienen el potencial de producir tanto linfocitos B como linfocitos T (figura 1-14). Algunas de estas células se convierten en células precursoras destinadas a convertirse en linfocitos B (figura 6-3). Todas estas células precursoras indiferenciadas pueden distinguirse por marcadores de superficie celular. Uno de éstos es la proteína CD34, presente en todas las células madre hematopoyéticas humanas y se aprovecha en medicina a través del uso de anticuerpos monoclonales antiCD34 a fin de separar células madre hematopoyéticas de otras células de la médula ósea para su uso en trasplante terapéutico. Las primeras células identificables del linaje del linfocito B se denominan pro-B (figura 6-3). Estas células progenitoras retienen una capacidad limitada de autorrenovación, y se dividen para producir más pro-B y células que continuarán desarrollándose. El principal suceso en la etapa de pro-B es el reordenamiento de los genes de cadena pesada, que siempre precede al reordenamiento de los genes de cadena ligera. La unión de los segmentos génicos DH y JH ocurre en la etapa de pro-B temprano, y es seguida en la etapa de pro-B tardío por la unión de un segmento VH al DJH reordenado. El gen reordenado se transcribe al gen de la región C μ, que es el gen C más cercano a la región V reordenada (figura 4-22). El transcrito de RNA se empalma a fin de producir mRNA para la cadena pesada μ, el primer tipo de cadena de inmunoglobulina producido por un linfocito B en desarrollo. Una vez que un

CD45RA

IL-7Rα Precursora de linfocitos B CD10

Pro B

Figura 6-3 Los prolinfocitos B se desarrollan a partir de la célula madre hematopoyética pluripotente. Las células en diferentes etapas pueden identificarse por los marcadores proteínicos en sus superficies.

Desarrollo de los linfocitos B en la médula ósea

Célula madre Genes de cadena H Genes de cadena L Estatus de Ig

Línea germinativa Línea germinativa

Ninguna

Prolinfocito B temprano Reordenamiento D–J

Prolinfocito B tardío Reordenamiento V–DJ

Prelinfocito B grande VDJ reordenados

Prelinfocito B pequeño VDJ reordenados

Linfocito B inmaduro VDJ reordenados

Línea germinativa

Línea germinativa

Línea germinativa

V–J en reordenamiento

VJ reordenados

Se produce cadena pesada μ

Se produce cadena pesada μ en el retículo endoplásmico

Ninguna

Ninguna

Figura 6-4 El desarrollo de los linfocitos B en la médula ósea procede en fases definidas por el reordenamiento y la expresión de los genes de inmunoglobulina. En la célula madre, los genes de inmunoglobulina (Ig) están en la configuración de la línea germinativa. Los primeros reordenamientos ocurren en los genes de cadena pesada (cadena H). La unión de DH a JH define el pro-B temprano, que se convierte en un pro-B tardío al unirse VH a DJH.

Cadena pesada μ. Cadena ligera λ o κ. IgM en la superficie

La expresión de una cadena μ funcional define los pre-B grandes. Éstos proliferan y producen pre-B pequeños en los cuales ocurre el reordenamiento de los genes de cadena ligera (cadena L). El reordenamiento exitoso de los genes de cadena ligera y la expresión de IgM en la superficie celular definen el linfocito B maduro.

linfocito B expresa una cadena μ se conoce como pre-B. Los pre-B constituyen dos etapas en el desarrollo del linfocito B: los pre-B grandes, menos maduros, y los pre-B pequeños, más maduros (figura 6-4). Los pre-B grandes han reordenado con éxito un gen de cadena pesada y formado una cadena pesada μ; han cesado los reordenamientos de genes de cadena pesada pero aún deben comenzar el reordenamiento de los genes de cadena ligera. El reordenamiento de los genes de cadena ligera ocurre en los pre-B pequeños. Los genes de la cadena ligera κ son los primeros en reordenarse, y sólo si esos reordenamientos fallan en producir una cadena κ viable se reordenan los genes de la cadena ligera λ. Cuando se logra la unión exitosa de segmentos V y J de cadena ligera, se sintetiza y ensambla una proteína de cadena ligera en el retículo endoplásmico con las cadenas μ para formar IgM de membrana. La IgM se asocia además con Igα e Igβ para formar un complejo receptor del linfocito B funcional, que entonces se transporta a la superficie celular (Sección 4.12). El reordenamiento de los genes de cadena ligera cesa y el prelinfocito B pequeño se transforma en un linfocito B inmaduro.

6.2

161

El desarrollo del linfocito B es estimulado por las células del estroma de la médula ósea

El desarrollo del linfocito B en la médula ósea depende de una red de células del estroma no linfáticas, que aportan microambientes especializados para los linfocitos B en diversas fases de maduración (figura 6-5). Estroma es el nombre dado a las células de sostén y al tejido conectivo en cualquier órgano. Dichas células realizan dos funciones bien definidas. Primero, establecen os específicos con los linfocitos B en desarrollo a través de la interacción de moléculas de adhesión y sus ligandos. En segundo lugar, producen factores de crecimiento que actúan en los linfocitos B a los que están unidos, por ejemplo el factor de células madre unido a membrana (SCF), que es reconocido por un receptor llamado Kit en los linfocitos B en maduración. Otro factor de crecimiento importante para el desarrollo de los linfocitos B es la interleucina 7 (IL-7), una citocina secretada por células del estroma que actúa en los pro-B tardíos y los pre-B. Las células madre más inmaduras yacen en una región de la médula ósea llamada subendostio, que es adyacente a la superficie interior del hueso. A medida que los linfocitos B maduran se desplazan, manteniendo o con las células del estroma, hacia el eje central de la cavidad ósea. Etapas de la maduración posteriores dependen menos del o con las células del estroma, lo cual permite que los linfocitos B finalmente salgan de la médula ósea. Las siguientes fases del desarrollo ocurren después de que el linfocito B inmaduro abandona ésta, en un órgano linfático secundario como un ganglio linfático, el bazo o una placa de Peyer. Es aquí donde el linfocito B inmaduro se convierte en uno maduro capaz de responder a su antígeno específico.

162

Capítulo 6: Desarrollo de los linfocitos B

Célula progenitora linfocítica

Pro-B temprano

Pro-B tardío

Pre-B

Receptor de IL-7 Dos CAM

Linfocito B inmaduro

IL-7

VLA-4 Dos CAM

VCAM-1

lgM

IL-7

Kit SCF

Célula del estroma de la médula ósea

L L

a

6.3

b

El reordenamiento del locus de la cadena pesada en el pro-B es un proceso ineficaz

El control de calidad es una necesidad absoluta en el desarrollo de los linfocitos B, porque el proceso de reordenamiento génico es inherentemente impreciso e ineficiente. Estas complicaciones se deben en mayor medida a la adición aleatoria de nucleótidos N y P, que ocurre al formarse las uniones entre segmentos génicos V, D y J (Sección 4.9). Tales adiciones pueden cambiar el marco de lectura de la secuencia de DNA, de modo que ya no codifique una cadena pesada de inmunoglobulina. Los reordenamientos génicos que no se traducen en una proteína útil se denominan reordenamientos no productivos. Aquellos reordenamientos que preservan un marco de lectura correcto y dan origen a una cadena de inmunoglobulina completa y funcional reciben el nombre de reordenamientos productivos. En cada suceso de reordenamiento, hay sólo una de tres probabilidades de que se mantenga el marco de lectura correcto. Cada linfocito B tiene dos copias del locus de cadena pesada de inmunoglobulina, lo cual ayuda a incrementar la probabilidad de que un pro-B experimente un reordenamiento del gen de cadena pesada productivo. Las dos copias de cada locus están en cromosomas homólogos; una se hereda de la madre y la otra del padre. En el linfocito B en desarrollo, pueden ocurrir reordenamientos génicos en ambos cromosomas homólogos. Por tanto, un linfocito B que ha hecho un reordenamiento no productivo en un cromosoma aún tiene una oportunidad de producir una cadena pesada si realiza un reordenamiento productivo en el locus del otro cromosoma homólogo. Si los linfocitos B en desarrollo hacen reordenamientos no productivos en ambas copias del gen de cadena pesada pierden su potencial de producir inmunoglobulina; no se desarrollan más y mueren en la médula ósea. Para que un pro-B temprano reordene los genes de cadena pesada de inmunoglobulina debe expresar los genes activadores de la recombinación RAG-1 y RAG-2, además de otras enzimas modificadoras del DNA necesarias para cortar, pegar y

Figura 6-5 Las primeras fases del desarrollo del linfocito B dependen de las células del estroma de la médula ósea. Los recuadros superiores muestran las interacciones de los linfocitos B en desarrollo con las células del estroma de la médula ósea. Células madre y pro-B tempranos utilizan la integrina VLA-4 para unirse a la molécula de adhesión VCAM-1 en las células del estroma. Esto y las interacciones entre otras moléculas de adhesión celular (CAM) promueven la unión del receptor Kit en la superficie del linfocito B a factor de células madre (SCF) en la superficie de la célula del estroma. La activación de Kit hace que el linfocito B prolifere. Los linfocitos B en una fase ulterior de la maduración requieren de interleucina 7 (IL-7) que estimule su crecimiento y proliferación. El recuadro a es una micrografía óptica de un cultivo de tejido que muestra progenitoras de linfocitos B redondas pequeñas en estrecho o con células del estroma, las cuales tienen largas prolongaciones que las fijan a la caja de plástico en que se desarrollan. El recuadro b es una micrografía electrónica de gran aumento que muestra dos células linfáticas (L) en el proceso de adherirse a una célula estromática aplanada. Micrografías cortesía de A. Rolink (a); Paul Kincade y P.L. Witte (b).

Desarrollo de los linfocitos B en la médula ósea

Pro-B temprano

Pro-B tardío

Reordenamiento de los genes de cadena H

Reordenamiento de los genes de cadena H

Reordenamientos D–J en ambos cromosomas

Reordenamiento VD–J en el primer cromosoma

Reordenamiento productivo Reordenamiento no productivo

Reordenamiento V–DJ en el segundo cromosoma

Señal para sobrevivir y convertirse en prelinfocitos B: 50% de las células

Señal para morir por apoptosis: 50% de las células

agregar al DNA (Sección 4.9). Dos factores de transcripción llamados E2A y EBF son responsables de estos cambios en la expresión génica. También inducen la expresión de Pax-5, otro factor de transcripción que es responsable de activar los genes para muchas proteínas que sólo se expresan en los linfocitos B, incluidas Igα y una proteína de superficie celular llamada CD19, que en los linfocitos maduros forma parte del correceptor del linfocito B que ayuda a la célula a reaccionar a antígeno. El primer paso en el reordenamiento es la unión de un segmento génico DH a un segmento génico JH, lo cual ocurre al mismo tiempo en las dos copias del locus de cadena pesada (figura 6-6). Este reordenamiento es relativamente eficiente porque los segmentos D humanos dan una secuencia proteínica funcional cuando se leen en cualquiera de los tres marcos de lectura. El segundo paso en el reordenamiento de los genes de cadena pesada es la unión de un segmento génico VH a la secuencia DJH reordenada. Este reordenamiento primero se limita a uno solo de los loci de cadena pesada. Sólo cuando un reordenamiento VH a DJH en el primer cromosoma es no productivo procede el reordenamiento en el otro cromosoma. La tasa de fracaso de dos tercios en el mantenimiento del marco de lectura, y las probabilidades independientes de éxito debidas a la posibilidad de realizar el proceso en dos cromosomas, significan que sólo algo más de la mitad del número total de prolinfocitos B producen un gen de cadena pesada funcional. Estas células avanzan en la vía del desarrollo para convertirse en pre-B grandes productores de cadenas μ y capaces de dividirse. Aquellos pro-B que no pueden producir una cadena μ mueren por apoptosis en la médula ósea. Las células destinadas a morir incluyen pro-B que produjeron dos reordenamientos VH a DJH improductivos y también los que realizaron dos reordenamientos DH a JH no productivos. A pesar de su fracaso, se permite que estas últimas células procedan al reordenamiento VH a DJH aunque éste no podrá tener un efecto útil. Una característica general del desarrollo del linfocito es que la apoptosis es la vía que se sigue como regla a menos que se reciba una señal positiva para la supervivencia y la ulterior diferenciación. Tales señales se denominan señales de supervivencia.

6.4

El receptor del prelinfocito B vigila la calidad de las cadenas pesadas de inmunoglobulina

Un criterio que un pro-B debe satisfacer para sobrevivir es que produzca una cadena pesada μ. El segundo criterio es que la cadena μ demuestre la capacidad de combinarse con una cadena ligera de inmunoglobulina. En esta etapa del desarrollo del linfocito B no hay cadenas ligeras genuinas con las cuales hacer tal prueba, pero los pro-B sintetizan dos proteínas, VpreB y λ5, que se unen a cadenas pesadas μ de una manera que imita la cadena ligera de inmunoglobulina. VpreB es estructuralmente similar a la región variable, y λ5 es como una región constante; juntas forman lo que se conoce como la cadena ligera sustituta. VpreB y λ5 son codifica-

163

Figura 6.6 Los genes de cadena pesada de inmunoglobulina en los pro-B experimentan tanto reordenamientos productivos como no productivos. Un reordenamiento productivo permite al linfocito B pasar a la siguiente fase del desarrollo. Los reordenamientos ocurren en los genes de cadena pesada de ambos cromosomas, y si ninguno es exitoso la célula muere.

164

Capítulo 6: Desarrollo de los linfocitos B

Figura 6-7 El receptor del pre-B es parecido al receptor del linfocito B. El receptor del pre-B se distingue del propio del linfocito B en que carece de una cadena ligera de inmunoglobulina, la cual es remplazada por la cadena ligera sustituta formada por los polipéptidos VpreB y λ5. Se piensa que el receptor del pre-B no llega a la superficie celular sino que permanece dentro de la célula en el citoplasma, como parte de vesículas rodeadas por membrana.

das por genes ordinarios que no se reordenan y están separados de los loci de inmunoglobulina. La transcripción de los genes VpreB y λ5 es controlada por los factores de transcripción E2A y EBF. En el retículo endoplásmico del pro-B la cadena μ forma homodímeros unidos por enlaces disulfuro y tiene la oportunidad de ensamblarse con VpreB, λ5, Igα e Igβ para formar un complejo parecido al receptor del linfocito B (figura 6-7). Éste se denomina receptor del prelinfocito B porque su presencia envía la señal que permite a un pro-B convertirse en un pre-B. El reordenamiento génico en el locus de cadena pesada de inmunoglobulina cesa y la célula experimenta varias rondas de división celular que marcan la transición de los pro-B a pre-B grandes. Si la cadena μ de un pro-B se ensambla de modo deficiente con la cadena ligera sustituta, no se produce un receptor de pre-B funcional y la célula muere por apoptosis. El complejo de VpreB, λ5 y la cadena μ no tiene un sitio de unión a antígeno como el de IgM; tampoco está el receptor del pre-B bien representado en la superficie celular. Estas características sugieren, sin demostrar, que la señalización desde el receptor del pre-B no requiere de la unión de un ligando o la presencia del receptor en la superficie celular, sino sólo el ensamblaje del complejo en sí. La importancia del receptor del pre-B para el desarrollo del linfocito B es puesta de relieve por el caso de un pequeño que heredó de ambos padres alelos defectuosos del gen λ5. Ninguno de los linfocitos B en desarrollo de este niño pudo ensamblar un receptor de pre-B, ni siquiera aquellos que producían cadenas μ completamente funcionales, y de este modo todos los linfocitos B fueron destinados a morir por apoptosis en la fase de pro-B. La consecuencia para el paciente fue una profunda inmunodeficiencia de linfocitos B. Esto dio por resultado infecciones bacterianas persistentes, que se curaban con antibióticos y prevenían con inyecciones de anticuerpos obtenidos de la sangre de donantes sanos.

6.5

El receptor del pre-B causa exclusión alélica en el locus de cadena pesada de inmunoglobulina

Además de eliminar linfocitos B incapaces de producir cadenas μ funcionales, el ensamblaje del receptor del pre-B también impide que los linfocitos B produzcan más de una cadena μ funcional. En un pro-B en el que el reordenamiento del primer locus de inmunoglobulina es exitoso, la síntesis de cadena μ y el ensamblaje del receptor del pre-B rápido envían señales para que cese la transcripción de los genes RAG. También señalizan la degradación de las proteínas RAG y la reorganización de la estructura de la cromatina del locus de cadena pesada a un estado que resiste el reordenamiento génico. Estos tres efectos actúan de modo sinérgico para impedir el reordenamiento del segundo locus de cadena pesada de inmunoglobulina y la producción de una segunda cadena μ. Este fenómeno, por el cual una célula expresa sólo una de sus dos copias de un gen, se denomina exclusión alélica. Aunque cualquier linfocito B individual expresa sólo un alelo, los dos alelos se expresan por igual en la población de linfocitos B. La ventaja de la exclusión alélica se aprecia mejor considerando la alternativa. Un linfocito B que produjera dos cadenas μ con diferentes especificidades de unión a antígeno en iguales cantidades expresaría tres tipos de receptor de linfocito B, de los cuales el más abundante tendría dos cadenas μ distintas y por tanto dos sitios de unión de diferente especificidad antigénica. Estos receptores serían funcionalmente subóptimos porque no podrían formar fuertes uniones bivalentes con antí-

Receptor del prelinfocito B

Cadena ligera λ5 sustituta

VpreB

Igβ Igα

Cadena pesada

Receptor del linfocito B

Cadena ligera Igβ Igα Cadena pesada

Desarrollo de los linfocitos B en la médula ósea

genos multivalentes (figura 6-8). Los problemas causados por esta heterogeneidad se complicarían exponencialmente cuando tal linfocito B produjera células plasmáticas secretores de IgM pentamérica (figura 4-29). Los anticuerpos serían muy heterogéneos, y menos de 0.1% de ellos contendrían 10 cadenas μ idénticas. Mediante este simple recuento, se estima que los anticuerpos alélicos producidos por linfocitos B bajo la exclusión alélica son más de 100 veces más eficaces que los formados por linfocitos B hipotéticos sin exclusión alélica. Estas consideraciones fueron de importancia práctica al principio del desarrollo de los anticuerpos monoclonales para aplicaciones de diagnóstico y terapéuticas (secciones 4.5 y 4.6). Los primeros anticuerpos monoclonales se produjeron mediante hibridomas que expresaban dos cadenas pesadas distintas y dos cadenas ligeras distintas. Una cadena pesada y una ligera provenían de un linfocito B esplénico del ratón inmunizado con el antígeno blanco deseado, y juntas formaban una IgG específica para el antígeno inmunizante. Las otras cadenas pesada y ligera eran producidas por la célula tumoral de mieloma a la que se habían fusionado las células esplénicas (Sección 4.5) y que producían una inmunoglobulina de especificidad distinta y desconocida. Estas células de hibridoma ensamblaban 16 formas distintas de IgG, de las cuales sólo una tenía dos sitios de unión idénticos específicos para el antígeno deseado, y tres formas tenían un sitio de unión específico. No era fácil separar las formas, por lo que la mayor parte del antígeno producido (12 de 16 formas) era inactiva. Un avance importante en la producción de anticuerpos monoclonales provino del uso de de fusión del mieloma que se seleccionaban de manera deliberada para la pérdida de genes de inmunoglobulina funcionales. Los hibridomas obtenidos con estos de fusión producían inmunoglobulina homogénea específica para el antígeno inmunizante.

6.6

El reordenamiento de los loci de cadena ligera por prelinfocitos B es relativamente eficaz

Cada pre-B grande pasa por varias rondas de división celular, que producen una clona de alrededor de 100 pre-B pequeños en reposo los cuales expresan cadenas μ idénticas pero ya no producen la cadena ligera sustituta ni el receptor del pre-B. En esta etapa los linfocitos B se dedican a producir una cadena ligera propiamente dicha. Los genes RAG, que se desactivaron en los prelinfocitos B en división, se reactivan ahora; se producen proteínas RAG y los genes de cadena ligera de inmunoglobulina comienzan a reordenarse. Los reordenamientos ocurren en un locus de cadena ligera a la vez, y el locus κ suele reordenarse antes que el locus λ. Mientras que para reunir los segmentos V, D y J del locus de cadena pesada se requieren dos procesos de recombinación, sólo se requiere un proceso que una V con J para reordenar un gen de cadena ligera. Aunque esto reduce la diversidad que se obtiene al combinar diferentes segmentos génicos, tiene la ventaja de que pueden hacerse varios intentos de reordenar el mismo gen de cadena ligera usando segmentos génicos V y J que no participaron en reordenamientos previos (figura 6-9). Esto no es posible en el locus de cadena pesada, porque los dos primeros reordenamientos que unen un segmento V a uno D y uno J escinden todos los demás segmentos D. Por tanto, pueden hacerse varios intentos de reordenar el locus de la cadena ligera κ en uno u otro cromosoma antes de comenzar el reordenamiento de un locus de cadena λ en un cromosoma distinto. La posesión de cuatro loci de cadena ligera, y la oportunidad de realizar varios intentos de reordenar cada locus, significan que alrededor de 85% de la población de prelinfocitos B realiza un reordenamiento exitoso de un gen de cadena ligera (figura 6-10). De manera global, menos de la mitad de las células del linaje B producidas en la médula ósea terminan por producir cadenas pesadas y ligeras de inmunoglobulina funcionales. Aunque no hay diferencias funcionales entre los isotipos de cadena ligera κ y λ, el beneficio de tener los dos isotipos es que incrementa la frecuencia de éxito de los prelinfocitos B pequeños para producir inmunoglobulina. El hecho de que

165

La exclusión alélica produce receptores del linfocito B homogéneos con gran avidez de unión

La ausencia de exclusión alélica produce receptores del linfocito B heterogéneos con baja avidez de unión

Figura 6-8 La exclusión alélica en los loci de inmunoglobulina da por resultado linfocitos B con receptores antigénicos de una sola especificidad. El recuadro superior muestra la unión de antígeno a los receptores de un linfocito B que expresa inmunoglobulina producida a partir de un solo locus de cadena pesada y un solo locus de cadena ligera de inmunoglobulina. Todos los receptores tienen sitios de unión idénticos y se unen a su antígeno con gran avidez. El recuadro inferior muestra los receptores del linfocito B formados en un linfocito B hipotético que expresa inmunoglobulina de ambos loci de cadena pesada de inmunoglobulina y un locus de cadena ligera. Se forman inmunoglobulinas híbridas con sitios de unión a antígeno desiguales, que fijan antígeno de modo deficiente y con baja avidez. Las desigualdades serían aún mayores en un linfocito B que expresara dos genes de cadena pesada y dos de cadena ligera.

166

Capítulo 6: Desarrollo de los linfocitos B

Son posibles reordenamientos sucesivos en los loci de cadena ligera de inmunoglobulina Vκn

Vκ2

Vκ1

Cκ

Jκ1–5

Primera recombinación VJ Vκn

Vκ2

Vκ1 Jκ Jκ Jκ Jκ

Cκ

Reordenamiento no productivo Segunda recombinación VJ Vκn

Vκ2 J κ J κ

Cκ

Reordenamiento no productivo Tercera recombinación VJ Vκ n J κ

Cκ

dos tercios de las inmunoglobulinas humanas tengan cadenas κ y un tercio tengan cadenas λ indica que tener el segundo isotipo ha incrementado en 50% la tasa de éxito. Cuando se ha formado un gen de cadena ligera funcional, se producen y ensamblan cadenas ligeras con cadenas μ en el retículo endoplásmico para generar IgM. La asociación con los componentes de señalización Igα e Igβ forma el receptor del linfocito B maduro, y entonces dicho receptor se desplaza a la superficie celular (figura 6-7). La presencia de un receptor de linfocito B funcional en la superficie envía señales al interior de la célula que rápido desactivan el reordenamiento del gen de cadena ligera. Este control, análogo al ejercido por el receptor del pre-B sobre el locus de cadena pesada, asegura que un receptor de linfocito B exprese sólo una forma de cadena ligera de inmunoglobulina. Dado que hay dos isotipos de cadena ligera, la regulación consiste tanto de exclusión alélica como de exclusión de isotipo. Con un receptor de linfocito B funcional en su superficie y la recombinación detenida en el núcleo, el pre-B se convierte en un linfocito B maduro. Si una célula produce una cadena ligera que no se asocia con la cadena pesada, ello suele deberse a una falla en la cadena ligera, porque la competencia de la cadena pesada ya ha sido verificada por la cadena ligera sustituta. En estas circunstancias, la recombinación continúa hasta que se produce una cadena ligera funcional o hasta que ya no son posibles más reordenamientos porque se han usado todos los segmentos génicos V o J. El reordenamiento de la cadena ligera ocurre de manera independiente en cada uno de los alrededor de 100 prelinfocitos B pequeños que descienden de un mismo prelinfocito B grande, por lo que expresan la misma cadena μ. En cada una de estas células se realizan diferentes reordenamientos de cadena ligera. Una tasa de éxito de 85% en la manufactura de cadenas ligeras significa que alrededor de 85 de estos pre-B pequeños se convertirán en linfocitos B inmaduros productores de IgM. Se obtienen dos beneficios de la expansión clonal de los pre-B grandes. Primero, garantiza que la inversión hecha para obtener cada cadena pesada funcional nunca se pierda por incapacidad de producir una cadena ligera. En segundo lugar, crea una población diversa de linfocitos B inmaduros con la misma cadena μ, pero una cadena κ o λ diferente. Así, la expansión clonal ha permitido que un reordenamiento de cadena pesada exitoso genere hasta 85 clonas de linfocitos B inmaduros con diferentes especificidades antigénicas.

Figura 6-9 Los reordenamientos no productivos de genes de cadena ligera pueden subsanarse mediante ulterior reordenamiento génico. La organización de los loci de cadena ligera permite que reordenamientos no productivos iniciales en un locus sean seguidos por más reordenamientos del mismo locus, los cuales pueden desembocar en la producción de una cadena ligera funcional. Se ilustra este tipo de rescate para el gen de cadena ligera κ. Después de un reordenamiento no productivo de Vκ a un Jκ, en el que se ha perdido el marco de lectura traduccional, puede producirse un segundo reordenamiento por medio de Vκ2, o cualquier otro Vκ que esté en el lado 5’ de la primera unión, con un Jκ que esté en el lado 3’ de la primera unión. Cuando se forma la segunda unión, el DNA intermedio que contiene la primera unión se escinde. Hay cinco segmentos génicos Jκ y muchos Vκ, de modo que pueden realizarse hasta cinco intentos sucesivos de reordenamiento productivo en cada uno de los dos loci de cadena ligera κ.

Desarrollo de los linfocitos B en la médula ósea

Pre-B

Linfocito B inmaduro

Reordenamiento génico de la cadena L

El reordenamiento cesa La célula expresa μ/κ

Se reordena el gen κ en el primer cromosoma IgM

Se reordena el gen κ en el segundo cromosoma

Se reordena el gen λ en el primer cromosoma

Se reordena el gen λ en el segundo cromosoma

La célula expresa μ/λ

IgM

Apoptosis Reordenamiento productivo

6.7

Reordenamiento no productivo

Los linfocitos B deben pasar dos puntos de verificación principales en su desarrollo en la médula ósea

Debido a la ineficiencia inherente del proceso de recombinación, los linfocitos B han desarrollado una estrategia conservadora en su desarrollo en la médula ósea. Primero se concentran en producir una cadena pesada, y sólo cuando tiene éxito en ello un linfocito B pasa a producir una cadena ligera. Después de cada proceso las células pasan por un punto de verificación, en el cual se evalúa la calidad de las cadenas de inmunoglobulina. Como se vio en la Sección 6.4, el primero de estos puntos se encuentra en la fase de pro-B tardío, con la formación –o no– de un receptor de prelinfocito B funcional. Durante la fase de pro-B, una mezcla de reordenamientos génicos productivos y no productivos se introduce al azar en los genes de cadena pesada de inmunoglobulina. La variación genética que esto imparte a la población de linfocitos B se somete entonces a estricta selección de su capacidad de producir cadenas μ capaces de ensamblarse en un receptor de pre-B funcional. Si lo logran, sobreviven y multiplican su especie; en caso contrario mueren. La selección por el receptor de pre-B es el primer punto de verificación en el desarrollo de los linfocitos B (figura 6-11). El segundo punto de verificación en el desarrollo de los linfocitos B se encuentra en la fase de pre-B pequeño, cuando han ocurrido reordenamientos productivos y no productivos al azar en los genes de cadena ligera de los pre-B. Las células se seleccionan para vivir con base en su capacidad de producir cadenas ligeras que se unan a las cadenas μ existentes y ensamblen un receptor de linfocito B funcional. En caso contrario mueren en la médula ósea, pero si lo consiguen sobreviven para convertirse en linfocitos B inmaduros (véase la figura 6-11). Así, los únicos linfocitos B que pasan ambos puntos de verificación son aquellos capaces de producir una inmunoglobulina, lo que constituye una propiedad esencial de un linfocito B porque la única función de esta célula en la respuesta inmunitaria es producir inmunoglobulina. Los puntos de verificación en los cuales la selección determina el destino celular son características tanto del desarrollo como de las respuestas inmunitarias de los linfocitos B y T. Un ejemplo que se vio en el capítulo

Figura 6-10 El reordenamiento de los genes de cadena ligera de inmunoglobulina en los pre-B causa la expresión de IgM de superficie celular.

167

168

Capítulo 6: Desarrollo de los linfocitos B

Pro-B temprano

Reordenamiento de genes de cadena pesada

VpreB

λ5

Primer Reordenamiento punto de de genes verificación de cadena ligera

Segundo punto de verificación

Receptor del linfocito B

Receptor del pre-B

Igα e Igβ

Sin receptor del pre-B Apoptosis

Asignación al linaje de linfocitos B

Generación de diversidad de genes de cadena pesada en la población de pro-B

Selección de cadenas pesadas funcionales

Linfocito B inmaduro

Generación de diversidad de genes de cadena ligera en la población de pre-B

Sin receptor del linfocito B Apoptosis

Selección de cadenas ligeras funcionales

Producción de IgM funcional

4 es la maduración de afinidad, en la cual linfocitos B activados por antígeno experimentan hipermutación somática al azar y aquellas células que producen una inmunoglobulina que se une a antígeno con más fuerza son seleccionadas para convertirse en células plasmáticas (Sección 4.14). Los pasos sucesivos en el desarrollo de los linfocitos B se acompañan de cambios en la expresión de proteínas implicadas en el reordenamiento de los genes de inmunoglobulina, la prueba de la calidad de las cadenas de inmunoglobulina y el impulso de la proliferación celular (figura 6-12). Las proteínas RAG-1 y RAG-2 son componentes esenciales de la maquinaria de recombinación (Sección 4.9), y sus genes se activan específicamente en las fases del desarrollo de los linfocitos B en que ocurre el reordenamiento de los genes de cadena pesada o cadena ligera. A la inversa, en la fase de pre-B grande, cuando se examina la calidad del reordenamiento de los genes de cadena pesada y las células exitosas se dividen antes del reordenamiento de los genes de cadena ligera, las proteínas RAG están ausentes. La desoxinucleotidiltransferasa terminal (TdT), la enzima que agrega nucleótidos N en las uniones entre segmentos génicos en reordenamiento, se expresa en pro-B cuando los genes de cadena pesada comienzan a reordenarse y se desactiva en los pre-B pequeños cuando los genes de cadena ligera comienzan a reordenarse; esto explica por qué los nucleótidos N se encuentran en todas las uniones VD y DL de los genes de cadena pesada humanos reordenados pero sólo en alrededor de la mitad de las uniones VJ de los genes de cadena ligera humanos reordenados. Varias proteínas contribuyen al desarrollo de los linfocitos B al transducir señales desde receptores en la superficie celular. La síntesis de los polipéptidos Igα e Igβ se activa en la fase de pro-B y continúa durante toda la vida de un linfocito B, lo cual significa que siempre están disponibles para asociarse con cadenas de inmunoglobulina para formar receptores de pre-B y de linfocito B capaces de transmitir señales a la célula. Esto es importante para la exclusión alélica, porque asegura que el reordenamiento génico pueda detenerse una vez que se ha formado una cadena pesada funcional, y luego una cadena ligera funcional. Sólo cuando los linfocitos B estimulados por antígeno se diferencian en células plasmáticas secretoras de anticuerpo, y ya no se requieren sus receptores de antígeno, los genes para Igα e Igβ se

Figura 6-11 Existen dos puntos de verificación determinantes del destino de los linfocitos B durante el desarrollo de éstos en la médula ósea. Ambos puntos de verificación consisten en el hecho de si se genera un receptor funcional, que es una prueba de que se produjo una cadena pesada funcional (en el primer punto de verificación) o una cadena ligera funcional (en el segundo punto de verificación). Las células que no pasan estos puntos de verificación mueren por apoptosis.

Desarrollo de los linfocitos B en la médula ósea

169

desactivan y deja de haber inmunoglobulina en la superficie celular. Por la misma razón, los componentes λ5 y VpreB de la cadena ligera sustituta están listos para formar receptores del pre-B durante toda la fase de pro-B (figura 6-12). Una variedad de factores de transcripción controlan los genes implicados en el reordenamiento de los genes de inmunoglobulina y el desarrollo del linfocito B; en la figura 6-12 se presentan algunos de ellos. Su actividad coordinada asegura que la maquinaria enzimática para el reordenamiento génico común a los linfocitos B y T se use en los linfocitos B para reordenar y expresar los genes de inmunoglobulina y no los genes del receptor del linfocito T. De particular importancia para definir el linaje del linfocito B es el factor de transcripción específico de células B llamado Pax-5, que es el primero en sintetizarse en el pro-B temprano y continúa sintetizándose durante todo el desarrollo de la célula B y toda la vida del linfocito B maduro. Se une a los elementos regulatorios de los genes de inmunoglobulina y también a elementos regulatorios en los genes para muchas proteínas específicas del linfocito B, como λ5, VpreB y CD19. En todas las células humanas excepto los linfocitos B, la cromatina que contiene los loci de inmunoglobulina se mantiene en una forma “cerrada” que nunca se transcribe. En el pro-B temprano, Pax-5 se une a secuencias potenciadoras localizadas

Célula madre

Pro-B temprano

Pro-B tardío

Pre-B grande

Pre-B pequeño

Linfocito B inmaduro lgM

Proteína

Función

FLT3

Señalización

Kit

Receptor de IL-7

Receptor de factor del crecimiento

CD25

RAG1 y RAG2 TdT λ5 y VpreB

Recombinasa linfoespecífica Adición de nucleótidos N Componentes de la cadena ligera sustituta

Igα e Igβ Btk CD19

Transducción de señales

CD45R CD43 CD24

Marcadores de diferenciación

BP-1

E2A y EBF Pax-5

Factores de transcripción

Linfocito B maduro lgM

lgD

Figura 6-12 La expresión de proteínas implicadas en el reordenamiento y la expresión de genes de inmunoglobulina cambia durante el desarrollo de los linfocitos B. El reordenamiento de los genes de inmunoglobulina y la expresión del receptor del pre-B y de la IgM de superficie requiere de varias categorías de proteínas especializadas en distintos momentos durante el desarrollo de los linfocitos B. Se presentan algunos ejemplos de tales proteínas, indicando mediante el sombreado en rojo su expresión durante el desarrollo de dichas células. FLT3 es una proteincinasa receptora de superficie celular que recibe señales de células del estroma para la diferenciación de progenitoras linfocíticas comunes. CD19 es una subunidad del correceptor de linfocitos B, que será necesaria a fin de cooperar con el receptor antigénico para producir una fuerte señal de que se ha fijado antígeno. CD45 es una proteinfosfatasa de superficie celular que también participa en la modulación de señales provenientes de un receptor del linfocito B unido a antígeno. CD43, CD24 y BP-1 son marcadores de superficie celular útiles para distinguir diferentes etapas en el desarrollo del linfocito B. Las funciones de las otras proteínas enumeradas aquí se explican en el texto.

170

Capítulo 6: Desarrollo de los linfocitos B

Célula madre hematopoyética: el locus está “cerrado” P

V

P

Promotor

D

P

Promotor

J

e

Sμ

Cμ

Potenciador intrónico

Promotor

e

Potenciador 3’

Pro-B temprano: factores de transcripción específicos de linfocitos B se unen a intensificadores y promotores de Ig, con lo que abren el locus P

V

P

D

P

J

e

TF

TF

Sμ

Cμ

TF

e

TF

Transcripción

Pro-B tardío: se realiza el reordenamiento D–J P

V

P

TF

DJ

e

TF

Sμ

Cμ

TF

TF

Transcripción de DJCμ

Transcripción

Pre-B grande: se realiza el reordenamiento V–DJ P

TF

VDJ

e

Sμ

TF

Cμ

TF

Transcripción de μ

en el lado 3’ de los genes de la región C de la cadena pesada. Esto abre la cromatina y permite el de otros factores de transcripción que no son específicos del linfocito B (figura 6-13). Ahora ocurre un bajo nivel de transcripción desde los promotores corriente arriba de los segmentos D y J. La transcripción facilita el del complejo RAG, que entonces acerca los segmentos D y J y permite el reordenamiento y la unión. A su vez, esto inicia la transcripción corriente arriba de un segmento V, lo cual favorece su reordenamiento a DJ. Como consecuencia de los dos reordenamientos, el promotor que está del lado 5’ del segmento de la región V es aproximado al potenciador que está del lado 3’ del gen de la región C, de lo que resulta un incremento adicional de la transcripción. Por tanto, el reordenamiento génico controla la expresión de los genes de inmunoglobulina además de generar su diversidad. Una de las proteínas señalizadoras de la figura 6-12, la tirosincinasa de Bruton (Btk), es esencial para el desarrollo de los linfocitos B más allá de la fase de prelinfocito B. Los pacientes que carecen de un gen Btk funcional casi no tienen anticuerpos circulantes porque sus linfocitos B están bloqueados en la fase de pre-B. La inmunodeficiencia que estos pacientes sufren se llama agammaglobulinemia ligada al X y ocasiona infecciones recurrentes por bacterias extracelulares comunes como Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes y Staphylococcus aureus. Las infecciones reaccionan al tratamiento con antibióticos y pueden prevenirse mediante infusiones intravenosas regulares de inmunoglobu-

Figura 6-13 El reordenamiento y la transcripción de los genes de inmunoglobulina están ligados. Se muestra el locus de cadena pesada. Los bloques de los segmentos V, D y J tienen cada uno su propio promotor (P), y además dos potenciadores (e) flanquean el gen Cμ y su secuencia señal de cambio de isotipo Sμ (recuadro superior). Con la asignación al linaje B el locus se abre, lo cual permite que factores de transcripción (TF) como Pax-5 se unan a elementos promotores potenciadores e inicien la transcripción (segundo recuadro). Esto a su vez facilita las reacciones de reordenamiento génico, que yuxtaponen elementos regulatorios e incrementan los niveles de transcripción (tercero y cuarto recuadros). Los niveles de transcripción se indican mediante el ancho de las flechas rojas horizontales. Las flechas negras curvas de dos puntas indican interacciones sinérgicas entre promotores potenciadores.

Desarrollo de los linfocitos B en la médula ósea

171

lina de sangre mezclada de donantes sanos. El gen Btk se localiza en el cromosoma X y su forma defectuosa es recesiva, por lo cual la agammaglobulinemia ligada al sexo se observa sobre todo en varones.

6.9

Muchos tumores de linfocitos B portan transposiciones cromosómicas que unen genes de inmunoglobulina con genes que regulan la multiplicación celular

Dado que lo normal es que los linfocitos B corten, empalmen y muten sus genes de inmunoglobulina, causa poca sorpresa el que este proceso a veces se descontrole y produzca una mutación que ayuda a convertir un linfocito B en una célula tumoral. La transformación de una célula normal en una célula tumoral implica una serie de mutaciones que liberan a la célula de las restricciones normales sobre su multiplicación. En los tumores de linfocitos B, la alteración de la multiplicación regulada con frecuencia se asocia a reordenamiento aberrante de un gen de inmunoglobulina, en el cual éste se une a un gen de un cromosoma distinto. Los procesos que fusionan parte de un cromosoma con parte de otro se denominan translocaciones; en los tumores de linfocitos B, el gen de inmunoglobulina con frecuencia se une a un gen implicado en el control de la multiplicación celular. Los genes que causan cáncer cuando su función o expresión se perturba se denominan en conjunto protooncogenes. Muchos se descubrieron durante el estudio de virus tumorales de RNA capaces de transformar células directamente. Los genes virales responsables de la transformación se denominaron oncogenes, y sólo más tarde se advirtió que habían evolucionado a partir de genes celulares que controlan el crecimiento, la división y la diferenciación celulares. Las translocaciones entre genes de inmunoglobulina y protooncogenes en tumores de linfocitos B pueden verse en cromosomas en metafase examinados al microscopio óptico. Determinadas translocaciones definen tipos específicos de tumores y son valiosas en el diagnóstico. Por ejemplo, en el linfoma de Burkitt el protooncogén MYC en el cromosoma 8 se une por transposición a un gen de cadena pesada de inmunoglobulina en el cromosoma 14, a un gen de cadena ligera κ en el cromosoma 2 o a un gen de cadena ligera λ en el cromosoma 22 (figura 6-14). La proteína Myc por lo general participa en la regulación del ciclo celular, pero en linfocitos B que portan estas translocaciones su expresión es anormal, y elimina algunas de las restricciones a la división celular. Debido a que los cambios genéticos individuales rara vez son suficientes para transformar las células en cancerosas, el inicio del linfoma de Burkitt requiere de mutaciones en otros sitios del genoma además de la transposición entre MYC y un gen de inmunoglobulina. Otra translocación observada en los tumores de linfocitos B es la fusión de un gen de inmunoglobulina al protooncogén BCL2. La función de la proteína Bcl-2 es prevenir la apoptosis prematura en células del linaje B. La sobreproducción de Bcl-2 en los linfocitos B mutantes que tienen esta transposición les permite vivir más tiempo del normal, por lo que acumulan más mutaciones las cuales pueden ocasionar transformación maligna. Además de su valor en la investigación inmunológica, los tumores de linfocitos B han permitido avances fundamentales en el conocimiento de las proteínas implicadas en el mecanismo de la división celular y su regulación.

6.10

Los linfocitos B que expresan la glucoproteína CD5 expresan un repertorio distintivo de receptores

No todos los linfocitos B se apegan exactamente a la vía del desarrollo descrita antes. Un subgrupo de linfocitos B humanos que surgen en una fase temprana del desarrollo embrionario se distinguen de otras células B por la expresión de CD5, una glucoproteína de superficie celular que por lo demás se considera un marcador del linaje de linfocitos T humanos. Los linfocitos B de este subgrupo minoritario se

Cromosoma 8

Gen MYC

Cromosoma 14

Gen de Ig

Translocación Figura 6-14 Reordenamientos cromosómicos en el linfoma de Burkitt. En este ejemplo de linfoma de Burkitt, se han intercambiado partes del cromosoma 8 y el cromosoma 14. Los sitios de rotura y nueva unión se encuentran en el protooncogén MYC en el cromosoma 8 y el gen de cadena pesada de inmunoglobulina en el cromosoma 14. En estos tumores es habitual que el segundo gen de inmunoglobulina se reordene de modo productivo y que el tumor exprese inmunoglobulina de superficie celular. La transposición tal vez ocurrió durante el primer intento de reordenar un gen de cadena pesada. Esto contó como un reordenamiento no productivo y por tanto se reordenó el otro gen. En casos en que el segundo reordenamiento también es no productivo, la célula muere y por tanto no puede dar origen a un tumor.

172

Capítulo 6: Desarrollo de los linfocitos B

denominan linfocitos B-1 porque su desarrollo precede al del subgrupo mayoritario, cuyo desarrollo se rastreó en secciones previas y que a veces se llaman linfocitos B-2. Los linfocitos B-1 también se caracterizan por tener poco o nada de IgD en la superficie y un repertorio distintivo de receptores antigénicos. Los linfocitos B-1 también se conocen como linfocitos B CD5; aunque sólo comprenden alrededor de 5% de los linfocitos B en seres humanos y ratones, son el principal tipo de linfocito B en los conejos. Los linfocitos B-1 surgen de una célula madre que presenta su máxima actividad en el periodo prenatal. Sus reordenamientos génicos de cadena pesada de inmunoglobulina son dominados por el uso de los segmentos génicos VH que se encuentran más próximos a los segmentos génicos D en la línea germinal. Dado que TdT no se expresa temprano en el periodo prenatal, los genes de cadena pesada reordenados de los linfocitos B se caracterizan por la falta de nucleótidos N, y sus uniones VJD son menos diversas que las propias de los genes de cadena pesada reordenados de los linfocitos B-2. En consecuencia, los anticuerpos secretados por los linfocitos B-1 tienden a ser de baja afinidad, y cada uno se une a muchos antígenos diferentes, una propiedad conocida como poli-especificidad. Los linfocitos B-1 contribuyen a los anticuerpos producidos contra polisacáridos bacterianos comunes y otros antígenos carbohidratos, pero revisten escasa importancia para la producción de anticuerpos contra antígenos proteínicos. Aquellos linfocitos B-1 que se desarrollan después del nacimiento utilizan un repertorio más diverso de segmentos génicos V y sus genes de inmunoglobulina reordenados tienen abundantes nucleótidos N. Con el tiempo dejan de producirse linfocitos B-1 en la médula ósea, y en el adulto la población de linfocitos B-1 se mantiene por la división de células B-1 existentes en sitios de la circulación periférica. Esta autorrenovación depende de la citocina IL-10. La mayoría de los casos de leucemia linfocítica crónica (LLC) son causados por linfocitos B-1, una propensión que puede surgir de su capacidad de autorrenovación. Las propiedades de los linfocitos B-1 y B-2 se comparan en la figura 6-15. En el resto de este capítulo y en el resto de este libro por linfocitos B se hará referencia a la población de células B-2, salvo que se especifique otra cosa.

Propiedad Primera vez que se producen Regiones N en las uniones VDJ Repertorio de regiones V Localización principal

Linfocitos B-1

Linfocitos B-2 ordinarios

Vida fetal

Después del nacimiento

Pocas

Extensas

Restringido

Diverso

Cavidades peritoneal y pleural

Órganos linfoides secundarios

Autorrenovación

Salen de la médula ósea

Alta

Baja

Isotipos secretados

IgM >> IgG

IgG > IgM

Necesidad de ayuda de linfocitos T

No

Sí

Hipermutación somática

Baja o nula

Alta

Desarrollo de memoria

Escasa o nula

Sí

Modo de renovación Producción espontánea de inmunoglobulina

Figura 6-15 Comparación de las propiedades de los linfocitos B-1 y los linfocitos B-2. Los linfocitos B-1 se desarrollan en el epiplón, que es parte del peritoneo, y en el hígado del feto, y se producen en la médula ósea por un breve lapso en el periodo perinatal. Entonces se establece una reserva de linfocitos B-1 autorrenovables, que no requieren del microambiente de la médula ósea para sobrevivir. La diversidad limitada de los anticuerpos producidos por los linfocitos B-1 y su tendencia a ser poliespecíficos y de baja afinidad sugieren que los linfocitos B-1 producen una respuesta inmunitaria más simple y menos adaptativa que los linfocitos B-2.

Desarrollo de los linfocitos B en la médula ósea

173

Resumen Los linfocitos B se generan durante toda la vida a partir de células madre en la médula ósea. Las diferentes etapas en la maduración de los linfocitos B se correlacionan con cambios moleculares que acompañan a los reordenamientos génicos necesarios para producir cadenas pesadas y ligeras de inmunoglobulina funcionales. Estos cambios se resumen en la figura 6-16. Muchos reordenamientos son no productivos, y la ineficiencia es compensada en parte por la presencia de dos loci de cadena pesada y cuatro loci de cadena ligera en cada linfocito B, todos los cuales pueden reordenarse en un intento de obtener una cadena pesada y una ligera funcionales. Los genes de la cadena pesada se reordenan primero, y sólo cuando esto produce una proteína funcional se permite que el linfocito B reordene sus genes de cadena ligera. Después de un reordenamiento exitoso de los genes de cadena pesada, la cadena μ y la cadena ligera sustituta forman el receptor del prelinfocito B, que señaliza a la célula para que detenga el reordenamiento de genes de cadena pesada y proceda al reordenamiento de los de cadena ligera. De modo similar, después de un reordenamiento exitoso de los genes de cadena ligera, el ensamblaje de IgM señaliza a la célula para que detenga este último reordenamiento. Tales mecanismos de realimentación, en los cuales las proteínas producidas regulan la progresión del reordenamiento génico, aseguran que cada linfocito B exprese sólo una cadena pesada y una ligera y por tanto produzca inmunoglobulina de una sola especificidad antigénica definida. De esta manera, el programa de reordenamiento génico produce la monoespecificidad esencial para la operación eficiente de la selección clonal. La tasa de éxito para obtener un reordenamiento funcional de genes de cadena ligera es mucho más alta que la propia para los genes de cadena pesada porque sólo participan dos segmentos génicos (en comparación con los tres del gen de cadena pesada y el linfocito B tiene cuatro genes de cadena ligera (dos κ y dos λ con los cuales trabajar. Los errores en el reordenamiento de los genes de inmunoglobulina dan origen a translocaciones cromosómicas que predisponen a los linfocitos B que las portan a la transformación maligna. Una clase minoritaria de linfocitos B, llamados linfocitos B-1, se desarrollan en una fase muy temprana de la vida embrionaria. Producen anticuerpos que tienden a unirse a polisacáridos bacterianos, pero son poliespecíficos, por lo general de baja afinidad, y principalmente del isotipo

Pro-B temprano

Pro-B tardío

Pre-B

Linfocito B inmaduro

Reordenamiento de un gen de cadena H

Reordenamiento de un gen de cadena H

Reordenamiento de un gen de cadena L

El reordenamiento cesa

Reordenamientos D–J en ambos cromosomas

La célula expresa μ/κ

Reordenamiento V–DJ en el primer cromosoma Se reordena el gen κ en el primer cromosoma Reordenamiento V–DJ en el segundo cromosoma

IgM

Se reordena el gen κ en el segundo cromosoma Apoptosis Se reordena el gen λ en el primer cromosoma

Reordenamiento productivo

Se reordena el gen λ en el segundo cromosoma

La célula expresa μ/λ

IgM

Reordenamiento no productivo Apoptosis Figura 6-16 Resumen de la secuencia de reordenamientos génicos que llevan a la expresión de inmunoglobulina de superficie celular. Los genes de cadena pesada se reordenan antes que los de cadena ligera. Sólo se permite que los linfocitos B

en desarrollo pasen a la siguiente fase cuando ha ocurrido un reordenamiento productivo. Si ocurre un ordenamiento no productivo en un cromosoma de un par homólogo, entonces se intenta el reordenamiento en el segundo cromosoma.

174

Capítulo 6: Desarrollo de los linfocitos B

IgM. En conjunto, las propiedades de los linfocitos B-1 sugieren que representan un linaje evolutivo más antiguo y simple de linfocitos B que la mayor parte de la población de estas células.

Selección y desarrollo adicional del repertorio de linfocitos B En la parte anterior de este capítulo se vio que la población de linfocitos B inmaduros adquiere un vasto repertorio de receptores con diferentes especificidades antigénicas. Este repertorio incluye algunas inmunoglobulinas que se unen a componentes normales del cuerpo humano y tienen el potencial de iniciar una respuesta inmunitaria perjudicial. Receptores y células que reaccionan contra los propios tejidos de la persona se describen como autorreactivos, y los componentes a los cuales se unen reciben el nombre de autoantígenos o antígenos propios. Para prevenir tales respuestas, se impide que los linfocitos B inmaduros autorreactivos que encuentran sus autoantígenos avancen de la fase de linfocito B inmaduro a la de linfocito B maduro. En un linfocito B inmaduro que no reacciona con un autoantígeno, el empalme alterno del mRNA de transcritos génicos de cadena pesada produce entonces la cadena δ así como la cadena μ. Esto causa la presencia en la superficie del linfocito B tanto de IgD como de IgM (Sección 4.10). En esta etapa los linfocitos B inmaduros viajan a órganos linfáticos secundarios, donde compiten entre sí por entrar en los folículos primarios y completar su maduración. La competencia es reñida, y sólo una minoría de linfocitos B inmaduros se convierten en linfocitos B maduros competentes para reaccionar a sus antígenos específicos. En este proceso de maduración, el receptor del linfocito B se hace capaz de generar señales positivas al unirse a antígeno específico. Sólo un diminuto porcentaje de la población de linfocitos B maduros encontrará siquiera su antígeno correspondiente y realizará su función efectora de producir anticuerpos contra un microorganismo patógeno.

6.11

La población de linfocitos B inmaduros es depurada de células que portan receptores del linfocito B autorreactivos

Los mecanismos de reordenamiento génico y mutación somática descritos en la primera parte de este capítulo producen una población de linfocitos B inmaduros que expresan IgM de superficie con una amplia gama de especificidades antigénicas. Este repertorio de receptores del linfocito B inmaduro incluye muchos con afinidad por autoantígenos que son componentes de tejido humano sano. La activación de linfocitos B maduros que portan tales receptores por esos antígenos produciría anticuerpos autorreactivos potencialmente peligrosos que podrían alterar las funciones normales de cuerpo y producir enfermedad. Para impedir que esto ocurra, los receptores del linfocito B inmaduro están conectados de modo que generan señales negativas dentro de la célula cuando se unen a antígeno. Estas señales hacen que el linfocito B muera por apoptosis o se desactive. De este modo, la población de linfocitos B inmaduros está sujeta a un proceso de selección negativa que impide la maduración de linfocitos B autorreactivos. Como consecuencia, la población resultante de linfocitos B maduros en un individuo sano no reacciona a antígenos propios y se dice que es autotolerante. Hasta 75% de los linfocitos B inmaduros tienen alguna afinidad por antígenos propios, por lo cual una vez que se han eliminado, el repertorio de linfocitos B maduros es sustancialmente distinto del de linfocitos B inmaduros. Los linfocitos B pasan la mayor parte de su vida en sangre, linfa, órganos linfáticos secundarios y médula ósea. En estos tejidos, los receptores del linfocito B pueden interactuar con moléculas expuestas en las superficies celulares y en el tejido conectivo, y con componentes solubles del plasma sanguíneo. Debido a su accesibilidad, estos antígenos propios son los que tienen mayor probabilidad de provocar la respuesta autoinmunitaria de linfocitos B. Los antígenos multivalentes (figura 4-10)

Selección y desarrollo ulterior del repertorio de linfocitos B

Linfocitos B inmaduros en la médula ósea No hay reacción con un autoantígeno

Reacción con un autoantígeno

Célula de la médula ósea

IgM IgM

μ+

μ+

El linfocito B inmaduro pasa a la sangre y expresa IgD e IgM Sangre

El linfocito B inmaduro es retenido en la médula ósea Célula de la médula ósea

IgM IgD μ + δ+

Eritrocito

μ+ IgM

son los más eficaces para unir entre sí receptores de linfocito B y activar células B, y muchos de los abundantes proteoglucanos, glucoproteínas y glucolípidos presentes en las células humanas pueden actuar como autoantígenos multivalentes. Para prevenir el surgimiento de linfocitos B maduros específicos para estos autoantígenos multivalentes comunes, la población de linfocitos B inmaduros es sujeta a un proceso de selección que identifica tales linfocitos B e impide que maduren. Esta selección comienza en la médula ósea, donde los linfocitos B inmaduros son expuestos a la amplia variedad de antígenos propios expresados por células del estroma, células hematopoyéticas y macromoléculas que circulan en el plasma sanguíneo. Sólo se permite que los linfocitos B inmaduros que portan receptores que no interactúan con ninguno de estos autoantígenos salgan de la médula ósea y continúen su maduración en la circulación periférica (figura 6-17). La maduración implica al principio el empalme alterno del mRNA de la cadena pesada, de modo que la célula produce IgD además de IgM (Sección 4.10). Esto es seguido por un cambio de exceso de IgM sobre IgD en la superficie celular a un exceso de IgD sobre IgM en el linfocito B maduro. En contraste, los linfocitos B inmaduros con receptores que se unen a un autoantígeno multivalente reciben una señal que les indica detener su desarrollo. Son retenidos en la médula ósea y se les da la oportunidad de perder su autorreactividad contra antígeno propio modificando su receptor del linfocito B.

6-12

Los receptores antigénicos de los linfocitos inmaduros autorreactivos pueden modificarse por edición del receptor

Si la IgM de superficie celular de un linfocito B inmaduro se une a un autoantígeno multivalente en la médula ósea, esto envía al linfocito B una señal para que reduzca la cantidad de IgM en su superficie y mantenga la expresión de las proteínas RAG, lo cual permite al linfocito B continuar reordenando sus loci de cadena ligera. Este ulterior reordenamiento lleva a la escisión del reordenamiento existente, y de este modo

175

Figura 6-17 Los linfocitos B inmaduros con especificidad para autoantígenos multivalentes se retienen en la médula ósea. Los linfocitos B inmaduros que no son específicos para un autoantígeno en la médula ósea maduran más para expresar IgM e IgD y salen (recuadros de la izquierda). Los linfocitos B inmaduros específicos para un autoantígeno en la superficie de células de la médula ósea se retienen aquí (recuadros de la derecha).

176

Capítulo 6: Desarrollo de los linfocitos B

Figura 6-18 Muchos linfocitos B autorreactivos son rescatados por edición del receptor, que cambia su especificidad antigénica. La unión a un autoantígeno en la médula ósea hace que el linfocito B inmaduro continúe reordenando su locus de cadena ligera. Esto elimina el reordenamiento autorreactivo existente y también puede producir un nuevo reordenamiento de cadena ligera productor de inmunoglobulina que no sea específica para autoantígeno. Ocurren reordenamientos sucesivos hasta que ocurre un nuevo reordenamiento no autorreactivo, y el linfocito B continúa su desarrollo (recuadros de la derecha), o no son posibles más reordenamientos y el linfocito B muere (recuadros de la izquierda).

Un autoantígeno se une a IgM de linfocito B inmaduro Célula de la médula ósea

μ+ IgM

El linfocito B inmaduro continúa reordenando genes de cadena ligera

deja de producirse la cadena ligera original. La continuación del reordenamiento también puede producir una nueva cadena ligera funcional que se ensambla con la vieja cadena pesada para producir un nuevo receptor del linfocito B. Si este nuevo receptor no reacciona con un autoantígeno, entonces el linfocito B puede continuar su desarrollo hasta linfocito B maduro. V

Si se retiene la autorreactividad, entonces se ensayan más reordenamientos de los genes de cadena ligera. Este proceso de valorar la compatibilidad de receptores producidos a partir de reordenamientos génicos sucesivos se denomina edición del receptor (figura 6-18). La multiplicidad de segmentos V y J en los genes de cadena ligera κ y λ proporciona considerable capacidad de edición de receptor. De manera inevitable, algunos linfocitos B agotan todas las posibilidades de reordenamiento de los genes de cadena ligera sin producir un solo receptor que no sea autorreactivo. Estas células reciben una señal para morir por apoptosis en la médula ósea y son fagocitadas por macrófagos. La muerte selectiva de linfocitos en desarrollo, y la consecuente eliminación de sus especificidades de receptor autorreactivo del repertorio de linfocitos B, se denomina deleción clonal. Unos 55,000 millones de linfocitos B mueren cada día en la médula ósea porque no producen una inmunoglobulina funcional o porque son autorreactivos y sujetos a deleción clonal. Al permitir que los linfocitos B inmaduros intercambien una cadena ligera autorreactiva por una no autorreactiva, la edición de receptor incrementa la eficiencia global del desarrollo de los linfocitos B y la probabilidad de que reordenamientos exitosos de genes de cadena pesada no se pierdan del repertorio de linfocitos B maduros. Numerosos linfocitos B son rescatados por edición de receptor, la cual constituye el mecanismo dominante para el establecimiento de la autotolerancia de la población de linfocitos B en desarrollo.

6-13

V

V J J J J

V

V

J J

C

C

El linfocito B inmaduro produce una nueva cadena ligera y, por tanto, una IgM con diferente especificidad

Si el nuevo receptor es autorreactivo, los genes de cadena ligera continúan reordenándose

Célula de la médula ósea

Los linfocitos B inmaduros específicos para autoantígenos monovalentes se hacen no reactivos a antígeno

Si el nuevo receptor no es autorreactivo, el linfocito B sale de la médula ósea

Célula de la médula ósea

IgM

IgM

En contraste con los autoantígenos multivalentes, muchos otros autoantígenos comunes son proteínas solubles que sólo portan una copia de un epítopo. Los linfocitos B autorreactivos que se unen a autoantígenos monovalentes no reciben la señal para continuar el reordenamiento de genes de cadena ligera o morir por apoptosis. En cambio, se desactivan y se hacen no reactivos a su antígeno específico. Este estado de detención del desarrollo se denomina anergia (figura 6-19). Las células anérgicas producen tanto IgD como IgM, pero a diferencia de lo que ocurre en los linfocitos B maduros, se impide que la IgM ensamble un receptor de linfocito B funcional y en gran medida se retiene dentro de la célula. Aunque en la superficie celular hay cantidades normales de IgD, no activan al linfocito B al unirse a antígeno. Se permite que los linfocitos B anérgicos ingresen en la circulación periférica, pero su lapso de vida de uno a cinco días es corto comparado con la vida media aproximada de 40 días de los linfocitos B maduros (el lapso de vida celular a menudo se expresa como la vida media, que es el periodo durante el cual una población de células se reduce a la mitad de su tamaño original). Por tanto, los linfocitos B reactivos a autoantígenos en la médula ósea experimentan uno de tres destinos. Sobreviven por edición de receptor –que elimina su auto-

V

V J J V J

C C

Nuevos receptores sucesivos son autorreactivos. No son posibles más reordenamientos y el linfocito B inmaduro sufre apoptosis

IgM

Sangre

IgD

Selección y desarrollo ulterior del repertorio de linfocitos B

rreactividad–, mueren por apoptosis o se tornan anérgicos. Estos tres mecanismos aseguran que los linfocitos B que salen de la médula ósea sean tolerantes a todos los antígenos propios presentes en la médula ósea, muchos de los cuales también están presentes en otros tejidos. Este tipo de tolerancia inmunitaria se denomina tolerancia central porque se desarrolla en un órgano linfático primario, la médula ósea en el caso de los linfocitos B. No todos los autoantígenos se encuentran en la médula ósea. La mayoría de los órganos y tejidos del cuerpo expresan proteínas de superficie celular, proteínas secretorias y otros antígenos específicos de tejido que son accesibles a los linfocitos B circulantes. Un linfocito B inmaduro tolerante a autoantígenos de la médula ósea pero reactivo a un antígeno propio en la sangre encontrará sus antígenos poco después de salir de la médula ósea. La edición de receptor no es una opción para estas células, porque en esta fase la maquinaria para reordenar sus genes de inmunoglobulina ya se ha detenido de modo permanente. En cambio, los linfocitos B autorreactivos fuera de la médula ósea mueren por apoptosis o se tornan anérgicos cuando encuentran su autoantígeno. La tolerancia inducida a antígenos fuera de la médula ósea se denomina tolerancia periférica, y elimina linfocitos B circulantes que reaccionan contra los autoantígenos de tejidos distintos de la médula ósea. La tolerancia central y la periférica no eliminan linfocitos B que son reactivos a autoantígenos presentes en lugares inaccesibles a los linfocitos B, como el interior de las células, o que existen en cantidades insuficientes para inducir al linfocito B a experimentar apoptosis o hacerse anérgico. En situaciones de estrés, enfermedad o traumatismo, los autoantígenos a los cuales la población de linfocitos B no se ha hecho tolerante pueden hacerse accesibles y provocar una respuesta autoinmunitaria. Un ejemplo es el DNA; los anticuerpos contra él se asocian con la enfermedad autoinmunitaria denominada lupus eritematoso sistémico.

6.14

La maduración y supervivencia de los linfocitos B requiere de a los folículos linfáticos

Después de que los linfocitos B en desarrollo salen de la médula ósea, comienzan a recircular entre la sangre, los tejidos linfáticos secundarios y la linfa (figura 6-18). En esta fase del desarrollo los linfocitos B aún no están del todo maduros; expresan altos valores de IgM de superficie y bajos de IgD de superficie, mientras que los linfocitos B maduros tienen baja IgM y alta IgD de superficie. La fase final en la maduración de los linfocitos B ocurre cuando los linfocitos B inmaduros entran en un tejido linfático secundario. Dado que ganglios linfáticos, bazo, placas de Peyer y otros órganos linfáticos secundarios tienen microanatomía y función similares, aquí se analizará la maduración de los linfocitos B cuando circulan a través de un ganglio linfático (figura 6-20). Los linfocitos B ingresan en los ganglios linfáticos desde la sangre a través de las paredes de vénulas con endotelio alto; las células del estroma en la corteza del ganglio secretan una quimiocina llamada CCL21, para la cual los linfocitos B expresan un receptor, llamado CCR7. El mecanismo que subyace a este direccionamiento de los linfocitos B vírgenes hacia tejidos linfáticos secundarios es en esencia el mismo que utilizan los neutrófilos para entrar en tejidos infectados (figura 2-31) pero usa diferentes moléculas de adhesión y quimiocinas. Las células dendríticas presentes dentro del ganglio linfático también secretan CCL21 y otra quimiocina, CCL19, a la cual reaccionan los linfocitos B. El gradiente de quimiocinas atrae linfocitos B presentes en la sangre hacia las vénulas con endotelio alto; esos linfocitos entran en el ganglio linfático apretujándose entre las células con endotelio alto (figura 6-21). Una vez dentro del ganglio linfático, los linfocitos B son guiados adicionalmente por quimiocinas para congregarse en estructuras organizadas que se denominan folículos linfáticos primarios. Estas áreas constan de linfocitos B inmersos en una red de células del estroma especializadas que reciben el nombre de células dendríticas foliculares (FDC). A pesar de su nombre, que se debe a las largas prolongaciones celulares con que tocan a los linfocitos B y entre sí, las FDC no son de origen hematopoyético y carecen de relación con las células dendríticas ordinarias, que presentan antígenos a los linfocitos T, y con las células dendríticas plasmocitoides,

177

La IgM de los linfocitos B inmaduros se une a autoantígeno univalente soluble

μ+

IgM

El linfocito B recibe la señal para producir IgD y hacerse arreactivo a antígeno

μbaja δ normal IgD Linfocito B anérgico

Ingresa en la circulación periférica pero no sobrevive mucho tiempo Figura 6-19 Los linfocitos B inmaduros específicos para autoantígenos monovalentes entran en un estado de anergia.

178

Capítulo 6: Desarrollo de los linfocitos B

Área de linfocitos B

Folículo linfático primario

Área de linfocitos T

Vaso linfático aferente

Cordones medulares

VES

Linfocito B

Vasos sanguíneos

Figura 6-20 Vía general de circulación de los linfocitos B por un tejido linfático. Los linfocitos B que circulan en la sangre entran en la corteza de un ganglio linfático por una vénula con endotelio superior (VES). De aquí pasan a un folículo linfático primario. Si no encuentran su antígeno específico, salen del folículo y del ganglio linfático con la linfa eferente. La vía de circulación es la misma para los linfocitos B inmaduros y maduros, los cuales compiten entre sí por ingresar en los folículos primarios.

Vaso linfático eferente

que sintetizan interferones tipo I. Las FDC atraen linfocitos B al interior del folículo al secretar la quimiocina CXCL13 (figura 6-21). La interacción entre linfocitos B y FDC es benéfica para ambos, al generar señales que permiten a los linfocitos B madurar y sobrevivir al tiempo que preservan la integridad de la red de FDC. Esto último es mediado por una proteína de superficie de los linfocitos B llamada linfotoxina (LT), que se relaciona estructuralmente con la citocina inflamatoria llamada factor de necrosis tumoral α (TNF-α) y se une a un receptor en las FDC. Otro miembro de la familia del TNF llamado BAFF (factor activador de linfocitos B de la familia de TNF) también promueve la supervivencia de los linfocitos B. El BAFF es producido por varios tipos celulares de órganos linfáticos secundarios y se une al receptor de BAFF expresado por los linfocitos B.

La quimiocina CCL21 atrae linfocitos B inmaduros a las VES

Las quimiocinas CCL21 y CCL19 atraen linfocitos B al ganglio linfático

La quimiocina CXCL13 atrae linfocitos B al folículo primario

Las interacciones con células dendríticas foliculares y citocinas impulsa la maduración de los linfocitos B inmaduros IgD

Linfocito B maduro

Sangre

IgM

VES

IgM

CCL19 CCL21

Los linfocitos B inmaduros recirculan entre linfa, sangre y tejidos linfáticos secundarios

CCL21

IgD CXCL13

FDC

PF

Figura 6-21 Los linfocitos B inmaduros deben pasar por un folículo primario en un tejido linfático secundario para convertirse en linfocitos B maduros. Los linfocitos B inmaduros entran en el tejido linfático secundario a través de las paredes de las VES, atraídos por las quimiocinas CCL21 y CCL19, y compiten con otros linfocitos B inmaduros y maduros para entrar en un folículo primario (PF). Las células dendríticas foliculares (FDC, en turquesa) secretan la quimiocina CXCL13, que atrae linfocitos B al interior del folículo. Aquellos linfocitos B

BAFF Receptor de BAFF LT Receptor de LT

Célula del estroma

Linfocito B inmaduro

Corazón

Ganglio linfático

Linfa a otros tejidos linfáticos secundarios

inmaduros que entran en un folículo interactúan con proteínas situadas en la superficie de las células FDC las cuales señalizan su conversión final a linfocitos B maduros. Si no encuentran su antígeno específico en el folículo, los linfocitos B maduros salen del ganglio linfático y continúan recirculando por los tejidos linfáticos secundarios vía linfa y sangre. Los linfocitos B inmaduros que no logran entrar en un folículo también continúan recirculando pero mueren pronto.

Selección y desarrollo ulterior del repertorio de linfocitos B

En ausencia de su antígeno específico, el linfocito B se desprende de la FDC y sale del ganglio linfático con la linfa eferente para continuar su circulación (figura 6-21). Ahora es un linfocito B maduro, y si encuentra su antígeno específico reacciona proliferando y experimentando diferenciación en plasmocitos productores de anticuerpo, en vez de tornarse anérgico o experimentar apoptosis. Los linfocitos B maduros que aún no encuentran su antígeno se denominan linfocitos B vírgenes. La supervivencia de los linfocitos B vírgenes maduros circulantes depende de su paso con regularidad por los folículos primarios de los tejidos linfáticos secundarios. En el lapso de una vida la producción de linfocitos B es enorme. En la médula ósea de un adulto joven sano, cada día alrededor de 2 500 millones (2.5 ⫻ 109) de células se embarcan en el programa de desarrollo de linfocitos B. A partir de la descendencia de estas progenitoras, unos 30 000 millones de linfocitos B salen de la médula ósea a la circulación. Estos linfocitos B inmaduros deben competir con la población existente de linfocitos B circulantes maduros por el a un número limitado de sitios foliculares; aquellos linfocitos B que no logran el a un folículo de manera regular mueren. Esta competencia da alguna ventaja a los linfocitos B maduros, y es tan intensa que la mayoría de los linfocitos B inmaduros no logran entrar a un folículo y mueren por apoptosis después de sólo unos días en la circulación periférica. Los linfocitos B inmaduros que entran en folículos primarios y se convierten en linfocitos B maduros viven más, a menos que se activen por el encuentro con su antígeno específico. Para llegar a los folículos linfáticos primarios, los linfocitos B que ingresan con la sangre deben pasar por zonas donde los linfocitos T se congregan (figura 6-20). Aunque los linfocitos B anérgicos pueden entrar en los ganglios linfáticos, no llegan a un folículo primario y en cambio se concentran en los límites entre el folículo y la zona de linfocitos T. Esta exclusión respecto del folículo significa que no reciben las señales de supervivencia necesarias y mueren por apoptosis.

6.15

El encuentro con antígeno lleva a la diferenciación de los linfocitos B activados en plasmocitos y linfocitos B de memoria

Los tejidos linfáticos secundarios constituyen los sitios en que los linfocitos T vírgenes maduros encuentran antígeno específico. Cuando eso ocurre, los linfocitos B específicos de antígeno se detienen en las áreas de linfocitos T y son activados por linfocitos T cooperadores CD4 específicos de antígeno, como se abordó en el capítulo 1. Estos linfocitos T generan señales que activan los linfocitos B para proliferar y diferenciarse más. En ganglios linfáticos y bazo, algunos de los linfocitos B activados proliferan y se diferencian de inmediato en células plasmáticas, que secretan anticuerpo IgM (figura 6-21). La secreción de anticuerpo ocurre por un cambio en el procesamiento del mRNA de cadena pesada, que ocasiona la síntesis de la forma secretoria de inmunoglobulina en lugar de la forma unida a membrana (Sección 4.13). Las células plasmáticas están del todo especializadas en la síntesis continua y la secreción de anticuerpo; los organelos celulares implicados en la síntesis y secreción de proteínas se desarrollan en alto grado, y 10 a 20% de la proteína celular total que se produce es anticuerpo. Como parte de este programa de diferenciación terminal, las células plamáticas dejan de dividirse y ya no expresan inmunoglobulina de superficie celular y moléculas MHC clase II. Por tanto se hacen arreactivas a antígeno y a la interacción con linfocitos T. Otros linfocitos B activados migran a un folículo primario cercano, que cambia su morfología para convertirse en un folículo linfoide secundario que contiene un centro germinal (figura 6-22). Aquí, los linfocitos B activados se convierten en linfoblastos en proliferación grandes llamados centroblastos; éstos maduran a linfocitos B de división más lenta llamados centrocitos, que han experimentado cambio de isotipo e hipermutación somática. Aquellos linfocitos B que producen inmunoglobulinas de superficie con la máxima afinidad por el antígeno se seleccionan por el proceso de maduración de afinidad (Sección 4.14), que ocurre en centros germinales. Unas

179

180

Capítulo 6: Desarrollo de los linfocitos B

Vaso linfático aferente

Centros germinales

Área de linfocitos T

VES Linfocito T

Linfocito B

Vaso linfático eferente

Plasmocito

pocas semanas después de que se forma un centro germinal, la intensa actividad celular, llamada reacción del centro germinal, cesa y el centro germinal se encoge. Las células que sobreviven al proceso selectivo de maduración de afinidad experimentan proliferación como linfoblastos, y la mayoría migran del centro germinal a otros sitios en el tejido linfático secundario o la médula ósea, donde completan su diferenciación en células plasmáticas secretoras de anticuerpos de alta afinidad que han experimentado cambio de isotipo. Cuando la respuesta inmunitaria primaria cede, los linfocitos B del centro germinal también se convierten en linfocitos B de memoria en reposo los cuales poseen receptores antigénicos de alta afinidad que han sufrido cambio de isotipo. La producción de linfocitos de memoria después de un encuentro exitoso con antígeno establece especificidades antigénicas de probada utilidad de manera permanente en el repertorio de linfocitos B. Los linfocitos B de memoria persisten por largos periodos, y en su recirculación por el cuerpo sólo requieren de estimulación intermitente en el ambiente folicular. Se activan con mucho mayor facilidad al encontrarse con antígeno que los linfocitos B vírgenes. Su rápida activación y diferenciación en células plasmáticas en un encuentro con antígeno hace posible que una respuesta secundaria de anticuerpos contra antígeno se desarrolle más rápido y sea más intensa que la respuesta inmunitaria primaria. También explica por qué IgG y anticuerpos de isotipo distinto de IgM predominan en las respuestas secundarias. Cuando los linfocitos B comienzan el proceso de diferenciarse en células plasmáticas, migran a sitios específicos de los tejidos linfáticos. En los ganglios linfáticos se trata de los cordones medulares, y en el bazo, de la pulpa roja. En los tejidos linfáticos relacionados con el intestino, las futuras células plasmáticas migran a la lámina propia, que se encuentra abajo del epitelio intestinal. También migran de ganglios linfáticos y bazo a la médula ósea, que se convierte en el principal sitio de producción de anticuerpos. Así, en cierto sentido, la vida de un linfocito B comienza y termina en la médula ósea.

6.16

Los diferentes tipos de tumores de linfocitos B reflejan las diferentes etapas del desarrollo de éstos

El estudio de los tumores de linfocitos B ha brindado información fundamental acerca del desarrollo de los linfocitos B y el control del desarrollo celular en general. Dichos tumores se originan en los linajes B-1 y B-2 y en linfocitos B que se encuen-

Figura 6-22 Los linfocitos B maduros que encuentran antígeno en tejidos linfáticos secundarios forman centros germinativos y experimentan diferenciación en células plasmáticas. Se ilustra un ganglio linfático. Un linfocito B virgen maduro que entra en el ganglio linfático a través de una VES y circula por el ganglio encuentra antígeno en el interior de la corteza. El antígeno viaja con la linfa que proviene de un tejido infectado. El linfocito B es activado por linfocitos T cooperadores CD4 (en azul) en el borde entre el folículo y las áreas de linfocitos T para formar un foco primario de células en división. De aquí, algunos linfocitos B migran directamente a los cordones medulares y se diferencian en plasmocitos secretores de anticuerpo. Otros linfocitos B migran al interior de un folículo primario para formar un centro germinal. Los linfocitos B continúan dividiéndose y diferenciándose dentro del centro germinal. Los linfocitos B activados migran desde el centro germinal hasta la médula del ganglio linfático o a la médula ósea para completar la diferenciación en células plasmáticas.

Selección y desarrollo ulterior del repertorio de linfocitos B

Los tumores retienen características del tipo celular del cual surgieron, en especial cuando el tumor es diferenciado y de crecimiento lento. Este principio es ilustrado con excepcional claridad por los tumores de linfocitos B. Se han descrito tumores humanos correspondientes a todas las fases del desarrollo del linfocito B, desde la célula progenitora más inmadura hasta la altamente diferenciada célula plasmática (figura 6-24). Entre las características retenidas por los tumores está su localización en sitios definidos en los tejidos linfáticos. Los tumores derivados de linfocitos B vírgenes maduros crecen en los folículos de los ganglios linfáticos y forman linfomas de células de centros germinales, mientras que los tumores de células plasmáticas, llamados mielomas, se propagan en la médula ósea. Aunque la enfermedad de Hodgkin fue uno de los primeros tumores en tratarse con éxito mediante radioterapia, su origen en linfocitos B de centro germinal se

Nombre del tumor Leucemia linfoblástica aguda (ALL)

Leucemia de prelinfocitos B

Linfoma de células del manto

Equivalente celular normal y fase del desarrollo

Receptor del pre-B

Médula ósea y sangre

Pre-B

Sin mutación

Linfocito B virgen en reposo

Sin mutación

Linfocito B activado o de memoria

Linfoma de células del centro germinal

Linfocito B de memoria maduro Parecido al linfocito B de centro germinal

Linfoma de Hodgkin

Estatus de los genes V de Ig

Sin mutación

Progenitora linfocítica

Leucemia linfocítica crónica

Linfoma de Burkitt

Localización

Por lo general sin mutación

Blood Periferia

Con mutación +/– variabilidad intraclonal

Linfocito B de centro germinal

Macroglobulinemia de Waldenström

Linfocito B secretor de IgM

Mieloma múltiple

Célula plasmática. Diversos isotipos

Conmutación, variabilidad intraclonal

Con mutación, sin variabilidad intraclonal

Médula ósea

Con mutación, sin variabilidad intraclonal

Paciente 1

Paciente 2

Después del tratamiento

Normal

Antes del tratamiento

tran en distintas etapas de maduración y diferenciación. El principio general de que un tumor representa el crecimiento descontrolado de una sola célula transformada se ilustra en los tumores derivados de células del linaje B. En un tumor de linfocitos B, cada célula tiene un reordenamiento idéntico de los genes de inmunoglobulina, lo cual es prueba de que provienen de la misma célula ancestral. Aunque las células de un tumor de linfocitos B individual son homogéneas, los tumores de linfocitos B de distintos pacientes tienen distintos reordenamientos, lo cual refleja la multiplicidad de reordenamientos presentes en los linfocitos B normales de una persona sana (figura 6-23).

181

kb

10.0

Línea germinal

6.6

Figura 6-23 Los tumores de linfocitos B son de origen clonal. La fotografía muestra la electroforesis en gel de agarosa de un digerido por enzima de restricción de muestras de DNA de células sanguíneas, que se analizaron después para determinar los fragmentos que contienen la región J de la cadena pesada de inmunoglobulina. Para una persona sana normal (carril de la izquierda) sólo se observa la banda correspondiente a la configuración de la línea germinal, debida principalmente a tipos celulares distintos de linfocitos B. La diversidad de reordenamientos génicos en los linfocitos B en la muestra es tal, que las bandas debidas a cualquier reordenamiento individual son demasiado tenues para poder observarse. En contraste, los pacientes con un tumor de linfocitos B (pacientes 1 y 2) producen tres bandas, una correspondiente a los genes de cadena pesada no reordenados en células distintas de los linfocitos B y dos correspondientes al reordenamiento de los dos alelos de cadena pesada en la abundante población clonal de células tumorales. Para cada paciente los dos alelos se reordenan de modo distinto, de lo que resultan bandas en diferentes posiciones. Se observa que el tratamiento antitumoral istrado al paciente 1 reduce la carga tumoral, a juzgar por las intensidades relativas de las bandas derivadas del tumor y la banda que representa la línea germinal. Imagen cortesía de T. Vulliamy y L. Luzzatto.

Figura 6-24 Los diferentes tumores de linfocitos B reflejan la heterogeneidad de estados de desarrollo y diferenciación en la población de linfocitos B normales. Cada tipo de tumor corresponde a un estado normal de desarrollo o diferenciación de los linfocitos B. Las células tumorales tienen propiedades similares a su equivalente celular normal, migran a los mismos sitios en los tejidos linfáticos, y tienen patrones similares de expresión de glucoproteínas de superficie celular.

182

Capítulo 6: Desarrollo de los linfocitos B

descubrió hace poco. Como resultado de una mutación somática, las células tumorales carecen de receptor antigénico. A menudo tienen una extraña morfología dendrítica y se conocen como células de Reed-Sternberg. La enfermedad se presenta en clínica de diversas formas. En algunos pacientes es dominada por linfocitos T no cancerosos estimulados por células tumorales, mientras que en otros hay tanto células de Reed-Sternberg como linfocitos B malignos de aspecto más normal que presentan idénticos reordenamientos de genes de inmunoglobulina. Los tumores de linfocitos B han sido invaluables en el estudio del sistema inmunitario. Son únicos por proporcionar células que en gran medida representan lo que ocurre normalmente, pero pueden obtenerse en grandes cantidades, lo cual resulta muy anormal. Las primeras secuencias de aminoácidos de moléculas de anticuerpos se obtuvieron de pacientes con tumores de células plasmáticas, cuyos líquidos corporales están dominados por una sola especie de anticuerpo.

Resumen El desarrollo de los linfocitos B es inherentemente dispendioso porque la mayoría muere sin haber contribuido a una sola reacción inmunitaria. En la primera parte de este capítulo se describió cómo sólo alrededor de la mitad de los linfocitos B en desarrollo logran producir inmunoglobulina y alcanzar la fase de linfocito B inmaduro portador de IgM en su superficie. En esta segunda parte se vio que las inmunoglobulinas producidas por la mayoría de los linfocitos B inmaduros son autorreactivas, y en vez de ser benéficas para la salud y la supervivencia humana son una causa potencial de enfermedad autoinmunitaria. En la médula ósea, la edición de receptor permite a muchos de los linfocitos B autorreactivos específicos para autoantígenos multivalentes cambiar sus cadenas ligeras y así modificar sus inmunoglobulinas para que ya no reaccionen con autoantígenos; las que no son capaces de producir una cadena ligera adecuada se eliminan por apoptosis. Los linfocitos B autorreactivos específicos para autoantígenos univalentes se tornan anérgicos, un estado en el cual se pierde su capacidad de señalización y mueren por abandono. Cuando los linfocitos B inmaduros pasan de la médula ósea a otros tejidos encuentran más autoantígenos no presentes en la médula ósea. Los linfocitos B específicos para esos autoantígenos mueren con rapidez por apoptosis o poco a poco por anergia, pero no pueden ser salvados por edición de receptor. Los linfocitos B sobrevivientes, que ahora expresan un poco de IgD de superficie y mucha IgM, permanecen inmaduros, y para completar su maduración deben ingresar en un folículo linfático primario e interactuar con células dendríticas foliculares. La competencia entre linfocitos B por el a los folículos es tal, que sólo alrededor de 20% de los linfocitos B inmaduros llegan a la madurez y sobreviven más de unos pocos días. Los linfocitos B maduros, que ahora tienen un alto nivel de IgD y bajo de IgM en sus superficies, viajan entre los tejidos linfáticos secundarios en busca de infección y antígenos derivados de patógeno que se unan a sus receptores. Si en un periodo de 50 a 100 días no encuentran antígeno específico, los linfocitos B mueren. Sólo si un linfocito B encuentra antígeno específico su clona se expandirá y mantendrá por el resto de la vida de una persona. No pasa mucho tiempo después de que la clona se ha expandido para que los linfocitos individuales que la componen comiencen a diferenciarse y divergir. Algunos se convierten en células plasmáticas, que atienden a la necesidad inmediata de anticuerpo específico de antígeno, mientras que otros se convierten en células de memoria que dan inmunidad a largo plazo para el futuro. Más allá de estos cambios, los linfocitos B de la clona hipermutan sus inmunoglobulinas (Sección 4.14). La mayoría de los linfocitos B que expresan inmunoglobulinas B mutantes son abandonados, y sólo los pocos que producen anticuerpos de máxima afinidad se seleccionan para sobrevivir y generar la respuesta de linfocitos B al patógeno.

Resumen del capítulo 6 Los linfocitos B son células especializadas cuya única función es reconocer antígenos extraños por medio de inmunoglobulinas de superficie celular y entonces dife-

Selección y desarrollo ulterior del repertorio de linfocitos B

183

renciarse en células plasmáticas que secretan anticuerpos de la misma especificidad antigénica. Cada linfocito B expresa inmunoglobulina de una sola especificidad antigénica, pero como población los linfocitos B expresan un repertorio diverso de inmunoglobulinas. Esto permite que la respuesta de linfocitos B a cualquier antígeno sea específica. La diversidad de inmunoglobulinas es resultado del reordenamiento y el modo de expresión inusuales de los genes de inmunoglobulina. En las células madre de linfocitos B, los genes de inmunoglobulina se encuentran en la forma de arreglos de diferentes segmentos génicos que pueden reordenarse en muchas combinaciones distintas. El reordenamiento génico ocurre en la médula ósea y es independiente del encuentro de un linfocito B con antígeno específico. Los reordenamientos génicos necesarios para la expresión de una inmunoglobulina de superficie funcional sigue un programa; los pasos sucesivos definen las fases independientes de antígeno del desarrollo de los linfocitos B, como se muestra en la figura 6-25. La tasa de éxito de los reordenamientos individuales dista de ser óptima, pero el uso de una serie escalonada de reacciones permite probar la calidad de los productos en puntos de verificación críticos después del reordenamiento de los genes de cadena pesada y ligera. La falla en cualquier paso lleva a la suspensión de las señales positivas y la muerte del linfocito B por apoptosis. El reordenamiento génico es controlado de tal modo que en cada célula sólo se produce un gen de cadena pesada funcional y un gen de cadena ligera funcional. Así, los linfocitos B individuales producen inmunoglobulina de una sola especificidad antigénica. Por un breve lapso después del reordenamiento exitoso de los genes de inmunoglobulina, cualquier interacción con antígeno específico causa la eliminación o desactivación del linfocito B maduro, lo cual hace a la población de linfocitos B maduros tolerante a los componentes normales del cuerpo.

Médula ósea Célula madre

Pro-B temprano

Pro-B tardío

Pre-B grande

Pre-B pequeño

Linfocito B inmaduro lgM

Línea germinal μ

Línea germinal μ

μDJ

μVDJ

μVDJ

μVDJ

Línea germinal κ/λ

Línea germinal κ/λ

Línea germinal κ/λ

Línea germinal κ/λ

Línea germinal κ/λ

κ/λ VJ

Célula plasmática secretora de anticuerpo

Célula de memoria

Órganos linfoides secundarios y circulación Linfocito B inmaduro (IgM+, IgD–) lgM

Linfocito B inmaduro (IgMhigh, IgDlow) lgD

lgM

Linfocito B virgen maduro (IgMbaja, IgDalta) lgD

lgM

Linfoblasto B activado por antígeno lgM

lgM

lgG

lgG

Sale de la médula ósea y pasa a la circulación periférica

Selicing alterno para formar tanto cadenas δ como μ Ingresa a un folículo linfoide primario y madura

Entra a la circulación y se une a un antígeno específico, drenando la infección

Figura 6-25 Resumen de las principales fases del desarrollo del linfocito B. En los recuadros superiores se resumen las primeras etapas del desarrollo en la médula ósea. Abajo de cada recuadro se indica el estatus de los genes de cadena pesada (μ) y cadena ligera (κ/λ). En los recuadros inferiores se resume el

Selicing alternativo para secretar Ig. Cambio de isotipo. Hipermutación somática

Combate de la infección actual

Preparación para una infección futura

desarrollo de los linfocitos B después de que salen de la médula ósea, entran en tejidos linfáticos secundarios y son activados por antígeno específico derivado de patógeno. El diagrama se refiere sólo al desarrollo de linfocitos B-2.

184

Capítulo 6: Desarrollo de los linfocitos B

Cada día la médula ósea lanza a la circulación periférica miles de millones de nuevos linfocitos B vírgenes maduros. Sin embargo, en los tejidos linfáticos secundarios hay espacio limitado para ellos, y a menos que los linfocitos B vírgenes encuentren antígeno específico, es probable que mueran en semanas. Por tanto, el repertorio de linfocitos B nunca es estático, y las especificidades recién generadas continuamente se prueban contra los antígenos de microorganismos causantes de infección. La unión de antígeno a la inmunoglobulina de superficie celular de un linfocito B en un tejido linfático secundario inicia un programa dependiente de antígeno de proliferación y desarrollo celulares y ulterior diferenciación terminal, como se muestra en la figura 6-25. Después de encontrarse con antígeno en tejidos linfáticos secundarios, los linfocitos B se diferencian en células plasmáticas secretoras de IgM o experimentan hipermutación somática, cambio de isotipo y maduración de afinidad en centros germinales antes de diferenciarse en células plasmáticas o linfocitos B de memoria longevos. El producto final del desarrollo de los linfocitos B es la célula plasmática, en la cual ya no se expresa inmunoglobulina de superficie y todos los recursos celulares se dedican a la secreción de anticuerpo.

Preguntas 6.1 Colocar las fases siguientes del desarrollo del linfocito B en el orden cronológico correcto. a. Selección negativa b. Ataque de una infección c. Detección de infección d. Búsqueda de infección e. Ensamblaje de un repertorio f. Selección positiva 6.2 Colocar los siguientes enunciados acerca del desarrollo del linfocito B en el orden cronológico correcto. a. Pro-B temprano b. Pre-B grande c. Linfocito B inmaduro d. Célula madre e. Pre-B tardío f. Pre-B pequeño 6.3 A. Discutir la importancia del estroma de la médula ósea para el desarrollo de los linfocitos B. B. ¿Cuál sería el efecto de anticuerpos antiIL-7 en el desarrollo de los linfocitos B en la médula ósea, y en qué fase del desarrollo sería afectada? Explicar su respuesta. 6-4 A. ¿Cuáles son los dos puntos de verificación principales del desarrollo de los linfocitos B en la médula ósea? B. ¿Cuál es el destino de los linfocitos B en desarrollo que producen 1) cadenas pesadas y ligeras funcionales o 2) no funcionales? C. Explicar el modo en que estos dos puntos de verificación se correlacionan con el proceso de exclusión alélica que asegura que sólo un locus de cadena pesada y uno de cadena ligera generen productos génicos funcionales. 6.5 ¿Cuál sería la consecuencia si la desoxinucleotidiltransferasa (TdT) se expresara durante todo el desarrollo del pre-B pequeño? 6.6 ¿Cuál de los siguientes procesos ocurriría después de la producción de una cadena μ funcional como receptor del pre-B?

a. Degradación de las proteínas RAG. b. Reorganización de la estructura cromatínica del locus de cadena pesada para impedir el reordenamiento génico. c. Cese de la transcripción de los genes RAG1 y RAG2. d. Exclusión alélica de una segunda cadena μ. e. Todo lo anterior es correcto. 6.7 A. Enumerar tres propiedades que distinguen a los linfocitos B-1 de los B-2. B. ¿Considera que los linfocitos B-1 deberían clasificarse como participantes en las respuestas inmunitarias innatas o en las respuestas inmunitarias adquiridas? Explicar su razonamiento. 6.8 ¿Cuál de los siguientes enunciados es correcto para los centrocitos? (Seleccionar todos los que apliquen.) a. Ha ocurrido hipermutación somática. b. Son grandes células en proliferación. c. El cambio de isotipo es completo. d. Producen formas secretorias de inmunoglobulinas. e. Carecen de moléculas MHC clase II en la superficie celular. 6.9 ¿Cuál de los siguientes enunciados acerca de la selección negativa de los linfocitos B es correcto? a. La selección negativa es un proceso que ocurre en órganos linfoides secundarios. b. La selección negativa es un proceso que ocurre en la médula ósea pero no en órganos linfoides secundarios. c. La selección negativa asegura que los linfocitos B que portan receptores para patógenos que la persona no encontrará en el transcurso de su vida sean eliminados para dejar espacio a los linfocitos B que portan receptores útiles. d. La selección negativa elimina linfocitos B al final de una infección como mecanismo para terminar una respuesta inmunitaria una vez que el patógeno se ha eliminado del cuerpo. e. La selección negativa asegura que no se produzcan linfocitos B autorreactivos en el cuerpo.

Preguntas

6.10 La tolerancia inmunitaria en el repertorio de los linfocitos B se llama tolerancia ________ cuando se desarrolla en órganos linfáticos primarios, y tolerancia ________ cuando se induce fuera de la médula ósea. a. primaria; secundaria b. apoptósica; adrenérgica c. del estroma; folicular d. mediada por receptor; sistémica e. central; periférica 6.11 ¿Cómo participan los folículos linfáticos primarios en la eliminación de linfocitos B que tienen receptores antigénicos específicos para autoantígeno soluble? 6.12 ¿Cuál de las siguientes propiedades caracteriza a una célula plasmática? (Seleccione todas las que sean válidas.) a. Se diferencia en la médula de los ganglios linfáticos y la médula ósea. b. Dedica 10 a 20% de su síntesis total de proteína a la producción de anticuerpo. c. Las concentraciones de moléculas MHC clase II son elevadas. d. Experimenta proliferación extensa en centros germinal. e. Produce inmunoglobulina secretoria en vez de la forma unida a membrana. 6.13 A. Explicar por qué la memoria inmunitaria es importante en la inmunidad adquirida. B. Describir cómo la inmunoglobulina que se expresa durante una respuesta inmunitaria primaria difiere cualitativa y cuantitativamente de la inmunoglobulina que se expresa durante una respuesta inmunitaria secundaria. 6.14 Los tumores de linfocitos B se originan durante diferentes fases del desarrollo de los linfocitos B durante su maduración en la médula ósea o después de la maduración y exportación a la periferia.

185

A. Explicar por qué los linfocitos B aislados de un tumor de linfocitos B específico expresan la misma inmunoglobulina. B. ¿En qué podría diferir la inmunoglobulina expresada en la leucemia de prelinfocitos B de la expresada en linfocitos B inmaduros? 6.15 Yasuo Y., de 63 años, experimentó dolor de espalda intenso durante varias semanas antes de visitar a su médico familiar. También sufría de fatiga y se veía pálido. El análisis de sangre reveló una cifra de eritrocitos de 3.2 ⫻ 106/μL (normal 4.2 a 5.0 ⫻ 106/μL), recuento de leucocitos de 2 800/μL (normal 5 000/μL), velocidad de sedimentación de 30 mm/h (normal <20 mm/h) e IgG sérica de 4 500 mg/dL (normal 600 a 1 500 mg/dL). Los valores de IgA e IgM estuvieron muy por abajo de lo normal. Los estudios del esqueleto revelaron lesiones líticas en vértebras, costillas y cráneo. Una muestra de médula ósea indicó 75% de infiltración de células plasmáticas. Se confirmó que la elevada concentración de proteínas en la orina se debía a proteínas de Bence-Jones (cadenas ligeras de inmunoglobulina). Al paciente se le diagnosticó mieloma múltiple por cadenas λ de IgG, y se inició de inmediato un régimen de quimioterapia. ¿Cuál de los siguientes enunciados sería consistente con este tipo de tumor canceroso de células plasmáticas? a. La IgG sérica es policlonal. b. Hay anemia y neutropenia como resultado de la infiltración de células plasmáticas en la médula ósea y la consecuente limitación de espacio. c. No se modifica la susceptibilidad a infecciones piógenas. d. La IgG sérica consta de IgG1, IgG2, IgG3 e IgG4 en proporciones casi iguales. e. Las cadenas ligeras κ y λ se encuentran en cantidades excesivas en la orina.

7

El timo, lugar donde se desarrollan los linfocitos T.

Capítulo 7

Desarrollo de los linfocitos T

Las trayectorias del desarrollo de los linfocitos T y los linfocitos B tienen mucho en común: ambos tipos de célula provienen de células madre de la médula ósea y, durante el desarrollo, deben experimentar reordenamiento génico para producir sus receptores de antígeno. Sin embargo, mientras que los linfocitos B reordenan sus genes de inmunoglobulina durante su permanencia en la médula ósea, las precursoras de linfocitos T deben salir de la médula ósea e ingresar en otro órgano linfático primario, el timo, antes de reordenar sus genes para receptor del linfocito T. Los reordenamientos génicos en los linfocitos T en desarrollo proceden de modo aproximadamente similar que en los linfocitos B, pero con algunas diferencias. La principal es la formación de dos linajes de linfocitos T distintos: uno que expresa receptores α:β y otro que expresa receptores γ:δ (véase la sección 5-5). Como se vio en el capítulo 5, los receptores del linfocito T no reconocen antígenos peptídicos aislados sino sólo cuando forman complejos con moléculas MHC (Sección 5-14). Una función importante del timo es asegurar que los linfocitos T maduros de la persona porten receptores del linfocito T que reconozcan péptidos en el contexto de isoformas MHC clase I y clase II particulares expresadas por esa persona, su propio MHC. Esto se logra por un proceso de selección positiva en el timo, que envía una señal de supervivencia a aquellos linfocitos T inmaduros con receptores que interactúen con una molécula MHC propia y hace que los linfocitos T inmaduros que carecen de tales receptores mueran por abandono. Los linfocitos T inmaduros elegidos por selección positiva experimentan entonces otro proceso selectivo, llamado selección negativa, que induce la muerte de aquellos linfocitos T cuyos receptores se unen con demasiada fuerza a una molécula MHC propia y por tanto son autorreactivos. Debido a la selección positiva y la negativa, los linfocitos T maduros que salen del timo para circular a través de órganos linfoides secundarios son tolerantes a los autoantígenos, reactivos a los antígenos extraños presentados por moléculas MHC propias, y dispuestos para combatir la infección. En la primera parte de este capítulo se rastrean las etapas del reordenamiento génico que producen el repertorio primario de receptores del linfocito T. En la segunda parte se describen los procesos de selección positiva y negativa que actúan en este repertorio en el timo para producir la población circulante de linfocitos T vírgenes maduros.

Desarrollo de los linfocitos T en el timo Los linfocitos T se originan de células madre de la médula ósea pero emigran para madurar en el timo (figura 7-1). Al descubrirse esta vía de desarrollo, dichos linfocitos se llamaron linfocitos dependientes del timo (o timodependientes), lo cual pronto se abrevió a linfocitos T o células T. Dos linajes de linfocitos T se desarrollan en el timo: la mayoría son células T α:β y el resto son células T γ:δ. Estos linajes se desarrollan en paralelo a partir de una precursora de linfocitos T común. Durante

188

Capítulo 7: Desarrollo de los linfocitos T

Las precursoras de los linfocitos T viajan de la médula ósea para desarrollarse en el timo

Médula ósea

Los linfocitos T maduros salen del timo y viajan a tejidos linfáticos secundarios

Ganglio linfático

Timo Pulmón Corazón Bazo

Figura 7-1 Los precursores de los linfocitos T migran desde la médula ósea hacia el timo para madurar. Los linfocitos T provienen de células madre de la médula ósea cuya progenie migra en la sangre desde la médula ósea hacia el timo (recuadro de la izquierda), que es donde ocurre el desarrollo de los linfocitos T. Los linfocitos T maduros salen del timo en la sangre, que los lleva a tejidos linfáticos secundarios (recuadro de la derecha); de aquí la linfa los transporta de regreso a la sangre. En ausencia de activación por antígeno específico, los linfocitos T maduros continúan recirculando entre la sangre, los tejidos linfáticos secundarios y la linfa. GALT, tejido linfático relacionado con intestino.

GALT

su desarrollo en el timo, los linfocitos T inmaduros también comienzan a expresar otras glucoproteínas de superficie celular relacionadas con las funciones que tendrán en la respuesta inmunitaria. Entre dichas glucoproteínas destacan CD4 y CD8, los correceptores que distinguen a los dos sublinajes de linfocitos T α:β que reconocen antígenos peptídicos presentados por moléculas MHC clase I y clase II, respectivamente.

7-1

Los linfocitos T se desarrollan en el timo

El timo es un órgano linfático situado en la parte anterior superior del tórax, inmediatamente arriba del corazón. Se especializa en el desarrollo de los linfocitos T y contiene linfocitos T inmaduros, llamados timocitos, que están embebidos en una red de células epiteliales denominadas estroma tímico (figura 7-2). Junto con otros tipos celulares, estos elementos forman una corteza externa densamente empacada y una médula interna, menos densa (figura 7-3). El timo se considera un órgano respuesta inmunitaria primario porque se dedica a la producción de linfocitos útiles, no a su aplicación a problemas de infecciones. A diferencia de los órganos linfáticos secundarios, que realizan este último cometido, el timo no interviene en la recirculación de linfocitos; tampoco recibe linfa de otros tejidos. La sangre es la única ruta por el cual las células progenitoras entran en el timo y los linfocitos T maduros salen de él. En el desarrollo embrionario del timo, las células epiteliales de la corteza surgen de células ectodérmicas, mientras que las de la médula provienen de células endodérmicas. Juntos, estos dos tipos de células epiteliales forman un timo rudimentario, llamado primordio tímico, que más tarde es colonizado por células madre de la médula ósea. Estas células madre dan origen a timocitos y células dendríticas; estas últimas pueblan la médula del timo (figura 7-3). Independientemente de estas células madre, el timo también es colonizado por macrófagos derivados de la médula ósea, los cuales si bien se concentran en la médula, también se encuentran dispersos en toda la corteza (figura 7-3). Las células madre de los linfocitos T ingresan en el timo en la unión entre la corteza y la médula. A medida que se diferencian, los timocitos primero salen a través de la corteza hacia la región subcapsular y luego avanzan de manera progresiva de regreso desde la corteza externa a la interna y la médula. La importancia del timo para establecer un repertorio funcional de linfocitos T es demostrada claramente por los pacientes con síndrome de DiGeorge completo. En esta enfermedad genética, el timo no se desarrolla, no existen linfocitos T aunque se producen linfocitos B, y la susceptibilidad resultante a una amplia gama de in-

Figura 7-2 Las células epiteliales del timo forman una red que rodea los timocitos en desarrollo. En esta micrografía de barrido electrónico del timo, los timocitos en desarrollo (las células esféricas) ocupan los intersticios de una extensa red de células epiteliales. Micrografía cortesía de W. van Ewijk.

Desarrollo de los linfocitos T en el timo

189

capsule

Cápsula

Célula del epitelio cortical (originado en el timo)

Trabéculas Corteza Epitelio subcapsular

Timocito (originado en la médula ósea)

Unión corticomedular

Célula del epitelio medular (originada en el timo) Célula dendrítica (originada en la médula ósea)

Médula Corpúsculo de Hassall

Corpúsculo de Hassall

Figura 7-3 Organización celular del timo. El timo consta de varios lóbulos. En el recuadro de la izquierda se muestra un corte de un lóbulo teñido con hematoxilina y eosina visto al microscopio electrónico. Las células vistas aquí se representan de manera esquemática en el recuadro de la derecha. En el recuadro de la izquierda es posible advertir la tinción más oscura de la corteza comparada con la propia de la médula. Como se muestra en el recuadro de la derecha, la corteza consta de timocitos inmaduros (en azul), células del epitelio cortical

Macrófago (originado en la médula ósea) ramificadas (en anaranjado claro) y unos pocos macrófagos (en amarillo). La médula consta de timocitos maduros (en azul), células del epitelio medular (en anaranjado), células dendríticas (en amarillo) y macrófagos (en amarillo). Una de las funciones de los macrófagos tanto en la corteza como en la médula es eliminar los muchos timocitos que no maduran correctamente. Una característica de la médula son los corpúsculos de Hassall, que se piensa son sitios de destrucción celular. Micrografía cortesía de C.J. Howe.

fecciones oportunistas se parece a la que experimentan los pacientes con inmunodeficiencia combinada grave (SCID).

Timo funcional productor de linfocitos T (%)

El timo humano está del todo desarrollado antes del nacimiento y hacia el año de edad comienza a degenerar; las zonas una vez empacadas con timocitos gradualmente se llenan de grasa. Este proceso, que continúa de manera uniforme durante toda la vida, se conoce como involución del timo (figura 7-4). La baja producción de nuevos linfocitos T por el timo con la edad no afecta en mayor medida la inmunidad de linfocitos T, como tampoco lo hace la timectomía (extirpación del timo) en

100 80 60 40 20 0

0–1

2–10 11–25 26–49 >50 Edad (años)

a

Figura 7-4 La proporción del timo que produce linfocitos T disminuye con la edad. A partir del nacimiento, el tejido tímico productor de linfocitos T es sustituido gradualmente por tejido adiposo. Este proceso se conoce como involución del timo. La gráfica muestra el porcentaje de tejido tímico que continúa produciendo linfocitos T a distintas edades. La micrografía del

b recuadro a es un corte a través del timo de un lactante de tres días; la micrografía del recuadro b es un corte a través del timo de una persona de 70 años, con fines de comparación. El tejido se tiñó con hematoxilina y eosina (rojo y azul). Amplificación ⫻ 20. Micrografías cortesía de Yasodha Natkunam.

190

Capítulo 7: Desarrollo de los linfocitos T

el adulto. Una vez establecido, el repertorio de linfocitos T periféricos al parecer es longevo, autorrenovable o ambas cosas. En esto difiere del repertorio de linfocitos B maduros, que está formado por células de vida breve que la médula ósea repone de manera continua.

7-2

Los timocitos se destinan al linaje de linfocitos T antes de reordenar sus genes para receptor del linfocito T

Las células progenitoras que con el tiempo darán origen a linfocitos T maduros no están comprometidas con el linaje T antes de ingresar en el timo. En ese momento expresan CD34 y otras glucoproteínas de superficie celular que son características de las células madre, y carecen de todas las glucoproteínas de superficie celular que son características de los linfocitos T maduros. Al interactuar con células del estroma tímico, las células progenitoras reciben la señal de dividirse y diferenciarse. Luego de alrededor de una semana, las células han perdido los marcadores de células madre y se han convertido en timocitos destinados al linaje de células T, como se observa por su expresión de la molécula de adhesión específica de linfocitos T llamada CD2 y de otras glucoproteínas expresadas por linfocitos T, como CD5 (figura 7-5). En esta fase del desarrollo, estos timocitos precursores todavía no expresan ningún componente del complejo receptor del linfocito T (Sección 5-4) ni los correceptores del linfocito T CD4 o CD8, pero están comenzando a reordenar los genes para el receptor del linfocito T. Dado que estos timocitos no expresan CD4 ni CD8, se denominan timocitos doblemente negativos o timocitos DN. Una citocina fundamental para el desarrollo de los linfocitos T es la interleucina 7 (IL-7), secretada por las células del estroma tímico, la cual se une al receptor de IL-7 en la superficie de las células progenitoras que expresan CD34. La importancia de esta interacción es demostrada por la ausencia de linfocitos T en sujetos inmunodeficientes que han heredado dos alelos defectuosos del receptor de interleucina 7. Otro regulador importante del desarrollo de los linfocitos T es Notch 1, un receptor de super-

Célula progenitora no asignada

Timocito doblemente negativo asignado al linaje de linfocitos T

CD34

Marcador de superficie de células madre

+

−

CD44

Adhesión

+

−

CD2

Adhesión y señalización

−

+

CD5

Adhesión y señalización

−

+

Receptor de IL-7 (CD127)

Receptor de citocina

−

+

CD1A

Molécula tipo MHC clase I

−

+

CD4

Correceptor

−

−

CD8

Correceptor

−

−

Genes para TCR

Receptor antigénico

Línea germinal

Comienzo del reordenamiento

Figura 7-5 La asignación al linaje de linfocitos T implica cambios en la expresión génica y en los marcadores de superficie celular.

Desarrollo de los linfocitos T en el timo

Timocito

Coactivador Correpresor

Represor Transcripción

Núcleo

Notch 1

Dominio intracelular de Notch 1

Ligando de Notch

Epitelio tímico

ficie celular de los timocitos que interactúa con ligandos transmembrana en células del epitelio tímico. En todas las fases del desarrollo temprano de los linfocitos T, las señales generadas a través de Notch 1 son necesarias para impulsar las células por la vía de diferenciación de los linfocitos T. Notch 1 es miembro de una familia de cuatro receptores Notch del ser humano que controlan el desarrollo de muchos tipos celulares distintos al decidir entre uno de dos destinos. En el ambiente único del timo, Notch 1 mantiene a los timocitos en la vía de diferenciación en linfocitos T y lejos de la vía de diferenciación en linfocitos B. En este sentido, Notch 1 tiene un cometido en el desarrollo de los linfocitos T que es análogo al de Pax-5 en el desarrollo de los linfocitos B (Sección 6-8). Las proteínas Notch son receptores transmembrana en los cuales los dominios extracelular e intracelular tienen funciones distintas complementarias. Cuando el dominio extracelular de Notch 1 se une a su ligando en el epitelio tímico, inicia una escisión proteolítica que libera de la membrana el dominio intracelular de Notch 1. El dominio intracelular se transpone al núcleo del timocito, donde se hace parte de un complejo factor de transcripción que inicia la transcripción de genes necesarios para el desarrollo de los linfocitos T. Para ello desplaza de promotores génicos factores de transcripción represores y convoca factores activadores (figura 7-6).

7-3

Los dos linajes de linfocitos T surgen de una progenitora de timocitos común

El desarrollo de los linfocitos T da origen a dos linajes funcionalmente distintos de células T que se distinguen por la expresión de un receptor del linfocito T α:β o γ:δ. Aunque sus fases tardías de desarrollo en el timo son muy distintas, los linfocitos T α:β y γ:δ provienen ambos de la precursora de timocitos doblemente negativos común en la cual se inicia el reordenamiento de los genes que codifican ambos receptores del linfocito T (figura 7-7). El modo en que los linfocitos T se destinan al linaje α:β o al γ:δ es un tema complicado, porque las células individuales no se restringen a reordenan los genes α y β o γ y δ. Más bien, los timocitos doblemente negativos se programan para emprender reordenamientos en los loci γ, δ y β aproximadamente al mismo tiempo. En efecto,

191

Figura 7-6 El desarrollo de los linfocitos T es impulsado por el receptor Notch 1. El receptor asociado a la membrana superficial del timocito llamado Notch 1 se une a su ligando en el epitelio tímico. Esta interacción induce a una proteasa a separar el dominio intracelular de la membrana plasmática. El dominio intracelular, soluble, es llevado al núcleo, donde activa la expresión de genes esenciales para el desarrollo del linfocito T al eliminar factores de transcripción represores y convocar factores de transcripción coactivadores.

192

Capítulo 7: Desarrollo de los linfocitos T

Una progenitora de linfocitos T doblemente negativa común da origen a linfocitos T α:β y γ:δ

CD34

Progenitora no asignada

CD2

Progenitora de linfocitos T doblemente negativa asignada

Reordenamiento de las cadenas β, γ y δ β

γ+δ

Receptor CD8 del linfocito T

CD4 Timocito doblemente positivo no asignado

Linfocito T γ:δ asignado

Cadena β

Figura 7-7 Los linfocitos T α:β y γ:δ se desarrollan a partir de una progenitora de linfocitos T doblemente negativa. Las precursoras de linfocitos T que ingresan en el timo expresan el marcador de células madre hematopoyéticas CD34 pero ninguno de los marcadores característicos de los linfocitos T maduros. La proliferación de estas progenitoras comunes seguida por el reordenamiento de los genes de las cadenas δ, γ y β lleva a la asignación temprana de algunas células al linaje de linfocitos T γ:δ, mientras que otras reordenan primero el gen de la cadena β y en este punto detienen temporalmente el reordenamiento génico. Tan pronto como producen un receptor completo, las células γ:δ pueden salir del timo y viajar a otros tejidos en la sangre. En las células positivas para cadena β en el timo, el reordenamiento de los genes de las cadenas α, γ y δ se reanuda, y los reordenamientos génicos productivos de la cadena α en estas células originan linfocitos α:β CD4 CD8 doblemente positivos. Una minoría de los timocitos doblemente positivos dan origen a linfocitos T γ:δ adicionales. Esto pone fin a la fase temprana del desarrollo de los linfocitos T α:β.

Reordenamiento de las cadenas α, γ y δ

γ+δ

α+β

CD8 Linfocito T γ:δ asignado

CD4 Linfocito T α:β asignado

Receptor del linfocito T

los loci γ y δ compiten con el locus β en una carrera por realizar reordenamientos génicos productivos y producir cadenas de receptor del linfocito T funcionales (igura 7-7). Si el timocito produce un receptor γ:δ funcional antes que una cadena β funcional, entonces se destina a convertirse en un linfocito T γ:δ. Si se produce una cadena β funcional antes que un receptor γ:δ, se incorpora a una proteína llamada receptor del pre-T. Aunque este suceso favorece al linaje α:β, no destina el linfocito a ese linaje. El reordenamiento génico cesa en este punto, mientras que la célula prolifera y expresa los correceptores CD4 y CD8. Dado que expresan ambos correceptores, las células en esta fase del desarrollo se denominan timocitos doblemente positivos o timocitos DP. Ahora se permite el reordenamiento de los genes de cadena α, y el de los genes de las cadenas γ y δ también puede continuar. Surge una nueva competencia. Si un timocito DP produce un receptor α:β antes que uno γ:δ, se destina al linaje α:β. A la inversa, si se produce primero un receptor γ:δ, entonces la célula se destina al linaje γ:δ (figura 7-7). Las células que no logran hacer reordenamientos génicos productivos para receptores del linfocito T mueren por apoptosis y son fagocitadas por macrófagos en la corteza tímica (figura 7-8). La apoptosis es el destino de todos los timocitos excepto unos cuantos (alrededor de 2%), y los macrófagos del timo están eliminando continuamente células muertas y moribundas pero sin interferir en el desarrollo continuo de los linfocitos.

a

b

Figura 7-8 Los linfocitos T inmaduros que experimentan apoptosis son ingeridos por macrófagos en la corteza tímica. El recuadro a ilustra un corte a través de la corteza tímica (a la derecha) y parte de la médula, donde las células apoptósicas se han marcado con un colorante rojo. Las células apoptósicas están dispersas en toda la corteza pero son raras en la médula. El b muestra un corte de la corteza tímica a mayor aumento, donde las células apoptósicas se han teñido de rojo y los macrófagos de azul. Las células apoptósicas pueden verse dentro de los macrófagos. Amplificaciones: recuadro a, ⫻ 45; recuadro b, ⫻ 164. Micrografías cortesía de J. Sprent y C. Surh.

Desarrollo de los linfocitos T en el timo

7-4

193

El reordenamiento génico en timocitos doblemente negativos lleva al ensamblaje de un receptor γ:δ o un receptor de pre-T

Como los genes de inmunoglobulina, los genes del receptor del linfocito T pueden experimentar reordenamientos productivos o no productivos en ambas copias de cada locus. El tipo de reordenamiento también es análogo a los que ocurren en los genes de inmunoglobulina. Para los loci de las cadenas β y δ, que contienen segmentos V, D y J, el primer reordenamiento une D a J, y el segundo une V a DJ; para los loci de las cadenas α y γ, que sólo contienen segmentos V y J, un solo reordenamiento une V a J (figuras 5-3 y 5-8). La vía de desarrollo seguida por un linfocito T es determinada por la secuencia en que los genes del receptor del linfocito T realizan reordenamientos productivos. Si un timocito ejecuta reordenamientos productivos de las cadenas γ y δ antes que un reordenamiento productivo del gen de la cadena β, entonces se forma un heterodímero γ:δ. Éste se ensambla con el complejo de señalización CD3 (Sección 5.4), se desplaza a la superficie celular y señaliza a la célula para que cese el reordenamiento de la cadena β. La célula se destina entonces a convertirse en un linfocito T γ:δ. Dado que los receptores del linfocito T γ:δ no están sujetos a las estrictas selecciones positiva y negativa impuestas sobre el repertorio de receptores α:β, los linfocitos T γ:δ pronto salen del timo en la sangre e ingresan en la circulación (figura 7-9). El resultado más frecuente de la competencia entre los genes de las cadenas β, γ y δ es un reordenamiento productivo de genes de la cadena β antes que ocurran reordenamientos productivos de las cadenas γ y δ. En esta situación, se produce la cadena β, se lleva al retículo endoplásmatico y se prueba ahí en cuanto a su capacidad de unirse a un polipéptido invariante llamado pTα, que actúa como cadena α sus-

Los linfocitos T doblemente negativos comienzan a reordenar sus loci β, γ y δ

γ

β δ

Se reordenan los genes de las cadenas γ y δ. Se ensambla un receptor γ:δ. Señales enviadas a través del TCR g:d detienen ulteriores reordenamientos y asignan la célula al linaje γ:δ

Se reordena el gen de la cadena β. Se ensambla un preTCR. Señales enviadas a través del preTCR detienen el reordenamiento e inducen la proliferación y expresión de CD4 y CD8

γ:δ TCR

pre-TCR

–

–

El linfocito T γ:δ madura, sale del timo y migra a tejidos periféricos

El pre-T reinicia el reordenamiento de los genes α, γ, y δ

Fig. 7-9 Los reordenamientos del gen para el receptor del linfocito T en timocitos doblemente negativos pueden llevar a la expresión de un receptor α:β o un receptor del pre-T. En los timocitos doblemente negativos, los genes β, γ y δ se reordenan (recuadro superior). Si ocurren primero reordenamientos exitosos de los genes de las cadenas γ y δ, entonces se expresa el receptor γ:δ y la célula recibe la señal de diferenciarse en un linfocito T γ:δ maduro (recuadro inferior izquierdo). Si se realiza un reordenamiento exitoso del gen de la cadena β antes de que se reordenen tanto en gen γ como el δ, se ensambla un receptor de pre-T (pre-TCR), el cual señaliza a la célula para que prolifere, exprese CD4 y CD8, y se convierta en un pre-T. En esta fase el pre-T vuelve a activar la maquinaria de recombinación para reordenar los genes α, γ y δ.

194

Capítulo 7: Desarrollo de los linfocitos T

Figura 7-10 Comparación de las estructuras del receptor del pre-T y el receptor del linfocito T. La única diferencia es que la cadena α del receptor del linfocito T es sustituida por la cadena pTα en el receptor del pre-T.

tituta análoga a la cadena ligera sustituta del receptor del pre-B (Sección 6-4). Si la cadena β se une a pTα, este heterodímero se ensambla con el complejo de CD3 y la cadena ζ para formar un complejo proteínico llamado receptor del pre-T (figura 7-10), que corresponde al receptor del pre-B. El ensamblaje de un receptor del preT señaliza a la célula para que detenga el reordenamiento de los genes de las cadenas β, γ y δ (figura 7-9). Como en el caso del receptor del pre-B, el ensamblaje del receptor del pre-T basta para enviar la señal y no es necesaria la unión a un ligando. El ensamblaje del receptor del pre-T es un punto de verificación en el desarrollo del linfocito T que determina si la cadena β producida por un linfocito T en desarrollo tiene el potencial de unirse a cadenas α, y en caso negativo, se detiene el desarrollo ulterior de la célula. Los timocitos que pasan esta prueba se denominan pre-T y proceden a la siguiente fase del desarrollo.

7-5

Receptor del prelinfocito T β

pTα ε

δ

γ

ε

CD3

Los timocitos pueden realizar cuatro intentos de reordenar un gen de cadena β

ζ

ζ

Receptor del linfocito T

La competencia por convocar timocitos a los dos linajes de linfocitos T está sesgado a favor del linaje α:β, porque la asignación a este linaje sólo requiere un reordenamiento génico productivo, mientras que la asignación al linaje γ:δ requiere un mínimo de dos reordenamientos productivos. Otro factor que incrementa la probabilidad de asignación al linaje α:β es el potencial de que los reordenamientos génicos no productivos del gen para la cadena β sean rescatados por el reordenamiento adicional que es posible gracias a los dos genes Cβ y sus segmentos Dβ y Jβ asociados (figura 7-11). Si un reordenamiento en un locus de cadena β es no productivo, un timocito puede intentar un reordenamiento en el locus de la cadena β del otro cromosoma homólogo. Un gen de cadena β reordenado de modo no productivo también puede rescatarse mediante un segundo reordenamiento en el mismo locus. Esta posibilidad no existe para los genes de la cadena pesada de inmunoglobulina, porque un reordenamiento no productivo elimina todos los segmentos D no ordenados. Esta posibilidad de intentar hasta cuatro reordenamientos del gen de cadena β significa que 80% de los linfocitos T realizan un reordenamiento productivo del gen de cadena β, en contraste con un 55% de éxito del reordenamiento de cadena pesada en los linfocitos B.

α

β

CD3

Pueden hacerse dos intentos de reordenamiento productivo del locus de la cadena β

Vβ

D β1 J β1

Cβ1

Dβ 2 J β 2

Cβ 2

Reordenamiento no productivo a C1

Reordenamiento productivo a C2

Traducción de mRNA funcional para la cadena β Síntesis de la cadena β del receptor del linfocito T

Figura 7-11 Rescate de reordenamientos no productivos del locus de la cadena β. Reordenamientos sucesivos pueden rescatar un reordenamiento inicial no productivo del gen de la cadena β, pero sólo si ese reordenamiento implicó segmentos génicos D y J asociados con el segmento génico Cβ1. Entonces es posible un segundo reordenamiento, en el cual un segundo segmento génico Vβ se reordena a un segmento DJ asociado al segmento génico Cβ2, con lo que elimina Cβ1 y los segmentos génicos reordenados de manera no productiva.

Desarrollo de los linfocitos T en el timo

7-6

195

Los reordenamientos del gen de cadena α sólo ocurren en los pre-T

El reordenamiento exitoso de un gen de cadena β seguido por la señalización a través del receptor del pre-T induce al prelinfocito T a detener los reordenamientos génicos al suprimir la expresión de los genes activadores de la recombinación RAG-1 y RAG-2; el mismo fenómeno ocurre durante el desarrollo del linfocito B (Sección 6-5). Esto asegura que sólo un gen de cadena β experimente un reordenamiento productivo y se exprese, de modo que ocurre exclusión alélica en el locus de la cadena β. El pre-T también es inducido a proliferar, lo cual crea una clona de células todas las cuales expresan la misma cadena β. La proliferación se acompaña de la expresión primero de CD4 y luego de CD8 para formar timocitos doblemente positivos. Estas células, que constituyen la mayoría de los timocitos, se encuentran de modo predominante en la corteza interna del timo, donde interactúan de manera estrecha con la red ramificada de células epiteliales. Al dejar de proliferar, los timocitos doblemente positivos grandes se convierten en timocitos doblemente positivos pequeños en los cuales la maquinaria de recombinación se reactiva y dirige al locus de la cadena α, así como a los loci γ y δ, pero no al locus de la cadena β. Los genes de la cadena α del receptor del linfocito T son comparables a los genes de las cadenas ligeras κ y λ de inmunoglobulina en que no tienen segmentos D y se reordenan sólo después de que se ha expresado su cadena complementaria en el receptor. Como en el caso del gen de cadena ligera de inmunoglobulina, son posibles intentos repetidos de reordenar el gen de la cadena α. La presencia de múltiples segmentos génicos Vα y alrededor de 60 segmentos génicos Jα dispersos en unos 80 kb de DNA permite que ocurran muchos reordenamientos sucesivos de Vα a Jα en ambos alelos de la cadena α. Esto significa que los linfocitos T con un reordenamiento no productivo inicial del gen α tienen altas probabilidades de ser rescatados por un reordenamiento subsecuente (figura 7-12).

El locus de la cadena α puede experimentar muchos intentos de reordenamiento funcional

Vα

Jα

Cα

Primer reordenamiento no productivo

Segundo reordenamiento no productivo

El tercer reordenamiento es productivo

Transcripción de mRNA de cadena α funcional Síntesis de la cadena α de un receptor del linfocito T

Figura 7-12 Reordenamientos génicos sucesivos permiten el remplazo de una cadena α del receptor del linfocito T por otra. Para los genes de la cadena α del receptor del linfocito T, la multiplicidad de segmentos génicos V y J permite a reordenamientos sucesivos saltar sobre segmentos VJ que experimentaron reordenamiento no productivo, lo cual elimina los segmentos génicos intermedios. Este proceso continúa hasta que ocurre un reordenamiento productivo o se agota el suministro de segmentos génicos V y J, tras lo cual la célula muere.

196

Capítulo 7: Desarrollo de los linfocitos T

Cuando un gen de cadena α se reordena, el locus δ situado dentro del locus α se elimina de manera automática, sin importar si el reordenamiento es productivo o no (figura 7-13); véase también la figura 5-8, donde se presenta un diagrama detallado de la disposición de los loci α y δ. Esta disposición reduce en gran medida la probabilidad de que un linfocito T destinado al linaje α:β termine expresando un receptor γ:δ además de uno α:β. Cuando un linfocito T doblemente positivo realiza un reordenamiento productivo de un gen de cadena α, el gen se transcribe y se produce una cadena α. Después de su traslado al retículo endoplásmico la cadena α se prueba en cuanto a su capacidad de unirse a la cadena β y ensamblar un receptor del linfocito T. Esto constituye un segundo punto de verificación durante el desarrollo del linfocito T. Si el ensamblaje es exitoso, la célula doblemente positiva recibe la señal para que sobreviva y proceda a la selección positiva, el siguiente paso en la vía del desarrollo. Si la cadena α no se ensambla de manera correcta con la cadena β, se realizan reordenamientos del gen de la cadena α hasta que se produce una cadena α funcional o se agotan las posibilidades de reordenamiento génico. En este último caso, el pre-T muere por apoptosis.

7-7

Las fases del desarrollo del linfocito T son marcadas por cambios en la expresión génica

El resultado de esta primera parte del desarrollo del linfocito T α:β son genes reordenados del receptor del linfocito T y una población diversa de células inmaduras cada una de las cuales porta CD4, CD8 y un receptor T α:β correctamente plegado y potencialmente útil en la superficie celular. Las fases de este desarrollo, que suelen ser definidas por el fenotipo de superficie celular (detectable con facilidad), también son marcadas por cambios en la expresión de genes que codifican moléculas intracelulares las cuales contribuyen al reordenamiento y la transcripción de los genes para receptor del linfocito T, a la expresión del receptor del pre-T, a la transducción de señales desde el receptor del prelinfocito T y el receptor del linfocito T, y a la expresión de los correceptores CD4 y CD8 (figura 7-14). Las proteínas RAG-1 y RAG-2 son esenciales para el reordenamiento génico y se expresan de modo selectivo en las dos fases en que se realizan los reordenamientos génicos de β y de α, respectivamente. Mientras que RAG-1 y RAG-2 controlan cuándo ocurre el reordenamiento génico, otras enzimas implicadas en la recombinación somática, como TdT, que inserta los nucleótidos N, se expresan durante toda esta fase del desarrollo. El único componente del receptor del pre-T, pTα, también se expresa en todo el periodo en que ocurren reordenamientos, de modo que una cadena β recién producida puede ensamblarse con rapidez en un receptor de pre-T que señaliza al interior de la célula que detenga la recombinación e inicie la división celular. Las señales enviadas desde el receptor del pre-T dependen de la expresión de los correceptores CD4 y CD8, el complejo de señalización CD3, la tirosincinasa ZAP-70, que interviene en el envío de señales desde el receptor, y la tirosincinasa Lck, que participa en la señalización desde los correceptores. CD2 es una molécula de adhesión presente en la superficie de los linfocitos T que interactúa con la proteína de superficie celular CD58 en otras células y genera señales que trabajan en conjunto con las que provienen del receptor del linfocito T. Los factores de transcripción llamados Ikaros y GATA-3 se expresan en progenitoras tempranas de linfocitos T y son esenciales para el desarrollo de éstos. El factor de transcripción Th-POK se expresa tardíamente en el desarrollo y es necesario para la producción de linfocitos T CD4 a partir de timocitos doblemente positivos. El desarrollo temprano de los linfocitos T α:β termina cuando se producen timocitos doblemente positivos que expresan CD4, CD8 y un receptor del linfocito T funcional. La ventaja de expresar tanto CD4 como CD8 es que da a cada linfocito T inmaduro la opción de usar cualquiera de los correceptores dependiendo de si su receptor del linfocito T es más apto para reconocer antígenos peptídicos presentados por moléculas propias MHC clase I o clase II. Esto incrementa en un factor aproximado de dos la probabilidad de que una célula doblemente positiva complete su maduración.

El reordenamiento de un gen de cadena α siempre elimina el locus de cadena δ unido

Vα

Locus de cadena δ

Jα

Cα

Vα Jα

Cα

+

Figura 7-13 El gen de la cadena δ es secuestrado dentro del gen de la cadena α y se elimina en el reordenamiento de ese gen. Al reordenarse un gen de cadena α, el gen de la cadena δ que contiene se elimina como parte de un círculo extracromosómico.

Desarrollo de los linfocitos T en el timo

Doblemente negativos Progenitora de linfocitos T asignada

Reordenamiento de β, γ, δ

Primer punto de verificación pre-TCR

Reordenamiento

Doblemente positivos Pre-T en proliferación

Reordenamiento de α, γ, δ CD8

pTα

Segundo punto de verificación TCR

CD4

D–Jβ V–DJβ V–Jα Molécula de superficie

Función

Kit

Señalización

Notch

Señalización

CD25

Receptor de IL-2

CD4, CD8

Correceptor

RAG-1

Recombinasa específica de linfocitos

RAG-2 TdT pTα

Adición de nucleótidos N Cadena α sustituta

ZAP-70 CD3 Lck

Transducción de señales

CD2 Ikaros GATA-3

Factor de transcripción

Th-Pok

Resumen El timo proporciona un ambiente aislado y organizado que se especializa en el desarrollo de linfocitos T. Células progenitoras de la médula ósea migran al timo, donde pasan por las fases de división y diferenciación asociadas con el reordenamiento de genes para receptor del linfocito T y la expresión de otras glucoproteínas de superficie celular implicadas en el reconocimiento de linfocitos T y la función efectora. La asignación de los timocitos al linaje γ:δ o al α:β ocurre como consecuencia de los reordenamientos génicos experimentados. Los genes de las cadenas β, γ y δ se reordenan de manera simultánea, y si se forma primero un receptor α:β,

197

Figura 7-14 Las fases del desarrollo del linfocito T α:β en el timo se correlacionan con el reordenamiento de los genes para el receptor del linfocito T y la expresión de proteínas específicas por el linfocito T en desarrollo. Todas estas proteínas se describen en el texto.

198

Capítulo 7: Desarrollo de los linfocitos T

Desarrollo temprano de los linfocitos T α:β en el timo

Puntos de verificación del pre-TCR Pre-T doblemente negativos en proliferación Puntos de Células verificación doblemente del pre-TCR Reordenamiento positivas de los genes β inmaduras Reordenamiento de los genes α Los linfocitos T doblemente negativos Células doblemente se asignan al linaje T positivas maduras

Corteza

Proliferación

Médula

Vénula

Células progenitoras

la célula se destina al linaje γ:δ. Si un gen de cadena β se reordena productivamente antes de que esto ocurra, La cadena β forma un receptor del pre-T con una cadena α sustituta, pTα. Esto detiene la recombinación, inicia la división celular e induce la expresión de los correceptores CD4 y CD8. Una vez que la proliferación celular cesa, la maquinaria para el reordenamiento del los genes del receptor del linfocito T se reactiva y ahora trabaja en el gen de la cadena α además de los genes de las cadenas γ y δ. En esta segunda fase de reordenamientos génicos, la asignación a un linaje es determinada por la expresión de receptores γ:δ o α:β en la superficie celular. Más de 90% de los timocitos que completan el reordenamiento génico exitoso se destinan al linaje α:β. Si la célula no experimenta reordenamientos génicos exitosos, y por tanto no expresa un receptor del linfocito T, recibe una señal para morir por apoptosis dentro del timo. El desarrollo de los linfocitos T α:β doblemente positivos en el timo se resume en la figura 7-15.

Selección positiva y negativa del repertorio de linfocitos T En la primera fase del desarrollo de los linfocitos T recién descrita, la función del timo es producir receptores del linfocito T, sin importar su identidad antigénica. La segunda fase del desarrollo de los linfocitos T implica un examen crítico de los receptores producidos y la selección de aquellos que pueden trabajar eficazmente con las moléculas MHC del propio individuo en el reconocimiento de péptidos derivados del patógeno. En estos procesos de selección sólo participan linfocitos T α: β; los linfocitos γ:δ al parecer son indiferentes a los péptidos presentados por moléculas MHC y reconocen diferentes tipos de antígeno que en mayor medida siguen siendo desconocidos. Una vez que los genes de las cadenas γ y δ se han reordenado de modo productivo, al parecer está completo el desarrollo de los linfocitos T γ:δ dentro del timo. En esta parte del capítulo se verá el modo en que la población de timocitos T α:β doblemente positivos pasan por dos tipos de filtro. En el primero, la selección positiva favorece a los linfocitos T capaces de reconocer péptidos presentados por una molécula MHC propia; en el segundo, la selección negativa elimina células poten-

Figura 7-15 Desarrollo en el timo de los linfocitos T α:β doblemente positivos. Esta figura resume el desarrollo temprano de los linfocitos T α:β (células azul oscuro redondas) en el timo, a partir de una célula progenitora no asignada hasta una célula doblemente positiva que porta un receptor del linfocito T α:β. Se indican los dos puntos de verificación del desarrollo de los linfocitos B. Las células de color azul más claro son células tímicas residentes.

Selección positiva y negativa del repertorio de linfocitos T

cialmente autorreactivas que podrían ser activadas por los péptidos que las moléculas MHC de la superficie de las células sanas suelen presentar.

7-8

Los linfocitos T que reconocen moléculas MHC propias experimentan selección positiva en el timo

Receptores del linfocito T y moléculas MHC han estado co-evolucionando a causa de la selección natural por varios cientos de millones de años. En consecuencia, el repertorio primario de receptores del linfocito T presenta un sesgo hacia la interacción con moléculas MHC el cual se debe a especificidades integradas en los segmentos génicos V. Así, el reordenamiento génico aporta un extenso repertorio de receptores del linfocito T que podrían usarse con los cientos de isoformas MHC clase I y clase II presentes en la población humana (Capítulo 5). Sin embargo, los genes para el receptor del linfocito T de un individuo dado no están diseñados de manera específica para la producción de receptores que interactúen con las formas particulares de molécula MHC expresadas por el mismo individuo. Sólo una pequeña subpoblación de los timocitos doblemente positivos, casi 2% del total, tienen receptores capaces de interactuar con una de las isoformas MHC clase I o clase II expresadas por el individuo, y por tanto serán capaces de reaccionar a antígenos presentados por esas moléculas MHC. Selección positiva es el nombre que se da al proceso por el cual esa pequeña subpoblación se selecciona y señaliza para madurar más, dejando que la vasta mayoría de células doblemente positivas mueran por apoptosis en la corteza tímica. La selección positiva ocurre en la corteza del timo (figura 7-3). Es mediada por los complejos de péptidos propios y moléculas MHC propias presentes en la superficie de las células del epitelio cortical. Como se mencionó en el capítulo 5, en ausencia de infección las moléculas MHC se ensamblan con péptidos propios provenientes de la degradación normal de las proteínas propias del cuerpo. El epitelio de la corteza tímica expresa tanto moléculas MHC clase I como clase II y por tanto presenta péptidos propios en ambos contextos MHC. Las células del epitelio cortical forman una red de prolongaciones celulares que envuelve los timocitos doblemente positivos CD4 y CD8 y hace o con ellos. En las regiones de o se someten a prueba las interacciones potenciales del receptor α:β de un timocito con los complejos péptido propio:molécula MHC propia situados en la superficie de la superficie epitelial. Si un complejo péptido:molécula MHC se ha unido en el transcurso de los 3 o 4 días que siguen al inicio de la expresión de un receptor funcional por el timocito, entonces éste recibe una señal positiva para que continúe su maduración. Las células que no reciben esa señal en ese periodo mueren por apoptosis (figura 7-16) y son eliminadas por los macrófagos. La isoforma MHC que selecciona positivamente el linfocito T es aquella a la que éste queda restringido por el MHC; es decir, el linfocito T y su progenie reconocerán su antígeno peptídico específico sólo en el contexto de esa molécula MHC en particular (figura 5-31). Los péptidos que se presentan en la superficie de las células del epitelio tímico provienen de aquellas proteínas propias que se encuentran en el timo. Se estima que el número de diferentes péptidos propios que pueden ser presentados por una molécula MHC individual es de alrededor de 10 000, así que para un individuo heterocigoto para los seis principales genes HLA polimórficos, las 12 diferentes moléculas MHC que la persona poseería podrían presentar alrededor de 120 000 péptidos propios. Se estima que el repertorio de receptores del linfocito T maduro es del orden de decenas de millones o más, por lo cual es probable que la mayoría de estos complejos péptido propio:molécula MHC propia se unan a un receptor del linfocito T y contribuyan a la selección positiva.

Figura 7-16 Selección positiva de linfocitos T en el timo. Los linfocitos T con un receptor del linfocito T (TCR) que se une a una molécula MHC clase I propia en la superficie de células del epitelio cortical tímico, macrófagos y otras células del timo reciben la señal de sobrevivir y proceder a la selección negativa. Los linfocitos T con un receptor del linfocito T que se une a moléculas MHC clase I no propias reciben la señal de morir.

Selección positiva de linfocitos T α:β β por células del epitelio cortical en el timo

Unión débil o nula muere Timocito TCR MHC

Célula epitelial

vive +

Unión moderada o fuerte

199

200

7-9

Capítulo 7: Desarrollo de los linfocitos T

El reordenamiento continuo de los genes de cadena α incrementa la probabilidad de la selección positiva

Si el primer reordenamiento de los genes de cadena α que un prelinfocito T realiza es productivo y lleva al ensamblaje de un receptor α:β del linfocito T que interactúe con una molécula MHC propia, la selección positiva ocurrirá en un lapso de horas. Entonces la célula recibe la señal de que desactive la maquinaria de recombinación degradando las proteínas RAG y deteniendo la transcripción de los genes RAG, y que entre en una fase de proliferación. En contraste, si el receptor del linfocito T no se une a una molécula MHC propia dentro de este lapso, el reordenamiento de los genes para cadena α continúa. Esto permite que el linfocito T pruebe una segunda cadena α en su búsqueda de un receptor del linfocito T funcional. Un segundo reordenamiento productivo genera una cadena α diferente que se ensambla con la cadena β para formar un receptor del linfocito T con diferente especificidad de sitio de unión. El segundo receptor del linfocito T puede entonces evaluarse en cuanto a su capacidad de unirse a moléculas MHC propias. Pueden continuar realizándose reordenamientos en el locus de la cadena α durante los tres o cuatro días de selección positiva, tiempo durante el cual un timocito doblemente positivo puede explorar la utilidad de varios receptores en sucesión. Este proceso mejora la probabilidad de que el linfocito T experimente selección positiva. Después del reordenamiento exitoso de un gen de cadena β, el linfocito T en desarrollo apaga de inmediato la maquinaria de recombinación, con el resultado de que ocurre exclusión alélica del locus de cadena β (Sección 7-6). Dado que el gen de la cadena α no está sujeto a exclusión alélica del mismo modo que el gen de la cadena β, pueden ocurrir reordenamientos en ambas copias del locus de la cadena α, y los timocitos doblemente positivos pueden expresar dos cadenas α y, por tanto, dos tipos de receptor del linfocito T. Tales linfocitos T pueden experimentar selección positiva a través de la unión de cualquiera de estos receptores, y alrededor de un tercio de todos los linfocitos T α:β maduros portan dos receptores del linfocito T. Pero la proporción de receptores del linfocito T que tienen éxito en la selección positiva es tan pequeña, que la proporción de linfocitos T con dos receptores que pueden ambos ser activados por péptidos presentados por moléculas MHC propias será a lo sumo de 1 o 2%. Así, en casi todos los linfocitos T maduros con dos receptores, uno será no funcional, y para la mayoría de los fines prácticos puede decirse que los linfocitos T tienen un solo receptor antigénico funcional. Para las inmunoglobulinas, que contienen dos o más cadenas pesadas y ligeras, es esencial la exclusión alélica tanto de los genes de cadena pesada como de los genes de cadena ligera para preservar su integridad funcional (Sección 6-5). La falta de exclusión alélica en el locus de la cadena α del receptor del linfocito T no es tan perjudicial porque cada receptor del linfocito T contiene sólo una cadena α. El proceso por el cual un receptor del linfocito T intenta diferentes cadenas α para hacerse reactivo a una molécula MHC propia es de edición del receptor, análogo al usado por los linfocitos B para cambiar la cadena ligera de sus receptores del linfocito B (Sección 6.12). La diferencia es que el linfocito B utiliza edición del receptor para eliminar la reactividad contra antígenos propios, incluidas moléculas MHC propias, mientras que el linfocito T utiliza edición del receptor para adquirir reactividad hacia moléculas MHC propias.

7-10

La selección positiva determina la expresión del correceptor CD4 o el CD8

La selección positiva no sólo selecciona un repertorio de células capaces de interactuar con los propios alotipos MHC de un individuo, sino que además es fundamental para determinar si un linfocito T doblemente positivo se convertirá en un linfocito T CD4 o CD8. Como resultado de la selección positiva, los timocitos doblemente positivos maduran en células que expresan sólo uno u otro de los dos correceptores. Se les conoce como timocitos unipositivos.

Selección positiva y negativa del repertorio de linfocitos T

Timocitos doblemente positivos El receptor se une a péptido propio: molécula MHC clase I propia

TCR MHC clase I

El receptor se une a péptido propio: molécula MHC clase II propia

TCR MHC clase II

CD8

CD4

célula del epitelio tímico

Timocitos unipositivos CD4

TCR

TCR CD8

Linfocito T CD8

Linfocito T CD4

Como se vio en el capítulo 5, el correceptor CD4 sólo interactúa con moléculas MHC clase II, y el CD8 sólo interactúa con moléculas MHC clase I. Durante la selección positiva, el linfocito T CD4 CD8 doblemente positivo interactúa a través de su receptor α:β con un complejo péptido:MHC particular. Cuando la molécula MHC interactuante es clase I, se convocan moléculas CD8 a la interacción, y se excluyen las CD4. A la inversa, cuando la molécula MHC que hace la selección es clase II, se convoca CD4 y se excluye CD8 (figura 7-17). Las interacciones específicas entre receptor del linfocito T, correceptor y molécula MHC y la señalización diferencial generada por los dos correceptores, en particular a través de la proteincinasa Lck (Sección 7-7), destinan a la célula al linaje CD4 o al CD8 y detienen la síntesis del otro correceptor. Las células unipositivas inician un programa de expresión génica que dota a los linfocitos T CD4 de la función colaboradora, y a los linfocitos T CD8 de la función citotóxica. Por ejemplo, el factor de transcripción Th-POK es esencial para el desarrollo de linfocitos T CD4 a partir de los timocitos doblemente positivos (figura 7-14). La importancia de las moléculas MHC en la selección de correceptor y el desarrollo del linfocito T subsecuente es demostrada por las enfermedades de inmunodeficiencia humana llamadas síndromes de linfocitos desnudos, que se caracterizan por falta de expresión de moléculas MHC clase I o clase II por linfocitos y células del epitelio tímico. Los pacientes sin expresión de MHC clase I tienen linfocitos T CD4 pero no linfocitos T CD8, mientras que los pacientes que carecen de MHC clase II tienen abundancia de linfocitos T CD8 pero sólo unos pocos linfocitos T CD4 anormales.

201

Figura 7-17 La interacción de un linfocito T doblemente positivo con un complejo péptido propio:molécula MHC propia durante la selección positiva determina si el linfocito T se convertirá en una célula T CD4 o CD8. Los recuadros de la izquierda muestran la selección de un linfocito T cuyo receptor (TCR) interactúa con complejos péptido:MHC clase I sobre una célula del epitelio tímico. Los recuadros de la derecha muestran el resultado para una célula que porta un receptor el cual interactúa con complejos péptido: MHC clase II.

202

Capítulo 7: Desarrollo de los linfocitos T

Figura 7-18 Selección negativa de linfocitos T en el timo. Los linfocitos T con un receptor (TCR) que se une con demasiada fuerza a una molécula MHC clase I propia en células dendríticas, macrófagos u otras células en el timo reciben una señal para morir. Los linfocitos T con un receptor que se une en grado moderado a una molécula MHC clase I propia en células dendríticas, macrófagos u otras células en el timo reciben una señal para sobrevivir, madurar y pasar a la circulación periférica.

7-11

Los linfocitos T específicos para antígenos propios se eliminan en el timo por selección negativa

En el capítulo 4 se vio el modo en que los linfocitos B inmaduros cuyos receptores de inmunoglobulina se unen a antígenos propios en la superficie de las células de la médula ósea se eliminan del repertorio por deleción clonal. Un mecanismo similar, llamado selección negativa, elimina linfocitos T cuyos receptores antigénicos se unen con demasiada fuerza a los complejos de péptidos propios y moléculas MHC propias presentados por células en el timo. Tales linfocitos T son potencialmente autorreactivos, y si se les permitiera ingresar en la circulación periférica podrían causar daño tisular y enfermedad autoinmunitaria. Mientras que la selección positiva es mediada sólo por células epiteliales en la corteza del timo, la selección negativa puede ser mediada por varios tipos celulares incluidos los timocitos mismos. Sin embargo, las células más importantes responsables de la selección negativa son los macrófagos y las células dendríticas derivados de la médula ósea (figura 7-18). La unión de las moléculas MHC de una de estas células presentadoras de antígeno tímicas especializadas a los receptores de un linfocito T autorreactivo induce al linfocito T a experimentar apoptosis. Las células muertas son entonces fagocitadas por macrófagos. Los mecanismos de selección positiva y negativa usados por el timo implican ambos la vigilancia de las interacciones entre receptores del linfocito T y péptidos propios unidos a moléculas MHC. Aún queda por dilucidar el modo en que estas interacciones llevan a los extremos opuestos de muerte celular o proliferación celular. El procesamiento y la presentación de antígenos propios por el epitelio tímico difieren de los que ocurren en otras células de varias maneras, como el uso de la proteasa catepsina L, mientras que otras células utilizan catepsina S. Podrían contribuir las diferencias en la afinidad de interacciones ligando-receptor y el tipo de vías de señalización que se activan.

7-12

En el timo se expresan proteínas específicas de tejido y participan en la selección negativa

Las moléculas MHC expresadas por células dendríticas y macrófagos en el timo presentan péptidos derivados de todas las proteínas producidas por esas células y otras a las que fagocitan, así como proteínas solubles captadas de los líquidos extracelulares. La selección negativa eliminará linfocitos T específicos para esos autoantígenos, lo cual incluye las proteínas que se expresan de modo ubicuo. Para extender la selección negativa a proteínas que son específicas de uno o unos pocos tipos celulares, como la insulina, que sólo es producida por las células β del páncreas, un factor de transcripción llamado regulador autoinmune (AIRE) hace que varios cientos de estos genes específicos de tejido sean transcritos por una subpoblación de células epiteliales en la médula del timo. La presencia de pequeñas cantidades de estas proteínas específicas de tejido en el timo significa que los péptidos derivados de estas proteínas pueden unirse a moléculas MHC clase I para formar complejos que participan en la selección negativa del repertorio de linfocitos T. AIRE se descubrió como resultado de los síntomas presentados por niños que carecían de un gen AIRE funcional. En estos pacientes, los linfocitos T específicos para antígenos específicos de tejido no se eliminan por selección negativa y se les permite madurar e ingresar en la circulación periférica. Aquí atacan células en una variedad de tejidos, y producen una enfermedad autoinmunitaria de amplio espectro conocida como síndrome poliglandular autoinmune o poliendrocrinopatía, candidosis y distrofia ectodérmica autoinmunes (APECED).

Selección negativa de linfocitos T α:β β por células dendríticas, macrófagos y otras células en el timo

Unión moderada +

Célula dendrítica

vive

muere – Unión fuerte

203

Selección positiva y negativa del repertorio de linfocitos T

La selección negativa en el timo produce la llamada tolerancia central en el repertorio de linfocitos T (Sección 6-13). También existen mecanismos de tolerancia periférica los cuales impiden la activación de linfocitos T autorreactivos que eluden la selección negativa en el timo e ingresan en la circulación periférica. Como en el caso de los linfocitos B, uno de tales mecanismos consiste en hacer anérgico al linfocito T autorreactivo (Sección 6-13). En general, un linfocito T fuera del timo que encuentra un antígeno propio en ausencia de infección recibirá señales que lo hacen desactivarse, o activarse brevemente y luego morir; este último mecanismo se denomina muerte celular inducida por activación. En pacientes que carecen de AIRE, los mecanismos de la tolerancia periférica son abrumados por el número inusualmente grande de linfocitos T autorreactivos que ingresan en la circulación periférica.

7-13

Los linfocitos T CD4 reguladores comprenden un linaje distinto de linfocitos T CD4

Hasta el momento, en este libro sólo se han considerado las funciones cooperadoras de los linfocitos T CD4, que impulsan la respuesta inmunitaria a la infección al activar macrófagos y linfocitos B (Sección 5-6). Otra función realizada por un linaje distinto de linfocitos T CD4 es suprimir la respuesta de linfocitos T CD4 autorreactivos a sus autoantígenos específicos: a pesar de la selección negativa y la actividad de AIRE, los linfocitos T CD4 autorreactivos están presentes en la circulación de todas las personas, incluso las más sanas. Los de este subgrupo de linfocitos T CD4 se denominan linfocitos T CD4 reguladores o simplemente linfocitos T reguladores (Treg). Éstos tienen receptores del linfocito T específicos para antígenos propios y se distinguen de otros linfocitos T CD4 por la expresión de CD25 en la superficie celular y el uso único de una proteína represora de la transcripción llamada FoxP3. Al hacer o con antígenos propios presentados por moléculas MHC clase II, los linfocitos T reguladores no proliferan, sino que reaccionan suprimiendo la proliferación de linfocitos T vírgenes que reaccionan a antígenos propios presentados en la misma célula presentadora de antígeno (figura 7-19). Estos efectos supresores requieren del o entre los dos linfocitos T y la secreción de citocinas que inhiben la activación y diferenciación de linfocitos T efectores. Aunque alguna vez fue tema de controversia, esta forma activa de tolerancia mediada por linfocitos T colaboradores ahora se considera uno de los principales mecanismos para proteger la integridad de los tejidos y órganos del cuerpo. Aún está por definirse la base para la selección y el desarrollo de este linaje de linfocitos T CD4 en el timo. Para el desarrollo y funcionamiento de los linfocitos T reguladores es decisiva FoxP3, que es codificada por un gen en el cromosoma X y que sólo expresan estas células. Una rara deficiencia de FoxP3 afecta principalmente a niños, en los que produce un trastorno letal que se caracteriza por autoinmunidad dirigida contra diversos tejidos. Casi siempre está afectado el intestino, y otros blancos comunes son tiroides, células β pancreáticas y piel. Los niños afectados presentan desmedro y sufren de infecciones recurrentes. Este síndrome, causado por la falta de linfocitos T reguladores, recibe el nombre de síndrome de desregulación inmunitaria, poliendocrinopatía y enteropatía ligado al sexo (IPEX). El único tratamiento eficaz para el IPEX es un trasplante de médula ósea de un gemelo sano con HLA idéntico.

Para la supresión de linfocitos T autorreactivos por linfocitos T reguladores (Treg) se requiere que ambos interactúen con la misma célula presentadora de antígeno Supresión

TCR

7-14

Los linfocitos T experimentan ulterior diferenciación en tejidos linfáticos secundarios después de encontrarse con antígeno

Sólo una pequeña fracción de los linfocitos T α:β sobreviven a la carrera de obstáculos de la selección positiva y negativa y salen del timo como linfocitos T vírgenes maduros. Como los linfocitos B maduros, estos linfocitos T maduros recirculan por los tejidos del cuerpo, y pasan de la sangre a tejidos linfáticos secundarios, de aquí a la linfa y de vuelta a la sangre. Los linfocitos T maduros viven más que los linfocitos B maduros y, en ausencia de su antígeno específico, continúan circulando por muchos años.

Linfocito T CD4

Treg

CD4

CD4

TCR MHC

MHC APC

Figura 7-19 Los linfocitos T CD4 reguladores autorreactivos impiden la proliferación de linfocitos T CD4 colaboradores autorreactivos. La supresión de un linfocito T CD4 autorreactivo por un linfocito T regulador (Treg) depende de la interacción de ambas células con la misma célula presentadora de antígeno (APC).

204

Capítulo 7: Desarrollo de los linfocitos T

Las zonas ricas en linfocitos T de los tejidos linfáticos secundarios constituyen sitios especializados en que los linfocitos T vírgenes son activados por sus antígenos específicos. El encuentro con antígeno provoca las fases finales del desarrollo y la diferenciación de los linfocitos T: los linfocitos T maduros se dividen y diferencian en linfocitos T efectores, algunos de los cuales permanecen en los tejidos linfáticos mientras que otros migran a sitios de infección. A diferencia de los linfocitos B, que sólo tienen un estado diferenciado terminalmente –la célula plasmática secretora de anticuerpo–, existen varios tipos distintos de linfocitos T efectores. Al ser activados por antígeno, los linfocitos T CD8 se convierten en linfocitos T citotóxicos activados, mientras que los linfocitos T CD4 pueden ser linfocitos T reguladores y diversos tipos de células colaboradoras que se han diferenciado bajo la influencia de diferentes combinaciones de citocinas. El tipo de linfocito T CD4 efector que predominará depende de la naturaleza del patógeno y del tipo de inmunorreacción que se requiere para eliminarlo (véase el capítulo 5). En individuos sanos, hay alrededor del doble de linfocitos T CD4 que CD8 en la circulación periférica. En pacientes con síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), esta proporción cambia porque el virus que causa la enfermedad infecta y destruye selectivamente células CD4 al explotar la molécula CD4 como su receptor. El número de linfocitos T CD4 declina, y este parámetro es usado por los médicos para medir la progresión de la enfermedad y valorar la eficacia del tratamiento.

7-15

La mayoría de los tumores de linfocitos T representan fases tempranas o tardías del desarrollo del linfocito T

Debido a los reordenamientos del DNA que ocurren durante el desarrollo de los linfocitos T, no son raros los tumores de estas células. Al igual que los tumores de linfocitos B (Sección 4-12), corresponden a etapas definidas del desarrollo. Pero a diferencia de estos últimos, que abarcan todas las fases del desarrollo de los linfocitos B, los tumores de linfocitos T en mayor medida corresponden a fases tempranas o tardías en el desarrollo de los linfocitos T. La ausencia de tumores correspondientes a etapas intermedias en este desarrollo podría deberse a que los linfocitos T inmaduros se programan para morir a menos que sean rescatados en un lapso breve por la siguiente señal positiva para la maduración. En estas circunstancias, podría no haber tiempo para que los timocitos acumularan el número de mutaciones necesarias para la transformación maligna. P

Como los tumores de linfocitos B, los linfomas de linfocitos T tienen reordenamientos característicos de sus genes para receptor de linfocito T, lo cual demuestra que provienen de células transformadas individuales (figura 7-20). Los tejidos de un paciente pueden analizarse en busca de reordenamientos del gen para el receptor del

Figura 7-20 Los reordenamientos de los genes para receptor del linfocito T que caracterizan a clonas individuales de linfocitos T pueden usarse a fin de identificar tumores de estas células. Dado que un tumor es una acumulación de células provenientes de una célula transformada individual, las células de un tumor de linfocitos T tienen todas los mismos genes del receptor del linfocito T reordenados, y por tanto pueden detectarse y caracterizarse. Se comparan DNA genómico aislado de placenta (carril P) y dos tumores de linfocitos T (carriles T1 y T2). Los DNA se digirieron a fragmentos con una endonucleasa de restricción y se separaron por electroforesis en gel. Entonces se analizaron por inmunoelectrotransferencia con una sonda radiactiva de cDNA de la región C de la cadena β del receptor del linfocito T. Los fragmentos del DNA genómico que provienen de genes de la cadena β del receptor del linfocito T se observan en la película como bandas oscuras. En las células placentarias los genes del receptor del linfocito T están en la configuración de la línea germinal, y se observan las bandas correspondientes a los exones Cβ1 y Cβ2. Para los dos tumores, se observan bandas correspondientes a genes en la configuración de la línea germinal, pero también hay bandas correspondientes a distintos reordenamientos de un gen de cadena β. Cortesía de T. Diss.

Gen Cβ1 en la configuración de la línea germinal (no reordenado)

Gen Cβ2 en la configuración de la línea germinal (no reordenado)

T1

T2

Selección positiva y negativa del repertorio de linfocitos T

linfocito T que definen el tumor, lo cual permite vigilar el crecimiento y la diseminación tumorales en el tiempo y seguir los resultados del tratamiento.

Resumen Una vez que un timocito en desarrollo expresa un receptor α:β y CD4 o CD8 en su superficie, experimenta dos tipos de selección –positiva y negativa–; ambos implican la prueba de las interacciones del receptor con los complejos de péptidos propios unidos a moléculas MHC propias en la superficie de las células tímicas. La selección positiva es responsabilidad de células epiteliales en la corteza del timo. Los timocitos doblemente positivos cuyos receptores se unen a complejos péptido propio:molécula MHC propia en esas células continúan su maduración. Durante la selección positiva los genes de la cadena α continúan reordenándose, permitiendo al linfocito T intentar la formación de diferentes receptores a fin de encontrar uno que se una a moléculas MHC propias. A pesar de esta edición de receptor, la vasta mayoría de los timocitos doblemente positivos fallan en la selección positiva y mueren por apoptosis. La clase de molécula MHC que impulsa la selección positiva determina cuál correceptor –CD4 o CD8– se mantiene en el linfocito T unipositivo. La selección negativa es efectuada por otras células del timo, de las cuales las más importantes son células dendríticas y macrófagos, que provienen de progenitoras de la médula ósea. La selección negativa elimina células autorreactivas cuyos receptores se unen con demasiada fuerza a un complejo péptido propio:MHC propio, con lo que ayuda a crear un repertorio de linfocitos T maduros que no reacciones con los complejos péptido:MHC de células sanas normales. Muchas proteínas específicas de tejido también se expresan en una subpoblación de células del epitelio tímico, lo cual mejora la eficiencia de la selección negativa. Habiendo sobrevivido a la selección positiva y a la negativa, los linfocitos T ahora maduros salen del timo en la sangre y circulan por los órganos linfáticos secundarios, donde encuentran antígeno ajeno. Al ser activados por antígeno se diferencian más en linfocitos T efectores de diversos tipos. Los linfocitos T autorreactivos que evitan la selección negativa y entran en la circulación periférica experimentan anergia al hacer o con autoantígeno o son suprimidos activamente por linfocitos T reguladores. Los tumores de linfocitos T corresponden a fases tempranas y tardías del desarrollo de éstos, pero no a etapas intermedias.

Resumen del capítulo 7 En el timo se desarrollan tres tipos funcionalmente distintos de linfocitos T a partir de una progenitora común que proviene de la médula ósea. Un tipo de linfocito T expresa receptores γ:δ y no se restringe al reconocimiento de antígenos peptídicos presentados por moléculas MHC. Los otros dos tipos de linfocito T expresan receptores α:β y se distinguen por los correceptores que expresan –CD4 o CD8– y la clase de molécula MHC a la cual se restringen sus receptores. La asignación al linaje γ:δ o al α:β de linfocitos T es determinado por el par de loci de receptor del linfocito T que se reordena exitosamente primero. Las fases ulteriores del desarrollo en el tipo corresponde sólo a linfocitos T α:β. Sobre el repertorio primario de receptores del linfocito T producido por reordenamiento génico actúa tanto la selección positiva como la negativa para producir un repertorio funcional de linfocitos T vírgenes maduros cuyos receptores pueden ser activados por péptidos procedentes de patógeno presentados por moléculas MHC propias, pero no por los péptidos propios derivados de los constituyentes normales del cuerpo. La selección positiva prueba la capacidad de los receptores del linfocito T α:β de interactuar con moléculas MHC propias expresadas en la superficie de las células del timo. Los timocitos con receptores que interactúan con complejos péptido propio:MHC propio reciben la señal de continuar su maduración. La selección negativa elimina entonces aquellas células cuyos receptores interactúan demasiado intensamente con complejos péptido propio:MHC propio. La pequeña fracción de timocitos que sobreviven tanto a la selección positiva como a la negativa salen del timo para convertirse en linfocitos T α:β circulantes maduros. Estas fases del desarrollo del linfocito T se resumen en la figura 7-21.

205

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Capítulo 7: Desarrollo de los linfocitos T

Fase del desarrollo

Localización y características del timocito

Región subcapsular Proliferación y diferenciación en timocitos CD3+ doblemente positivos

Timocitos CD3– doblemente negativos en la zona subcapsular

Corteza Unión corticomedular Médula

Timocitos CD3+ doblemente positivos en la corteza tímica

Selección positiva

Timocitos CD3+ doblemente positivos en toda la corteza y especialmente en la unión corticomedular

Selección negativa

Ingreso en la circulación

Vénula

Los linfocitos T CD4 o CD8 unipositivos autotolerantes y autorrestringidos maduros salen del timo por las vénulas sanguíneas

El desarrollo de los linfocitos T produce varios tipos distintos de células T y es por tanto más complicado que el desarrollo de los linfocitos B. Al parecer también es considerablemente más dispendioso en células. La vasta mayoría de los timocitos en desarrollo mueren sin haber realizado una tarea útil, y sólo un pequeño porcentaje de los timocitos cumplen los estrictos requisitos de la selección y salen del timo para pasar a la circulación. Mientras que la médula ósea recambia continuamente el repertorio de linfocitos B durante todo el lapso de vida de una persona, el timo trabaja principalmente durante la juventud, cuando acumula un repertorio de linfocitos T que pueden usarse durante toda la vida. La diferencia podría reflejar la magnitud de la inversión que el cuerpo hace en el desarrollo de cada linfocito T útil, y los ahorros que se harán al desactivar el timo de manera gradual con la edad.

Figura 7-21 Los linfocitos T se desarrollan en el timo en una serie de etapas. En la primera fase, las progenitoras de timocitos entran en el timo desde la sangre y migran a la región subcapsular. En esta etapa no expresan el receptor antigénico, el complejo CD3 ni los correceptores CD4 y CD8, y se conocen como timocitos doblemente negativos (recuadro superior). Estas células proliferan y comienzan a reordenar sus genes β, γ y δ del receptor del linfocito T, lo cual lleva a la producción de células γ:δ y de células que expresan el receptor del prelinfocito T. La estimulación a través de éste lleva a la proliferación celular y la expresión de los correceptores CD4 y CD8, lo cual da por resultado células doblemente positivas. A medida que las células maduran, se mueven más profundamente en el timo. En la segunda fase del desarrollo, los timocitos doblemente positivos reordenan sus genes de la cadena α, expresan un receptor del linfocito T α:β y el complejo CD3, y se hacen sensibles a la interacción con complejos péptido propio:molécula MHC propia. Las células doblemente positivas experimentan selección positiva en la corteza tímica a través de o íntimo con células del epitelio cortical (segundo recuadro). Durante la selección positiva comienza a ocurrir la correspondencia entre la especificidad del receptor por MHC y las moléculas de correceptor, lo que con el tiempo lleva a linfocitos T CD4 o CD8 unipositivos. En la tercera fase del desarrollo, las células doblemente positivas experimentan selección negativa en busca de autorreactividad. Se piensa que la selección negativa es más estricta en la unión corticomedular, donde los timocitos casi maduros encuentran una alta densidad de células dendríticas (tercer recuadro). Los timocitos que sobreviven tanto a la selección positiva como a la negativa salen del timo en la sangre como linfocitos T CD4 o CD8 unipositivos maduros y pasan a la circulación (recuadro inferior).

Preguntas

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Preguntas 7-1 La cadena ligera sustituta que funciona durante el desarrollo del prelinfocito B está hecha de VpreB:λ5. Su expresión con μ en la superficie de ese prelinfocito es un punto de verificación importante en la maduración de la célula B. Nombre el análogo de VpreB:λ5 en el linaje del linfocito T, y discuta su semejanza funcional. 7-2 Los timocitos doblemente negativos inician el reordenamiento en el locus o los loci ________ antes que todos los demás genes para receptor del linfocito T. a. γ y δ b. β c. α y β d. α, γ y δ e. β, γ y δ 7-3 La función de la selección negativa de timocitos en el timo es eliminar: a. Timocitos unipositivos b. Timocitos doblemente positivos c. Timocitos alorreactivos d. Timocitos autorreactivos e. Timocitos apoptósicos 7-4 Durante las primeras fases del desarrollo de los linfocitos T α:β en el timo existen dos puntos de verificación clave que deben satisfacerse para que el desarrollo del linfocito T continúe. Explique qué ocurre en cada uno de esos puntos de verificación. 7-5 Si un receptor del linfocito T en un timocito doblemente positivo se une a un complejo péptido propio:molécula MHC clase I propia con baja afinidad el resultado es a. selección negativa y apoptosis b. proliferación celular c. reordenamiento del locus de la segunda cadena β d. selección positiva de un linfocito T CD4 e. selección positiva de un linfocito T CD8 7-6 La expresión de moléculas MHC clase II se restringe a unos cuantos tipos celulares. A. ¿Cuáles son esos tipos celulares? B. ¿Cuál de esos tipos celulares puebla el timo o circula por él, y de qué manera participa en la acción de mediar la selección positiva, la negativa o ambas? C. Explique por qué sería perjudicial para las células no circulantes que los tejidos y glándulas poblados expresaran moléculas MHC clase II. 7-7 En los linfocitos T, la exclusión alélica del locus de la cadena α es relativamente ineficaz, de lo que resulta la producción de algunos linfocitos T con dos receptores de diferente especificidad antigénica en su superficie celular. A. ¿Tendrán que pasar la selección positiva ambos receptores para que la célula sobreviva? Explique su respuesta. B. ¿Tendrán que pasar la selección negativa ambos receptores para que la célula sobreviva? Explique su respuesta. C. ¿Existe algún problema potencial en tener linfocitos T con doble especificidad que sobreviven a estos procesos de selección y se exportan a la periferia?

7-8 Los linfocitos B maduros experimentan hipermutación somática después de la activación, lo cual después de la maduración de afinidad da por resultado la producción de anticuerpo con mayor afinidad por antígeno que en la respuesta primaria a anticuerpo. Sugiera algunas razones por las cuales los linfocitos T no han desarrollado la misma capacidad. 7-9 La deficiencia de moléculas MHC clase II se hereda como rasgo autosómico recesivo y en ella participa un defecto en la coordinación de los factores de transcripción implicados en regular la expresión de todos los genes MHC clase II (HLA-DP, HLA-DQ y HLA-DR). A. ¿Cuál es el efecto de la deficiencia de moléculas MHC clase II? B. Explique por qué la hipogammaglobulinemia se relaciona con esta deficiencia. 7-10 A medida que envejecemos, el timo se encoge o atrofia por un proceso llamado involución, pese a lo cual la inmunidad de linfocitos T sigue siendo funcional a edades avanzadas. A. Explique por qué el número de linfocitos T en la periferia permanece constante en ausencia de una reposición continua desde el timo. B. ¿Cómo difiere esto del mantenimiento del repertorio de linfocitos B? 7-11 A. Explique dos aspectos en que la expresión y el procesamiento de antígenos propios en el epitelio tímico difieren de la expresión y el procesamiento de antígenos propios fuera del timo. B. ¿En qué sentido es ventajosa la situación del timo para los fines de la selección negativa? 7-12 A. ¿Cuál es la función de los linfocitos T CD4 reguladores (Treg)? B. ¿Cómo pueden distinguirse los Treg de otros linfocitos T CD4 no reguladores? 7-13 ¿Cuál de los siguientes enunciados es correcto? a. En adultos, el repertorio de linfocitos T maduros es autorrenovable y no requiere del timo para un aporte de nuevos linfocitos T. b. Los linfocitos T y los B son ambos células de vida breve y requieren una reposición continua desde órganos linfáticos primarios. c. El timo humano no es completamente funcional sino hasta los 30 años de edad, momento en el cual comienza a encogerse y a atrofiarse. d. En el síndrome de Di George la médula ósea asume la función del timo y produce linfocitos T periféricos maduros. e. Ninguno de los enunciados anteriores es correcto. 7-14 Los individuos con un gen regulador de la autoinmunidad (AIRE) defectuoso presentan a. síndrome de Di George b. poliendocrinopatía, candidosis y distrofia ectodérmica autoinmunitarias c. inmunodeficiencia combinada grave (SCID) d. deficiencia de moléculas MHC clase I e. deficiencia de moléculas MHC clase II

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Capítulo 7: Desarrollo de los linfocitos T

7-15 Julia M nació a término con malformación de maxilar inferior, paladar hendido, defecto del tabique interventricular e hipocalcemia. A las 48 horas de nacer presentó tetania, convulsiones, taquipnea y soplo sistólico. Una radiografía reveló hipertrofia cardiaca y ausencia de la sombra tímica. Las pruebas sanguíneas indicaron concentraciones gravemente bajas de linfocitos T CD4 y CD8; las cifras de linfocitos B fueron bajas dentro del intervalo normal. No se detectó hormona paratiroidea. La prueba de hibridación in situ con fluorescencia de la mucosa bucal reveló una pequeña deleción en el brazo corto del cromosoma 22. Julia no mejoró y padeció, diarrea crónica e infecciones oportunistas, incluidas candidosis bucal e infección por Pneumocystis jiroveci; esta última le causó la muerte. ¿Cuál de las siguientes enfermedades por inmunodeficiencia es más probable que haya padecido Julia? a. SIDA b. síndrome de Di George c. enfermedad granulomatosa crónica d. síndrome de hiperIgM

8

Un ganglio linfático, ejemplo de tejido linfático secundario, donde se producen las respuestas inmunitarias adaptativas.

Capítulo 8

Inmunidad mediada por linfocitos T ERRNVPHGLFRVRUJ

En el capítulo 7 se vio que los linfocitos T se desarrollan en el timo hasta una población de linfocitos T vírgenes maduros, que entonces circulan en la sangre y el sistema linfático, y pasan por tejidos linfáticos secundarios donde pueden encontrar su antígeno específico y ser activados por éste. Los patógenos y sus antígenos son llevados con la linfa de los sitios infectados a las zonas de linfocitos T de los tejidos linfáticos secundarios y por las células dendríticas, que son especialmente aptas para la captación y el procesamiento de antígenos para su presentación a linfocitos T vírgenes. La interacción de antígeno en la superficie de la célula dendrítica con el receptor del linfocito T activa la célula T, que entonces experimenta expansión clonal y diferenciación en linfocitos T efectores. Éstos permanecen en el tejido linfoide o migran a sitios de infección. Cualquiera que sea el caso, un encuentro ulterior con antígeno los induce a realizar su función efectora. En la primera parte de este capítulo se considera lo que ocurre cuando un linfocito T virgen encuentra por primera vez su antígeno específico y es estimulado para diferenciarse en un linfocito T efector. Este proceso de activación del linfocito T –también llamado activación activa (primina) del linfocito T– es la primera fase de una respuesta inmunitaria adaptativa primaria. Las funciones del linfocito T efector se examinan en la segunda parte del capítulo, donde también se considera el cometido de los linfocitos T reguladores. Los linfocitos T CD8 efectores son todos células T citotóxicas que destruyen células infectadas por patógenos. Los linfocitos T CD4 efectoras comprenden varios subtipos funcionales distintos, pero todos secretan citocinas que activan otras células del sistema inmunitario. Debido a que la función principal de los linfocitos T CD4 efectores es ayudar a otras células a desarrollar sus funciones efectoras, a menudo se les llama linfocitos T cooperadores. Los linfocitos T CD8 citotóxicos viajan a tejidos infectados y destruyen cualquier tipo de célula cuyas moléculas MHC clase I presenten antígenos para los cuales los linfocitos T son específicos. Algunos linfocitos T CD4 efectores también viajan a sitios de infección, donde reconocen sus antígenos específicos presentados por moléculas MHC clase II en macrófagos. Mediante o célula a célula y el suministro de citocinas, los linfocitos T CD4 hacen a los macrófagos más eficientes en la captura y destrucción de patógenos. Otros linfocitos T CD4 efectores permanecen en el tejido linfoide y reconocen antígenos presentados por moléculas MHC clase II sobre linfocitos B vírgenes. Una vez más, mediante o célula a célula y producción de citocinas, estos linfocitos T CD4 activan los linfocitos B para que produzcan anticuerpos específicos de patógeno. Tales acciones efectoras, que finalmente llevan al aislamiento y la destrucción del patógeno, constituyen la segunda fase de la respuesta inmunitaria primaria.

212

Capítulo 8: Inmunidad mediada por linfocitos T

Activación de linfocitos T vírgenes en su encuentro con antígeno Una vez que comienza una infección, el sistema inmunitario enfrenta el desafío de poner con rapidez la mínima fracción de linfocitos T vírgenes que son específicos para el patógeno en o con antígenos patógenos. Esto se realiza en los tejidos linfáticos secundarios, a donde son llevados los antígenos desde otros tejidos por células dendríticas y la linfa para que entren en o con linfocitos T vírgenes traídos por la sangre. En esta parte del capítulo se examina la activación de los linfocitos T vírgenes para que sean convertidos en linfocitos T efectores por células dendríticas dentro de tejidos linfoides secundarios. Una vez activados, algunos linfocitos T efectores específicos de antígeno son enviados a los sitios infectados para que actúen en el frente de la línea de defensa, mientras que otros permanecen en los tejidos linfoides para ayudar a desarrollar más armamento. También se verá el modo en que la interacción de un linfocito T virgen con antígeno presentado por células distintas de las dendríticas y otras células presentadoras de antígeno profesionales lleva a la desactivación del linfocito T más que a su activación. Esta respuesta asegura que los linfocitos T maduros reactivos a antígenos propios se eliminen antes de que puedan convertirse en células efectoras. En conjunto, la primera fase de la respuesta inmunitaria primaria produce una población expandida de linfocitos T efectores que está lista para combatir el patógeno infectante pero es tolerante hacia los antígenos propios.

8.1

Las células dendríticas llevan antígenos desde sitios de infección hacia tejidos linfáticos secundarios

El sistema inmunitario no intenta desarrollar respuestas inmunitarias adaptativas en los innumerables sitios distintos del cuerpo en que los patógenos establecen una infección. En cambio, su estrategia es capturar algunos de los patógenos y llevarlos al tejido linfoide secundario más cercano, cuya función es generar una respuesta inmunitaria adaptativa. La captura de antígeno y el inicio de una respuesta inmunitaria primaria son realizados principalmente por células dendríticas y en menor medida por macrófagos, dos tipos relacionados de células presentadoras de antígeno profesionales. La serie de sucesos es en esencia la misma ya sea que la infección se establezca en tejidos periféricos, superficies mucosas o la sangre (figura 8-1). Células dendríticas y macrófagos están presentes como centinelas en todos los tejidos del cuerpo. Durante la respuesta inmunitaria innata a la infección, ambos tipos celulares se activan para la captación y degradación de patógenos y el procesamiento y la presentación de sus antígenos en moléculas MHC clase I y clase II. Mientras que el macrófago tiene una gama de funciones en la defensa y reparación de tejidos dañados, la principal función de la célula dendrítica es inducir respuestas del linfocito T, para lo cual está altamente especializada y es muy eficaz. En particular, la célula dendrítica es muy superior al macrófago para estimular linfocitos T vírgenes e iniciar una respuesta inmunitaria primaria. Una causa de esta superioridad es que las células dendríticas son células migratorias que llevan su carga de antígeno desde el sitio de infección hasta el tejido linfoide secundario más próximo, donde se encuentran con linfocitos T vírgenes. En contraste, los macrófagos son células sésiles (fijas), incapaces de desplazamiento. En consecuencia, los macrófagos que residen en un tejido infectado, que son las células más expuestas al patógeno, no tienen oportunidad de interactuar con los linfocitos T vírgenes. Sin embargo, los macrófagos que residen en los tejidos linfoides secundarios pueden contribuir a la activación de los linfocitos T vírgenes si ingieren patógenos y sus antígenos que han sido llevados al tejido linfoide por linfa, sangre o líquido extracelular. En el caso de infecciones de la piel y otros tejidos periféricos, la respuesta de linfocitos T se produce contra antígenos llevados a los ganglios linfáticos receptores; en el caso de infecciones de la sangre, los antígenos entran en el bazo. La respuesta a las infecciones de la mucosa respiratoria se da en las amígdalas u otros tejidos linfáticos asociados a bronquios, mientras que la respuesta a infecciones gastrointes-

Activación de linfocitos T vírgenes en su encuentro con antígeno

213

Figura 8-1. Las células dendríticas captan antígeno en los tejidos, migran a órganos linfoides secundarios, y presentan antígenos extraños a linfocitos T vírgenes. En el ejemplo ilustrado, una herida en la piel, células dendríticas inmaduras cutáneas conocidas como células de Langerhans captan antígeno localmente y migran a un ganglio linfático cercano. Aquí se establecen en las zonas de linfocitos T y se diferencian en células dendríticas maduras.

Dermis

Epidermis

Las células dendríticas captan antígenos bacterianos en la piel y luego se desplazan para ingresar en un vaso linfático receptor

Las células dendríticas que portan antígeno entran en el ganglio linfático receptor, donde se establecen el las zonas de linfocitos T

tinales ocurre en placas de Peyer, apéndice u otros tejidos linfoides asociados al intestino. En cada uno de los órganos linfoides secundarios ocurre una secuencia de procesos similar, que aquí se ilustrará utilizando el ganglio linfático. El movimiento de una célula dendrítica desde un sitio periférico de infección hasta un órgano linfático secundario se acompaña de cambios en moléculas de la superficie de la célula dendrítica, funciones y morfología (figura 8-2). Mientras que las células dendríticas de los tejidos trabajan activamente en captura, captación y procesamiento de antígenos, pierden estas propiedades al moverse a un órgano linfoide secundario aunque ganan la capacidad de interactuar de cerca con los linfocitos T vírgenes. Las células dendríticas de los tejidos se llaman células dendríticas inmaduras, mientras que las que se encuentran en los ganglios linfáticos se denominan células dendríticas maduras o células dendríticas activadas. Tras la maduración, las prolongaciones digitiformes llamadas dendritas (de donde toman su nombre estas células) se tornan altamente intrincadas, lo cual facilita la extensa interacción con linfocitos T en la corteza del ganglio linfático. Las células dendríticas se confinan a las regiones de linfocitos T de la corteza, mientras que los macrófagos se encuentran tanto en la corteza como en la médula. Además de capturar patógenos libres y otras partículas llevadas al ganglio linfático por la linfa aferente, los macrófagos también son responsables de eliminar los linfocitos apoptósicos producidos como los subproductos inevitables de la respuesta inmunitaria adaptativa.

8-2

Las células dendríticas son capaces y versátiles para procesar antígenos de patógenos

Para enfrentar la gama de microorganismos patógenos con que se encuentran, las células dendríticas tienen una variedad de mecanismos celulares por medio de los cuales obtienen y procesan proteínas patogénicas (figura 8-3). Como los macrófagos, las células dendríticas portan en su superficie numerosos receptores para componentes patogénicos, incluidos receptores fagocíticos como el receptor de manosa, y receptores de señalización como los receptores tipo Toll. La endocitosis mediada por receptor se emplea para capturar bacterias y partículas virales desde el líquido extracelular y marcarlos para su procesamiento en los lisosomas. Los an-

214

Capítulo 8: Inmunidad mediada por linfocitos T

Células dendríticas en tejidos periféricos Cuerpo celular Vesícula endocítica

Células dendríticas en la circulación linfática

Células dendríticas en tejidos linfoides

Linfocito T

Célula dendrítica

tígenos procesados por esta ruta son presentados a linfocitos T CD4 vírgenes por las moléculas MHC clase II de la célula dendrítica (Sección 5-12). En el caso de patógenos que no son reconocidos por los receptores fagocíticos, la ingestión inespecífica por la célula dendrítica de grandes cantidades de líquido extracelular mediante el proceso de macropinocitosis sirve al mismo fin. Las células dendríticas también pueden ser infectadas por ciertos tipos de virus, que entonces producen proteínas virales que son degradadas en el citosol por el proteasoma y enviadas al retículo endoplasmático para su presentación a linfocitos T CD8 vírgenes por moléculas MHC clase I. En el caso de virus que no infectan células dendríticas, la captación de partículas virales mediante endocitosis mediada por receptor o macropinocitosis aún puede llevar a la presentación de péptidos virales por MHC clase I a través de presentación cruzada desde la vía endocítica (que normalmente lleva a la presentación en MHC clase II) hacia la vía de MHC clase I (Sección 5-16). En infecciones virales como la influenza, en la cual la infección puede destruir células dendríticas, la célula dendrítica que porta la infección al tejido linfático secundario puede no ser capaz de presentar antígenos a linfocitos T.

Figura 8-2. Las células dendríticas cambian sus funciones al llevar antígeno de sitios infectados a tejidos linfoides secundarios. En estas imágenes de células dendríticas en tejido periférico (recuadros superiores), linfa (recuadros intermedios) y un ganglio linfático (recuadros inferiores), los recuadros de la izquierda son micrografías de fluorescencia de varias células con moléculas de MHC clase II teñidas de verde y una proteína lisosómica teñida de rojo, y los recuadros de la derecha son micrografías de barrido electrónico de células individuales. El cuerpo de la célula dendrítica es claramente visible en el recuadro superior derecho, pero en el recuadro superior izquierdo los cuerpos celulares son difíciles de discernir. La tinción en amarillo muestra vesículas endocíticas dentro de las dendritas que contienen tanto moléculas MHC clase II como proteínas lisosómicas: la combinación de las tinciones roja y verde produce el color amarillo. La morfología de las células dendríticas cambia cuando éstas se activan y pasan a la linfa, como se muestra en los recuadros intermedios. La fagocitosis ha cesado, un cambio indicado en el recuadro intermedio izquierdo por la separación parcial de la tinción verde de las células MHC clase II respecto de la tinción roja de la proteína lisosómica. Esto indica que las moléculas MHC clase II cargadas de péptido están saliendo de las vesículas endocíticas para ir a la superficie celular. Al llegar a la zona de linfocitos T de un ganglio linfático (recuadros inferiores), las células dendríticas ahora maduras se concentran en la presentación de antígeno y la estimulación de linfocitos T en vez de la captación y el procesamiento de antígenos. Aquí las moléculas MHC clase II, que se encuentran en alta densidad en la superficie de las numerosas dendritas, están completamente separadas de la proteína lisosómica en las vesículas intracelulares. Micrografías cortesía de I. Mellman, P. Pierre y S. Turley.

Activación de linfocitos T vírgenes en su encuentro con antígeno

215

Vías de procesamiento y presentación de antígeno por células dendríticas Endocitosis mediada por receptor

Macropinocitosis

Infección viral

Transferencia desde una Presentación cruzada célula dendrítica entrante después de captación fagocítica o macropinocitósica a una célula dendrítica residente

Tipo de patógeno presentado

Bacterias extracelulares

Bacterias extracelulares, antígenos solubles, partículas virales

Virus

Virus

Virus

Moléculas MHC cargadas

MHC clase II

MHC clase II

MHC clase I

MHC clase I

MHC clase I

Linfocitos T CD4

Linfocitos T CD4

Linfocitos T CD8

Linfocitos T CD8

Linfocitos T CD8

Tipo de linfocito T virgen activado

Figura 8-3. Las células dendríticas utilizan varias vías para procesar y presentar antígenos proteínicos. Los antígenos son captados por fagocitosis o macropinocitosis y llevados a vesículas endocíticas para su presentación por moléculas MHC clase II a linfocitos T CD4 (dos primeros recuadros). La infección viral de la célula dendrítica lleva péptidos procesados en el citosol al retículo endoplásmico para su presentación por moléculas MHC clase I a linfocitos T CD8 (tercer recuadro). Las

partículas virales captadas por las vías “clase II” de fagocitosis y macropinocitosis pueden ser llevadas al citosol para procesamiento y presentación a linfocitos T CD8 por MHC clase I (cuarto recuadro). Se sabe poco del mecanismo de esta presentación cruzada. Por último, los antígenos captados por una célula dendrítica pueden ser llevados a una segunda célula dendrítica para su presentación por moléculas MHC clase I a linfocitos T CD8 (quinto recuadro).

En tales casos, los antígenos pueden ser transferidos de las células dendríticas infectadas a células dendríticas sanas que residen en el tejido linfoide, y éstas presentar los antígenos a linfocitos T CD8 por presentación cruzada. Las células dendríticas portan todos los receptores tipo Toll excepto TLR9, lo cual las hace altamente sensibles a la presencia de toda clase de patógenos (Capítulo 2). Las señales procedentes de los receptores tipo Toll cambian el patrón de expresión génica en la célula dendrítica, lo cual lleva a la activación celular. Un efecto de la activación es incrementar la eficiencia con que los antígenos son captados y procesados para su presentación por moléculas MHC clase II. La activación también causa la expresión de CCR7 en la superficie de la célula dendrítica, el receptor para la quimiocina CCL21, que se produce en tejido linfoide secundario. Las señales inducidas por la interacción de CCL21 con CCR7 hace que las células dendríticas cargadas de patógeno y las migratorias salgan de la linfa receptora e ingresen en el ganglio linfático receptor. Estas señales también inducen la maduración de las células dendríticas, de modo que cuando llegan al tejido linfoide ya no captan ni procesan antígeno. En cambio, ahora se concentran en la presentación de antígenos a linfocitos T vírgenes. Durante la maduración, su expresión de moléculas MHC clase I y clase II aumenta, lo cual lleva a una abundancia de complejos péptido:MHC estables y longevos en la superficie de la célula dendrítica madura.

8-3

Los linfocitos T vírgenes encuentran por primera vez antígeno presentado por células dendríticas en tejidos linfoides secundarios

Mientras que las células dendríticas presentadoras de antígeno entran en el ganglio linfático con la linfa receptora que proviene del sitio de infección, los linfocitos T vírgenes pueden entrar en un ganglio linfático de una de dos maneras. Como se vio en el capítulo 1, una manera es vía los capilares sanguíneos que llevan oxígeno y nutrimentos al tejido. Los linfocitos T de la sangre se unen a las células endoteliales de las vénulas con endotelio superior (VES) y pared delgada, se apretujan entre los huecos de la pared del vaso e ingresan en la región cortical del ganglio. El linfocito T virgen pasa entonces por el tejido hacinado, donde encuentra células dendríticas y donde

216

Capítulo 8: Inmunidad mediada por linfocitos T

Figura 8-4. Los linfocitos T vírgenes encuentran antígeno durante su recirculación por órganos linfáticos secundarios. Los linfocitos T vírgenes (en azul y verde) recirculan por los órganos linfoides secundarios, como el ganglio linfático que se ilustra. Salen de la sangre en vénulas con endotelio alto e ingresan en la corteza del ganglio, donde se mezclan con células presentadoras de antígeno profesionales (principalmente células dendríticas y macrófagos). Los linfocitos T que no encuentran su antígeno específico (en verde) salen del ganglio linfático en la linfa eferente y con el tiempo vuelven al torrente sanguíneo. Los que encuentran antígeno (en azul) en células presentadoras de antígeno se activan para proliferar y diferenciarse en células efectoras. Estas células efectoras también pueden salir del ganglio linfático en la linfa eferente y pasar a la circulación.

su receptor antigénico puede examinar los complejos péptido:MHC en las superficies de aquellas. Cuando un linfocito T detecta un complejo péptido:MHC al cual se une su receptor de linfocito T, la célula T es retenida en el ganglio linfático y activada. Entonces prolifera y se diferencia en una clona de linfocitos T efectores (figura 8-4). Una segunda manera en que un linfocito T virgen puede entrar en un ganglio linfático es vía la linfa. Los ganglios linfáticos son sitios en los cuales varios vasos linfáticos aferentes se unen para formar un solo vaso linfático eferente. La linfa que proviene de tejidos periféricos con frecuencia pasa por varios ganglios linfáticos en su camino a la sangre. Los linfocitos T vírgenes que ingresaron en un ganglio linfático “corriente arriba” desde la sangre, pero no encontraron ahí su antígeno específico, saldrán en la linfa eferente y serán llevados a un ganglio linfático “corriente abajo”, al que entrarán por uno de los vasos linfáticos aferentes. En este caso no tienen que cruzar una barrera epitelial e ingresan en la zona de linfocitos T directamente. Si este ganglio linfático recibe linfa de un sitio de infección, tales linfocitos T vírgenes tienen la posibilidad de ser estimulados por células dendríticas cargadas de patógeno que han llegado a la linfa vía un linfático aferente distinto, uno que proviene del sitio infectado (figura 8-5). En cualquier infección dada, los linfocitos T vírgenes específicos para el patógeno representan sólo 1 de cada 104 o 106 del fondo total de linfocitos T circulantes. Durante la mayoría de los pasos por un ganglio linfático, un linfocito T no encuentra su antígeno específico y sale de la médula con la linfa eferente para continuar su recirculación. En ausencia de antígeno específico, los linfocitos T vírgenes circulantes viven muchos años como células pequeñas que no se dividen y con cromatina condensada, citoplasma escaso y poca síntesis de RNA o proteínas. Con el tiempo, toda la población de linfocitos T circulantes habrá pasado por cualquier ganglio linfático dado. La captura de patógenos y sus antígenos en el tejido linfático más cercano al sitio de infección crea un depósito concentrado de antígenos procesados y presentados. Esto permite que la pequeña subpoblación de linfocitos T específicos para esos antígenos se retire del fondo de linfocitos T circulantes y se active. Una vez que una célula presentadora de antígeno ha capturado un linfocito T específico de antígeno en un ganglio linfático y lo ha activado, se requieren varios días para que el linfocito T activado prolifere y para que su progenie se diferencie en linfocitos T efectores. Esto explica gran parte de la demora entre el inicio de una infección y las manifestaciones de una respuesta inmunitaria adaptativa primaria. La mayoría de los linfocitos T efectores salen del ganglio linfático con la linfa eferente y al llegar a la sangre son llevados con rapidez al sitio de infección, donde realizan sus funciones efectoras.

8-4

El arribo de linfocitos T vírgenes a tejidos linfáticos secundarios es determinado por quimiocinas y moléculas de adhesión celular

El ingreso específico de un linfocito T virgen desde el torrente sanguíneo a la corteza de un ganglio linfático u otro tejido linfático secundario –un proceso llamado direccionamiento– es análogo al usado por los linfocitos B vírgenes para entrar en

Los linfocitos T entran a un ganglio linfático a través de vénulas con endotelio alto en la corteza

Los linfocitos T inspeccionan el antígeno presentado por macrófagos y células dendríticas

Los linfocitos T que no encuentran antígeno específico salen del ganglio en la linfa eferente

Los linfocitos T que encuentran antígeno específico proliferan y se diferencian en células efectoras

Activación de linfocitos T vírgenes en su encuentro con antígeno

217

los ganglios linfáticos (figura 6-21) o por los neutrófilos para ingresar en tejidos infectados (figura 2-31). Las quimiocinas CCL21 y CCL19 son secretadas por células del estroma y células dendríticas en la corteza del ganglio linfático y se unen a la superficie de las células del endotelio alto de las vénulas, donde establecen un gradiente de concentración en la superficie endotelial. Como los linfocitos B vírgenes, los linfocitos T vírgenes expresan el receptor CCR7, que se une a las quimiocinas CCL21 y CCL19 y por medio de las cuales la célula es guiada a lo largo del gradiente de quimiocina. El o inicial entre el linfocito T y el endotelio permite el establecimiento de interacciones entre moléculas de adhesión complementarias en las superficies de los dos tipos celulares. Esas interacciones implican los cuatro tipos de moléculas de adhesión celular (figura 2-30). La selectina L en la superficie del linfocito T se une al carbohidrato sulfatado sialil-Lewisx de las adresinas vasculares CD34 y Gly-CAM-1 en la superficie de las vénulas con endotelio alto (figura 8-6). El efecto cooperativo de muchas de tales interacciones hace que el linfocito T virgen reduzca su movimiento y se fije a la superficie del endotelio alto (figura 8-7). Después de la fijación inicial, el o entre el linfocito T virgen y el endotelio es reforzado por interacciones adicionales entre la integrina LFA-1 en la superficie del linfocito T y las moléculas de adhesión ICAM-1 e ICAM-2 en el endotelio vascular. La interacción entre las quimiocinas secretadas por el ganglio linfático y los receptores de quimiocina en el linfocito T envía una señal que cambia la conformación de LFA-1, de modo que refuerza su fijación en una ICAM. A través de esta serie de interacciones de superficies celulares el linfocito T es retenido en la superficie del endotelio y gradualmente avanza a sitios con concentraciones cada vez mayores de quimiocinas. Al final el linfocito T se apretuja entre las células endoteliales para entrar en la corteza del ganglio linfático, la fuente de CCL21 y CCL19 (figura 8-7).

Los linfocitos T vírgenes pueden entrar en los ganglios linfáticos desde la linfa aferente y también desde la sangre

Piel

Ganglio linfático receptor

Linfático aferente

Tejido infectado

Célula dendrítica

Linfático eferente

HEV

Linfa

Ganglio linfático corriente arriba

Sangre

VES

Tejido sano

Figura 8-5. Los linfocitos T vírgenes pueden entrar en los ganglios linfáticos desde la sangre o la linfa. Los linfocitos T vírgenes recirculantes pueden entrar en un ganglio linfático directamente desde la sangre o moviéndose de un ganglio linfático a otro vía los linfáticos que los conectan. En el caso que se ilustra, linfocitos T específicos de patógeno (en azul) presentes en la sangre entran en un ganglio linfático que recibe sangre proveniente de un tejido infectado. Encuentran antígenos patógenos, se activan y salen como células efectoras en el linfático aferente. Al mismo tiempo, otros linfocitos T específicos de patógeno (en verde) en la sangre ingresan en un ganglio linfático “corriente arriba” que recibe sangre de un tejido sano. Ellos no encuentran su antígeno aquí, pero pueden ser llevados al ganglio linfático infectado vía un vaso linfático conector. Ahí ellos también serán activados por antígenos patógenos.

218

Capítulo 8: Inmunidad mediada por linfocitos T

SialilLewisx sulfatado

Linfocito T virgen

Mientras los linfocitos T se abren paso a través de las células densamente empacadas de la corteza, se unen de manera transitoria a las células dendríticas que encuentran. Estas interacciones implican LFA-1 en los linfocitos T que se unen a ICAM-1 e ICAM-2 en la célula dendrítica, y LFA-1 en la célula dendrítica que se une a un tercer tipo de ICAM –ICAM-3– en la superficie del linfocito T. La ICAM-3 también se une a la lectina DC-SIGN, una molécula de adhesión exclusiva de células dendríticas activadas. La adhesión es reforzada por la interacción entre CD2 en el linfocito T y LFA-3 en la célula dendrítica (figura 8-8). Estas interacciones célula-célula transitorias permiten al receptor del linfocito T buscar entre los complejos péptido:MHC en la superficie de las células dendríticas los que se unen al receptor y activar al linfocito T.

Selectinas

Cuando un linfocito T virgen encuentra un complejo péptido:MHC específico, se envía una señal a través del receptor del linfocito T. Esto induce un cambio de conformación en las moléculas LFA-1 del linfocito T el cual incrementa su afinidad por moléculas ICAM (figura 8-9). La interacción del linfocito T con la célula presentadora de antígeno es estabilizada y puede durar varios días, tiempo durante el cual el linfocito T prolifera, y su progenie, mientras también permanece en o con la célula presentadora de antígeno, se diferencia en células efectoras.

Adresinas vasculares tipo mucina

GlyCAM-1

Selectina L CD34

Vénula con endotelio alto

Figura 8-6. La unión de selectina L a adresinas vasculares tipo mucina guía el direccionamiento de los linfocitos vírgenes a tejidos linfáticos. La selectina L en la superficie de linfocitos T vírgenes y linfocitos B vírgenes se une a los componentes carbohidrato sialil-Lewisx sulfatado de adresinas vasculares CD34 y GlyCAM-1 en las células con endotelio alto de las vénulas linfáticas.

Selectina L

Si un linfocito T virgen no encuentra su antígeno, sale del ganglio linfático por los senos corticales, que desembocan en los senos medulares y de aquí al vaso linfático eferente. Ésta también es la ruta de salida para los linfocitos T efectores después de que se han diferenciado. En la salida de los linfocitos T desde un órgano linfático secundario interviene la molécula lipídica 1-fosfato de esfingosina (S1P), que tiene actividad quimiotáctica. Al parecer hay un gradiente de concentración de S1P entre los tejidos linfáticos y la linfa o la sangre, de modo que los linfocitos T vírgenes que expresan un receptor de S1P son alejados de los tejidos linfáticos de vuelta a la circulación.

El linfocito T circulante ingresa en la vénula con endotelio alto del ganglio linfático LFA-1

La unión de selectina L a GlyCAM-1 y CD34 permite la interacción de rodamiento

LFA-1 es activado por quimiocinas unidas a la matriz extracelular

El LFA-1 activado se une con fuerza a ICAM-1

Diapédesis: el linfocito sale de la sangre y entra en el ganglio linfático

Sangre

Selectina L

GlyCAM -1

ICAM-1 CD34

Quimiocina

Ganglio linfático

Figura 8-7. Los linfocitos T y B vírgenes circulan en la sangre e ingresan en los ganglios linfáticos cruzando las vénulas con endotelio alto. Los linfocitos se unen al endotelio alto del ganglio linfático a través de la interacción de selectina L con adresinas vasculares. Las quimiocinas, que también se unen al endotelio, activan la integrina LFA-1 en la superficie del

linfocito, lo cual capacita a éste para unirse con fuerza a ICAM-1 en la célula endotelial. El establecimiento de la unión fuerte permite al linfocito apretujarse entre dos células endoteliales, salir de la luz del vaso sanguíneo y entrar en el ganglio linfático propiamente dicho.

Activación de linfocitos T vírgenes en su encuentro con antígeno

Figura 8-8. Moléculas de superficie celular de la superfamilia de las inmunoglobulinas inician la adhesión del linfocito a células presentadoras de antígeno profesionales. En el encuentro inicial de los linfocitos T con células dendríticas presentadoras de antígeno profesionales, la unión de CD2 a LFA-3 en la célula presentadora de antígeno se sinergiza con la unión de LFA-1 a ICAM-1 e ICAM-2. Una interacción que parece ser exclusiva de la interacción de linfocitos T vírgenes con células dendríticas es la que se da entre ICAM-3 en el linfocito T virgen y DC-SIGN, una lectina tipo C específica de células dendríticas, que se une a ICAM-3 con gran afinidad.

Linfocito T CD2

LFA-1

8-5

LFA-1

ICAM-3

ICAM-2

LFA-3

Los linfocitos T activados por antígeno suprimen la expresión de receptores de S1P por varios días. Esto significa que no pueden reaccionar al gradiente de S1P y por tanto permanecen en el ganglio linfático mientras proliferan y completan su diferenciación en linfocitos T efectores. Después de varios días los linfocitos T efectores vuelven a expresar receptores de S1P y entonces son capaces de salir del ganglio linfático, guiados por el gradiente de S1P.

219

DC-SIGN ICAM-1

Célula dendrítica

La activación de linfocitos T vírgenes requiere de una señal coestimulatoria emitida por una célula presentadora de antígeno profesional

La señal intracelular generada por la unión del receptor del linfocito T a un complejo péptido:MHC específico es necesaria para activar un linfocito T virgen pero no suficiente. Se requiere una segunda señal, coestimuladora. Las señales coestimuladoras sólo son emitidas por células presentadoras de antígeno profesionales –células dendríticas, macrófagos y linfocitos B–, de aquí la participación obligatoria de estas células en la activación de los linfocitos T vírgenes. Un requisito adicional es que la estimulación específica de antígeno y la coestimulación deben provenir de ligandos en la misma célula presentadora de antígeno. En los linfocitos T vírgenes, la proteína de superficie celular que recibe la señal coestimulatoria se denomina CD28. Sus ligandos son las proteínas estructuralmente relacionadas B7.1 (CD80) y B7.2 (CD86), que sólo se expresan en células presentadoras de antígeno profesionales. B7.1 y B7.2 se llaman en conjunto moléculas B7, y también se conocen como moléculas coestimuladoras o moléculas coestimulatorias. CD28 y las moléculas B7 son todas de la superfamilia de las inmunoglobulinas. Para la activación del linfocito T virgen se requiere que las moléculas B7 en la superficie de una célula presentadora de antígeno profesional se unan a CD28 en la superficie de un linfocito T al mismo tiempo que los complejos péptido:MHC en la misma célula presentadora de antígeno se unen a los receptores y correceptores del linfocito T (CD4 o CD8) (figura 8-10). La combinación de señales intracelulares generadas por estas interacciones receptor-ligando es esencial para inducir la proliferación y ulterior diferenciación del linfocito T.

El linfocito T se une inicialmente a la célula dendrítica mediante interacciones LFA-1:ICAM-1 de baja afinidad

La unión ulterior de receptores del linfocito T envía una señal a LFA-1

El cambio conformacional en LFA-1 incrementa la afinidad y prolonga el o célula-célula

MHC clase II CD4

TCR

LFA-1

MHC clase II

ICAM-1

Célula dendrítica

Fig. 8-9. Las interacciones adhesivas transitorias entre linfocitos T y células dendríticas son estabilizadas por reconocimiento específico de antígeno. Cuando un linfocito T se une a su ligando específico en una célula dendrítica presentadora de antígeno, la señalización intracelular a través del receptor del linfocito T (TCR) induce un cambio conformacional en LFA-1 que lo hace unirse con mayor afinidad a algunas ICAM en la célula presentadora de antígeno. El linfocito T que se ilustra es CD4.

220

Capítulo 8: Inmunidad mediada por linfocitos T

Figura 8-10. Las principales moléculas coestimulatorias en células presentadoras de antígeno profesionales son moléculas B7, que se unen a proteínas CD28 en la superficie del linfocito T. La unión del receptor del linfocito T y su correceptor CD4 al complejo péptido:MHC clase II en la célula dendrítica envía una señal (flecha 1). Esta señal induce la expansión clonal del linfocito T sólo cuando también se da la señal coestimulatoria (flecha 2) mediante la unión de CD28 a B7. Tanto CD28 como B7 son de la superfamilia de las inmunoglobulinas. Existen dos formas de B7, llamadas B7.1 (CD80) y B7.2 (CD86), pero aún están por dilucidarse sus diferencias funcionales.

La molécula coestimuladora B7 en la célula dendrítica se une a CD28 en el linfocito T virgen Linfocito T virgen

CD28

En ausencia de infección, células dendríticas, macrófagos y linfocitos B no expresan moléculas coestimuladoras. Por tanto, la capacidad de las células presentadoras de antígeno profesionales de activar linfocitos T vírgenes sólo se adquiere durante la infección. La expresión de B7 es una consecuencia directa de la infección, y es inducida por señalización desde receptores tipo Toll y otros receptores de la inmunidad innata que detectan la presencia de productos microbianos. Aunque CD28 es el único receptor de B7 en los linfocitos T vírgenes, se expresa un receptor adicional una vez que esos linfocitos se han activado. Este receptor, llamado CTLA4, es estructuralmente similar a CD28 pero se une a B7 con veinte veces más fuerza que CD28 y funciona como un antagonista. Mientras que la unión de B7 a CD28 activa un linfocito T, la unión de CTLA4 amortigua la activación y limita la proliferación celular. El cometido de CD28 en la activación de los linfocitos T fue ilustrado de manera trágica en 2006 por un ensayo clínico de fase 1 en el cual seis voluntarios sanos recibieron un anticuerpo monoclonal antiCD28 humanizado. En experimentos con animales este anticuerpo había activado de manera selectiva linfocitos T reguladores, que luego suprimieron de manera inespecífica otros linfocitos T. Al unirse a CD28, el anticuerpo imitaba al ligando BT natural al inducir la emisión de señales por CD28 las cuales activaban los linfocitos T reguladores. El anticuerpo se desarrollaba como un posible tratamiento para reducir la inflamación mediada por linfocitos T que caracteriza la artritis y otras enfermedades autoinmunitarias. El ensayo de fase 1 en personas sanas era una prueba preliminar necesaria para determinar su comportamiento en el ser humano antes de istrarlo a pacientes en ensayos ulteriores. Sin embargo, el anticuerpo nunca se dio a pacientes, debido a los efectos catastróficos que tuvo en los voluntarios sanos: lo opuesto de lo que se había esperado. En vez de inducir una respuesta supresora, el anticuerpo activó grandes cantidades de linfocitos T efectores. Éstos secretaron cantidades masivas de citocinas y quimiocinas, que causaron inflamación y autoinmunidad generalizadas, y potencialmente letales. Los seis voluntarios fueron hospitalizados y se convirtieron en pacientes; uno permaneció en coma por tres semanas después de sufrir insuficiencia cardiaca, hepática y renal, además de septicemia, neumonía y gangrena.

8-6

Los tejidos linfáticos secundarios contienen tres tipos de células presentadoras de antígeno profesionales

Los tres tipos de células presentadoras de antígeno profesionales –células dendríticas, macrófagos y linfocitos B– se encuentran en tejidos linfoides secundarios, pero en diferentes localizaciones, como se ilustra para un ganglio linfático en la figura 8-11. Las células dendríticas se encuentran sólo en las zonas de linfocitos T corticales, los macrófagos se sitúan en toda la corteza y la médula, y los linfocitos B se confinan a los folículos linfoides. Estas distribuciones reflejan las diferentes funciones de los tres tipos celulares y su importancia y potencia relativas para presentar antígenos a linfocitos T vírgenes; las células dendríticas son más eficaces que los macrófagos, que a su vez lo son más que los linfocitos B. La célula de Langerhans de la piel es una célula dendrítica inmadura típica que contiene gránulos grandes, llamados gránulos de Birbeck, los cuales podrían ser

TCR B7 MHC clase II

CD4

Célula dendrítica

221

Activación de linfocitos T vírgenes en su encuentro con antígeno

Células presentadoras de antígeno profesionales Célula dendrítica Antígeno viral

Macrófago

Linfocito B Toxina microbiana

Bacteria

Tipo celular Virus que infecta la célula dendrítica

Figura 8-11. Tres tipos de células presentadoras de antígeno profesionales pueblan diferentes partes del ganglio linfático. Las células dendríticas se sitúan en las zonas de linfocitos T de la corteza del ganglio linfático, mientras que los macrófagos se distribuyen en la totalidad de éste. Los linfocitos B pueblan principalmente los folículos. Estas distribuciones reflejan diferencias en las funciones de los tres tipos de células presentadoras de antígeno profesionales.

Zonas de linfocitos T Folículo

Ubicación en el ganglio linfático

Captación de antígeno

Expresión de MHC

Suministro coestimulatorio

+++ Macropinocitosis y fagocitosis por células dendríticas tisulares Infección viral Baja en células dendríticas tisulares Alta en células dendríticas en tejidos linfáticos Constitutivo por células dendríticas linfáticas no fagocíticas maduras ++++

Fagocitosis +++

Receptor específico de antígeno (Ig) ++++

Inducible por bacterias y citocinas – a +++

Aumentos constitutivos en la activación +++ a ++++

Inducible – a +++

Inducible – a +++

Antígeno presentado

Péptidos Antígenos virales Alergenos

Antígenos en partículas Patógenos intracelulares y extracelulares

Antígenos solubles Toxinas Virus

Localización

Ubicua en todo el cuerpo

Tejido linfático Tejido conectivo Cavidades corporales

Tejido linfático Sangre periférica

L

una forma de fagosoma. Al infectarse una zona de piel, las células de Langerhans locales captan y procesan antígenos microbianos antes de viajar a las zonas de linfocitos T en la corteza del ganglio linfático receptor y madurar para convertirse en células presentadoras de antígeno profesionales. En los ganglios linfáticos, las células dendríticas maduras tienen morfología característica, la cual hizo que se les llamara células reticulares interdigitantes (figura 8-12). Además de comenzar a expresar moléculas B7 y producir más moléculas MHC, las células dendríticas activadas también incrementan la expresión de moléculas de adhesión. Las células dendríticas maduras en los ganglios linfáticos también secretan la quimiocina CCL18, que de manera específica atrae linfocitos T vírgenes hacia ellas. La molécula de adhesión DC-SIGN sólo es producida por células dendríticas activadas y, al unirse con fuerza a ICAM-3 en el linfocito T (Sección 8-4), se refuerzan sus interacciones con linfocitos T vírgenes. Las células dendríticas se encuentran sólo en las zonas de linfocitos T de los tejidos linfáticos secundarios, donde su única función es activar dichos linfocitos. En contraste, los macrófagos se encuentran en todo el tejido de los ganglios linfáticos porque tienen varias funciones que realizar. Los macrófagos son células fagocíticas que captan microorganismos y otras partículas del ambiente extracelular y los degradan

L DC

L

Figura 8-12. Las células dendríticas maduras en los ganglios linfáticos asumen la forma de células reticulares interdigitantes. Micrografía electrónica (arriba) de una célula reticular interdigitante en la zona de linfocitos T de un ganglio linfático humano, y dibujo interpretativo (abajo). La célula interdigitante (DC; en amarillo) tiene núcleo plegado complejo. Su citoplasma forma una maraña compleja alrededor de los linfocitos T circundantes (L; en azul). Amplificación ⫻ 10 000. Micrografía cortesía de N. Rooney.

222

Capítulo 8: Inmunidad mediada por linfocitos T

en fagolisosomas cargados de enzimas hidrolíticas. Una función importante de los macrófagos en los órganos linfoides secundarios es capturar y degradar patógenos que llegan en la linfa desde sitios infectados. Esto impide que la infección alcance la sangre y se haga sistémica; también permite a los macrófagos procesar y presentar antígenos derivados de patógenos a los linfocitos T vírgenes. Asimismo, la eliminación de partículas no infecciosas de la linfa por los macrófagos impide que este material ingrese en la sangre y bloquee vasos sanguíneos pequeños. Una segunda función importante de los macrófagos en los tejidos linfoides secundarios es aislar y degradar los numerosos linfocitos que no son seleccionados para sobrevivir, y que mueren en estos tejidos. En ausencia de infección, los macrófagos expresan pocas moléculas MHC y nada de B7. Sin embargo, en su superficie hay varios receptores implicados en respuestas inmunitarias innatas, los cuales reconocen carbohidratos y otros componentes de las superficies microbianas que no se encuentran en las células humanas. Entre esos receptores se incluyen el receptor de manosa, el receptor depurador, los receptores de complemento y varios receptores tipo Toll (capítulo 2). Como en el caso de las células dendríticas, cuando estos receptores se unen a sus ligandos, se transmiten señales al macrófago para inducir la expresión de B7 y para incrementar la expresión de moléculas MHC. De este modo, la presencia de una infección da por resultado la activación de los macrófagos al estado de célula presentadora de antígeno profesional (figura 8-13). Dado que los linfocitos T vírgenes circulan a través de órganos linfoides secundarios y no de sitios de infección periféricos, los macrófagos activados en el sitio de infección no sirven para activar linfocitos T vírgenes. Sin embargo, los macrófagos que se activan en las áreas de linfocitos T del ganglio linfático receptor pueden presentar antígenos y activar linfocitos T vírgenes. El tercer tipo de célula presentadora de antígeno profesional, el linfocito B, se localiza en los folículos linfoides, las zonas de linfocitos B de los tejidos linfoides secundarios. El linfocito B se une de manera específica a antígenos proteínicos particulados y solubles procedentes del ambiente extracelular por medio de su inmunoglobulina de superficie. El antígeno es interiorizado entonces por endocitosis mediada por receptor; a esto sigue el procesamiento hasta péptidos que se unen a moléculas MHC de clase II y pueden ser presentados a linfocitos T CD4. Por tanto, los linfocitos B presentan de manera selectiva péptidos de aquellos antígenos para los cuales son específicos. En la respuesta inmunitaria primaria, los linfocitos B no suelen participar en la activación de linfocitos T vírgenes. En cambio, los linfocitos B vírgenes son activados por linfocitos T CD4 colaboradores que reconocen los antígenos patogénicos que aquéllos presentan. Estos linfocitos T efectores se han diferenciado a partir de linfocitos T específicos de antígeno vírgenes activados en el mismo órgano linfoide secundario.

8-7

Cuando los linfocitos T son activados por antígeno, señales procedentes de los receptores y correceptores del linfocito T modifican el patrón de transcripción génica

Cuando un linfocito T se une a los complejos péptido:MHC presentados en la superficie de una célula dendrítica, las interacciones receptor-ligando ocurren en áreas localizadas y yuxtapuestas de las dos membranas celulares. Esta región de o y comunicación entre las dos células se conoce como sinapsis inmunitaria o sinapsis del linfocito T. Dentro de la sinapsis, los complejos péptido:MHC específicos en la célula presentadora de antígeno y los receptores y correceptores en el linfocito T se agrupan, y las moléculas de adhesión celular forman un sello hermético alrededor del área. La señal de que el antígeno se ha unido al receptor del linfocito T es transmitida al interior del linfocito T por las colas citoplásmicas de las proteínas CD3, que se asocian con las cadenas α y β de unión a antígeno del receptor (figura 5-6). Las colas citoplásmicas de todas las proteínas CD3 contienen secuencias llamadas motivos de activación basados en tirosina del inmunorreceptor (ITAM), los cuales se asocian a proteína tirosina cinasas (PTK) citoplásmicas. Estas cinasas son activadas por agrupamiento de receptores y residuos tirosina fosforilados en los ITAM. Enzimas y otras moléculas de señalización se unen a los

La fagocitosis y degradación de bacterias por el macrófago induce la expresión de MHC clase II y B7

Bacterias

El macrófago envía una señal coestimulatoria a linfocitos T que reconocen antígeno peptídico bacteriano

B7 CD28

Linfocito T

Proliferación y diferenciación de linfocitos T específicos para proteína bacteriana

Figura 8-13. Las sustancias microbianas inducen actividad coestimulatoria en los macrófagos. La fagocitosis de bacterias por macrófagos y su degradación en los fagolisosomas causan la liberación de sustancias como el lipopolisacárido bacteriano, que inducen la expresión de moléculas B7 coestimulatorias en la superficie del macrófago. Los péptidos derivados de la degradación de proteínas bacterianas en el sistema vesicular del macrófago se unen a moléculas MHC clase II y son presentados en la superficie del macrófago. La activación de linfocitos T vírgenes se realiza mediante la combinación de unión de B7 a CD28 y unión de complejos péptido:MHC al receptor del linfocito T.

Activación de linfocitos T vírgenes en su encuentro con antígeno

En el linfocito T en reposo los ITAM no están fosforilados

La unión del ligando de MHC al receptor del linfocito T causa la fosforilación de los ITAM por las cinasas asociadas a receptor

Cuando el correceptor se une al ligando de MHC, ZAP-70 se une a los ITAM de la cadena ζ fosforilada y a su vez es fosforilada y activada por Lck

Célula presentadora de antígeno

CD4

MHC clase II

TCR

Lck

ZAP-70

223

Figura 8-14. El agrupamiento del receptor del linfocito T y un correceptor inicia la señalización dentro del linfocito T. Cuando los receptores del linfocito T se agrupan en complejos péptido MHC en la superficie de una célula presentadora de antígeno, la activación de cinasas asociadas a receptor, como Fyn, ocasiona la fosforilación de los ITAM CD3γ, δ y ε (en amarillo; las tirosinas fosforiladas se muestran como círculos pequeños rojos), así como los ITAM de la cadena ζ. La tirosincinasa ZAP-70 se une a los ITAM fosforilados de la cadena ζ, pero no se activa sino hasta que el correceptor se une a la molécula MHC en la célula presentadora de antígeno (que aquí se muestra como la unión de CD4 a una molécula MHC clase II), lo que introduce la cinasa Lck al complejo. Esto fosforila y activa ZAP-70.

Fyn

Linfocito T

residuos tirosina fosforilados y se activan a su vez. De este modo se inician vías de señalización intracelular que culminan en modificaciones de la expresión génica. Señales procedentes tanto del receptor del linfocito T como de los correceptores CD4 o CD8 se combinan para estimular al linfocito T (figura 8-14). Las colas citoplásmicas tanto de CD4 como de CD8 se asocian a una proteína tirosina cinasa (PTK) llamada Lck. Al formarse el complejo receptor del linfocito T:MHC:correceptor esta cinasa activa una proteína tirosina cinasa (PTK) citoplásmica llamada ZAP-70 (proteína asociada a cadena ζ con masa molecular de 70 kDa), que se une a las tirosinas fosforiladas en la cadena ζ del complejo receptor del linfocito T. ZAP-70 es fundamental para iniciar la vía de señalización intracelular. La importancia de ZAP70 para todos los procesos de señalización ulteriores fue revelada por un paciente con inmunodeficiencia debida a la ausencia de una ZAP-70 funcional. Aunque el paciente tenía un número normal de linfocitos T, éstos eran incapaces de desarrollar señales intracelulares al unirse sus receptores antigénicos. La participación de un correceptor CD4 o CD8 es esencial para la estimulación eficaz de los linfocitos T. Una célula blanco requiere un mínimo aproximado de 100 complejos específicos péptido:MHC para activar un linfocito T virgen. Las células humanas expresan entre 10 000 y 100 000 moléculas MHC por célula, lo cual significa que 0.1 a 1% de las moléculas MHC de una célula blanco tendrían que unirse al mismo péptido para que la célula activara un linfocito T. En ausencia del correceptor correcto –CD8 para péptidos presentados por MHC clase I y CD4 para péptidos presentados por MHC clase II–, la estimulación del linfocito T se hace muy ineficiente, y requiere alrededor de 10 000 complejos péptido:MHC específicos en la célula blanco, un número que casi nunca se alcanza in vivo. Dentro de la sinapsis inmunitaria, los receptores del linfocito T, los correceptores, los receptores coestimuladores (CD28), las moléculas de adhesión CD2 y las moléculas de señalización se concentran en una zona interna llamada complejo de activación supramolecular central (c-SMAC). Una zona externa denominada complejo de activación supramolecular periférico (p-SMAC) es donde se segregan la integrina LFA-1, la molécula de adhesión celular ICAM-1 y la talina, una proteína citoesquelética (figura 8-15). Una vez activada, la cinasa específica de linfocitos T ZAP-70 induce tres vías de señalización que son comunes a muchos tipos de células (figura 8-16). En los linfoci-

Linfocito T

p-SMAC c-SMAC

Célula presentadora de antígeno

c-SMAC

p-SMAC

TCR CD2 CD4 CD8 CD28 PKC-q

LFA-1 ICAM-1 talina

Figura 8-15. Las interacciones proteínaproteína en la zona de o entre un linfocito T y una célula presentadora de antígeno forman una estructura ordenada que recibe el nombre de sinapsis inmunitaria. La zona de o se divide en el complejo de activación supramolecular central (c-SMAC) y el complejo de activación supramolecular periférico (p-SMAC), en el cual se segregan diferentes grupos de proteínas del linfocito T.

224

Capítulo 8: Inmunidad mediada por linfocitos T

El reconocimiento por los linfocitos T vírgenes de antígeno específico presentado por una célula dendrítica inicia vías de transducción de señales que llevan a la expansión clonal y la diferenciación El linfocito T virgen interactúa con una célula dendrítica que presenta su antígeno específico

La activación de la cinasa ZAP-70 inicia una serie de reacciones que llevan a la activación de la fosfolipasa γ (PLC-γ) PLC-γ escinde bisfosfato de fosfatidilinositol (PIP2) a diacilglicerol y trisfosfato de inositol

Diacilglicerol (DAG)

Trisfosfato de inositol (IP3)

DAG activa la proteincinasa C-θ

DAG activa RasGRP, que a su vez activa una cascada de cinasa MAP

IP3 incrementa la concentración intracelular de Ca2+, lo que activa una fosfatasa, calcineurina

La proteincinasa C-θ activa un factor de transcripción, NFκB

La cascada de cinasa inducida por Ras induce y activa Fos, un componente del factor de transcripción AP-1

La calcineurina activa un factor de transcripción, NFAT (factor nuclear de linfocitos T activados)

NFκB, NFAT y AP-1 cambian el patrón de expresión génica

División celular, proliferación y diferenciación a células efectoras

tos T vírgenes, conducen a cambios en la expresión génica producidos por el activador transcripcional NFAT (factor nuclear de linfocitos T activados) en combinación con otros factores de transcripción. Una vía iniciada por ZAP-70 lleva (vía el segundo mensajero trisfosfato de inositol) a la activación de NFAT. Una segunda vía conduce a la activación de la proteincinasa C-θ, que da por resultado la inducción del factor de transcripción NFκB. La tercera vía de señalización iniciada por ZAP-70 implica la activación de Ras, una proteína de unión a GTP, y lleva a la activación de una proteína nuclear llamada Fos, que es un componente del factor de transcripción AP-1. La señal coestimulatoria enviada a través de CD28 lleva entre otras cosas a la activación de la proteína Jun que, con Fos, forma el factor de transcripción AP-1. Las acciones combinadas de NFAT, AP-1 y NFκB activan la transcripción de genes que dirigen la proliferación de los linfocitos T y el desarrollo de su función efectora. Uno de los más importantes de esos genes es el que codifica la citocina interleucina 2.

8-8

La proliferación y la diferenciación de los linfocitos T activados son impulsadas por la citocina interleucina 2

La activación por una célula presentadora de antígeno profesional inicia un programa de diferenciación en el linfocito T que comienza con una oleada de división

Figura 8-16. Esbozo simple de las vías de señalización intracelular iniciadas por el complejo receptor del linfocito T, su correceptor CD4, y CD28. Vías similares operan en los linfocitos CD8, dado que CD8, como CD4, interactúa con Lck.

225

Activación de linfocitos T vírgenes en su encuentro con antígeno

celular y conduce a la adquisición de una función efectora. Este programa está bajo el control de una citocina llamada interleucina 2 (IL-2), que el linfocito T activado mismo sintetiza y secreta. IL-2 se une a receptores de IL-2 en la superficie del linfocito T para impulsar la expansión clonal de la célula activada. IL-2 es una de varias citocinas producidas por linfocitos T activados y efectores que controlan el desarrollo y la diferenciación de las células de la respuesta inmunitaria. La producción de IL-2 requiere tanto de la señal enviada a través del complejo receptor del linfocito T:correceptor como de la señal coestimulatoria enviada a través de CD28 (Sección 8-5). Las señales enviadas a través del complejo receptor del linfocito T activan el factor de transcripción NFAT, lo cual activa la transcripción del gen para IL-2. IL-2 y otras citocinas tienen profundos efectos en las células del sistema inmunitario, y su producción es controlada de manera precisa tanto en tiempo como en espacio. Para evitar la sobreproducción, el mRNA para la citocina es inherentemente inestable, y la producción sostenida de IL-2 requiere la estabilización del mRNA. Tal estabilización es una de las funciones de la señal coestimulatoria, y causa un incremento de 20 a 30 veces en la producción de IL-2 por el linfocito T. Un segundo efecto de la coestimulación es la activación de factores de transcripción adicionales que triplican el ritmo de la transcripción del gen para IL-2. El principal efecto de la coestimulación es por tanto incrementar la síntesis de IL-2 por el linfocito T unas 100 veces. El receptor de IL-2 en los linfocitos T vírgenes es un heterodímero de una cadena β y una γ que se une a IL-2 con baja afinidad. Al activarse, un linfocito T virgen comienza a sintetizar un tercer componente del receptor, la cadena α, la cual al unirse al heterodímero β:γ forma un receptor de IL-2 de alta afinidad, que es más reactivo a IL-2 (figura 8-17). Al unirse a IL-2, el receptor de alta afinidad induce al linfocito T a avanzar en la división celular. Los linfocitos T activados de esta manera pueden dividirse dos a tres veces al día durante alrededor de una semana, lo cual permite a un linfocito T activado individual producir miles de células hijas idénticas. Esta fase proliferativa es de vital importancia para la respuesta inmunitaria, porque produce grandes cantidades de células efectoras específicas de antígeno a partir de escasos linfocitos T vírgenes específicos de antígeno. En la respuesta a determinados virus, alrededor de 50% de los linfocitos T CD8 presentes en el máximo de la respuesta son específicos para un solo complejo péptido viral:MHC. La importancia de IL-2 en la activación de la respuesta inmunitaria adaptativa se refleja en el modo de acción de los fármacos inmunosupresores ciclosporina A (ciclosporina), tacrolimus (también llamado FK506) y rapamicina (también llamada sirolimus), que se usan para prevenir el rechazo de trasplantes de órganos y en algunos tipos de cáncer. Ciclosporina A y tacrolimus inhiben la producción de IL-2 al interrumpir señales procedentes del receptor del linfocito T, mientras que la rapamicina inhibe la señalización desde el receptor de IL-2. Por tanto, estos fármacos suprimen la activación y diferenciación de linfocitos T vírgenes y todas las respuestas inmunitarias que requieren de linfocitos T activados.

Figura 8-17. Los linfocitos T activados secretan interleucina 2 (IL-2) y reaccionan a ella. El receptor para IL-2 consta de tres cadenas distintas α, β y γ. Un receptor con baja afinidad por IL-2 se compone sólo de cadenas β y γ, mientras que el receptor de alta afinidad también requiere de la cadena α (recuadros superiores). El linfocito T virgen expresa el receptor de baja afinidad (segundo recuadro). La activación de un linfocito T virgen por el reconocimiento de un complejo péptido:MHC acompañada de coestimulación induce tanto la síntesis como la secreción de IL-2 (triángulos anaranjados) y la síntesis de la cadena α del receptor de IL-2 (en azul). La cadena α se combina con las cadenas β y γ a fin de producir en receptor de alta afinidad para IL-2 (tercer recuadro). La célula también entra en la primera fase (G1) del ciclo de división celular. IL-2 se une al receptor de IL-2 (cuarto recuadro), lo cual produce una señal intracelular que promueve la proliferación del linfocito T (quinto recuadro).

Linfocito T virgen

Linfocito T activado

Afinidad moderada

Alta afinidad

IL-2

IL-2

γ β

γ β

α

Receptor de IL-2

Los linfocitos T vírgenes expresan el receptor de IL-2 de baja afinidad (sólo las cadenas IL-2Rβ y γ)

Linfocito T

Receptor de IL-2 de baja afinidad

IL-2 IL-2Rα Los linfocitos T activados expresan el receptor de IL-2 de alta afinidad (cadenas IL-2Rα, β y γ) y secretan IL-2

La unión de IL-2 al receptor de alta afinidad envía una señal al linfocito T

La señal enviada desde el receptor de IL-2 induce la proliferación del linfocito T

226

Capítulo 8: Inmunidad mediada por linfocitos T

Señal coestimuladora y señal específica

Célula presentadora de antígeno

MHC clase II

Sólo la señal específica

Sólo la señal coestimuladora

Célula presentadora de antígeno

Célula presentadora de antígeno

Coestimulador

CD4

TCR

8-9

Linfocito T

Linfocito T

El linfocito T se activa

El linfocito T se torna anérgico

El reconocimiento de antígeno por un linfocito T virgen en ausencia de coestimulación hace arreactivo al linfocito

Entre los linfocitos T vírgenes que ingresan en la circulación periférica desde el timo hay algunos que son específicos para proteínas propias que no se encuentran en el timo. Sin embargo, es improbable que estos linfocitos sean activados, porque las células que presentan esos autoantígenos no expresarán moléculas coestimuladoras. Cuando el receptor de un linfocito T virgen maduro se une a un complejo péptido:MHC en la superficie de una célula que no expresa la molécula coestimuladora B7, el linfocito T se torna anérgico, esto es, arreactivo a la estimulación por antígeno. En este estado, el linfocito T no puede ser activado aunque más tarde encuentre su antígeno específico presentado por una célula presentadora de antígeno profesional (figura 8-18). La principal característica de los linfocitos T anérgicos es su incapacidad de producir IL-2; por tanto son incapaces de estimular su propia proliferación y diferenciación. Así, al parecer la inducción de tolerancia en el repertorio de linfocitos T maduros se basa en el requerimiento de que la estimulación específica de antígeno y la coestimulación de linfocitos T provengan ambas de la misma célula presentadora de antígeno. Las señales específicas de antígeno que provienen del receptor del linfocito T, a veces llamadas señal 1, son responsables de activar los linfocitos T vírgenes, mientras que las señales coestimuladoras no específicas de antígeno, llamadas señal 2, son necesarias para la proliferación y diferenciación de los linfocitos T activados. Gran parte de la investigación en inmunología ha implicado el estudio de la respuesta de anticuerpos y linfocitos T a antígenos proteínicos en animales de laboratorio. La inmunización con proteína sola rara vez provoca una respuesta inmunitaria. La generación confiable de una respuesta requería que los antígenos proteínicos se mezclaran con determinadas bacterias o sus productos de degradación. Se descubrió después que los componentes microbianos, llamados en este contexto coadyuvantes, inducían actividad coestimuladora en células dendríticas, macrófagos y linfocitos B, un fenómeno que en una infección ocurriría de manera natural durante el transcurso de la respuesta inmunitaria innata (Sección 8-5). La inmunización en ausencia de cualquier producto microbiano para inducir coestimulación hace que los linfocitos T específicos de antígeno se tornen anérgicos, produciendo un estado temporal de tolerancia al antígeno. Esto explica por qué las vacunas a base de microorganismos enteros suelen ser más eficaces que las hechas a base de macromoléculas antigénicas purificadas. Se piensa que la inducción de actividad coestimulatoria por constituyentes microbianos comunes es un mecanismo importante que permite al sistema inmunitario adaptativo distinguir entre antígenos portados por agentes infecciosos y antígenos asociados a proteínas innocuas, incluidas proteínas propias.

Linfocito T

Sin efecto en el linfocito T

Figura 8-18. La tolerancia del linfocito T a antígenos que se expresan en células presentadoras de antígeno no profesionales resulta del reconocimiento de antígeno en ausencia de coestimulación. Un linfocito T virgen sólo puede ser activado por una célula presentadora de antígeno que porte tanto un complejo péptido específico:MHC como una molécula coestimuladora en su superficie. Esta combinación da por resultado que el linfocito T virgen reciba la señal 1 del receptor y la señal 2 del coestimulador (recuadro de la izquierda). Cuando la célula presentadora de antígeno tiene el complejo péptido específico:MHC para enviar la señal 1, pero no el coestimulador para enviar la señal 2, el linfocito T entra en un estado arreactivo llamado anergia (recuadro central). Cuando la célula presentadora de antígeno tiene un coestimulador para enviar la señal 2 pero no el complejo péptido específico:MHC para enviar la señal 1, el linfocito T virgen no responde ni se torna anérgico (recuadro de la derecha).

227

Activación de linfocitos T vírgenes en su encuentro con antígeno

8-10

Al ser activados, los linfocitos T CD4 adquieren funciones de colaboración distintivas

Hacia el final de su proliferación, los linfocitos T activados adquieren la capacidad de sintetizar las proteínas que requieren para realizar las funciones especializadas de los linfocitos T efectores (figura 8-17). Para los linfocitos T CD4 esas proteínas comprenden moléculas de superficie celular y citocinas solubles que activan otros tipos de células –principalmente macrófagos y linfocitos B– y los ayudan a participan en la respuesta inmunitaria. Debido a estas funciones facilitadoras, los linfocitos T CD4 reciben el nombre de linfocitos T colaboradores. Los linfocitos T CD4 maduros son heterogéneos en cuanto a las moléculas de superficie celular que expresan, las citocinas que secretan y los efectos funcionales que tienen en otras células del sistema inmunitario. Dos tipos de células colaboradoras, llamadas linfocitos Th1 CD4 y linfocitos Th2 CD4, definen la gama de conductas. Las principales citocinas secretadas por los linfocitos Th1 –IL-2 e interferón (IFN) γ– inducen activación de macrófagos, inflamación y producción de anticuerpos opsonizantes, que fomentan la fagocitosis de los patógenos. Las citocinas secretadas por los linfocitos Th2 –IL-4 e IL-5– llevan principalmente a la diferenciación de los linfocitos B y la producción de anticuerpos neutralizantes (figura 8-19). La vía de diferenciación que tomará un linfocito T virgen activado es determinada en una fase anterior de la activación por el ambiente local en el tejido linfático secundario. De especial importancia en esta determinación son las citocinas presentes en el ambiente inmediato de los linfocitos T, que influyen tanto en el linfocito T como en la célula dendrítica que guía su activación. Las células dendríticas son heterogéneas en las moléculas de superficie celular y las citocinas que expresan, por lo que la célula dendrítica específica que activa el linfocito T influirá en su ulterior diferenciación. Tanto para los linfocitos Th1 como para los Th2, la vía de diferenciación es reforzada por las citocinas que ellos mismos producen (figura 8-20).

Linfocito T CD4 virgen Linfocito T en proliferación Linfocito T efector inmaduro

Linfocito TH1

Linfocito TH2

IL-2, IFN-γ Activación de macrófagos y linfocitos B y producción de anticuerpos opsonizantes como IgG1

IL-4, IL-5 Activación general de linfocitos B para producir anticuerpos

Figura 8-19. Fases en la activación de los linfocitos T CD4. Los linfocitos T CD4 vírgenes reaccionan primero a complejos péptido:MHC clase II mediante síntesis de IL-2 y proliferación. Las células de la progenie tienen el potencial de convertirse el linfocitos Th1 o Th2.

El desarrollo del linfocito Th1 es estimulado por las citocinas IL-2 e IFN-γ, que se producen primero en el transcurso de la respuesta inmunitaria innata: IL-2 por células dendríticas y macrófagos, IFN-γ por células NK (véase el capítulo 2). Al unirse a sus receptores en la superficie del linfocito T CD4, estas citocinas inducen cambios en la expresión génica y la manufactura de un factor transcripcional llamado T-bet, que activa la expresión del gen para IFN-γ en el linfocito T. Esto asigna la célula al linaje Th1 CD4, que entonces comienza a secretar grandes cantidades de IFN-γ. La prevalencia creciente de IFN-γ en el ambiente a su vez facilita la ulterior diferenciación de los linfocitos T CD4 activados a lo largo de la vía Th1. En contraste, cuando IL-4 se une a su receptor en la superficie de un linfocito T CD4 esto induce la expresión de los genes para IL-4, IL-5 y otras citocinas características de los linfocitos Th2 CD4. Esto asigna la célula al linaje Th2 CD4. Una vez que la célula Th2 CD4 comienza a secretar IL-4, el ambiente local cambia a uno que facilita la ulterior diferenciación de linfocitos T CD4 activados a lo largo de la vía Th2. No hay certeza acerca de cuál célula de la inmunidad innata aporta la IL-4 que inicia la diferenciación a o largo de esta vía. En la actualidad, un fuerte candidato es el basófilo, que es convocado al tejido linfático secundario que reacciona a la infección y produce IL-4. Tal función iniciadora del basófio también sería consistente con su pequeño número.

Figura 8-20. Diferencias en las citocinas presentes en el ambiente impulsan la diferenciación de linfocitos T CD4 que producen diferentes citocinas y tienen distintas funciones. Las principales citocinas que inducen cada tipo de linfocito T efector se muestran en los recuadros superiores, los factores de transcripción que caracterizan estos tipos celulares se muestran inmediatamente arriba de la célula, y las citocinas que los linfocitos T diferenciados producen se muestran abajo. La diferenciación de Th1 y Th2 se describe en el texto. Los linfocitos Treg mostrados son los linfocitos T CD4 reguladores descritos en la sección 7-13, cuya función es mantener bajo control la actividad de otros linfocitos T efectores y prevenir la autoinmunidad.

Vías de diferenciación de los linfocitos T CD4 TGF-β

IL-12 IFN-γ

IL-4

FoxP3

T-bet

GATA-3

TGF-β, IL-10

IL-2, IFN-γ

IL-4, IL-5

Linfocitos Treg

Linfocitos TH1

Linfocitos TH2

228

Capítulo 8: Inmunidad mediada por linfocitos T

Aunque la mayoría de as respuesta inmunitaria adaptativas requieren de aportaciones tanto de linfocitos Th1 como de Th2, existen circunstancias especiales en que ocurre un sesgo o polarización hacia una respuesta Th1 o Th2. E hecho de que la citocina producida por cada tipo de linfocito colaborador convoque más células a la misma vía de diferenciación realimenta positivamente tal polarización. Una respuesta sesgada hacia los linfocitos Th1 corresponde a lo que tradicionalmente se ha descrito como inmunidad mediada por células (o inmunidad celular), una respuesta dominada por las células efectoras del sistema inmunitario. En contraste, una respuesta sesgada hacia los linfocitos Th2 es dominada por anticuerpos, y corresponde a la descripción tradicional de inmunidad humoral, donde “humores” es un término alternativo para los líquidos corporales en que se encuentran los anticuerpos. La polarización de la respuesta de linfocitos T CD4 ocurre en pacientes con lepra, una enfermedad debida a la infección por Mycobacterium leprae, una bacteria que se desarrolla dentro del sistema vesicular de los macrófagos. En los pacientes con este trastorno, la respuesta inmunitaria se polariza fuertemente hacia una respuesta Th1 o una Th2, una elección que influye profundamente en el avance de la enfermedad. Una respuesta sesgada hacia Th1 permite a los macrófagos infectados suprimir la proliferación bacteriana y, aunque la piel y los nervios periféricos son dañados por la respuesta infamatoria crónica, la enfermedad avanza con lentitud y los pacientes suelen sobrevivir. Para los pacientes que generan una respuesta sesgada hacia Th2 la situación es muy distinta. Dentro de los macrófagos las micobacterias son inaccesibles al anticuerpo específico, y al proliferar sin control causan destrucción tisular masiva, que con el tiempo resulta letal (figura 8-21). Los síntomas visibles de la enfermedad en los pacientes que montan la respuesta Th1 o la Th2 a M. leprae son tan distintos que se dan nombres distintos a las afecciones: lepra tuberculoide y lepra lepromatosa, respectivamente.

La infección por Mycobacterium leprae puede dar por resultado formas clínicas distintas de lepra

Existen dos formas polares, la lepra tuberculoide y la lepromatosa, pero también hay varias formas intermedias Lepra tuberculoide

Microorganismos presentes en niveles bajos a indetectables

Lepra lepromatosa

Los microorganismos presentan proliferación florida en los macrófagos

Baja infecciosidad

Alta infecciosidad

Granulomas e inflamación local. Daño de nervios periféricos

Infección diseminada. Daño de hueso y cartílago y difuso de nervios

Concentraciones séricas normales de inmunoglobulinas

Hipergammaglobulinemia

Reactividad normal de linfocitos T. Respuesta específica a antígenos de M. leprae

Reactividad baja o nula de linfocitos T. Respuesta nula a antígenos de M. leprae

Figura 8-21. Las respuestas a Mycobacterium leprae se diferencian nítidamente en la lepra tuberculoide y la lepra lepromatosa. Las micrografías muestran cortes de biopsias de lesiones teñidos con hematoxilina y eosina. La infección por bacilos de M. leprae, que se observan en la micrografía de la derecha como numerosos puntos rojos oscuros dentro de macrófagos, pueden producir dos formas muy distintas de la enfermedad. En la lepra tuberculoide (izquierda), la proliferación del microorganismo es bien controlada por linfocitos tipo Th1 que activan macrófagos infectados. La lesión tuberculoide contiene granulomas y está inflamada, pero la inflamación está localizada y sólo causa daño local de nervios periféricos. En la lepra lepromatosa (derecha), la infección se disemina ampliamente y los bacilos se reproducen sin control en los macrófagos. En las fases tardías hay daño grave de tejidos conectivos y el sistema nervioso periférico. Existen varias etapas intermedias entre las dos formas polares. Micrografías cortesía de G. Kaplan.

Activación de linfocitos T vírgenes en su encuentro con antígeno

La célula dendrítica expresa altas concentraciones de B7 y puede activar linfocitos T CD8 vírgenes

La APC estimula el linfocito T CD4 efector, lo que a su vez activa la APC Linfocito T CD4

Linfocito T CD8

B7

Célula dendrítica infectada por virus

La APC activa el linfocito T CD4 para producir IL-2 y el linfocito T CD8 para expresar receptores de IL-2 Linfocito T CD4

Linfocito T CD8

CD28

Linfocito T CD8

CD28

CD4

Activación

CD8 B7

IL-2

MHC I

MHC II

APC

El linfocito T CD8 activado produce IL-2, lo que impulsa su propia proliferación y diferenciación

229

La APC activada expresa B7, que coestimula el linfocito T CD8 virgen

APC

La IL-2 secretada por el linfocito T CD4 activado se une al linfocito T CD8

IL-2

IL-2 B7

Figura 8-22. Tres vías de activación de un linfocito T CD8 virgen. Los recuadros de la izquierda muestran el modo en que un linfocito T CD8 virgen pueden ser activados de modo directo por una célula dendrítica infectada por virus. Los recuadros del centro y la derecha muestran dos modos en que las células presentadoras de antígeno (APC) que ofrecen coestimulación subóptima pueden interactuar con un linfocito T CD4 para

8-11

estimular un linfocito T CD8 virgen. Un modo es que las citocinas secretadas por el linfocito T CD4 mejoren la coestimulación de la célula presentadora de antígeno, por ejemplo al inducir la expresión de B7 (recuadros centrales). Un segundo modo es que las citocinas secretadas por el linfocito T CD4, por ejemplo IL-2, actúen directamente en un linfocito T CD8 (recuadros de la derecha).

Los linfocitos T CD8 vírgenes son activados para convertirse en células citotóxicas efectoras de varias maneras distintas

La activación de linfocitos T CD8 vírgenes para convertirse en células efectoras citotóxicas suele requerir una actividad coestimulatoria más fuerte de la que es necesaria para activar linfocitos T CD4. Sólo las células dendríticas, las más potentes de las células presentadoras de antígeno, proporcionan coestimulación suficiente. Cuando son activadas por antígeno y moléculas coestimuladoras en la superficie de una célula dendrítica, los linfocitos T CD8 reciben el estímulo para sintetizar tanto la citocina IL-2 como su receptor de alta afinidad, que juntos inducen a proliferación y diferenciación de los linfocitos T CD8 (figura 8-22, recuadros de la izquierda). En circunstancias en que la célula presentadora de antígeno ofrece coestimulación subóptima, los linfocitos T CD4 pueden ayudar a activar linfocitos T CD8 vírgenes. Para ello, el linfocito T CD8 virgen y el CD4 deben reconocer ambos sus antígenos específicos en la misma célula presentadora de antígeno. Cuando el linfocito T CD4 es ya una célula efectora, el reconocimiento de antígeno la hace secretar citocinas que entonces inducen a la célula presentadora de antígeno a incrementar su concentración de moléculas coestimuladoras (véase la figura 8-22, recuadros centrales). La célula presentadora de antígeno activada es entonces capaz de activar el linfocito T CD8 virgen. En este mecanismo, el linfocito T CD4 y el CD8 pueden interactuar de manera simultánea (figura 8-22, recuadros centrales) o de manera sucesiva con la célula presentadora de antígeno. Cuando el linfocito T CD4 es virgen, es activado por la célula presentadora de antígeno para producir IL-2, que entonces

230

Capítulo 8: Inmunidad mediada por linfocitos T

puede impulsar la proliferación y diferenciación del linfocito T CD8 (figura 8-22, recuadros de la derecha). Este mecanismo funciona porque la unión de receptor del linfocito T es suficiente para inducir los linfocitos T CD8 a expresar el receptor de IL-2 de alta afinidad, aunque no lo es para inducirlos a producir su propia IL-2. Por tanto, los dos linfocitos T deben interactuar de manera simultánea con la célula presentadora de antígeno; la estrecha yuxtaposición de los dos linfocitos T en a superficie de esta célula asegura entonces que el linfocito T CD8 capture suficiente IL-2 para inducir su activación. Los requerimientos más estrictos para la activación de los linfocitos T CD8 vírgenes significan que éstos sólo se activan cuando la evidencia de infección es inequívoca. Los linfocitos T citotóxicos dañan cualquier tejido al cual se dirijan, y sus acciones sólo serán benéficas para el hospedador si se elimina un patógeno en el proceso. Incluso entonces, las acciones de esos linfocitos pueden tener efectos nocivos. Por ejemplo, en el combate de las infecciones virales de las vías respiratorias, los linfocitos T citotóxicos impiden la multiplicación del virus al destruir la capa epitelial, pero esto hace al tejido subyacente vulnerable a una infección bacteriana secundaria.

Resumen Todos los tipos de respuesta inmunitaria adaptativa son iniciados por la activación de linfocitos T vírgenes específicos de antígeno. Su proliferación y diferenciación para formar grandes clonas de linfocitos T efectores específicos de antígeno constituyen la primera etapa en una respuesta inmunitaria primaria. La activación de linfocitos T ocurre en los tejidos linfáticos secundarios y requiere la presentación de antígeno al linfocito T virgen por una célula presentadora de antígeno profesional. En la mayoría de los casos se trata de una célula dendrítica, porque ésta se especializa de manera peculiar en el transporte de antígenos desde tejidos infectados hacia tejidos linfáticos secundarios y también en el procesamiento y la presentación de antígenos de una amplia gama de patógenos a los linfocitos T. Lo que distingue a las células presentadoras de antígeno profesionales –células dendríticas, macrófagos y linfocitos B– de otras células es que expresan moléculas coestimuladoras B7 que se unen a CD28 en la superficie de los linfocitos T. La plena activación y diferenciación de los linfocitos T requiere de señales del receptor del linfocito T, el correceptor y moléculas coestimuladoras. La combinación de estas señales induce muchos cambios en el patrón de expresión génica de dichas células, incluida la producción de IL-2, una citocina producida por los linfocitos T esencial para su expansión clonal y diferenciación en linfocitos T efectores. Todo el proceso de activación y diferenciación del linfocito T ocurre en el ambiente inmediato de la célula dendrítica, y durante ese tiempo primero el linfocito T virgen y luego su numerosa progenie mantienen el o con las dendritas de la célula dendrítica. Las moléculas coestimuladoras B7 no son expresadas de manera ubicua por las células presentadoras de antígeno profesionales, sino que son inducidas por la presencia de infección y las señales que se generan cuando los receptores de la inmunidad innata detectan productos microbianos. Esto asegura que los linfocitos T vírgenes no reaccionen a sus antígenos específicos en ausencia de infección y constituye un mecanismo de tolerancia periférica que impide que los linfocitos T vírgenes con receptores que se unen a antígeno propio se activen y diferencien en linfocitos T efectores autorreactivos. Cuando un linfocito T virgen se une a antígeno específico en la superficie de una célula presentadora de antígeno profesional o de cualquier otra célula en ausencia de infección, la falta de coestimulación induce anergia, un estado de tolerancia. Se emplean mecanismos similares para activar linfocitos T CD4 y CD8, aunque los segundos requieren coestimulación más intensa, que a menudo implica la ayuda de linfocitos T CD4. Mientras que los linfocitos T CD8 se destinan todos a una función efectora citotóxica, los linfocitos T CD4 pueden diferenciarse a lo largo de vías alternas para producir células efectoras que secretan diferentes citocinas e impulsan la respuesta inmunitaria en diferentes direcciones. Los linfocitos Th1 CD4 secretan principalmente citocinas que favorecen la activación de macrófagos e respuestas inmunitarias celulares, mientras que los linfocitos Th2 CD4 secretan principalmente citocinas que estimulan los linfocitos B a producir anticuerpos.

Propiedades y funciones de los linfocitos T efectores

231

Propiedades y funciones de los linfocitos T efectores Después de diferenciarse en los tejidos linfáticos secundarios, los linfocitos T efectores se separan por sí mismos de la célula presentadora de antígeno que promovió su diferenciación. Los linfocitos T CD8 citotóxicos y la mayoría de los Th1 CD4 salen de los tejidos linfáticos y pasan a la sangre en busca de los sitios de infección, mientras que los linfocitos Th2 CD4 permanecen en los tejidos linfáticos secundarios. La función efectora de los linfocitos T se activa cuando los receptores del linfocito T se unen a complejos péptido:MHC en una célula blanco. Esto estimula al linfocito T a liberar moléculas efectoras que actúan en la célula blanco. Además de poseer funciones especializadas, los linfocitos T efectores difieren de los linfocitos T vírgenes de maneras que les permiten actuar de manera más eficaz como células efectoras. Se considerará esto primero antes de analizar las funciones especializadas de los linfocitos T CD8 y los linfocitos Th1 y Th2 CD4.

8-12

Las respuestas de los linfocitos T efectores a la infección no dependen de señales coestimuladoras

Cuando los linfocitos T vírgenes se diferencian en linfocitos T efectores experimentan cambios en los tipos y la abundancia de las proteínas presentes en la superficie celular. Un cambio funcional importante es que los linfocitos T CD4 y CD8 efectores, a diferencia de los linfocitos T vírgenes, pueden reaccionar a su antígeno específico sin necesidad de señales coestimuladoras. Dado que la mayoría de los tipos celulares humanos nunca expresan la molécula coestimuladora B7, estas relajación de los requerimientos de activación significa que los linfocitos T CD8 citotóxicos son capaces de destruir cualquier tipo de célula que sea infectada por un virus (figura 8-23). En virtud de que macrófagos y linfocitos B (las células con que interactúan los linfocitos T efectores) expresan niveles variables de actividad coestimuladora, la relajación de requerimiento de coestimulación también incrementa las cifras de esas células que pueden estimular linfocitos T CD4 efectores y de este modo fortalece la respuesta inmunitaria general. En el transcurso de las respuestas inmunitarias innata y adaptativa a la infección, una variedad de células tisulares son inducidas a expresar moléculas MHC clase II por IFN-γ. Estas células son capaces de presentar antígenos a linfocitos T CD4 efectores específicos de patógeno y estimularlos para incrementar la respuesta inflamatoria en el tejido infectado. En general, la relajación del requerimiento de coestimulación es un reconocimiento de que los linfocitos T activados son evidencia de una seria amenaza al organismo y debe permitirse que realicen su trabajo de eliminarla con menos escrutinio del que se dedica a los linfocitos T vírgenes. Los linfocitos T efectores también expresan dos a cuatro veces más moléculas de adhesión celular CD2 y LFA-1 que los linfocitos T vírgenes (figura 8-24), y por tanto son capaces de interactuar con células blanco que expresan menores concentraciones de ICAM-1 y LFA-3 que los presentes en las células presentadoras de antígeno

Estimulación de un linfocito T virgen

Linfocito T en proliferación

Figura 8-23. La activación de linfocitos T efectores por células presentadoras de antígeno es menos demandante que la activación de linfocitos T vírgenes. Para la activación de linfocitos T vírgenes se requiere que éstos reconozcan tanto antígeno específico como una molécula coestimuladora B7 en la célula presentadora de antígeno (recuadro de la izquierda). La ulterior proliferación y diferenciación produce linfocitos T efectores (recuadro intermedio) capaces de reaccionar a células que tienen antígeno específico en su superficie pero no B7. Esto se ilustra para un linfocito T CD8 citotóxico (recuadro de la derecha).

Los linfocitos T efectores activos reconocen y destruyen células blanco infectadas por virus

APC

MHC clase I Receptor del linfocito T

B7

IL-2

Receptor de IL-2

CD28

Destrucción

Linfocito T

RECONOCIMIENTO

PROLIFERACIÓN

DIFERENCIACIÓN

FUNCIÓN EFECTORA

232

Capítulo 8: Inmunidad mediada por linfocitos T

Moléculas de superficie celular

Linfocito T CD4

Selectina L

VLA-4

LFA-1

CD2

CD4

TCR

CD44

En reposo

+ –

– +

+ ++

+ ++

+ +

+ +

+ ++

Activado

CD45RA CD45RO

+ –

– +

profesionales. La interacción entre un linfocito T efector y una célula blanco es efímera a menos que el receptor del linfocito T se una a un antígeno específico. Cuando esto ocurre, un cambio conformacional en LFA-1 fortalece la adhesión entre las dos células. La recirculación de los linfocitos T vírgenes entre linfa, sangre y tejidos linfáticos secundarios es determinada por las moléculas de adhesión que aquellos expresan. Con la activación de dichos linfocitos por antígeno específico y su maduración a linfocitos T efectores, los cambios en las moléculas de adhesión que se expresan permiten a estos linfocitos entrar en los tejidos infectados y trabajar ahí para reducir la infección. Los linfocitos T efectores no expresan selectina L y no pueden recircular por los ganglios linfáticos saliendo de la sangre en as vénulas con endotelio alto. En cambio, expresan la integrina VLA-4 (figura 8-25), que se une a la molécula de adhesión VCAM-1 presente en las células endoteliales activadas de los vasos sanguíneos en tejidos infectados e inflamados. Mediante estos cambios en las moléculas de adhesión que se expresan, los linfocitos T efectores son excluidos de los tejidos linfáticos secundarios y dirigidos a los tejidos infectados en que se requieren sus funciones efectoras.

8-13

Figura 8-24. La activación de los linfocitos T cambia la expresión de varias moléculas de superficie celular. Se muestra un linfocito T CD4. Los linfocitos T vírgenes en reposo expresan selectina L, por medio de la cual se dirigen hacia los ganglios linfáticos, y niveles relativamente bajos de otras moléculas de adhesión, como CD2 y LFA-1. Con la activación, la expresión de selectina L cesa y se producen mayores cantidades de la integrina LFA-1. Una integrina recién expresada, VLA-4, es un receptor de direccionamiento para endotelio vascular en sitios de inflamación; guía los linfocitos T activados a sitios de infección. Los linfocitos T activados tienen más CD2 en su superficie, lo que incrementa la adhesión a las células blanco, y también mayor densidad de la molécula de adhesión CD44. El empalme alterno de RNA producido por el gen CD45 hace que los linfocitos T activados expresen la isoforma CD45RO, que se asocia con el receptor del linfocito T y CD40. Este cambio hace al linfocito T más sensible a la estimulación por menores concentraciones de complejos péptido: MHC.

Las funciones de los linfocitos T efectores son ejecutadas por citocinas y citotoxinas

Las moléculas que realizan las funciones efectoras de los linfocitos T corresponden a dos clases amplias: citocinas, que modifican el comportamiento de las células blanco, y proteínas citotóxicas o citotoxinas, que se utilizan para destruir células infectadas. Un linfocito T efector produce citocinas de diferentes tipos y en distintas combinaciones. En contraste, las citotoxinas son los productos especializados de los linfocitos T CD8 citotóxicos. Las citocinas son pequeñas proteínas secretorias y proteínas unidas a membrana (proteínas de membrana) afines que actúan a través de receptores de superficie celular, llamados receptores de citocina, y en general inducen cambios en la expresión génica dentro de su célula blanco. En el capítulo 2 se examinaron los efectos de las citocinas secretadas por macrófagos (IL-1, IL-6 y TNF-α) y células NK (IFN-γ) en la inmunorreacción innata (Sección 2-13). Las citocinas secretorias pueden actuar en las células que las produjeron (acción autocrina), como en el caso de IL-2, o pueden actuar localmente en otro tipo celular (acción paracrina). Muchas de las citocinas producidas por linfocitos T se llaman interleucinas y se les asignaron números conforme al orden de su descubrimiento, por ejemplo IL-2. Las citocinas producidas por linfocitos a menudo se denominan linfocinas, pero en este libro se usará el término general citocina para todas estas moléculas. Figura 8-25. La integrina VLA-4 permite a los linfocitos T efectores dirigirse a tejidos inflamados. La integrina LFA-1 (αL:β2) está presente en todos los leucocitos, incluidos los T. Se une a los ICAM y es importante en las interacciones adhesivas que median la migración celular, y en las interacciones de los linfocitos T con células presentadoras de antígeno (APC) o células blanco; su expresión aumenta en linfocitos T efectores. La integrina VLA-4 (α4:β1) aumenta en abundancia con la activación del linfocito T. Se une a la molécula de adhesión celular VCAM-1, que se expresa de manera selectiva en el endotelio de los vasos sanguíneos de tejido inflamado y es importante para convocar linfocitos T efectores a sitios de infección.

Integrina

Molécula de adhesión

αL

Todos los linfocitos T

APC β2

LFA-1

ICAM-1

α4

Linfocitos T efectores activados

Endotelio activado

β1

VLA-4

VCAM-1

Propiedades y funciones de los linfocitos T efectores

Los receptores de citocina constan de al menos dos cadenas, cuyos dominios citoplásmicos se unen a enzimas JAK

La unión a citocina dimeriza el receptor, lo cual pone en o las JAK, que se activan mutuamente y fosforilan el receptor

Los factores de transcripción (proteínas STAT) se unen a los receptores fosforilados, y a su vez son fosforilados por las JAK activadas

233

Las proteínas STAT fosforiladas forman dímeros que entran en el núcleo para iniciar la transcripción génica

Membrana plasmática

JAK JAK STAT

Citosol

STAT Núcleo

Las citocinas actúan en la vecindad inmediata del linfocito T efector y sólo por breves periodos. Las citocinas de membrana sólo tienen efecto sobre la célula blanco en el área localizada de la sinapsis inmunitaria a la que se une el linfocito T efector. La secreción de citocinas solubles se concentra de modo similar en la célula blanco por polarización del aparato de secreción intracelular del linfocito T, lo cual ocurre al unirse el receptor de éste. Las ventajas de una citocina de membrana son que los efectos funcionales se obtienen con menores cantidades de citocina y con citocinas que tienen menores afinidades por el receptor de citocina. Además, la interacción entre la citocina de membrana y su receptor puede contribuir a la interacción adhesiva entre un linfocito T efector y su blanco. Mientras que las citocinas de membrana sólo pueden ejercer su efecto en la célula blanco a la cual está unido el linfocito T, una citocina soluble tiene la ventaja de ser capaz de influir en células vecinas adicionales por difusión en el líquido extracelular. Algunas citocinas, como TNF-α, se producen en formas de membrana y soluble. Las colas citoplásmicas de la mayoría de los receptores de citocina se asocian a proteincinasas denominadas cinasas Janus (JAK) (figura 8-26). La unión a citocina causa la dimerización de los receptores de citocina, lo cual a su vez activa las cinasas para polimerizar de una familia proteínica llamados STAT (transductores de señales y activadores de la transcripción). Al fosforilarse, dos STAT se dimerizan y pasan del citoplasma al núcleo. Aquí activan genes específicos, que difieren dependiendo de la vía receptor de citocina-JAK-STAT específica. Éstas son vías de señalización intracelular directas y cortas que permiten a las células responder con rapidez a la estimulación por citocina. Los linfocitos T CD4 Th1 y Th2 se distinguen por los grupos de citocinas que producen y los efectos que éstas tienen en la respuesta inmunitaria. Los linfocitos Th1 actúan principalmente con macrófagos en el desarrollo de una respuesta inmunitaria celular, mientras que los linfocitos Th2 sólo trabajan con linfocitos B en el desarrollo de una respuesta inmunitaria humoral. Los linfocitos T CD8 actúan principalmente a través de las citotoxinas que producen, pero también generan citocina, que pueden tener efectos en otras células del sistema inmunitario (figura 8-27). La polarización de la respuesta de los linfocitos T CD4 humanos a M. leprae se manifiesta en dos enfermedades muy distintas: la lepra tuberculoide, una infección circunscrita pero crónica que es controlada por una respuesta Th1, y la lepra lepromatosa, una afección más grave en la cual la infección no es controlada por una respuesta Th2 (Sección 8-10). En ambas enfermedades las lesiones cutáneas son infiltradas por linfocitos T. El análisis de las muestras de biopsia tomadas de esas

Figura 8-26. Muchos receptores de citocina señalizan a través de una vía en la cual cinasas asociadas a receptor activan factores de transcripción directamente. Estos receptores constan de al menos dos cadenas, cada una asociada a una cinasa Janus (JAK) específica (primer recuadro). La unión a ligando y la dimerización de las cadenas del receptor ponen en o las JAK, que se transactivan mutuamente, y luego fosforilan tirosinas en las colas de receptor (segundo recuadro). Los de la familia de proteínas STAT (transductor de señales y activador de la transcripción) se unen a los receptores fosforilados y son en sí fosforilados por las JAK (tercer recuadro). Con la fosforilación, las proteínas STAT se dimerizan y van al núcleo, donde activan la transcripción a partir de una variedad de genes importantes para la inmunidad adaptativa (cuarto recuadro).

234

Capítulo 8: Inmunidad mediada por linfocitos T

Linfocitos T CD8

Linfocitos T CD4

Linfocitos T citotóxicos

CTL

Ligando de Fas

Citotoxinas

Linfocitos TH1

Linfocitos TH2

T H1

TH 2

Ligando de CD40

Citocinas

Ligando de CD40

Citocinas

CD40

Fas

Figura 8-27. Los tres tipos de linfocitos T efectores producen distintos grupos de moléculas efectoras. Se muestran los tres tipos principales de linfocito T efector, así como los tipos de células blanco con que interactúan y las moléculas efectoras que producen.

CD40

Toxina bacteriana

Célula infectada por virus

Linfocito B que presenta antígeno específico

Bacterias intravesiculares

Macrófagos que contienen bacterias

El linfocito T secreta moléculas efectoras en la superficie de la célula blanco Citotoxinas Perforina Granzimas Granulisina

Citocinas

Citocinas

Citocinas

IFN- γ LT

IFN-γ GM-CSF TNF-α LT IL-3

IL-4 IL-5 IL-10 IL-13 TGF-β

lesiones revela la polarización subyacente en la producción de citocinas por los linfocitos T infiltrantes. En la lepra tuberculoide, las citocinas dominantes son IL-2, IFN-γ y linfotoxina (LT), mientras que en la forma lepromatosa se trata de IL-4, IL-5 e IL-10 (figura 8-28).

8-14

Los linfocitos T CD8 son asesinos selectivos y seriales de las células blanco en los sitios de infección

Una vez dentro de una célula, un patógeno se torna inaccesible a anticuerpos y otras proteínas solubles del sistema inmunitario. Puede ser eliminado por los esfuerzos de la célula misma o por ataque directo del sistema inmunitario contra la

Patrones de citocina en lesiones de la lepra

Citocinas TH1

Tuberculoide

Citocinas TH2

Lepromatosa

Tuberculoide

IL-2

IL-4

IFN-γ

IL-5

LT

IL-10

Lepromatosa

Figura 8-28. Patrones de citocina en las lesiones de la lepra. Los patrones de citocina en las dos formas de lepra difieren, como lo muestra el análisis de inmunoelectrotransferencia de mRNA de lesiones de cuatro pacientes con lepra lepromatosa y cuatro pacientes con lepra tuberculoide. Los mRNA de citocinas producidos típicamente por linfocitos Th2 predominan en la forma lepromatosa, mientras que los mRNA para citocinas producidas por linfocitos Th1 predominan en la forma tuberculoide. Inmunoelectrotransferencias de citocina cortesía de R.L. Modlin.

Propiedades y funciones de los linfocitos T efectores

Colisión y adhesión inespecífica Linfocito T citotóxico

Célula blanco

GA

CAM MTOC

LG

a

El reconocimiento específico redistribuye el citoesqueleto y los componentes citoplásmicos del linfocito T

b

Liberación de gránulos líticos en el sitio de o celular

LG

Célula blanco LG

Linfocito T c

célula infectada. La función de los linfocitos T CD8 citotóxicos es destruir células abrumadas por una infección intracelular. De manera global, el sacrificio de las células infectadas sirve para impedir que la infección se propague a células sanas. La importancia de los linfocitos T citotóxicos en el combate de las infecciones causadas por virus se observa en personas que carecen de linfocitos T funcionales y sufren de infecciones virales persistentes. Los linfocitos T citotóxicos efectores contienen gránulos líticos almacenados, que son lisosomas modificados con una mezcla de proteínas especializadas que reciben el nombre de citotoxinas. Los linfocitos T CD8 comienzan a sintetizar citotoxinas en formas inactivas y a empacarlas en gránulos líticos tan pronto como son activados por antígeno específico en tejidos linfáticos secundarios. Los linfocitos T CD8 efectores migran entonces a sitios de infección, donde reconocen complejos específicos péptido:MHC clase I presentados por células infectadas. La unión mediante el receptor del linfocito T indica a esta célula que secrete su carga de gránulos líticos, que se vierten directamente en la superficie de la célula blanco infectada. En los sitios de infección, los linfocitos T CD8 citotóxicos y las células blanco infectadas están rodeados por células sanas y células del sistema inmunitario que han infiltrado el tejido infectado. Debido a su especificidad antigénica, los linfocitos T citotóxicos sólo seleccionan células infectadas para su ataque y dejan en paz las células sanas. El linfocito T concentra la secreción de gránulos en la pequeña zona localizada de la célula blanco en que ésta se une al linfocito (figura 8-29). De este modo, los gránulos citotóxicos no atacan las vecinas sanas de una célula infectada ni destruyen al linfocito T mismo. Cuando la célula blanco comienza a morir, el linfocito T citotóxico la libera y comienza a producir nuevos gránulos. Una vez que éstos se han generado, el linfocito T citotóxico es capaz de destruir otra célula blanco. De este modo, un linfocito T citotóxico puede destruir muchas células infectadas en sucesión (figura 8-30).

235

Figura 8-29. Cuando los linfocitos T citotóxicos reconocen antígeno específico, el envío de citotoxinas se dirige directamente a la célula blanco. Como se muestra en los recuadros de la izquierda, la adhesión inicial a una célula blanco carece de efecto en el sitio de los gránulos líticos (LG) (recuadro superior). La unión del receptor del linfocito T hace que éste se polarice: el citoesqueleto de actina cortical en el sitio de o se reorganiza, lo cual permite al centro organizador de microtúbulos (MTOC), el aparato de Golgi (GA) y los gránulos líticos alinearse hacia la célula blanco (recuadro central). Las proteínas almacenadas en los gránulos líticos se dirigen entonces hacia la célula blanco (recuadro inferior). La micrografía en el recuadro a muestra un linfocito T citotóxico aislado no unido. Los microtúbulos se tiñeron de verde y los gránulos líticos de rojo. Obsérvese que los gránulos líticos están dispersos por todo el linfocito T. El recuadro b ilustra un linfocito T citotóxico unido a una célula blanco (más grande). Los gránulos líticos se agrupan ahora en el sitio de o célula-célula en el linfocito T unido. La micrografía electrónica del recuadro c muestra la liberación de gránulos desde un linfocito T citotóxico. Recuadros a y b cortesía de G. Griffiths. Recuadro c cortesía de E. R. Podack.

236

Capítulo 8: Inmunidad mediada por linfocitos T

El linfocito T citotóxico (CTL) reconoce una célula infectada por virus

El CTL programa la célula infectada para morir

El CTL avanza hacia otra célula blanco

Además de su acción citotóxica, los linfocitos T CD8 también contribuyen a la inmunorrespuesta secretando citocinas. Una de éstas es IFN-γ, que inhibe la multiplicación de virus en las células infectadas e incrementa el procesamiento y la presentación de antígenos virales por moléculas MHC clase I. Otro efecto del IFN-γ es el de activar macrófagos en la vecindad de los linfocitos T citotóxicos. Estos macrófagos se deshacen de las células infectadas moribundas, con lo que dan a los linfocitos T más espacio para maniobrar y también ayudan al tejido dañado a sanar y regenerarse.

8-15

Los linfocitos T citotóxicos destruyen sus células blanco al inducirles la apoptosis

La primera célula blanco muere

Figura 8-30. Los linfocitos T CD8 citotóxicos destruyen varias células infectadas en sucesión. El reconocimiento específico de complejos péptido:MHC en una célula infectada por un linfocito T CD8 citotóxico (CTL) programa la célula infectada para morir. El linfocito T se desprende de su célula blanco y sintetiza un nuevo grupo de gránulos líticos; entonces busca otra célula blanco y la destruye.

Las células destruidas por linfocitos T CD8 citotóxicos no sufren lisis ni desintegración, como las células que experimentan necrosis por daño físico o químico, sino que mueren por apoptosis (figura 8-31). Esta forma de muerte celular, generalizada en el sistema inmunitario (Sección 6-3), induce a una célula a cometer suicidio desde dentro. Al arrugarse y contraerse sin escape del contenido celular, deja un residuo limpio y seco. La apoptosis, también llamada muerte celular programada, impide no sólo la multiplicación del patógeno sino también la liberación de bacterias o partículas virales infecciosas desde la célula infectada. Poco después del o con un linfocito T citotóxico, el DNA de la célula blanco comienza a fragmentarse por acción de las propias endonucleasas de la célula. Estas enzimas cortan entre los nucleosomas para formar fragmentos de DNA con múltiplos de 200 pares de bases de longitud característicos de la apoptosis. Finalmente el núcleo se descompone y se pierde la integridad de la membrana y la morfología normal de la célula. Ésta se destruye a sí misma desde dentro. Se encoge por

Célula sana

Célula en apoptosis avanzada

Vesículas membranosas Cromatina Célula necrótica

Célula apoptósica

Núcleo

a

b

Figura 8-31 Apoptosis. El recuadro a es la micrografía electrónica de una célula sana con núcleo normal. En la parte inferior derecha del recuadro b se observa una célula en una fase temprana de la apoptosis. En el núcleo, la cromatina se ha condensado (en rojo); la membrana plasmática está bien definida y de ella se desprenden vesículas. En contraste, la membrana plasmática de la célula necrótica mostrada en la parte superior izquierda

c del recuadro b está mal definida. La célula intermedia en el recuadro c está en una fase tardía de la apoptosis. Tiene núcleo muy condensado y ninguna mitocondria, y el citoplasma y las membranas celulares se han perdido casi por completo por desprendimiento de vesículas. Micrografías cortesía de R. Windsor y E. Hirst.

Propiedades y funciones de los linfocitos T efectores

Figura 8-32. Progresión de la muerte celular programada. Los cuatro recuadros muestran una secuencia micrográfica de un linfocito T citotóxico en el proceso de inducir la muerte de una célula blanco. Los gránulos líticos del linfocito se marcaron con un tinte fluorescente rojo. En el recuadro superior, el linfocito T acaba de hacer o con la célula blanco y este suceso se denomina Comienzo. En este momento, los gránulos del linfocito están alejados del punto de o con la célula blanco. Luego de un minuto (segundo recuadro), los gránulos han comenzado a moverse hacia el punto de fijación con la célula blanco, un movimiento que en esencia se ha completado luego de cuatro minutos (tercer recuadro). Después de 40 minutos (recuadro inferior), se han secretado los gránulos y se observan entre el linfocito T y su célula blanco. Esta última ha comenzado a experimentar apoptosis, como se observa por el núcleo fragmentado. El linfocito T está ahora listo para desprenderse de la célula apoptósica y buscar otra célula blanco. Micrografías cortesía de G. Griffiths.

Comienzo

Gránulos líticos

Célula blanco

Linfocito T

Luego de un minuto escape del contenido de vesículas membranosas (figura 8-31, recuadro central) y degradación del contenido celular hasta que poco queda. Los cambios que ocurren en la membrana plasmática durante la apoptosis son reconocidos por los fagocitos, que aceleran la muerte de la célula mediante el proceso de ingerirla y digerirla. Los procesos apoptósicos que degradan las células humanas infectadas también actúan en el patógeno infectante. En particular, la degradación de los ácidos nucleicos virales impide el ensamblaje de partículas virales infecciosas que podrían causar más infección si escaparan de la célula moribunda. Un o de cinco minutos entre un linfocito T citotóxico y su célula blanco es todo lo que se requiere para que ésta sea programada para morir, aunque la evidencia visible de la muerte tarda más tiempo en hacerse obvia (figura 8-32).

Luego de cuatro minutos

Los linfocitos T citotóxicos inducen la apoptosis de dos maneras distintas. La primera es iniciada por la liberación de gránulos citotóxicos que contienen diversas citotoxinas. Entre éstas se incluye una familia de serinproteasas llamadas granzimas, perforina –una proteína capaz de formar poros en las membranas– y granulisina, una proteína tipo detergente que también se asocia a las membranas. En un complejo con el proteoglucano serglicina, perforina y granulisina hacen poros en la membrana de la célula blanco y vierten las granzimas en el interior de la célula. Una vez dentro de la célula blanco, las granzimas inician una cascada de reacciones de escisión proteolítica que conduce a la apoptosis. Una segunda manera de inducir apoptosis es por medio de interacciones entre moléculas de superficie celular en el linfocito T citotóxico y la célula blanco. Los linfocitos T citotóxicos activados expresan la citocina de superficie celular ligando de Fas, que se une a moléculas Fas en la superficie de la célula blanco. Esta interacción envía señales a la célula blanco para que experimente apoptosis. Aunque probablemente es una vía menor para la destrucción de células infectadas, la apoptosis inducida por la interacción entre Fas y ligando de Fas es la ruta principal por la que se eliminan linfocitos indeseables durante el desarrollo de éstos y en el transcurso de una inmunorreacción. Los individuos que carecen de moléculas Fas funcionales no pueden controlar el tamaño de su población de linfocitos ni eliminar células autoinmunitarias. En consecuencia, sufren de una enfermedad en la cual los órganos linfáticos secundarios se hinchan en ausencia de infección (figura 8-33) y en la cual suelen producirse respuestas autoinmunitarias que atacan células sanguíneas, plaquetas y células hepáticas sanas. Esta enfermedad, que más a menudo es causada por la herencia de una copia no funcional del gen Fas, se denomina síndrome linfoproliferativo autoinmunitario (ALPS).

8-16

Los linfocitos CD4 Th1 inducen a los macrófagos a activarse

Una de las funciones principales de los linfocitos Th1 es ayudar a los macrófagos que residen en sitios de infección a hacerse más eficientes en la fagocitosis y la destrucción de patógenos. Para ello los linfocitos Th1 deben salir del tejido linfático

237

Luego de 40 minutos

238

Capítulo 8: Inmunidad mediada por linfocitos T

Figura 8-33. Linfadenopatía en el síndrome linfoproliferativo autoinmune (ALPS). Niña pequeña con ALPS. Obsérvense los ganglios linfáticos muy prominentes en el cuello. Fotografía cortesía de Jennifer Puck.

secundario en que se diferenciaron y viajar en la sangre al tejido infectado. Aquí los macrófagos residentes habrán venido fagocitando y degradando patógenos desde el principio de la respuesta inmunitaria innata y estarán presentando péptidos derivados del patógeno en sus moléculas MHC clase II. El receptor antigénico de un linfocito Th1 reconocerá su antígeno en la superficie del macrófago y se unirá a él. Después de este o inicial, las dos células establecen una fuerte interacción adhesiva y una sinapsis inmunitaria a través de la cual se envían señales desde el linfocito T al macrófago y a la inversa. Dos células unidas de esta manera forman un par conjugado. Las citocinas secretadas por el linfocito Th1 inducen cambios en el macrófago los cuales mejoran su capacidad de endocitar y destruir patógenos. Este mejoramiento de la función del macrófago se denomina activación del macrófago y requiere la interacción de complejos péptido:MHC clase II en el macrófago con el receptor del linfocito T en la célula Th1. Un efecto de la activación del macrófago es hacer que los fagosomas que contienen microorganismos capturados se fusionen de modo más eficiente con los lisosomas, la fuente de enzimas degradativas hidrolíticas. Otro efecto es incrementar la síntesis de moléculas altamente reactivas y microbicidas por los macrófagos, entre ellas radicales de oxígeno, óxido nítrico (NO) y proteasas, que juntos destruyen los patógenos engullidos. En pacientes con síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), el número de linfocitos T CD4 disminuye de manera progresiva, al igual que la activación de macrófagos. En estas circunstancias, microorganismos como Pneumocystis jiroveci y micobacterias, que viven en las vesículas de los macrófagos y normalmente se mantienen bajo control por activación de éstos, prosperan como infecciones oportunistas y a veces letales. Otros cambios que ocurren con la activación de los macrófagos ayudan a amplificar la respuesta inmunitaria. La mayor expresión de moléculas MHC clase II y B7 en los macrófagos que residen en tejidos linfáticos secundarios incrementa su capacidad de presentar antígeno a linfocitos T vírgenes y activarlos, y de este modo producir más linfocitos T efectores para la respuesta inmunitaria. Esto a su vez mejora la activación de los macrófagos y mantiene mayores cifras de estas células en el estado plenamente activado en los tejidos infectados. Los macrófagos requieren de dos señales para su activación, y ambas pueden provenir de linfocitos Th1 efectores. La señal principal es generada por IFN-γ, la citocina característica producida por linfocitos Th1. La segunda señal hace a los macrófagos reactivos a IFN-γ y es suministrada por el ligando de CD40, una citocina unida a

239

Propiedades y funciones de los linfocitos T efectores

membrana en la superficie del linfocito T que se une a su receptor, CD40, en el macrófago (figura 8-34). La activación del macrófago incrementa la expresión tanto de CD40 como de los receptores para la citocina TNF-α, lo cual eleva la sensibilidad del macrófago al ligando de CD40 y a TNF-α. Los macrófagos activados también producen TNF-α (véase la sección 2-13) tanto en la forma de membrana como en la secretoria; sus efectos son sinérgicos con los de IFN-γ para elevar el nivel de activación de los macrófagos. Los linfocitos T CD4 sólo producen sus moléculas efectoras por demanda, a diferencia de los linfocitos T CD8, que las almacenan en gránulos. Después de encontrarse con antígeno en un macrófago, un linfocito Th1 efector tarda varias horas en sintetizar las citocinas efectoras y moléculas de superficie celular requeridas. Durante este tiempo el linfocito T debe mantener o con su célula blanco. Las citocinas recién sintetizadas se llevan al retículo endoplasmatico del linfocito T y se envían en vesículas secretoras al sitio de o entre el linfocito T y el macrófago. De este modo se concentran en la célula blanco. El ligando de CD40 recién sintetizado también se expresa de manera selectiva en la región de o con el macrófago. En conjunto, esta producción localizada de citocinas asegura la activación selectiva de aquellos macrófagos que portan los complejos péptido:MHC específicos reconocidos por el linfocito T. Los linfocitos T CD8 también son una fuente importante de IFN-γ, y debido a esto pueden activar macrófagos. La sensibilización de macrófagos a IFN-γ no requiere la acción de ligando de CD40; pequeñas cantidades de polisacárido bacteriano tienen un efecto similar y pueden ser de especial importancia cuando la principal fuente de IFN-γ son linfocitos T CD8, que no expresan ligando de CD40. Las sustancias microbicidas producidas por macrófagos activados también son dañinas para los tejidos humanos, que inevitablemente sufren trastornos por la actividad de los macrófagos. Debido a ello, la activación de macrófagos por linfocitos Th1 CD4 está bajo estricto control. Las citocinas secretadas por linfocitos Th2 CD4, entre las que se incluyen factor de crecimiento transformante β (TGF-β), IL-4, IL10 e IL-13, inhiben la activación de los macrófagos, lo cual constituye un ejemplo del modo en que las citocinas secretadas por linfocitos Th2 pueden controlar la respuesta Th1. Los linfocitos Th1 dejan de producir IFN-γ si sus receptores antigénicos pierden o con los complejos péptido:MHC sobre un macrófago, lo cual constituye un control adicional sobre la respuesta Th1.

8-17

Los linfocitos Th1 coordinan la respuesta del hospedador a los patógenos que viven en los macrófagos

Determinados microorganismos, incluidas las micobacterias causantes de tuberculosis y lepra, son patógenos intracelulares que disfrutan de una vida protegida en el sistema vesicular de los macrófagos. El protozoario parásito Leishmania también sobrevive parte de su ciclo vital dentro de vesículas en los macrófagos. Tales microorganismos burlan la misión destructiva del macrófago para sus propios fines. Al secuestrarse en este compartimiento celular quedan fuera del alcance de los anticuerpos; además, sus péptidos no son presentados por moléculas MHC clase I, lo cual impide que el macrófago infectado sufra el ataque de linfocitos T citotóxicos. Las micobacterias evitan ser digeridas por enzimas lisosómicas al prevenir la acidificación del fagosoma, necesaria para activar las hidrolasas lisosómicas. Las infecciones de este tipo son combatidas por linfocitos Th1 CD4, que ayudan al macrófago a activarse hasta en punto en que los patógenos intracelulares son eliminados o destruidos. La activación de los macrófagos por IFN-γ y ligando de CD4 es fundamental para la respuesta inmunitaria contra patógenos que proliferan en vesículas macrofágicas. En ratones que carecen de IFN-γ o ligando de CD40 funcionales, la capacidad de los macrófagos de destruir patógenos intravesiculares está afectada, y resultan letales dosis de micobacterias o Leishmania que los ratones normales soportan. Aunque

El linfocito Th1 y el macrófago infectado se unen CD40

T H1

El linfocito T se une al macrófago y lo activa

Ligando de CD40

IFN-γ

CD40

Receptor de IFN-γ

Destrucción de bacterias intravesiculares Figura 8-34. Los linfocitos CD4 Th1 activan macrófagos para hacerlos altamente microbicidas. Cuando un linfocito Th1 específico para un péptido bacteriano a un macrófago que presenta el péptido, el linfocito es inducido a secretar la citocina activadora de macrófagos llamada interferón γ (IFN-γ) y también a expresar el ligando de CD40 en su superficie. Juntas, estas proteínas recién sintetizadas activan el macrófago para que destruya las bacterias que viven dentro de sus vesículas.

240

Capítulo 8: Inmunidad mediada por linfocitos T

Linfocito TH1 activado

IFN-γγ y ligando de CD40

Ligando de Fas o LT

IL-2

IL-3 + GM-CSF

α + LT TNF-α

CXCL2

Diapédesis

Luz del vaso sanguíneo

Activan el macrófago para que destruya bacterias fagocitadas

Destruyen macrófagos con infección crónica, liberando bacterias para que sean destruidas por macrófagos sanos

Induce la proliferación de linfocitos T, con lo que incrementa el número de linfocitos T efectores

Inducen la diferenciación de macrófagos en la médula ósea

IFN-γ y ligando de CD40 son quizá las moléculas efectoras más importantes de los linfocitos Th1, otras citocinas secretadas por estas células ayudan a coordinar las respuestas a las bacterias intravesiculares (figura 8-35). Los macrófagos con infección crónica por bacterias intravesiculares pueden perder su capacidad de activarse. Es posible que un linfocito Th1 efector que use ligando Fas para unirse a Fas en la superficie del macrófago sea capaz de inducir éste a experimentar apoptosis. La IL-2 producida por linfocitos Th1 induce la proliferación de los linfocitos T y potencia la producción y liberación de otras citocinas. Algunas de éstas convocan fagocitos –macrófagos y neutrófilos– en sitios de infección. Primero, los linfocitos Th1 secretan IL-3 y factor estimulante de colonias de macrófagos y granulocitos (GMCSF), que estimula una mayor producción de macrófagos y neutrófilos en la médula ósea. En segundo lugar, el TNF-α y el LT producidos por linfocitos Th1 inducen a las células del endotelio vascular de los sitios de infección a cambiar las moléculas de adhesión que expresan de modo que los fagocitos que circulan en la sangre puedan unirse a ellas. En este punto, la quimiocina CXCL2, producida por los linfocitos Th1, guía los fagocitos entre las células endoteliales hasta la zona infectada. En total, el linfocito Th1 CD4 orquesta una respuesta multifacética de los macrófagos que se concentra en la destrucción de patógenos captados por macrófagos. Cuando los microorganismos resisten los efectos microbicidas de los macrófagos activados, puede desarrollarse una infección crónica con inflamación. Tales zonas de tejido a menudo tienen morfología característica, llamada granuloma, en el cual un área central que contiene macrófagos infectados es rodeada por linfocitos T activados. En el centro del granuloma hay células gigantes que resultan de la fusión de macrófagos; contienen los patógenos resistentes. Grandes macrófagos individuales, a veces llamados células epitelioides, forman una capa parecida a epitelio alrededor del centro (figura 8-36). En la tuberculosis, los centros de los granulomas grandes pueden quedar privadas del riego sanguíneo por lo que sus células mueren, probablemente a causa de una combinación de falta de oxígeno y efectos citotóxicos de los productos de los macrófagos. El parecido del tejido muerto con el queso hizo que este proceso se denominara necrosis caseosa. Constituye un vívido ejemplo de cómo los linfocitos Th1 CD4 pueden producir patología local. Sin embargo, su ausencia lleva a la muerte por infección diseminada, que se observa comúnmente en pacientes de SIDA infectados por micobacterias oportunistas.

Activan el endotelio para inducir la adhesión de macrófagos y su salida del vaso sanguíneo hacia el sitio de infección

Quimiotactismo Sitio de infección

Hace que se acumulen macrófagos en el sitio de infección

Figura 8-35. La respuesta inmunitaria a las bacterias intravesiculares es coordinada por linfocitos Th1 activados. La activación de linfocitos Th1 por macrófagos infectados ocasiona la síntesis de citocinas que activan el macrófago y coordinan la inmunorreacción a patógenos intravesiculares. Los seis recuadros muestran los efectos de diferentes citocinas y quimiocinas secretadas por los linfocitos Th1. CXCL2 es una quimiocina. GM-CSF, factor estimulante de colonias de macrófagos y granulocitos; LT, linfotoxina.

Propiedades y funciones de los linfocitos T efectores

Figura 8-36. Se forman granulomas cuando un patógeno intracelular o sus componentes se resisten a la eliminación. En algunas circunstancias las micobacterias (en rojo) resisten los efectos destructores de la activación de macrófagos (recuadro superior). Se produce una respuesta inflamatoria localizada que se denomina granuloma (segundo recuadro). El granuloma consta de una masa central de macrófagos infectados, que puede incluir células gigantes multinucleadas formadas por fusión de macrófagos, rodeadas por grandes macrófagos individuales a menudo llamados células epitelioides. Las micobacterias pueden persistir en las células del granuloma. La masa central está rodeada por linfocitos T, muchos de los cuales son CD4. La micrografía (recuadro inferior) muestra un granuloma pulmonar. Micrografía cortesía de J. Orrell.

8-18

Los linfocitos Th2 CD4 activan sólo aquellos linfocitos B que reconocen el mismo antígeno que ellos

Durante una infección, la zona de linfocitos T de los tejidos linfáticos secundarios contiene linfocitos Th2 efectores específicos de patógeno que son la progenie de linfocitos T CD4 vírgenes activados por células dendríticas presentadoras de antígeno. La función principal de estos linfocitos T es ayudar a los linfocitos B a montar una respuesta de anticuerpos contra el agente infeccioso. Los linfocitos V vírgenes maduros que pasan por el tejido linfático captan, procesan y presentan sus antígenos específicos. Cuando los linfocitos B circulantes pasan por las zonas de linfocitos T, realizan interacciones transitorias con los linfocitos Th2, cuyos receptores inspeccionan los péptidos presentados por las moléculas MHC clase II en la superficie del linfocito B. Cuando un linfocito B presenta un antígeno reconocido por el linfocito Th2, las interacciones adhesivas se refuerzan y el linfocito B queda atrapado por el linfocito T. Esta interacción da origen a un foco primario de linfocitos B activados y linfocitos T colaboradores (figura 6-22).

241

Activación parcial del macrófago

TH1

IFN-γ

Formación de granuloma

Micobacterias

Célula gigante multinucleada Célula epitelioide Linfocitos T

Cuando el receptor de un linfocito T colaborador reconoce complejos péptido: MHC clase II en la superficie de un linfocito B virgen, el linfocito T reacciona sintetizando ligando de CD40. Esta molécula participa en todas las interacciones del linfocito T con linfocitos B, que expresan la molécula CD40 receptora correspondiente. La interacción de ligando de CD40 con CD40 impulsa al linfocito B en reposo a experimentar el ciclo de división celular. La citocina característica secretada por los linfocitos Th2 al ser estimulados por su célula blanco es IL-4, que actúa en concierto con ligando de CD40 para iniciar la proliferación y expansión clonal de los linfocitos B que preceden a su diferenciación en células plasmáticas secretores de anticuerpo. Los linfocitos Th2 también producen las citocinas IL-5 e IL-6, que impulsan aún más la diferenciación de los linfocitos B en plasmocitos (figura 8-37). El principio que rige la ayuda de los linfocitos T a los linfocitos B es que la cooperación ocurre sólo entre linfocitos B y T que son específicos para el mismo antígeno, aunque suelen reconocer diferentes epítopos. Tales interacciones se denominan

El reconocimiento de antígeno induce la expresión de ligando de CD40 y citocinas por el linfocito TH2 , lo que activa el linfocito B

TH 2

IL-6 IL-5

CD40L CD40

IL-4

B

Proliferación y diferenciación de linfocitos B en plasmocitos secretores de anticuerpo

Figura 8-37. Los linfocitos Th2 estimulan la proliferación y diferenciación de linfocitos B vírgenes. La interacción específica de un linfocito B de unión a antígeno con un linfocito Th2 colaborador lleva a la expresión de ligando de CD40 (CD40L) y la secreción de IL-4, IL-5 e IL-6. De manera concertada, estos productos Th2 impulsan la proliferación de linfocitos B y su diferenciación para formar células plasmáticas dedicadas a la secreción de anticuerpo.

242

Capítulo 8: Inmunidad mediada por linfocitos T

Figura 8-38. Los complejos moleculares que son reconocidos tanto por linfocitos B como por linfocitos T constituyen vacunas eficaces. El primer recuadro muestra una inmunoglobulina de superficie del linfocito B unida a un epítopo carbohidrato presente en una vacuna compuesta de polisacárido de Haemophilus (en azul) conjugado con toxoide tetánico (en rojo), una proteína. Esto da por resultado endocitosis (mediada por receptor) del conjugado y su degradación en los endosomas y lisosomas, como se muestra en el segundo recuadro. Los péptidos derivados de la degradación de la parte del conjugado constituida por el toxoide tetánico se unen a moléculas MHC clase II y son presentados en la superficie del linfocito B. En el tercer recuadro, el receptor de un linfocito Th2 reconoce el complejo péptido:MHC. Esto induce al linfocito T a secretar citocinas que activan el linfocito B para que se diferencie en células plasmáticas, los cuales producen anticuerpo protector contra el polisacárido de Haemophilus (cuarto recuadro).

interacciones análogas. El péptido reconocido por el linfocito T debe ser parte de la misma entidad física que se una a la inmunoglobulina de la superficie del linfocito B. Por ejemplo, el linfocito T podría reconocer un péptido derivado de una proteína interna de un virus, mientras el linfocito B reconoce un epítopo carbohidrato expuesto de una glucoproteína de la cápside viral. La función de presentación de antígeno especializada de un linfocito B lo hace singularmente eficiente para presentar péptidos que provienen de cualquier proteína, virus o microorganismo que se une de manera específica a su inmunoglobulina de superficie. Sólo aquellos linfocitos B que interiorizan de manera selectiva un antígeno patogénico por endocitosis mediada por receptor presentarán una muestra suficiente del péptido derivado del patógeno para unirse a un linfocito Th2 específico de antígeno y estimularlo. Se estima que un linfocito B capaz de usar la endocitosis mediada por receptor para capturar un antígeno dado es 100 000 veces más eficiente para presentar péptidos derivados de ese antígeno que un linfocito B sin la capacidad de usar la endocitosis mediada por receptor. El conocimiento del mecanismo por el cual los linfocitos B y T cooperan es útil en el diseño de vacunas. Un ejemplo que se ilustra en la figura 8-38 es la vacuna contra Haemophilus influenzae B, un patógeno bacteriano potencialmente letal para niños pequeños cuando infecta las capas que envuelven el encéfalo –las meninges– produciendo una meningitis que, en casos graves, causa daño neurológico permanente o la muerte. Anticuerpos específicos contra los polisacáridos capsulares confieren inmunidad protectora contra H. influenzae. Sin embargo, la respuesta humoral de un niño es débil por la falta de epítopos peptídicos asociados que pudieran unirse a linfocitos Th2 y ayudar a los linfocitos B específicos de polisacárido. A fin de capacitar al sistema inmunitario para producir anticuerpos contra H. influenzae, se creó una vacuna en la cual el agente inmunizante es el polisacárido bacteriano acoplado de modo covalente a toxoide tetánico, una proteína que contiene buenos epítopos peptídicos que se unen a moléculas MHC clase II y son presentados a linfocitos Th2.

8-19

El linfocito B se une al componente polisacárido bacteriano del conjugado vacunal

Polisacárido Toxoide

Linfocito B

El conjugado se interioriza y degrada

Linfocito B

Se presentan péptidos del toxoide al linfocito T, que entonces activa el linfocito B

CD40

Linfocito B Citocinas

El linfocito B activado se diferencia en un plasmocito que produce anticuerpos antipolisacárido los cuales se unen a bacterias

Los linfocitos T CD4 reguladores limitan las actividades de los linfocitos T CD4 y CD8 efectores Plasmocito

Como se vio en la sección 7-13, el desarrollo de los linfocitos T en el timo produce una población de linfocitos T CD4 autorreactivos reguladores cuya función es suprimir la activación de linfocitos T colaboradores CD4 y citotóxicos CD8 autorreactivos, que tienen el potencial de atacar los tejidos sanos del cuerpo. Éste es un ejemplo de un fenómeno más general en el que los linfocitos T reguladores se utilizan para controlar linfocitos T efectores en la respuesta a la infección, asegurándose de que el daño colateral que causan sea limitado y que se levante su comisión una vez que el patógeno ha sido derrotado. Aunque no son definidos de manera excluyente por una molécula efectora o un marcador de superficie celular, estos linfocitos T CD4 reguladores expresan altas concentraciones de CD25, la cadena α del receptor de IL-2, Fox P3, y suelen producir citocinas que son inmunosupresoras y antiinflamatorias, como IL-4, IL-10 y TNF-β.

Linfocito TH2

CD40L

Propiedades y funciones de los linfocitos T efectores

La supresión depende del o físico entre el linfocito T CD4 regulador y sus células blanco. Una manera en que se piensa que los linfocitos T reguladores amortiguan la respuesta de los linfocitos T efectores es entrando al tejido linfático secundario que genera la respuesta. Ahí los linfocitos T reguladores interactúan con las células dendríticas, con lo cual impiden que éstas interactúen con más linfocitos T vírgenes y los activen. Un segundo modo en que los linfocitos T reguladores funcionan es por o directo con linfocitos T efectores. Al infectarse con virus de la hepatitis B, sólo una minoría de las personas eliminan el virus, mientras que el resto desarrollan una enfermedad hepática crónica asociada con una inmunorrespuesta adaptativa crónica e ineficaz. El hígado y la sangre de estas personas contienen una proporción inusualmente elevada de linfocitos T reguladores que son específicos para antígenos del virus de la hepatitis B. Su actividad supresora implica la supresión de TGF-β, una citocina inmunosupresora, y el o directo con los linfocitos T efectores. En estos pacientes al parecer los linfocitos T reguladores han suprimido de manera prematura los linfocitos T efectores antes de la anulación del patógeno. Dado que la infección por el virus de la hepatitis B es debilitante y puede desembocar en cáncer hepático, el desarrollo de una vacuna eficaz contra este virus fue un gran logro. La tuberculosis es otra enfermedad crónica; resulta de una infección de los pulmones por Mycobacterium tuberculosis que no es terminada por la respuesta inmunitaria adaptativa. La enfermedad alterna entre periodos de enfermedad quiescente y activa. Durante la enfermedad activa, el número de linfocitos T reguladores en los sitios infectados aumenta, con una disminución correspondiente en las cifras de linfocitos T efectores.

Resumen Los tres tipos de linfocitos T efectores –linfocitos citotóxicos CD8, linfocitos Th1 CD4 y linfocitos Th2 CD4– tienen funciones complementarias en la respuesta inmunitaria. El principio común por el cual funcionan es la modificación de la conducta de otros tipos de células a través de o estrecho y la acción de moléculas efectoras. Los linfocitos T vírgenes son activados para realizar su función efectora en los tejidos linfáticos secundarios, desde donde los linfocitos T CD8 citotóxicos y los linfocitos Th1 CD4 pasan a la sangre y viajan a los sitios de infección. En contraste, los linfocitos Th2 CD4 permanecen en el tejido linfático secundario, donde activan linfocitos B vírgenes que tienen especificidad para los mismos antígenos que ellos. El reconocimiento mutuo entre linfocitos Th2 y B se da porque un linfocito B interioriza y procesa de modo eficiente el antígeno al cual se une su inmunoglobulina de superficie, y entonces presenta antígenos peptídicos a un linfocito T. Cuando el receptor del linfocito Th2 se une a complejos péptido:MHC en la superficie del linfocito B, este último es activado por interacciones entre ligando de CD40 en el linfocito T y CD40 en el linfocito B, y por IL-4, la citocina característica secretada por el linfocito Th2. Los linfocitos T CD8 citotóxicos inducen la apoptosis en células abrumadas por infección viral. Este modo de muerte asegura que la carga viral de la célula infectada también sea destruida en vez de liberarse para infectar células sanas. La apoptosis es inducida por las enzimas citotóxicas contenidas en gránulos líticos secretorios que el linfocito T citotóxico almacena y libera en la membrana de la célula blanco una vez que se ha establecido o. Después de la liberación de los gránulos, el linfocito T sintetiza con rapidez nuevos gránulos de modo que pueda destruir varios blancos en sucesión. En contraste, las moléculas efectoras de los linfocitos T CD4 efectoras se producen a demanda una vez que se ha hecho o con una célula blanco portadora de antígeno. Un cometido importante de los linfocitos Th1 CD4 es activar macrófagos, ayudándolos a hacerse más competentes para la destrucción de patógenos extracelulares que han sido captados en su sistema vascular, incluidos aquellos que aprovechan la vía fagocítica para su propia supervivencia. IFN-γ es la citocina característica de los linfocitos Th1 y resulta fundamental para activar macrófagos. Una vez que se ha controlado una infección, los linfocitos T reguladores impiden la producción de nuevos linfocitos T efectores y suprimen las funciones de los linfocitos T efectores existentes.

243

Activación de linfocitos T vírgenes para producir linfocitos T efectores

244

Capítulo 8: Inmunidad mediada por linfocitos T

El linfocito T CD8 virgen reconoce péptido:MHC clase I

El linfocito T CD4 virgen reconoce péptido:MHC clase II

CD8

CD4

Activación

Figura 8-39. La respuesta de linfocitos T tiene dos fases bien definidas. En la primera fase, linfocitos T vírgenes que encuentran su antígeno análogo en células presentadoras de antígeno profesionales son inducidos a proliferar y diferenciarse en linfocitos T efectores. En la segunda fase, estos linfocitos efectores reconocen células blanco que portan antígeno específico e interactúan con ellas. Los linfocitos T CD8 vírgenes se convierten en células efectoras citotóxicas CD8 (CTL), que destruyen células blanco que presentan péptidos derivados de virus y otros patógenos citosólicos unidos a moléculas MHC clase I. Los linfocitos T CD4 se diferencian en linfocitos Th1 o Th2, que reconocen antígeno presentado por moléculas MHC clase II. Los linfocitos Th1 activan macrófagos, con lo cual mejoran su capacidad general de eliminar infección extracelular y, de manera más específica, eliminar microorganismos que colonizan el sistema vesicular de los macrófagos. Los linfocitos CD4 Th2 activan linfocitos B vírgenes y controlan muchos aspectos de la respuesta de anticuerpos (humoral).

Activación

Célula dendrítica

Proliferación y diferenciación de linfocitos T CD8

Los linfocitos T citotóxicos viajan a tejidos infectados donde células infectadas por virus presentan antígeno específico

Proliferación y diferenciación de linfocitos T CD4

Los linfocitos TH1 efectores viajan a tejidos infectados donde macrófagos infectados por bacterias o que las contienen presentan antígeno específico

Los linfocitos TH2 efectores interactúan con linfocitos B específicos de antígeno en tejido linfático

TH1 TH 2

CTL Activación

Funciones efectoras de los linfocitos T

Destrucción

Activación

Célula infectada por virus

Bacterias intravesiculares

Toxina bacteriana

Bacterias intravesiculares muertas

La célula infectada por virus muere por apoptosis

El macrófago activado destruye bacterias

La célula plasmática produce anticuerpos antitoxina

Preguntas

245

Resumen del capítulo 8 Todos los aspectos de la respuesta inmunitaria adaptativa son iniciados y controlados por linfocitos T efectores: linfocitos Th1 CD4, linfocitos Th2 CD4 y linfocitos citotóxicos CD8. Estas células se diferencian de linfocitos T vírgenes que han sido activados por antígeno específico en la zona de linfocitos T de los tejidos linfáticos secundarios. La activación de los linfocitos T es realizada por células dendríticas, las células presentadoras de antígeno más profesionales, que captan patógenos y antígenos en el tejido infectado y los llevan en la linfa hacia el tejido linfático secundario. La activación conduce a la producción de IL-2, que impulsa la proliferación y diferenciación celulares. Todo esto ocurre mientras los linfocitos T permanecen en o con la célula dendrítica. La señalización mediada por antígeno a través del receptor del linfocito T es insuficiente para activar un linfocito T virgen. Se requieren de señales coestimuladoras adicionales, que deben provenir de la interacción de CD28 en el linfocito T virgen con proteínas coestimuladoras B7 en la célula dendrítica. El que las proteínas B7 sólo se expresen en presencia de infección impide que se generen respuestas primarias de linfocitos T contra antígenos propios. Células dendríticas, macrófagos y linfocitos B son los tres tipos de células presentadoras de antígeno profesionales. Tienen funciones bien definidas en la respuesta inmunitaria primaria. Mientras que las células dendríticas presentan antígenos para activar linfocitos T vírgenes e impulsar su diferenciación en linfocitos T efectores, macrófagos y linfocitos B presentan antígenos a linfocitos T CD4 efectores para ser activados por éstos. La mayoría de los linfocitos Th1 CD4 efectores migran del tejido linfático secundario a los sitios de infección, donde activan macrófagos tisulares. Esto incrementa la capacidad de los macrófagos de fagocitar y destruir organismos patógenos en el espacio extracelular, y también su capacidad de actuar como células presentadoras de antígeno profesionales. La activación también mejora la capacidad de los macrófagos de eliminar microorganismos que de manera deliberada parasitan vesículas macrofágicas. Dentro de los tejidos linfáticos secundarios, los linfocitos Th2 CD4 efectores activan linfocitos B vírgenes que son específicos para el mismo antígenos que ellos. Los linfocitos B activados se dividen y diferencian en plasmocitos secretores de anticuerpo, y también experimentan cambio de isotipo bajo la influencia de linfocitos T CD4 efectores de los tipos Th2 y Th1. Los tres tipos de linfocito T efector permiten al sistema inmunitario humano reaccionar a diferentes categorías de infección y a diferentes etapas de la misma infección (figura 8-39).

Preguntas 8-1

8-3 A. ¿En qué sitio anatómico los linfocitos T vírgenes encuentran antígeno? B. ¿En qué sitios específicos terminarán un patógeno o sus antígenos, y cómo, si 1) ingresan en el cuerpo a través de una pequeña herida en la piel, 2) se propagan en el cuerpo desde el intestino, o 3) pasan al torrente sanguíneo? C. ¿Cómo llegan las células T vírgenes a estos sitios? D. ¿Todas las células T abandonan estos sitios después de activarse? y si es así, ¿cómo lo hacen?

8-2 A diferencia de las respuestas de la inmunidad innata, que pueden comenzar horas después del inicio de una infección, las respuestas inmunitarias adaptativas en que participan linfocitos T suelen tardar varios días. ¿Cómo se explica esta demora entre el inicio de una infección y el establecimiento de una respuesta inmunitaria adaptativa?

A. ¿Cuáles selectinas, adresinas vasculares tipo mucina e integrinas participan en la circulación de linfocitos T entre la sangre y los tejidos linfáticos? B. Describa en orden cronológico el modo en que los linfocitos T migran a través de las vénulas con endotelio alto (VES) desde la sangre usando esas moléculas. 8-4 ¿Cuál de los siguientes enunciados explica por qué las células dendríticas son más eficientes que los macrófagos para estimular linfocitos T vírgenes? a. Los macrófagos no expresan moléculas MHC clase II. b. Las células dendríticas son migratorias y transportan antígeno a tejido linfático secundario adyacente. c. Las células dendríticas no reparan tejidos dañados. d. Los macrófagos no procesan antígenos. e. Las células dendríticas, pero no los macrófagos, endocitan antígeno extraño.

246

Capítulo 8: Inmunidad mediada por linfocitos T

8-5 A. ¿Cuál glucoproteína de superficie celular distingue células presentadoras de antígeno profesionales de otras células y participa en la coestimulación de los linfocitos T? B. ¿A qué receptores puede unirse en el linfocito T y cuáles señales envía en cada caso? C. Explique las consecuencias del reconocimiento de antígeno por los linfocitos T en ausencia de esta glucoproteína en la célula presentadora de antígeno. 8-6 Un coadyuvante mejora la eficacia de una vacuna al inducir la expresión de ________ en ________. a. moléculas coestimulatorias; células dendríticas b. CD28; macrófagos c. moléculas MHC clase II; linfocitos T d. receptor del linfocito T; linfocitos T e. motivos de activación basados en tirosina del inmunorreceptor; células dendríticas 8-7 Las tres clases principales de linfocitos T efectores se especializan en manejar diferentes clases de patógenos y producir diferentes grupos de citocinas. A. Nombre esas tres clases. B. Describa para cada clase el modo en que se reconoce el antígeno y las funciones efectoras correspondientes. C. Dé un ejemplo general de antígeno para cada clase. 8-8 A menudo, las células infectadas por virus que los linfocitos T citotóxicos efectores atacan y destruyen están rodeadas por tejido sano, el cual no sufre daños. A. Explique el mecanismo que asegura que los linfocitos T citotóxicos sólo destruyan las células infectadas por virus (las células blanco). B. ¿Qué citotoxinas producen los linfocitos T citotóxicos? 8-9 ¿Cuál de las siguientes es una característica de los linfocitos T reguladores (Treg)? (Elija todas las que sean correctas.) a. Treg expresa CD8 y controla las células efectoras al inducirlas a experimentar apoptosis. b. Treg expresa altas concentraciones de CD25 (cadena α del receptor de IL-2) y secreta citocinas proinflamatorias, como IFN-γ. c. La asociación física entre Treg y sus células blanco es obligatoria para que Treg funcione. d. Al interactuar con células dendríticas en tejido linfático secundario, Treg impide la interacción y activación de linfocitos T vírgenes. e. Treg secreta TGF-β y suprime la actividad de los linfocitos T efectores. 8-10 Indique las funciones de las siguientes moléculas en la vía de transducción de señales que parte del receptor del linfocito T: 1) complejo CD3; 2) proteína tirosina cinasa (PTK) Lck; 3) CD45; 4) ZAP-70; 5) la cadena ζ; 6) IP3; 7) calcineurina. 8-11 El reconocimiento de antígeno por linfocitos T en ausencia de coestimulación da por resultado a. regulación a la alta de B7 b. expresión del receptor de IL-2 de alta afinidad c. anergia de linfocitos T d. apoptosis de linfocitos T e. fosforilación de motivos de activación basados en tirosina del inmunorreceptor

8-12 A. Describa la morfología de un granuloma. B. ¿Qué tipo de infección causaría la formación de un granuloma? C. ¿Por qué este tipo de patología en realidad es benéfico para el hospedador? 8-13 La ciclosporina A es un fármaco inmunosupresor de uso común en receptores de trasplante para prevenir el rechazo del injerto por linfocitos T alorreactivos. Actúa interfiriendo la vía de señalización que va del receptor del linfocito T a la transcripción en el núcleo de los genes para la citocina IL-2 y la cadena α del receptor de IL-2. ¿Por qué impedir la transcripción de estos genes causa inmunosupresión? 8-14 Los linfocitos B son activados por linfocitos Th2 CD4 sólo si ambos tipos celulares reconocen el mismo antígeno. Sin embargo, para el reconocimiento no es necesario que se comparta el mismo epítopo. A. Discuta por qué esta característica es importante en el diseño de vacunas. B. Dé un ejemplo de vacuna conjugada que se use para estimular la síntesis de anticuerpo IgG contra el polisacárido de Haemophilus influenzae B. 8-15 Angelina R., una niña de 24 meses, presentó frecuentes hemorragias nasales y exantemas cutáneos. A la auscultación se detectaron esplenomegalia y hepatomegalia, así como notable tumefacción de los ganglios linfáticos de cuello y axilas. No hubo indicios de infección, pero Angelina tuvo concentraciones más altas de lo normal de linfocitos circulantes y recuento plaquetario anormalmente bajo. Una biopsia de ganglio linfático reveló considerable hiperplasia de los folículos linfáticos y numerosos plasmocitos en la corteza del ganglio. ¿Cuál de los siguientes genes analizaría primero en busca de una mutación que probablemente cause el problema de Angelina? a. ligando de CD40 b. granulisina c. CD95 (Fas) d. IL-2 e. CD25 8-16 Vijay K., varón de 19 años que llegó a Estados Unidos desde la India hace dos años, presentó lesiones en la mucosa nasal, y lesiones cutáneas nodulares en mejillas y nalgas. El examen de la biopsia con tinción de una lesión cutánea reveló numerosos cúmulos de micobacterias. Los linfocitos T de las lesiones cutáneas secretaban IL-4, IL-5 e IL-10. ¿Cuál sería el diagnóstico más probable? a. tuberculosis b. lepra lepromatosa c. leishmaniosis d. lepra tuberculoide e. dermatitis alérgica

9

La célula plasmática, linfocito B efector que produce anticuerpos, es el arma más potente de la inmunidad adaptativa.

Capítulo 9

Inmunidad mediada por linfocitos B y anticuerpos

La producción de anticuerpos es la única función del brazo de linfocitos B del sistema inmunitario. Los anticuerpos son útiles en la defensa contra cualquier patógeno que esté presente en los espacios extracelulares de los tejidos corporales. Algunos patógenos del ser humano, por ejemplo muchas especies de bacterias, viven y se reproducen exclusivamente en los espacios extracelulares, mientras que otros, como los virus, se multiplican dentro de las células pero son llevados a través de los espacios extracelulares cuando se propagan de una célula a otra. Los anticuerpos secretados por células plasmáticas en tejidos linfoides secundarios y médula ósea encuentran su camino hacia los líquidos que llenan los espacios extracelulares. Los anticuerpos no son en sí mismos tóxicos o destructivos para los patógenos; su función es simplemente unirse con fuerza a ellos. Esto puede tener varias consecuencias. Un modo en que los anticuerpos reducen la infección consiste en cubrir los sitios en la superficie del patógeno que son necesarios para crecer o multiplicarse, por ejemplo las glucoproteínas virales que los virus utilizan para unirse a la superficie de las células humanas e iniciar la infección. Se dice que tales anticuerpos neutralizan el patógeno. En el desarrollo de una vacuna contra el agente infeccioso o sus productos tóxicos, la regla de oro que el laboratorio sigue es la inducción de un anticuerpo neutralizante. Los anticuerpos también actúan como adaptadores moleculares que se fijan a patógenos con sus brazos de unión a antígeno y a receptores en las células fagocíticas con sus regiones Fc. Así, la opsonización de un patógeno (su cobertura con anticuerpo) promueve su fagocitosis. Los anticuerpos unidos a la superficie de los patógenos también causan la fijación de complemento a través de la vía clásica de activación del complemento. Esto promueve aún más la fagocitosis del patógeno, porque los fragmentos de complemento depositados en la superficie del patógeno se unen a los receptores de complemento de los fagocitos. La estructura, especificidad y otras propiedades de los anticuerpos se analizaron en el capítulo 4, y el desarrollo de los linfocitos B desde su origen en la médula ósea hasta su diferenciación en células plasmáticas secretoras de anticuerpo fue el tema del capítulo 6. Este capítulo se concentra en el modo en que los anticuerpos eliminan la infección al dirigir componentes destructivos pero inespecíficos del sistema inmunitario hacia un patógeno infectante. En la primera parte del capítulo se consideran los antígenos que provocan una respuesta de linfocitos B, cómo se desarrolla la respuesta, y la generación de los diferentes isotipos de anticuerpo. Las diferencias estructurales entre isotipos de anticuerpo permiten una variedad de funciones adaptadoras que pueden dirigir el patógeno unido a anticuerpo a diferentes tipos de célula efectora inespecífica; estos aspectos de la respuesta inmunitaria mediada por anticuerpos se exponen en la segunda parte del capítulo.

250

Capítulo 9: Inmunidad mediada por linfocitos B y anticuerpos

Figura 9.1 La formación de enlaces cruzados entre antígenos y receptores es el primer paso en la activación del linfocito B. Los receptores del linfocito B (BCR) forman enlaces cruzados con los epítopos repetitivos de antígenos (Ag) en la superficie de una célula bacteriana. El receptor de un linfocito B virgen maduro está formado por IgM de superficie, que se une a antígeno, y cadenas de Igα e Igβ asociadas, que aportan la capacidad de señalización.

Los linfocitos B se activan cuando sus receptores forman enlaces cruzados con antígenos Célula bacteriana Ag

Producción de anticuerpo por los linfocitos B

IgM BCR Igα, Igβ

Los anticuerpos más eficaces para combatir la infección son aquellos que se producen al principio de ésta y se unen fuertemente al patógeno. En la primera exposición a un agente infeccioso, estos dos objetivos plantean al sistema inmunitario demandas que compiten entre sí. Como se vio en los capítulos 6 y 8, los linfocitos B generalmente requieren la ayuda de linfocitos T activados para madurar y convertirse en células plasmáticas secretoras de anticuerpo; esto retrasa el inicio de la producción de anticuerpo hasta alrededor de una semana después de la infección. Además, los linfocitos B tardan tiempo en cambiar de isotipo y experimentar maduración de afinidad, procesos que son necesarios para la producción de los anticuerpos de alta afinidad que son más eficaces para enfrentar los patógenos. Así, durante el transcurso de una infección, la eficacia de los anticuerpos producidos mejora continuamente. Esta experiencia se conserva en la forma de linfocitos B de memoria y anticuerpos de alta afinidad, que aportan inmunidad a largo plazo contra la reinfección. Se produce una respuesta primaria más rápida a determinados antígenos bacterianos que son capaces de activar linfocitos B sin necesidad de ayuda de linfocitos T. Sin embargo, los anticuerpos producidos en tal respuesta son predominantemente del isotipo IgM y de baja afinidad en general. Empero, constituyen una respuesta temprana, que ayuda a mantener la infección en un nivel relativamente bajo hasta que puede desarrollarse una mejor respuesta de anticuerpos.

9-1

La activación de linfocitos B requiere la formación de enlaces cruzados con su inmunoglobulina de superficie

Al unirse a epítopos de proteína o carbohidrato en la superficie de un microorganismo, las moléculas de IgM de superficie de un linfocito B maduro virgen forman enlaces cruzados entre sí por acción del antígeno y se extienden hasta la limitada área de o con el microorganismo. Este agrupamiento y agregación de receptores del linfocito B envía señales desde el complejo de receptores (o complejo receptor) hasta el interior de la célula (figura 9-1). La transducción de señales desde el complejo de receptores del linfocito B recuerda en muchos sentidos la señalización desde el complejo de receptores del linfocito T que se consideró en la sección 8-7. Ambos tipos de receptores se asocian con proteína tirosina cinasas (PTK) citoplásmicas que son activadas por agrupamiento de receptores, y ambos tipos de receptores activan vías de señalización intracelular similares. Las proteínas Igα e IUgβ informan al interior de la célula sobre la interacción de antígeno con inmunoglobulina de superficie. Dichas proteínas se asocian con IgM en la membrana del linfocito B para formar el receptor del linfocito B funcional. Como los polipéptidos CD3 del complejo de receptores del linfocito T, las colas citoplásmicas de Igα e Igβ contienen cada una dos motivos de activación basados en tirosina de inmunorreceptor (ITAM) con los cuales se asocian las tirosincinasas Blk, Fyn y Lyn. Los ITAM son fosforilados en residuos tirosina, lo cual permite a la tirosincinasa Syk unirse a colas Igβ doblemente fosforiladas. La interacción entre moléculas Syk unidas inicia vías de señalización intracelular que conducen a cambios en la expresión génica en el núcleo (figura 9-2).

9-2

La activación del linfocito B requiere de señales procedentes del correceptor del linfocito B

La formación de enlaces cruzados entre el receptor del linfocito B y el antígeno genera una señal que es necesaria pero no suficiente para activar un linfocito B vir-

Linfocito B Señales

251

Producción de anticuerpo por los linfocitos B

Figura 9.2 Señales procedentes del receptor del linfocito B inician una cascada de señales intracelulares. Al agruparse los receptores, las tirosincinasas asociadas a receptor Blk, Fyn y Lyn fosforilan los motivos de activación basados en tirosina de inmunorreceptor (ITAM, sombreado amarillo) en las colas citoplásmicas de Igα (en azul) e Igβ (en anaranjado). Después, Syk se une a los ITAM fosforilados de la cola de Igβ. Dado que hay al menos dos complejos receptores en cada grupo, las proteínas Syk se unen en estrecha proximidad y pueden activarse mutuamente por transfosforilación, con lo que inician más señales. Así, las señales producidas se envían finalmente al núcleo del linfocito B, donde inducen cambios en la expresión génica requerida para la activación del linfocito B.

El agrupamiento de receptores antigénicos permite que cinasas asociadas a receptor fosforilen los ITAM

Célula bacteriana Ag

BCR

gen. Las señales adicionales requeridas se envían de varias maneras. Un conjunto de señales se envía cuando el receptor del linfocito B se asocia estrechamente con otro complejo proteínico en la superficie del linfocito B, conocido como correceptor del linfocito B (figura 9-3), el cual es un complejo de tres proteínas: la primera es el receptor de complemento 2 (CR2 o CD21), que reconoce los productos de degradación iC3b y C3d de los fragmentos C3b depositados en un patógeno; la segunda es la proteína CD19, que actúa como la cadena señalizadora del receptor; y la tercera es la proteína CD81, cuya función aún se desconoce. Sin embargo, actúa como un receptor de superficie celular para el virus de la hepatitis C. En la generación de los ligandos iC3b y C3d para el correceptor del linfocito B interviene el receptor de complemento CR1, que también está presente en los linfocitos B. En el transcurso de la respuesta inmunitaria innata a la infección, la activación del complemento por las vías alterna, de la lectina y clásica (véase el capítulo 2) lleva al depósito de fragmentos c3b en la superficie del patógeno. C3b es el ligando para el receptor de complemento CR1 en los linfocitos B, el cual al unirse con C3b facilita su escisión por factor I: primero al fragmento iC3b y luego al fragmento C3d, más estable (figura 9-4). Mediante este proceso cooperativo CR1 incrementa la abundancia de ligandos del correceptor del linfocito B en la superficie del patógeno. Cuando el receptor del linfocito B se une a su antígeno específico en el patógeno, el componente CR2 del complejo de correceptores del linfocito B puede unirse a un C3d adyacente, lo cual sirve para colocar el receptor y el correceptor del linfocito B en yuxtaposición (figura 9-5). La co-ligadura de receptor y correceptor del linfocito B coloca la tirosincinasa unida a Igα Lyn en estrecha proximidad con la cola citoplásmica de CD19, a la que fosforila. La CD19 fosforilada se une entonces a moléculas de señalización intracelular para generar señales que actúan de modo sinérgico con las generadas por el complejo de receptores del linfocito B. La ligadura simultánea del receptor del linfocito B y el correceptor incrementa la señal global 1,000 a 10,000 veces, con lo que aumenta en gran medida la sensibilidad del linfocito B a antígeno.

9-3

Linfocito B Syk

Blk, Fyn o Lyn Syk se une a ITAM doblemente fosforilados y se activa

Señales Cambios en la expresión génica en el núcleo

La respuesta de anticuerpos a determinados antígenos no requiere la ayuda de linfocitos T

Para la mayoría de las respuestas inmunitarias primarias, la activación de linfocitos B específicos de patógeno depende de linfocitos T CD4 colaboradores que reconocen péptidos derivados de patógeno presentados por las moléculas MHC clase II del linfocito B (véase la sección 8-18). En esta situación, del receptor y el correceptor del linfocito B emanan señales activadoras, y también de receptores de citocina en la superficie del linfocito B los cuales se unen a citocinas producidas por el linfocito T colaborador. Figura 9.3 Correceptor del linfocito B. El correceptor del linfocito B está formado por tres cadenas polipeptídicas, a saber CD19, CD81 y CR2 (receptor de complemento 2). CR2 se une a complemento en las superficies del patógeno, CD19 es el componente de señalización, y la función de CD81 se desconoce. La señalización simultánea por receptor del linfocito B y correceptor del linfocito B refuerza la señal enviada hacia el linfocito B de que se ha fijado un antígeno.

Correceptor del linfocito B

CR2 CD19

CD81

Linfocito B

252

Capítulo 9: Inmunidad mediada por linfocitos B y anticuerpos

El enlace de CR1 a C3b unido a la superficie de un patógeno facilita su escisión por factor I a iC3b y C3d

Linfocito B

El componente CR2 del correceptor del linfocito B puede entonces unirse a C3d Linfocito B

CD19

CD81 CR2

CR1 CR2

CR1 C3d C3b Patógeno

iC3b

C3d

Patógeno

Las personas inmunodeficientes que carecen tanto de timo como de linfocitos T tienen cantidades normales de linfocitos B pero no producen respuestas humorales a la mayoría de los antígenos. Sí producen anticuerpos contra algunos antígenos microbianos, que por tanto se denominaron antígenos independientes del timo (antígenos timoindependientes, TI). Los antígenos TI se dividen en dos grupos, antígenos TI-1 y antigenos TI-2, según el tipo de mecanismo por el cual activan linfocitos B. Cuando los linfocitos B vírgenes se activan sin ayuda de linfocitos T, se requieren señales adicionales aparte de las normalmente producidas por el receptor y el correceptor del linfocito B. En el caso de los antígenos TI-1 estas señales son aportadas por los receptores de señalización de la inmunidad innata, como los receptores tipo Toll, que se expresan en grados variables en los linfocitos B. El ejemplo clásico de antígeno TI-1 es el lipopolisacárido (LPS) de las bacterias gramnegativas, que es reconocido por la combinación de TLR4 y CD14 (véase la sección 2-11). El conjunto de señales que se generan cuando TLR4, el receptor del linfocito B y el correceptor del linfocito B reconocen cada uno sus ligandos en la superficie de una célula bacteriana es suficiente para inducir a los linfocitos B a dividirse y diferenciarse. Cuando los linfocitos B son activados por antígenos TI-1 sólo producen anticuerpos IgM, porque para que un linfocito B cambie su isotipo de anticuerpo se requieren las citocinas producidas por linfocitos T colaboradores activados. Un antígeno TI-1 asociado a superficie como LPS causa la activación (independiente de linfocitos T) no sólo de linfocitos B específicos para epítopos de LPS (figura 9-6, recuadro izquierdo), sino también de linfocitos B específicos para otros antígenos “no-TI” de la superficie celular bacteriana (figura 9-6, recuadros centrales). En contraste, un antígeno TI-1 soluble que se une tanto a un receptor tipo Toll como al receptor del linfocito B sólo estimularía los anticuerpos contra sus propios epítopos. De los 10 receptores tipo Toll, TLR9, que detecta DNA bacteriano, es el que se expresa con más fuerza en los linfocitos B humanos. Si un linfocito B humano que expresa TLR9 se une a una bacteria con su receptor y correceptor del linfocito B, interiorizará y degradará la bacteria, para liberar después el DNA en una vesícula endocítica, donde puede ser detectado por TLR9 (véase la sección 2-11). En el proceso, los tres receptores generarán señales activadoras, y el linfocito B será activado para producir anticuerpos contra el componente de superficie celular de la bacteria reconocido por el receptor del linfocito B (figura 9-6, recuadro de la derecha). Dado que estimula el TLR9, el DNA bacteriano también actúa como un antígeno TI-1 por propio derecho para aquellos linfocitos B que lo reconocen con sus receptores del linfocito B, lo cual estimula la producción de anticuerpos anti-DNA. Algunos antíFigura 9.5 Las señales generadas a partir del receptor y el correceptor del linfocito B actúan de modo sinérgico en la activación del linfocito B. La unión de CR2 a los fragmentos de C3d depositados en la superficie de un patógeno reúne el complejo correceptor y el receptor del linfocito B. Ello hace que éstos se agrupen en la superficie del linfocito. La cola citoplásmica de CD19 es fosforilada entonces por tirosincinasas asociadas al receptor del linfocito B. El CD19 fosforilado se une a moléculas de señalización intracelular cuyas señales actúan de modo sinérgico con las generadas por el receptor del linfocito B.

Figura 9.4 El receptor de complemento CR1 facilita la producción de C3d, el ligando para el receptor de complemento CR2, un componente del correceptor del linfocito B. Los linfocitos B portan tanto CR1 como CR2. Cuando CR1 se une a los fragmentos de C3b depositados en la superficie del patógeno, los hace susceptibles a la escisión por el factor de complemento I, una serinproteasa. La primera escisión produce el fragmento iC3b, que entonces se escinde aún más por acción del factor I para obtener C3d. Tanto iC3b como C3d se unen al componente CR2 del correceptor del linfocito B. Es mediante la unión de CR2 a iC3b o C3d como el correceptor del linfocito B detecta la presencia de patógenos. Dado que facilita la producción de C3d a partir de C3b, se dice que CR1 es un cofactor o que tiene una función de cofactor con respecto a CR2.

El receptor y el correceptor del linfocito B cooperan para la activación de éste Célula bacteriana Ag

C3d

CR2 CD19

CD81

Linfocito B

Señaliza la activación

Cambios en la expresión génica en el núcleo

Producción de anticuerpo por los linfocitos B

LPS es un antígeno TI que activa linfocitos B específicos para LPS

LPS también activa linfocitos B específicos para otros antígenos de superficie bacteriana de manera timoindependiente

El DNA bacteriano es un antígeno TI que puede ayudar a activar linfocitos B específicos para antígeno de superficie bacteriana

LBP LPS C3d

TLR4

TLR9

Activación, proliferación, diferenciación Linfocito B

Anticuerpos IgM específicos para LPS

Activación, proliferación, diferenciación

Activación, proliferación, diferenciación

Anticuerpos IgM específicos para otros componentes de la superficie bacteriana

Anticuerpos IgM específicos para antígeno de la superficie bacteriana

genos bacterianos de superficie celular se han definido operacionalmente como antígenos TI-1 aunque no actuarían como tales de manera aislada. Esta paradoja se debe a que el concepto de antígenos timoindependientes se desarrolló muchas décadas antes de que se comprendieran los mecanismos que permiten que una respuesta de linfocitos B sea independiente de linfocitos T. El segundo tipo de antígeno timoindependiente, los antígenos TI,-2, suelen estar formados por epítopos carbohidrato o proteína repetitivos presentes en alta densidad en la superficie de un microorganismo. Los antígenos TI-2 estimulan sólo aquellos linfocitos B que son específicos para el antígeno, y se piensa que actúan formando enlaces cruzados tan extensos entre receptores y correceptores del linfocito B que se supera la necesidad de señales adicionales (figura 9-7). Son antígenos típicos de este tipo los polisacáridos de pared celular del neumococo (Streptococcus pneumoniae). Los linfocitos B que reaccionan a estos antígenos a menudo pertenecen a la subpoblación B-1 (véase la sección 6-10). Aunque los antígenos TI-2 de algunas bacterias inducen una respuesta temprana de anticuerpos que ayuda a contener la infección, dicha respuesta es limitada en alcance y duración. Ocurre escaso cambio de isotipo, por lo cual los anticuerpos son predominantemente IgM. Tampoco ocurre hipermutación somática, por lo que no existe la posibilidad de incrementar la afinidad de antígeno de los anticuerpos producidos. Figura 9.7 Los antígenos TI-2 activan linfocitos B por formación extensa de enlaces cruzados con receptores y correceptores del linfocito B. A diferencia de los antígenos TI-1, los antígenos TI-2 no activan vías de señalización adicionales sino que forman muchos enlaces cruzados con receptores y correceptores del linfocito B para generar una señal por arriba del nivel requerido para estimular la proliferación y diferenciación de linfocitos B.

253

Figura 9.6 Los antígenos timoindependientes (TI-1) activan linfocitos B sin ayuda de linfocitos T. En la activación de linfocitos B por antígenos TI, las señales producidas por el receptor y el correceptor del linfocito B son amplificadas por señales que provienen de otro tipo de receptor activador expresado por el linfocito B, por ejemplo un receptor tipo Toll. La combinación de todas estas señales es suficiente para activar el linfocito B en ausencia de linfocitos T colaboradores específicos de antígeno. Se muestran tres ejemplos de cómo puede ocurrir esto. En los recuadros de la izquierda y el centro el otro receptor es TLR4, que reconoce lipopolisacárido (LPS) bacteriano, el antígeno TI clásico. En el reconocimiento de LPS por TLR4 también interviene la proteína de unión a LPS (LBP), soluble, así como MD2 y CD14 en la superficie del linfocito B (véase la figura 2-23). El recuadro de la izquierda muestra un linfocito B específico para LPS al ser activado por LPS para producir anticuerpo. Aquí, las moléculas de LPS interactúan con el receptor del linfocito B y con TLR4. El recuadro central muestra un linfocito B específico para otro componente de la superficie bacteriana. En este caso, LPS interactúa con TLR4, y el otro antígeno bacteriano interactúa con el receptor del linfocito B, con lo cual activa el linfocito para producir anticuerpo contra el componente de la superficie bacteriana. En el recuadro de la derecha, de nueva cuenta el receptor del linfocito B interactúa con un antígeno de superficie celular bacteriana, pero el otro receptor activador es TLR9, que reconoce el DNA de bacterias que se han interiorizado y degradado en endosomas.

Activación del linfocito B por un antígeno TI-2 Bacteria

Antígeno TI-2

Correceptor del linfocito B

Receptor del linfocito B

Activación

254

9-4

Capítulo 9: Inmunidad mediada por linfocitos B y anticuerpos

La activación de linfocitos B vírgenes por la mayoría de los antígenos requiere la ayuda de linfocitos T CD4

Aunque la respuesta de anticuerpos a un patógeno puede ser iniciada por antígenos timoindependientes, finalmente el grueso del anticuerpo específico de patógeno será producido por linfocitos B estimulados por antígenos timodependientes. Como se esbozó en el capítulo 8, la activación de estos linfocitos B ocurre en los tejidos linfáticos secundarios en que se reúnen linfocitos B, antígeno específico y linfocitos T CD4 colaboradores (véase la sección 8-18). Estos procesos se describirán utilizando el ganglio linfático como ejemplo de tejido linfoide secundario. Las células dendríticas inmaduras llevan patógenos y sus antígenos en la linfa, desde el tejido infectado hacia el ganglio linfático. En efecto, las células dendríticas propagan la infección desde su sitio de origen hasta el tejido linfoide secundario. Mientras lo hacen maduran y adquieren residencia en el área de linfocitos T del ganglio linfático (véase la sección 8-3). Aquí presentan antígenos a los linfocitos T circulantes que ingresan en el ganglio ya sea desde la sangre o desde la linfa aferente que proviene de otro ganglio linfático (véase la figura 8-5). Los receptores de un linfocito T CD4 específico de antígeno se unen a los complejos de antígenos peptídicos y moléculas MHC clase II en la superficie de la célula dendrítica, con lo que inician una prolongada interacción entre las dos células durante la cual el linfocito T es impulsado a dividirse y diferenciarse en una clona de linfocitos T colaboradores efectores (figura 9-8, recuadro izquierdo). Cuando esta diferenciación ocurre en presencia de la citocina IL-4, los linfocitos T colaboradores se convierten en el tipo Th2 que permanece en el ganglio linfático, donde su trabajo es activar linfocitos B específicos de antígeno. Los linfocitos B vírgenes circulantes se dirigen a los ganglios linfáticos desde la sangre o la linfa, utilizando los mismos mecanismos y las mismas moléculas de adhesión celular y quimiocinas (CCL21 y CCL19) que los linfocitos T vírgenes (véanse las secciones 8-3 y 8-4). Cuando los linfocitos B entran vía la linfa aferente, no tienen que superar una barrera epitelial sino que son atraídos directamente a la zona de linfocitos T por CCL21 y CCL19. Ya sea que provengan de la linfa o la sangre, los linfocitos B vírgenes entran primero en la zona de linfocitos T, y en ausencia de sus antígenos específicos son atraídos por la quimiocina CXCL13 a la zona de linfocitos B. Aquí compiten para ingresar en un folículo primario y recibir señales de supervivencia desde las células dendríticas foliculares (FDC) antes de salir del ganglio en la linfa eferente (véase la sección 6-14). Si un linfocito B encuentra su antígeno específico, ya sea en el ganglio linfático (figura 9-8, recuadro central) o durante sus viajes previos en la linfa y la sangre, la formación de enlaces cruzados entre el receptor y el correceptor del linfocito B genera señales

Los linfocitos T CD4 vírgenes son activados por antígenos que les presentan células dendríticas en el ganglio linfático

Zona de linfocitos B

Célula dendrítica Bacteria

VES

Zona de linfocitos T

Los linfocitos B vírgenes activados por antígeno quedan atrapados en la zona de linfocitos T del ganglio linfático

Figura 9.8 Los linfocitos B estimulados por antígeno quedan atrapados en la zona de linfocitos T, donde encuentran linfocitos T colaboradores efectores. Los linfocitos T vírgenes recirculantes ingresan en la zona de linfocitos T de un ganglio linfático que recibe bacterias presentes en la sangre llevada por vénulas con endotelio alto (HEV) (primer recuadro). Los linfocitos T que encuentran antígeno específico en una célula dendrítica proliferan y se diferencian para convertirse en linfocitos T colaboradores Th2. Los linfocitos B vírgenes circulantes entran de modo similar en la zona de linfocitos T del ganglio linfático. Los linfocitos B que encuentran su antígeno específico, a menudo en la forma de una bacteria completa, quedan atrapados en la zona de linfocitos T, donde procesan y presentan péptidos de este antígeno en moléculas MHC clase II (segundo recuadro). Los linfocitos T colaboradores Th2 y los linfocitos B específicos para antígenos presentes en la misma bacteria forman pares conjugados en los cuales los linfocitos T comienzan a activar los linfocitos B (tercer recuadro). Este tipo de interacción entre un linfocito T y uno B que reconoce diferentes epítopos en el mismo antígeno se denomina interacción análoga.

Los linfocitos B activados por antígeno presentan éste a linfocitos T colaboradores, formando interacciones análogas y pares conjugados

Producción de anticuerpo por los linfocitos B

Figura 9.9 La activación de linfocitos B en respuesta a antígenos timodependientes requiere la ayuda de linfocitos T análogos. La primera señal necesaria para la activación del linfocito B se envía a través del receptor antigénico (recuadro superior). En el caso de antígenos timodependientes, la segunda señal es enviada por un linfocito T colaborador análogo que reconoce un fragmento peptídico del antígeno unido a moléculas MHC clase II en la superficie del linfocito B (recuadro central). Juntas, las dos señales impulsan la proliferación del linfocito B y su diferenciación en células plasmáticas.

que inducen cambios en la expresión en el linfocito B de moléculas de adhesión y receptores de quimiocina. Estos cambios en su superficie celular impiden que el linfocito B salga de la zona de linfocitos T, donde permanece atrapado cerca del límite con la zona de linfocitos B. En este sitio, los linfocitos B estimulados por antígeno se encuentran bien situados para interactuar con linfocitos T CD4 colaboradores específicos de antígeno recién diferenciados (figura 9-8, recuadro de la derecha). El receptor del linfocito B tiene dos funciones distintas en la activación de esta célula: unirse a antígeno, lo que envía una señal al núcleo celular para que cambie la expresión génica; e interiorizar antígeno por endocitosis mediada por receptor, lo cual facilita su procesamiento y presentación por moléculas MHC clase II. Los receptores de los linfocitos T colaboradores muestrean las moléculas MHC clase II en los linfocitos B estimulados por antígeno que se retienen en la zona de linfocitos T, y si encuentran su antígeno específico los linfocitos T y B forman un par conjugado. Esta interacción induce al linfocito T a expresar ligando de CD40, el cual interactúa entonces con el CD40 del linfocito B (figura 9-9). Esto envía una señal al linfocito B para que active el factor de transcripción NFκB e incremente la expresión en su superficie de la molécula de adhesión ICAM-1, la cual interactúa con la integrina LFA-1 en el linfocito T (véase la sección 8-4). Estos procesos fortalecen la interacción análoga entre el linfocito B y el linfocito T colaborador. Se produce una sinapsis inmunitaria en la zona de o, y se reorganizan el citoesqueleto y el aparato de Golgi del linfocito T, lo cual facilita el vertido eficiente y concentrado de citocinas en el linfocito B (figura 9-10). La más importante de estas citocinas en IL-4, la citoEl linfocito T colaborador se adhiere al linfocito B y comienza a sintetizar citocinas y ligando de CD40 Aparato de Golgi LFA-1

CD40L CD40

El reconocimiento específico entre los linfocitos T y B establece la interacción análoga

ICAM-1

TH

B MTOC Proteína citoesquelética talina

El linfocito T colaborador reorienta su citoesqueleto y su aparato secretor hacia el linfocito B

Se liberan citocinas en el estrecho espacio entre los linfocitos B y T

TH

B

IL-4

La proteína citoesquelética talina se concentra en el área de o célula a célula

El linfocito T secreta IL-4 en la superficie del linfocito B

255

La unión de antígeno al receptor del linfocito B envía la primera señal a este linfocito

Linfocito B

El linfocito T colaborador envía la segunda señal vía ligando de CD40 y citocinas Linfocito T colaborador

CD40L CD40 Citocinas

El linfocito B es activado para dividirse y diferenciarse

Figura 9.10 Los linfocitos T colaboradores activan linfocitos B a través de un foco de o célula a célula donde IL-4 y otras citocinas se envían a la superficie del linfocito B. Cuando el receptor del linfocito T colaborador se une a su antígeno específico en el linfocito B para formar un par análogo, el linfocito T es inducido a expresar ligando de CD40 (CD40L), una citocina asociada a membrana que es parte de la familia del factor de necrosis tumoral (TNF). El linfocito B ya expresa CD40, un miembro de la familia del receptor de TNF, y la unión de ligando de CD40 a CD40 ayuda a activar al linfocito B. En el punto de o entre las dos células se forma una unión comunicante por medio de la interacción de LFA-1 del linfocito T con ICAM-1 del linfocito B (recuadros superiores). Mientras que el linfocito T sintetiza y acumula IL-4 y otras citocinas solubles, reorienta en citoesqueleto de modo que el aparato secretor se dirija directamente hacia el foco de o con el linfocito B. Como parte de este proceso la proteína citoesquelética talina (mostrada en rojo en los recuadros intermedios y superior izquierdo) se concentra en el área de o (recuadros intermedios). El linfocito T secreta entonces IL-4 y otras citocinas en la superficie del linfocito B en la región de o (recuadros inferiores). En las micrografías de fluorescencia (recuadros de la derecha), la talina se tiñó de rojo (en medio a la derecha) y la IL-4 se tiñó de verde (abajo a la izquierda). MTOC, centro organizador de microtúbulos. Micrografías cortesía de A. Kupfer.

256

Capítulo 9: Inmunidad mediada por linfocitos B y anticuerpos

cina característica de la respuesta Th2 y esencial para la proliferación y diferenciación de los linfocitos B.

9-5

El foco primario de expansión clonal en los cordones medulares produce células plasmáticas secretoras de IgM

Una vez que un linfocito B específico de antígeno y un linfocito T específico de antígeno forman un par conjugado, salen juntos de la zona de linfocitos T de la corteza hacia los cordones medulares. Aquí ambas células comienzan a dividirse, formando lo que se denomina el foco primario de expansión clonal. Este periodo de proliferación celular dura varios días y produce linfoblastos B en división que comienzan a secretar IgM. El anticuerpo sale del ganglio en el vaso linfático eferente, que es contiguo a los cordones medulares. La linfa lleva la IgM a la sangre, desde donde alcanza rápidamente el sitio de infección. Para infecciones en las cuales el patógeno no porta antígenos timoindependientes, éste será el primer antígeno producido. Comenzará a aparecer varios días después del inicio de la infección.

N

ER

Algunos de los linfoblastos B permanecen en los cordones medulares, donde se diferencian en células plasmáticas bajo la influencia de las citocinas IL-5 e IL-6 secretadas por linfocitos Th2. Secretan de manera predominante anticuerpo IgM, pero también puede ocurrir algún grado de cambio de isotipo en el foco primario. La diferenciación terminal de los linfoblastos en células plasmáticas es controlada por un factor de transcripción llamado proteína 1 de maduración inducida por linfocito B (BLIMP-1). Este represor detiene la transcripción de los genes necesarios para proliferación, hipermutación somática y cambio de isotipo. Entonces estas células incrementan la expresión de las cadenas de inmunoglobulina y de los factores implicados en su síntesis y secreción. Los efectos morfológicos de la activación son impresionantes: el pequeño linfocito B en reposo, que en apariencia es sólo núcleo y nada de citoplasma, da origen a células plasmáticas, cuyo gran citoplasma activo con abundante retículo endoplásmico rugoso es testimonio de su función como fábricas de anticuerpos en las que hasta 20% de la proteína que se produce es inmunoglobulina (figura 9-11).

9-6

Las células dendríticas foliculares constituyen reservas duraderas de antígenos del linfocito B

En el capítulo 6 se vio que las interacciones entre linfocitos B y FDC en los folículos primarios de tejidos linfoides secundarios son decisivas para la maduración y supervivencia de los linfocitos B. Esto refleja una dependencia más general de los linfocitos B respecto de las FDC, que se dedican al desarrollo y la respuesta inmunitaria de los linfocitos B. Además de ser funcionalmente distintas de las células dendríticas mielocíticas que presentan antígenos a linfocitos T vírgenes, las FDC también difieren de ellas en su desarrollo; no son células hematopoyéticas derivadas de la médula ósea, sino células estromales que se originan de células parecidas a fibroblastos. La microanatomía característica de los tejidos linfoides secundarios, con sus zonas de linfocitos B y de linfocitos T y su red de FDC, se genera por interacciones dinámicas entre esos tres tipos de células. La diferenciación de las FDC depende de citocinas de la familia TNF producidas por linfocitos, como TNF-α y las linfotoxinas LT-α y LT-β, que interactúan con sus receptores correspondientes en la superficie de las precursoras de las FDC. Tanto los linfocitos T como las FDC son esenciales para producir linfocitos B que han experimentado maduración de afinidad y cambio de isotipo. Una función de las FDC es constituir un depósito duradero de antígenos intactos disponibles para interactuar con receptores del linfocito B. La extensa superficie de las dendritas de las FDC se especializa en captar antígenos intactos y conservarlos en grandes cantidades por meses, si no años. Por ejemplo, en pacientes infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), las partículas virales se concentran el FDC. Esto es realizado principalmente por los receptores de complemento, CR1 y CR2, que se expresan en FDC así como en linfocitos B. Los receptores

Figura 9.11 Plasmocito. Micrografía electrónica de un plasmocito. Nótese el característico patrón de “carátula de reloj” en el núcleo (N), así como el extenso retículo endoplásmico (ER), característico de las células que sintetizan y secretan grandes cantidades de proteína, en este cuerpo anticuerpos. Micrografía cortesía de C. Grossi.

Producción de anticuerpo por los linfocitos B

La activación del complemento cubre partículas virales con fragmentos C3b, que son escindidos por factor I a fragmentos C3d

CR1 y CR2 en la superficie de células dendríticas foliculares se unen a partículas virales intactas y las retienen en a superficie celular

257

Cuerpo celular

Virus Antígeno viral Activación del complemento

C3b

CR2 CR1

Escisión por factor I

C3d

FDC

CR1 y CR2 se unen a patógenos y antígenos que han sido marcados con fragmentos del complemento C3b y C3d, respectivamente (figura 9-12, dos primeros recuadros, y véase la sección 9-2). Tales complejos de patógeno o antígeno y complemento se denominan inmunocomplejos. Éstos no son interiorizados ni degradados por la FDC, sino que se retienen en su superficie. El receptor CR2 se expresa sólo en linfocitos B y FDC, y por tanto se especializa en la respuesta del linfocito B. Las dendritas de la FDC pueden asumir una forma parecida a los haces de una cuerda. Estos haces, llamados icosomas (cuerpos cubiertos de inmunocomplejo), pueden unirse a linfocitos B específicos de antígeno y ser captados por ellos, que entonces procesan y presentan el antígeno (véase la figura 9-12, recuadro de la derecha).

9-7

Los linfocitos B activados experimentan hipermutación somática y cambio de isotipo en el microambiente especializado de la zona de linfocitos B

Mientras que algunos linfoblastos B salen del foco primario para convertirse directamente en células plasmáticas secretoras de IgM en los cordones medulares, otros linfoblastos B salen del foco primario y pasan a los folículos primarios de la zona de linfocitos B mientras aún están unidos a sus linfocitos T colaboradores análogos (figura 9-13). Bajo la influencia de las FDC y los linfocitos T, estos linfocitos B son

El foco primario para la expansión de linfocitos B activados por antígeno está en los cordones medulares

Folículo primario

Zona de linfocitos T

Cordones medulares

HEV

Figura 9.13 Los focos primario y secundario para la expansión de linfocitos B activados por antígeno se encuentran en distintos sitios del ganglio linfático. Se forman pares análogos de linfocitos B activados por antígeno y linfocitos T colaboradores en la zona de linfocitos T y se mueven hacia los cordones modulares, donde se dividen y diferencian, formando el foco

Figura 9.12 Las dendritas de las células dendríticas foliculares utilizan los receptores de complemento para captar patógenos intactos y antígenos y preservarlos por largos periodos. El primer recuadro muestra el depósito de fragmentos C3b en la superficie de una partícula viral y su ulterior escisión a C3d. El segundo recuadro ilustra el modo en que esto lleva a la unión del virus a los receptores de complemento CR1 y CR2 presentes en las dendritas de una célula dendrítica folicular (FDC) en un folículo linfático. La micrografía electrónica de la derecha muestra que las FDC tienen un prominente cuerpo celular y muchas prolongaciones dendríticas. Patógenos y antígenos se unen a receptores de complemento en la superficie de la FDC y se agrupan, formando corpúsculos a modo de cuentas prominentes a lo largo de las dendritas. Las cuentas se desprenden de la célula como icosomas, y pueden ser captadas por linfocitos B. Micrografía cortesía de A. K. Szakal.

El foco secundario para la expansión de linfocitos B activados por antígeno es el centro germinal

Centro germinal

HEV

primario de expansión de linfocitos B (recuadro de la izquierda). Después, algunos de los pares análogos de linfocitos B y T se desplazan a un folículo primario (la zona de linfocitos B), donde se dividen para formar un centro germinativo, el foco secundario de expansión de linfocitos B (recuadro de la derecha).

258

Capítulo 9: Inmunidad mediada por linfocitos B y anticuerpos

Representación esquemática de un centro germinal

Zona clara

Micrografía óptica de un centro germinal (gran amplificación)

Zona del manto Centrocitos Células dendríticas foliculares

Centro germinal (baja amplificación) teñido para mostrar células dendríticas foliculares

FDC

Centroblastos Zona oscura

Linfocitos Th

Zona de linfocitos B Centro germinal Zona de linfocitos T

Figura 9.14 Los centros germinales se forman cuando en los folículos linfoides ingresan linfocitos B activados. El centro germinales, mostrado esquemáticamente en el recuadro de la izquierda, es un microambiente especializado en el cual ocurren la proliferación de linfocitos B, la hipermutación somática y la selección para la unión a antígeno. Los linfocitos B en rápida proliferación en centros germinales reciben el nombre de centroblastos. Los centroblastos densamente empacados forman la llamada “zona oscura” del centro germinativo, que también puede verse en la parte inferior del recuadro central. Cuando estas células maduran, dejan de dividirse y se convierten en centrocitos primarios, que salen a un área del centro germinal llamada “zona clara” (en la parte superior del recuadro central),

donde los centrocitos hacen o con una densa red de prolongaciones de células dendríticas foliculares. Estas últimas células no están teñidas en el recuadro central pero pueden verse con claridad en el recuadro de la derecha, donde se observan células dendríticas foliculares (FDC, teñidas de azul con anticuerpo contra Bu10, un marcador de FDC) en el centro germinal, así como los linfocitos B maduros en la zona del manto (teñidos de pardo con un anticuerpo contra IgD). El plano de este corte revela principalmente la densa red de células dendríticas foliculares en la zona clara, aunque la red menos densa en la zona oscura puede verse apenas en la parte inferior de la figura. Micrografías cortesía de I. MacLennan.

sometidos a hipermutación somática y cambio de isotipo, y con el tiempo generarán células plasmáticas productoras de anticuerpos de alta afinidad con isotipos distintos de IgM. Las FDC producen las citocinas IL-6, IL-15, 8D6 y BAFF, que fuerzan a los linfocitos B a dividirse rápidamente –alrededor de una vez cada 6 h– y a convertirse en grandes centroblastos metabólicamente activos. Los linfocitos T colaboradores también se dividen, y producen citocinas e interactúan vía su ligando de CD40 con CD40 en los linfocitos B, lo cual induce a éstos a producir la citidindesaminasa inducida por activación. Esta enzima modificadora de DNA es esencial tanto para la hipermutación somática como para el cambio de isotipo (véanse las secciones 4-14 y 4-15), procesos que ahora operan en los centroblastos en proliferación. Una característica clave de los centroblastos es que no expresan inmunoglobulina de superficie celular y no pueden interactuar con los antígenos depositados sobre las FDC. Ya han sido seleccionados específicamente y activados por antígeno, y esta etapa sirve para generar una gran población de linfocitos B con el isotipo cambiado y muchas combinaciones distintas de mutación en los genes de la región V de la inmunoglobulina. Esta población de linfocitos B más tarde formará la base para una ronda ulterior de selección de calidad de inmunoglobulina durante el proceso de maduración de afinidad. La masiva proliferación de linfocitos B específicos de antígeno en un folículo primario cambia su morfología para convertirse en lo que se describe como un folículo secundario. La característica dominante ahora es el centro germinal, que contiene todos los linfocitos B y T en rápida división (figura 9-14, recuadros izquierdo y central). Alrededor del centro germinal y empujado hacia la periferia del folículo se encuentran los linfocitos B vírgenes que están pasando a través del ganglio linfático en busca de antígeno y señales de supervivencia. Estos linfocitos B ahora forman una región llamada zona del manto. Durante una respuesta primaria, los centros germinales aparecen en tejidos linfoides secundarios alrededor de una semana después del inicio de la infección, y son la causa de la tumefacción caracte-

Producción de anticuerpo por los linfocitos B

rística de los ganglios linfáticos que reciben líquido de un sitio infectado (la llamada “inflamación glandular”). Los procesos celulares y morfológicos que forman el centro germinal y ocurren ahí se denominan reacción del centro germinal. Con el tiempo, la vasta mayoría de los linfocitos presentes en un centro germinal son clonas derivadas de un par o unos pocos pares fundadores de linfocitos B y T activados por antígeno. A medida que se dividen, los centroblastos se compactan cada vez más y forman una región que se tiñe de oscuro en cortes histológicos, la llamada zona oscura del centro germinativo. Los centroblastos dan origen a centrocitos; éstos se dividen más lentamente y expresan inmunoglobulina de superficie, que ha mutado y sufrido cambio de isotipo. Los centrocitos salen de la zona oscura y pasan a la zona clara, donde hay menor densidad de linfocitos B y mayor densidad de FDC y linfocitos T colaboradores. En los centros germinales, alrededor de 80% de las células son centroblastos, que tienen fenotipo CD38+ CD44– CD77+, y 10 a 20% de centrocitos, con fenotipo CD38+ CD44+ CD77+. Los centrocitos están programados para morir por apoptosis en un breve lapso a menos que su inmunoglobulina de superficie se una a antígeno y su CD40 se una al ligando de CD40 de un linfocito T colaborador. Para sobrevivir, los centrocitos deben competir entre sí, primero por el a antígeno en las FDC y luego por linfocitos T colaboradores específicos de antígeno.

9-8

La selección de centrocitos por antígeno en el centro germinal impulsa la maduración de afinidad de la respuesta de linfocitos B

Como se vio en los capítulos 6 a 8, un tema común en el desarrollo de los linfocitos es una fase de activación y proliferación seguida de una de selección. Esto es precisamente lo que ocurre a los linfocitos B que maduran en un centro germinal. La hipermutación somática en una clona de linfocitos B en expansión produce centrocitos con una diversidad de receptores del linfocito B. La inmunoglobulina de superficie expresada por un centrocito individual puede tener mayor, menor o igual afinidad por su antígeno específico que la inmunoglobulina no mutada. Así, la población de centrocitos en un centro germinal expresa inmunoglobulinas con una gama de afinidades por el antígeno específico. La fuente de antígeno disponible para los centrocitos es la que se deposita en las dendritas de las FDC. Los centrocitos recién formados pasan de la zona oscura del centro germinal a la zona clara, donde compiten por el al antígeno exhibido por los icosomas de las FDC. Si un receptor del centrocito se une a antígeno con suficiente fuerza, forma una sinapsis con la FDC que lleva antígeno así como señales de supervivencia al linfocito B. A medida que éste se mueve a las regiones externas de la zona clara, donde se concentran los linfocitos T colaboradores, procesa y presenta el antígeno en moléculas MHC clase II. La unión de complejos péptido:MHC clase II al receptor del linfocito T, y de CD40 en el centrocito a ligando de CD40 en el linfocito T, induce al centrocito a logra obtener, interiorizar y presentar antígeno, no recibe señales de supervivencia y muere por apoptosis (figura 9-15). Los centrocitos apoptósicos son entonces fagocitados por macrófagos en el centro germinal. Los macrófagos que hace poco han engullido centrocitos apoptósicos son una característica de los centros germinales y, debido a su contenido que se tiñe densamente, se denominan macrófagos de cuerpo teñible, lo cual simplemente significa que son susceptibles de tinción. La hipermutación somática puede producir centrocitos portadores de inmunoglobulina la cual reacciona con un autoantígeno en la superficie de células del centro germinal. Cuando esto ocurre, el o con linfocitos T colaboradores u otras células en el centro germinal hará a tales centrocitos inactivos o anérgicos, un mecanismo similar a aquél por el cual los linfocitos B inmaduros autorreactivos son desactivados en la médula ósea (véase la sección 6-13).

259

260

Capítulo 9: Inmunidad mediada por linfocitos B y anticuerpos

Linfocito B activado

Linfocito T colaborador

B

Citocinas

Hipermutación somática de regiones V de inmunoglobulina en centroblastos de centro germinal en rápida proliferación

Centrocito de centro germinal con inmunoglobulina de superficie de baja afinidad

Centrocito de centro germinal con inmunoglobulina de superficie de alta afinidad Formación de enlaces cruzados con BCR

FDC

B

Linfocito T colaborador

FDC

CD40 CD40L

Linfocito T colaborador

El receptor del linfocito B no experimenta enlaces cruzados y el centrocito no puede presentar antígeno al linfocito T

El receptor del linfocito B forma enlaces cruzados, y se presenta antígeno al linfocito T colaborador

El centrocito muere por apoptosis

El centrocito recibe ayuda, sobrevive y se divide

Sólo los centrocitos cuyos receptores antigénicos tienen la máxima afinidad se seleccionan para la supervivencia y la ulterior diferenciación en células plasmáticas productoras de anticuerpo o en células de memoria, longevas. De este modo, la afinidad de los anticuerpos por el antígeno específico aumenta en el transcurso de una respuesta inmunitaria y en exposiciones subsecuentes al mismo antígeno. Éste es el proceso conocido como maduración de afinidad. Asegura que los linfocitos B concentren sus recursos en producir los mejores anticuerpos posibles. En algunas situaciones, como en la amigdalitis, el órgano linfoide secundario es abrumado por un patógeno bacteriano. Con tal abundancia de antígeno, hay menor selección del mejor anticuerpo. Se producen anticuerpos inferiores, que resultan ineficaces para terminar la infección, la cual ahora sigue un curso crónico. Tales infecciones suelen eliminarse con antibióticos, que a veces deben combinarse con extirpación quirúrgica del tejido linfoide infectado. Los linfocitos B en proliferación del centro germinal experimentan procesos mutacionales que cambian la secuencia de los genes de inmunoglobulina y recombinan

Figura 9.15 Después de la hipermutación somática, los centrocitos con receptores antigénicos de alta afinidad son rescatados de la apoptosis. En el centro germinal, los linfocitos T colaboradores inducen a los centroblastos en división a experimentar hipermutación somática (recuadro superior). Los centrocitos resultantes, que han experimentado hipermutación somática, interactúan con células dendríticas foliculares (FDC) que exhiben inmunocomplejos en su superficie (recuadro intermedio). Los centrocitos cuyos receptores se unen débilmente a antígeno o no lo hacen en absoluto debido a que han mutado más allá de todo reconocimiento, no pueden competir por el a las FDC y mueren por apoptosis (recuadros de la izquierda). Los centrocitos con receptores que se unen adecuadamente a antígeno reciben señales de las FDC y son inducidos a interiorizar, procesar y presentar antígeno a linfocitos T colaboradores. Estas interacciones análogas permiten al centrocito expresar la proteína intracelular BcI-xL, que impide la apoptosis y asegura la supervivencia (recuadros de la derecha). BCR, receptor del linfocito B.

Producción de anticuerpo por los linfocitos B

261

sus secuencias con deleción de DNA intermedio. Aunque estos sucesos se limitan en gran medida a los genes de inmunoglobulina, ocurren con baja frecuencia en otros genes y de maneras que favorecen la transformación maligna. Tal progresión es propiciada por el ambiente nutricio aportado por las FDC. La consecuencia es que la mayoría de los linfomas de linfocitos B se originan en células de centros germinativos.

9-9

Las citocinas producidas por linfocitos T colaboradores determinan el modo en que los linfocitos B cambiarán su isotipo de inmunoglobulina

El capítulo 4 se vio que las primeras inmunoglobulinas producidas por linfocitos B son de las clases IgM e IgD, pero que después de la activación por antígeno esos linfocitos pueden cambiar su isotipo de cadena pesada para generar IgG, IgA o IgE. El cambio de isotipo ocurre en linfocitos B activados principalmente en el centro germinal, y el isotipo al cual un linfocito B individual cambia es determinado por interacciones análogas con linfocitos T colaboradores. El isotipo específico al cual se cambia depende de las citocinas secretadas por el linfocito T colaborador. En la figura 9-16 se resumen las participaciones de las citocinas individuales en el cambio de isotipo de las cadenas pesadas de inmunoglobulina del ratón. Las citocinas secretadas por linfocitos Th2 –IL-4, IL-5 y TGF-β– son las principales participantes. Inician la respuesta de anticuerpos activando linfocitos B vírgenes para diferenciarse en células plasmáticas secretoras de IgM, y también inducen la producción de otros isotipos de anticuerpo, incluidos, en el ser humano, los anticuerpos débilmente opsonizantes IgG2 e IgG4, así como IgA e IgE. Sin embargo, el interferón γ (IFN-γ), la citocina característica producida por linfocitos Th1, cambia los linfocitos B a la producción de las subclases IgG2a e IgG3 de inmunoglobulina (en ratones) y el anticuerpo fuertemente opsonizante IgG1 en seres humanos. Las citocinas del linfocito T inducen cambio de isotipo al estimular la transcripción a partir de las regiones de cambio que yacen en el lado 5’ respecto a cada gen C de cadena pesada. Por ejemplo, cuando se exponen linfocitos B activados a IL-4, la transcripción desde un sitio corriente arriba de las regiones de cambio de Cγ1 y Cε puede detectarse uno o dos días antes de que el cambio ocurra. Como en el caso de la transcripción de bajo nivel que ocurre en loci de inmunoglobulina antes del reordenamiento (véase la sección 6-8), esta transcripción podría abrir la cromatina y hacer las regiones de cambio accesibles para la maquinaria de recombinación somática que colocará un nuevo gen C en yuxtaposición con la secuencia de la región V. La inducción del cambio de isotipo por linfocitos T colaboradores análogos también requiere la ligadura de CD40 en la superficie del linfocito B a ligando de CD40 en la superficie de los linfocitos T. La importancia de los linfocitos T colaboradores y de la interacción CD40-ligando de CD40 para el cambio de isotipo es evidente en la inmunodeficiencia de las personas que carecen de ligando de CD40. Estos pacientes tienen concentraciones séricas anormalmente altas de IgM, de ahí el nombre de

Influencia de las citocinas en el cambio de isotipo de anticuerpo Citocina IL-4

IgM

IgG3

IgG1

Inhibe

Inhibe

Induce

IgG2b

IgG2a

IgA

Inhibe

IgE

Induce Aumenta la producción

IL-5 IFN-γ

Inhibe

Induce

TGF-β

Inhibe

Inhibe

Inhibe

Induce Induce

Inhibe Induce

Figura 9.16 Diferentes citocinas inducen a los linfocitos B a cambiar su isotipo de inmunoglobulina. Las citocinas individuales pueden inducir (en verde), intensificar (en amarillo) o inhibir (en rojo) el cambio de inmunoglobulina a un isotipo específico. Los efectos aparentemente inhibitorios se deben en gran medida al efecto positivo de la citocina en el cambio a otro isotipo. Esta compilación se basa en experimentos con linfocitos B murinos. Existen diferencias con el ser humano, pero en este caso el panorama no se ha dilucidado tan bien. Por ejemplo, en el ser humano en cambio a IgA implica TGF-β e IL-10, no IL-5.

262

Capítulo 9: Inmunidad mediada por linfocitos B y anticuerpos

síndrome hiperIgM dado a su afección, pero casi nada de IgG e IgA debido a la incapacidad de sus linfocitos B de cambiar de isotipo. No pueden generar respuestas de anticuerpos a antígenos timodependientes, y sus tejidos linfoides secundarios no contienen centros germinales (figura 9-17), lo cual ilustra la importancia general de las interacciones CD40-ligando de CD40 en la ayuda de linfocitos T. Algunos aspectos de la inmunidad celular también se ven afectados en estos pacientes, en su mayoría varones debido a que el gen para el ligando de CD40 está en el cromosoma X.

9-10

Ganglio linfático de un paciente con síndrome hiperIgM (sin centros germinativos)

Las citocinas producidas por linfocitos T colaboradores determinan la diferenciación de linfocitos B activados por antígeno en células plasmáticas o células de memoria Ganglio linfático con centros germinativos

Para los centrocitos mutados que sobreviven a la selección en el centro germinales, la interacción con un linfocito T colaborador específico de antígeno sirve a varios fines. La unión mutua de ligandos y receptores en las dos células genera un intercambio de señales que induce una mayor proliferación tanto de linfocitos B como T. Esto sirve para expandir la población de linfocitos B de alta afinidad con cambio de isotipo selectos. Además, también se dirigen linfocitos B individuales por vías de diferenciación que llevan a células plasmáticas o linfocitos B de memoria. En plena respuesta inmunitaria adaptativa, cuando la principal necesidad es de grandes cantidades de anticuerpos para combatir la infección, los centrocitos que ganan en esta selección salen del centro germinal y se diferencian bajo la influencia de IL-10 en células plasmáticas pequeñas productoras de anticuerpo. Estas células difieren en varios sentidos de los linfocitos B vírgenes que fueron seleccionados por antígeno (figura 9-18). En las últimas fases de una respuesta inmunitaria exitosa, cuando la infección cede, los centrocitos se diferencian bajo la influencia de IL-4 en linfocitos B de memoria longevos, que ahora tienen receptores antigénicos de alta afinidad con cambio de isotipo. Las células plasmáticas son los linfocitos B efectores que generan anticuerpo para enfrentar la infección de hoy, mientras que los linfocitos B de memoria representan una inversión para prevenir infecciones futuras por el mismo patógeno si la infección actual se resuelve favorablemente (figura 9-19).

Figura 9.17 Comparación de los ganglios linfáticos de una persona sana y otra con síndrome hiperIgM. Micrografía del recuadro inferior cortesía de Antonio Pérez Atayde.

Resumen Los linfocitos B reaccionan a antígeno específico activándose, proliferando y diferenciándose. Entonces se convierten en células plasmáticas que sintetizan y secretan cantidades masivas de anticuerpo. La activación de un linfocito B maduro pero virgen requiere del envío de señales a través de su receptor antigénico, y la mayoría de los linfocitos B también necesitan señales adicionales que sólo se emiten mediante la interacción análoga con un linfocito T colaborador específico de antígeno.

Propiedad Inducible

Intrínseca Linfocito del linaje B

Ig MHC clase II Secreción Reproducción Hipermutación Cambio de superficie de superficie rápida de Ig somática de isotipo

Sí

Sí

No

Sí

Sí

Sí

No

No

Sí

No

No

No

Linfocito B en reposo

Célula plasmática

Figura 9.18 Comparación de linfocitos B en reposo y células plasmáticas. El linfocito B en reposo expresa un receptor antigénico en la forma de inmunoglobulina de superficie, y también puede captar antígeno protéico y presentarlo como un complejo péptido:MHC clase II. De este modo, puede activar linfocitos T colaboradores. Sus genes de inmunoglobulina también pueden experimentar hipermutación somática, para dar origen a una progenie con especificidad de inmunoglobulina modificada. En contraste, la célula plasmática es un linfocito B terminalmente diferenciado que se dedica a la síntesis y secreción de anticuerpo soluble. Ya ha dejado de dividirse y no es posible cambiar su especificidad de anticuerpo.

Funciones efectoras de los anticuerpos

Centrocitos con idénticos receptores de linfocito B Centrocitos seleccionados por antígeno maduran bajo la influencia de un linfocito T colaborador que secreta IL-10

Centrocitos seleccionados por antígeno maduran bajo la influencia de un linfocito T colaborador que secreta IL-4

Formación de enlaces cruzados con el BCR

Formación de enlaces cruzados con el BCR

CD40 CD40L

CD40 CD40L

Linfocito T colaborador

Linfocito T colaborador

IL-10

IL-4

Los centrocitos se diferencian en células plasmáticas

Los centrocitos se diferencian en linfocitos B de memoria IgG

Producen anticuerpos que combaten y terminan la infección del momento

IgG

IgG

La inversión que impide que infecciones futuras causen enfermedad

Las señales activadoras también se transmiten a través del correceptor del linfocito B cuando éste se une simultáneamente al receptor antigénico. Las vías de señalización utilizadas para activar linfocitos B se resumen en la figura 9-20; son similares a las usadas para activar linfocitos T. Los primeros anticuerpos en producirse siempre son IgM; se requiere el o ulterior con linfocitos T colaboradores efectores para que los linfocitos B activados experimenten cambio de isotipo, hipermutación somática y maduración de afinidad dentro de los centros germinales de los órganos linfoides secundarios. Todo esto tarda tiempo, durante el cual el patógeno puede multiplicarse, propagarse desde el foco de infección, y causar enfermedad. Sin embargo, si el huésped sobrevive, quedarán en la circulación poblaciones expandidas de anticuerpos de alta afinidad y linfocitos B de memoria programados para producirlos de nuevo de ser necesario. Algunos antígenos, notablemente ciertos componentes de las paredes celulares y cápsulas de las bacterias, son capaces de inducir una rápida respuesta de anticuerpos que no requiere la ayuda de linfocitos T. Estos antígenos timoindependientes son de dos tipos. Los antígenos TI-1 se unen a un segundo receptor que aporta señales para la mitosis y la diferenciación además de las generadas a través del receptor antigénico del linfocito B. Los antígenos TI-2 suelen ser macromoléculas de la superficie celular microbiana con epítopos repetitivos que están presentes en alta densidad en las superficies microbianas y forman extensos enlaces cruzados entre los receptores antigénicos y los correceptores en la superficie del linfocito B. Los anticuerpos producidos contra antígenos Ti son predominantemente IgM, y las células que los producen a menudo son del linaje B-1. Las respuestas a los antígenos TI-2 no inducen memoria inmunitaria ni inmunidad duradera.

Funciones efectoras de los anticuerpos Cuando la respuesta del linfocito B a la infección se pone en marcha, el cambio de isotipo diversifica la función de los anticuerpos al cambiar la región constante de la cadena pesada. Las diferencias entre los isotipos sirven para varios fines. Al variar el

263

Figura 9.19 Citocinas producidas por linfocitos T colaboradores determinan si los centrocitos se diferenciarán en células plasmáticas o linfocitos B de memoria. Centrocitos con idénticas inmunoglobulinas de alta afinidad pueden diferenciarse en células plasmáticas (recuadros de la izquierda) o linfocitos B de memoria (recuadros de la derecha) dependiendo de las citocinas secretadas por sus linfocitos T colaboradores análogos.

264

Capítulo 9: Inmunidad mediada por linfocitos B y anticuerpos

La formación de enlaces cruzados con IgM en el linfocito B virgen por antígeno bacteriano inicia vías de transducción de señales que conducen a la expansión clonal y diferenciación

El linfocito B virgen interactúa con antígeno bacteriano La formación de enlaces cruzados con el receptor activa las tirosincinasas Blk, Fyn y Lyn

La tirosincinasa Syk se une a Igβ fosforilada y se activa

Las cinasas activadas fosforilan los dominios citoplásmicos del receptor del linfocito B Las cinasas activadas activan CD19, BLNK, fosfolipasa C-γ (PLC-γ), GEF y cinasas Tec

PLC-γ divide bisfosfato de fosfatidilinositol (PIP2) para formar diacilglicerol (DAG) y trisfosfato de inositol (IP3)

DAG y Ca2+ activan la proteíncinasa C

La proteíncinasa C activa un factor de transcripción, NFκB

IP3 incrementa la concentración intracelular de Ca2+, lo cual activa una fosfatasa, calcineurina

GEF activa pequeñas proteínas G (Ras y Rac)

Proteínas G pequeñas activan cascadas de cinasa MAP

La calcineurina activa un factor La cascada de cinasa inducida por Ras induce y activa Fos, un componente de transcripción, NFAT (factor del factor de transcripción AP-1 nuclear de linfocitos T activados)

NFκB, NFAT y AP-1 cambian el patrón de expresión génica División celular, proliferación y diferenciación en plasmocitos

número de sitios de unión a antígeno y la flexibilidad de su movimiento, las diferencias de isotipo modifican la fuerza con que los anticuerpos se unen a los patógenos y antígenos. También varían la capacidad de los anticuerpos de activar complemento y llevar patógenos a los fagocitos para su destrucción (véase la figura 4-32). Diversos tipos celulares portan receptores de superficie que se unen a las regiones constantes de anticuerpos de una clase o subclase dada, sin importar la especificidad antigénica del anticuerpo. Algunos de estos receptores son expresados por epitelio y llevan anticuerpo a sitios anatómicos que de otro modo serían inaccesibles. Otros son llevados por células efectoras, lo cual permite a las células capturar patógenos unidos a anticuerpo y destruirlos o expulsarlos del cuerpo. En esta parte del capítulo se considera el modo en que las funciones complementarias de anticuerpos de diferentes isotipos proporcionan inmunidad eficaz contra los patógenos presentes en los muchos ambientes distintos del cuerpo humano.

9-11

IgM, IgG e IgA monomérica protegen los tejidos internos del cuerpo

En cualquier respuesta de anticuerpos, la IgM es el primer anticuerpo en producirse. La secretan como un pentámero los plasmocitos de médula ósea, bazo y cordones medulares de los ganglios linfáticos. La IgM pasa a la sangre y es llevada a sitios de infección, inflamación y daño tisular por todo el cuerpo. La naturaleza pentamérica de la IgM le permite unirse fuertemente a microorganismos y partículas antigénicas y activar con rapidez la cascada del complemento por la vía clásica.

Figura 9.20 Esquema simplificado de las vías de señalización intracelular iniciadas por la formación de enlaces cruzados con el receptor del linfocito B por el antígeno en linfocitos B vírgenes. Estas vías son similares a las que actúan en linfocitos T vírgenes expuestos a antígeno (véase la figura 8-16), pero algunos de los componentes, como la cinasa Blk, son específicos de los linfocitos B.

Funciones efectoras de los anticuerpos

265

La activación del complemento recubre el patógeno con C3b, lo cual facilita su captación y destrucción por un fagocito. La principal desventaja de la IgM es que su gran tamaño reduce la magnitud en que su isotipo de anticuerpo puede salir pasivamente de la sangre y penetrar en los tejidos infectados. A medida que procede la respuesta inmunitaria y los linfocitos B experimentan hipermutación somática y cambio de isotipo, la necesidad de la voluminosa IgM disminuye. La maduración de afinidad produce IgG y moléculas monoméricas de IgA con dos sitios de unión de alta afinidad para antígeno que son tan eficaces como los 10 sitios de unión a antígeno de la IgM. Estos anticuerpos también tienen la ventaja de que son menores y más aptos para acceder al tejido infectado. IgG es el anticuerpo dominante en la sangre, pero la IgA monomérica producida por los linfocitos B activados en los ganglios linfáticos o el bazo también contribuyen. Para mejorar el suministro de IgG a los tejidos, se transporta activamente desde la sangre hacia los espacios extracelulares del interior de los tejidos. Las células endoteliales de los vasos sanguíneos realizan la pinocitosis –ingestión de pequeñas cantidades de líquido extracelular–, por medio de la cual captan proteínas plasmáticas para su degradación en los lisosomas. La IgG se reserva específicamente para este fin, porque en las condiciones ácidas de las vesículas endocíticas la IgG se asocia a un receptor de membrana que se une a la porción Fc de la IgG. El receptor desvía la IgG de los lisosomas y la lleva a la superficie basolateral de la célula, donde el pH básico del líquido extracelular induce al receptor a liberar la IgG (figura 9-21). Este receptor de transporte se llama FcRn o receptor de Brambell (FcRB) en honor del científico que describió su función por primera vez. FcRn tiene estructura similar a una molécula MHC clase I, y los dominios α1 yα2 forman un sitio que se une a la región Fc del anticuerpo. En el complejo anticuerpo:receptor, dos moléculas de FcRn se unen a la región Fc de una molécula de IgG. Además de mantener una alta concentración de IgG en los líquidos extracelulares de los tejidos conectivos, FcRn protege selectivamente la IgG de los procesos de degradación a los que se someten otras proteínas plasmáticas. Como consecuencia, las moléculas de IgG tienen vida media más prolongada que la mayoría de las otras proteínas plasmáticas. FcRn es sólo uno de muchos diferentes receptores celulares que se unen a l a parte Fc de las inmunoglobulinas y se denominan en conjunto receptores de Fc. Además de constituir una defensa para todos los tejidos a los que llega la sangre, una función importante de las IgM, IgG e IgA circulantes es prevenir la infección hematógena (llevada por la sangre) –septicemia– y la propagación de microorganismos al neutralizar los que llegan a la sangre. Dado que la circulación sanguínea es tan eficaz para distribuir células y moléculas a todas las partes del cuerpo, las infecciones de la sangre misma pueden tener graves consecuencias.

Endocitosis de fase líquida de IgG desde la sangre por células endoteliales del vaso sanguíneo

Eritrocito FcRn

Luz del capilar IgG

Célula endotelial Espacio extracelular

El pH ácido de la vesícula endocítica causa la asociación de IgG con FcRn, lo cual la protege de la proteólisis

Al alcanzar IgG la cara basolateral de la célula del endotelio, el pH básico del líquido extracelular la disocia de FcRn Figura 9.21 El receptor FcRn transporta IgG desde el torrente sanguíneo hacia los espacios extracelulares. En el lado apical (luminal) de la célula del endotelio, IgG y otras proteínas séricas son captadas activamente por pinocitosis de fase líquida. En la vesícula endocítica el pH se hace ácido y cada molécula de IgG se asocia a dos moléculas de FcRn, el cual lleva la IgG a la cara basolateral de la célula, lejos de la actividad degradativa de los lisosomas celulares. En el lado basal de la célula, el pH básico disocia en complejo de IgG y FcRn; la IgG se libera en el espacio extracelular.

266

Capítulo 9: Inmunidad mediada por linfocitos B y anticuerpos

9-12

La IgA dimérica protege las superficies mucosas del cuerpo

Mientras que IgM, IgG e IgA monomérica realizan funciones de unión a antígeno en los líquidos y tejidos del cuerpo, la IgA dimérica protege las superficies de los epitelios mucosos que comunican con el ambiente externo y son especialmente vulnerables a la infección. Entre estos epitelios se incluyen los que recubren tubo digestivo, ojos, nariz, garganta, vías respiratorias y genitourinarias y glándulas mamarias. La IgA dimérica se produce en la lámina propia en placas de tejidos linfáticos asociados a mucosas. La lámina propia es el tejido conectivo que subyace a la membrana basal del epitelio mucoso. En estos tejidos se desarrollan las respuestas de linfocitos B y T específicos de antígeno a infecciones locales. Sin embargo, los plasmocitos secretores de IgA están en un lado del epitelio y sus patógenos blanco en el otro. Para llegar a sus blancos, las moléculas de IgA dimérica se transportan de manera individual a través del epitelio por medio de un receptor en la superficie basolateral de las células epiteliales. La forma dimérica de IgA, pero no el monómero, se une a un receptor de superficie celular en la superficie basolateral de las células epiteliales, que se denomina receptor de poliIg debido a su especificidad por dímeros de IgA y pentámeros de IgM (figura 9-22). El receptor de poliIg mismo está formado por una serie de dominios tipo inmunoglobulina y se une de modo covalente a IgM e IgA dimérica a través de sus cadenas J (véanse las figuras 4-29 y 4-33), con las cuales forma un enlace disulfuro. Al unirse, el dímero IgA es introducido en la célula por endocitosis mediada por receptor y el complejo anticuerpo:receptor es llevado a través de la célula a la superficie apical en vesículas endocíticas. El transporte mediado por receptor de una macromolécula desde un lado a otro de una célula se conoce como transcitosis. Una vez que la IgA unida a receptor aparece en la superficie apical, una proteasa escinde el receptor de poliIg en sitios entre la región de fijación a membrana y el sitio de unión a IgA. La IgA dimérica se libera de la membrana aún unida a un pequeño fragmento del receptor de poliIg, que se denomina complemento secretor o pieza secretoria de la IgA. La IgA se retiene entonces en la superficie de la mucosa,

Unión de IgA al receptor en la cara basolateral de la célula del epitelio

Endocitosis mediada por receptor de IgA

Transporte de IgA a la cara apical de la célula epitelial

Luz Unión estrecha

Célula epitelial

Receptor de poliIg

Membrana basal IgA dimérica Célula secretora de IgA

Lámina propia

El receptor se divide, y la IgA se une al moco por medio de la pieza secretoria Dímero de IgA + componente secretorio

Figura 9.22 La transcitosis de anticuerpo IgA dimérica a través de los epitelios es mediada por el receptor de poliIg. La IgA dimérica es producida principalmente por plasmocitos situados inmediatamente abajo de las membranas basales epiteliales de intestino, vías respiratorias, glándulas lagrimales y glándulas salivales. El dímero de IgA unido a la cadena J se difunde a través de la membrana basal y se fija al receptor de poliIg en la superficie basolateral de una célula epitelial. La unión al receptor se realiza vía los dominios constantes CH3 de las cadenas pesadas de IgA. El complejo unido experimenta transcitosis a través de la célula en una vesícula membranosa y finalmente se libera en la superficie apical. Aquí se separa el receptor de poliIg, lo cual libera la IgA de la membrana de la célula epitelial mientras aún se encuentra unida a un fragmento del receptor llamado componente secretor o pieza secretoria. El carbohidrato (hexágono azul) de la pieza secretoria se une a moco en al superficie epitelial, y de este modo impide que la IgA sea lavada hacia la luz intestinal. El fragmento residual unido a membrana del reeptor de poliIg es no funcional y se degrada.

Funciones efectoras de los anticuerpos

267

unida a mucinas –las glucoproteínas del moco– por el carbohidrato de la pieza secretoria. Cuando las moléculas de IgA se unen a microorganismos en una superficie mucosa impiden que éstos se fijen al epitelio mucoso y lo colonicen, y de este modo facilitan la expulsión de los patógenos en heces, esputo, lágrimas y otras secreciones.

9-13

La IgE proporciona un mecanismo para la rápida expulsión de patógenos del cuerpo

Los anticuerpos IgE son producidos por linfocitos B que se han activado en ganglios linfáticos y bazo; sin embargo, a diferencia de IgM, IgG e IgA monomérica, la IgE pasa muy poco tiempo como anticuerpos solubles en la circulación. La IgE se produce en cantidades más pequeñas que los otros isotipos y se une con rapidez a un receptor de Fc, llamado FcεRI, que portan los mastocitos residentes en el tejido conectivo y también los basófilos circulantes y los eosinófilos activados presentes en los tejidos mucosos. El FcεRI se une a IgE con tal fuerza y especificidad que la IgE no puede disociarse de la superficie celular. En cambio, las moléculas de IgE recubren los mastocitos, a la espera de unirse a los patógenos y sus antígenos que pasan. Cuando un patógeno se une a la IgE en un mastocito y forma enlaces cruzados con dos o más moléculas de FcεRI en la superficie del mastocito, activa la célula para que secrete mediadores activos los cuales, entre otros efectos, tienen el de causar violentas reacciones en el músculo liso como estornudos, tos, vómito y diarrea que expulsan con fuerza los patógenos de las vías respiratorias y gastrointestinal. La IgE es el isotipo de anticuerpo que actúa en el tejido conectivo, en especial el que subyace a las superficies mucosas, y se especializa en causar la expulsión física de patógenos y sustancias tóxicas. En muchas alergias y en el asma, las mismas reacciones violentas que expulsan patógenos peligrosos son inducidas por respuestas de IgE contra sustancias innocuas como pólenes de pasto, que no representan ninguna amenaza para el cuerpo humano. Estas reacciones innecesarias y debilitantes son los efectos secundarios de tener anticuerpos altamente especializados y potentes que defienden contra patógenos que atacan las diferentes partes del cuerpo humano (figura 9-23, recuadro de la izquierda).

IgA monomérica

IgG

IgM

IgA dimérica

IgE

IgG

Figura 9.23 Los isotipos de inmunoglobulina se distribuyen selectivamente en el cuerpo y pasan al lactante desde su madre. Recuadro de la izquierda: en una mujer saludable (pero no en el varón), predominan IgM, IgG e IgA monomérica en la sangre (lo cual se indica esquemáticamente por medio de los colores en el corazón), mientras que IgG e IgA son los principales isotipos en el líquido extracelular. La IgA dimérica predomina en las secreciones de los epitelios mucosos. IgE se asocia principalmente con los mastocitos y se encuentra por tanto en el tejido conectivo bajo superficies epiteliales, en particular de piel, vías respiratorias y tubo digestivo. El encéfalo está desprovisto de inmunoglobulina. Recuadro central: durante su desarrollo en la madre, el feto no puede producir su propia inmunoglobulina. Para dar al feto el anticuerpo protector, se transporta IgG selectivamente desde la circulación materna hacia la fetal por medio de FcRn en la placenta. Recuadro de la derecha: después del nacimiento, el tubo digestivo del lactante recibe de la madre la protección de IgA dimérica, que es un componente importante de la leche materna.

IgA dimérica

268

9-14

Capítulo 9: Inmunidad mediada por linfocitos B y anticuerpos

Las madres proporcionan anticuerpos protectores a sus hijos, tanto antes como después del nacimiento

Durante el embarazo, la IgG procedente de la circulación materna es transportada a través de la placenta y llevada directamente al torrente sanguíneo fetal. Este mecanismo es tan eficiente que, al nacer, los bebés tienen una concentración plasmática de IgG tan alta como sus madres, y una amplia gama de especificidades antigénicas. La IgG se transporta de un lado a otro de la placenta por medio de FcRn (véase la figura 9-23, recuadro central). Como resultado de este mecanismo, al nacer el bebé tendrá protección contra patógenos que provocan una respuesta de IgG pero no contra los que infectan superficies mucosas y provocan una respuesta de IgA dimérica secretoria. Para rectificar este déficit, las lactantes obtienen IgA dimérica de la leche materna, que contiene anticuerpos contra los microorganismos que en la madre han sido atacados por una respuesta de IgA. Con la lactancia, la IgA se transfiere al intestino del bebé, donde se une a microorganismos, lo cual previene la unión de éstos al epitelio intestinal y facilita su expulsión en las heces. La transferencia de IgA preformada de la madre al hijo en la leche materna es un ejemplo de la transferencia pasiva de inmunidad (figura 9-23, recuadro de la derecha); otro es la inmunoglobulina intravenosa que se istra a pacientes con defectos genéticos en el funcionamiento de los linfocitos B (véase la sección 6-8). Durante el primer año de vida hay una ventana de tiempo en que todos los lactantes tienen deficiencia relativa de anticuerpos y son especialmente vulnerables a la infección. A medida que la IgA aportada por la madre se cataboliza y la ingestión de leche materna disminuye, la concentración de anticuerpo decrece de manera gradual hasta alrededor de los seis meses de edad, cuando el propio sistema inmunitario del lactante comienza a producir cantidades sustanciales de anticuerpo (figura 9-24). En consecuencia, los valores de IgG son mínimos en los lactantes de 3 a 12 meses de edad, y es entonces cuando son más susceptibles a la infección. Este problema es particularmente agudo en bebés prematuros, quienes comienzan la vida con menores valores de IgG materna y tardan más en adquirir inmunocompetencia después de nacer que los bebés nacidos a término.

9-15

Los anticuerpos neutralizantes de alta afinidad impiden que virus y bacterias infecten células

El primer paso en una infección microbiana implica la fijación del microorganismo a la superficie externa del cuerpo humano, ya sea alguna parte de la piel o las mucosas. Esta fijación se establece mediante interacciones específicas entre un componente de la superficie microbiana, que actúa como ligando, y un componente complementario de la superficie de células epiteliales humanas que el patógeno aprovecha como su receptor. Anticuerpos de alta afinidad que se unen al ligando microbiano e impiden la fijación del microbio al epitelio humano detienen la infec-

Fracción del valor del adulto de inmunoglobulinas séricas

IgG materna transferida pasivamente

100

Valores de IgG bajos IgM recién sintetizada transitorios

IgG recién sintetizada

IgA recién sintetizada

0 Concepción

–6

–3 Meses

Nacimiento 3 6 9 1 2 3 4 5

Años

Adulto

Figura 9.24 En el primer año de vida, los lactantes tienen un decremento transitorio en los valores de IgG. Antes del nacimiento, los altos valores de IgG son aportados por la madre, pero después la IgG de origen materno declina. Aunque los lactantes producen IgM poco después del nacimiento, la producción de anticuerpos IgG no comienza sino hasta alrededor de lo seis meses. La concentración total de IgG alcanza un mínimo en el primer año y luego aumenta de modo gradual hasta la edad adulta.

Funciones efectoras de los anticuerpos

269

ción antes de que se inicie. Por ello, tales anticuerpos se denominan anticuerpos neutralizantes. Dado que muchas infecciones comienzan en superficies mucosas, los anticuerpos neutralizantes a menudo son IgA dimérica. El virus de la gripe, que suele ingresar en el cuerpo por inhalación, infecta células epiteliales de las vías respiratorias al unirse a los oligosacáridos de sus glucoproteínas de superficie. El virus se une a oligosacáridos en las superficies celulares mediante un componentes proteínico importante de su envoltura externa. Éste se denomina hemaglutinina de la gripe, porque la proteína puede aglutinar glóbulos rojos al unirse a los oligosacáridos de la superficie eritrocítica. Los anticuerpos neutralizantes que se han desarrollado durante las respuestas inmunitarias primarias al virus de la gripe y otros son el aspecto más importante de la inmunidad ulterior a estos virus. Tales anticuerpos recubren el virus, inhiben su fijación a células humanas, e impiden la infección (figura 9-25).

Exposición al virus de la gripe Adulto con anticuerpos IgA contra el virus de la gripe

Gemelo sin anticuerpos contra el virus de la gripe

IgA

Epitelio respiratorio

El virus no puede infectar células

El virus infecta células y se multiplica

El adulto permanece sano

El gemelo enferma gravemente a las dos semanas

Figura 9.25 Las infecciones virales pueden ser bloqueadas por anticuerpos neutralizantes. Se compara el efecto de la exposición a este virus de la gripe anual en un adulto vacunado contra el virus y que tiene anticuerpos neutralizantes IgA contra la gripe (recuadros de la izquierda) y en su gemelo idéntico, quien estaba demasiado ocupado para vacunarse y carece de anticuerpos contra la gripe (recuadros de la derecha). Para multiplicarse, el virus debe entrar en una célula. Lo hace uniéndose a ácido siálico en la superficie celular por medio de hemaglutinina de la superficie viral. Esto es seguido de la internación en un endosoma y la fusión de la envoltura lipídica viral y la membrana endosómica para liberar el RNA viral en el citoplasma. Los anticuerpos que se unen a la hemaglutinina viral impiden que el virus se una a la célula e interrumpen la infección en el mismo paso inicial. Los anticuerpos mostrados aquí son dímeros de IgA, la forma en la cual se produce y secreta la IgA en las superficies mucosas, como la propia de las vías respiratorias a través de las cuales el virus de la gripe ingresa en el cuerpo.

270

Capítulo 9: Inmunidad mediada por linfocitos B y anticuerpos

Control de la población de Streptococcus pyogenes en la faringe Niño con anticuerpos contra S. pyogenes

IgA

Hermanita sin anticuerpos contra S. pyogenes

Bacteria

Proteína F

Fibronectina cilia

Los anticuerpos impiden la fijación de bacterias en el tejido: la mayoría de las bacterias son barridas hacia el intestino

Las bacterias permanecen en la faringe y se multiplican

Hacia el intestino

La población bacteriana se limita y mantiene en un estado estable: el niño permanece sano

La población bacteriana se expande fuera de control y daña su ambiente: la hermanita sufre de faringitis

Las superficies mucosas del cuerpo humano constituyen una variedad de ambientes que son colonizados por distintas bacterias. Éstas se fijan a células epiteliales por medio de diversos componentes de superficie llamados en conjunto adhesinas bacterianas. Para Streptococcus pyogenes, que habita la faringe y es una causa común de faringitis, la adhesina bacteriana es una proteína de superficie celular llamada proteína F la cual se une a fibronectina, un gran componente glucoproteínico de la matriz extracelular. Los anticuerpos IgA secretorios específicos para proteína F limitan el crecimiento de la población residente de S. pyogenes y impiden que cause enfermedad. Sólo cuando este control se pierde –por el surgimiento de una nueva cepa bacteriana que no es neutralizada por los anticuerpos existentes, o por la presencia de infección adicional u otros factores de estrés– se producirá faringitis. En general, los anticuerpos IgA contra adhesinas limitan las poblaciones bacterianas dentro de las vías digestiva, respiratorias y genitourinaria y previenen infecciones causantes de enfermedad en estos tejidos (figura 9-26).

9-16

Los anticuerpos IgG e IgA de alta afinidad se emplean para neutralizar toxinas microbianas y venenos de animales

Muchas bacterias secretan toxinas proteínicas que causan enfermedad al alterar el funcionamiento normal de las células humanas (figura 9-27). Para tener este efecto, una toxina bacteriana debe primero unirse a un receptor específico en la superficie de la célula humana. En el caso de algunas toxinas, por ejemplo las de difteria y tétanos, la actividad de unión a receptor es realizada por una cadena peptídica y la función tóxica por otra.

Figura 9.26 Las infecciones de superficies mucosas por bacterias patógenas pueden prevenirse por medio de anticuerpos neutralizantes. Los recuadros de la izquierda representan la faringe de un niño que antes sufrió de faringitis y está produciendo anticuerpos IgA neutralizantes contra la bacteria causal, Streptococcus pyogenes. Los anticuerpos cubren la bacteria y alteran su capacidad de unirse a la fibronectina en la matriz extracelular, y permanecen en la faringe. Esto mantiene baja la población bacteriana, en un tamaño que no causa enfermedad. Los recuadros de la derecha ilustran la faringe de la hermana menor del niño, que no ha tenido experiencia con la faringitis y no ha desarrollado anticuerpos neutralizantes contra S. pyogenes. En ausencia de anticuerpos, el tamaño de la población bacteriana no se regula de manera estrecha y en circunstancias favorables puede expandirse, de modo que causa daño a la superficie mucosa e induce inflamación. Se produce faringitis así como una respuesta inmunitaria adaptativa que produce anticuerpos neutralizantes contra S. pyogenes.

Funciones efectoras de los anticuerpos

Enfermedad

Microorganismo

Toxina

Efectos in vivo

Tétanos

Clostridium tetani

Toxina tetánica

Bloquea la acción neuronal inhibitoria, lo cual lleva a contracción muscular crónica

Difteria

Corynebacterium diphtheriae

Toxina diftérica

Inhibe la síntesis proteínica, lo que causa daño de células epiteliales y miocarditis

Clostridium perfringens

Toxina clostridial-α

Activa fosfolipasa, que induce la muerte celular

Cólera

Vibrio cholerae

Toxina del cólera

Activa adenilciclasa y eleva cAMP en las células, con el resultado de cambios en las células del epitelio intestinal que causan la pérdida de agua y electrólitos

Carbunco

Bacillus anthracis

Complejo tóxico del carbunco

Botulismo

Clostridium botulinum

Toxina botulínica

Tos ferina

Bordetella pertussis

Gangrena gaseosa

Escarlatina

Streptococcus pyogenes

Bloquea la liberación de acetilcolina, que causa parálisis ADP-ribosilación de proteínas G, que ocasiona linfocitosis

Toxina traqueal

Inhibe el movimiento ciliar y causa pérdida de células epiteliales Provoca vasodilatación, que ocasiona el exantema de la escarlatina

Leucocidina Estreptolisinas

Destruye fagocitos, lo que permite la supervivencia de las bacterias

Intoxicación alimentaria

Staphylococcus aureus

Enterotoxina estafilocócica

Actúa en nervios intestinales para inducir vómito. También un potente mitógeno de linfocitos T (superantígeno SE)

Síndrome de choque tóxico

Staphylococcus aureus

Toxina del síndrome de choque tóxico

Causa hipotensión y pérdida de piel. También un potente mitógeno de linfocitos T (superantígeno TSST-1)

Los anticuerpos que se unen al polipéptido de unión a receptor pueden ser suficientes para neutralizar una toxina (figura 9-28), y las vacunas para difteria y tétanos funcionan con base en este principio. Son moléculas de toxina modificadas, llamadas toxoides, en las cuales la cadena tóxica ha sido desnaturalizada para eliminar su toxicidad. En la inmunización, se producen anticuerpos neutralizantes protectores contra la cadena de unión a receptor. Las toxinas bacterianas son potentes en bajas concentraciones: una sola molécula de toxina diftérica basta para matar una célula. A fin de neutralizar la toxina bacteriana, un anticuerpo debe ser de alta afinidad y esencialmente irreversible en su unión a la toxina. También debe ser capaz de penetrar tejidos y llegar a los sitios en que las toxinas se liberan. La IgG de alta afinidad es la fuente principal de anticuer-

La toxina se une al receptor de superficie celular

Figura 9.27 Muchas enfermedades comunes son causadas por toxinas bacterianas. Se muestran varios ejemplos de exotoxinas (toxinas secretorias). Las bacterias también producen endotoxinas (toxinas no secretorias), que sólo suelen liberarse cuando la bacteria muere. Las endotoxinas, como el lipopolisacárido (LPS) bacteriano, son importantes en la patogénesis de la enfermedad, pero sus interacciones con el huésped son más complicadas que las propias de las exotoxinas y se comprenden menos.

Incrementa la permeabilidad vascular, lo que ocasiona edema, hemorragia y colapso circulatorio

Toxina de la tos ferina

Toxina eritrogénica

271

Endocitosis del complejo toxina:receptor

Figura 9.28 La neutralización de toxinas por anticuerpos IgG protege las células contra la acción de las toxinas. Las toxinas proteínicas producidas por muchas bacterias suelen ser de estructura modular. Una parte de la toxina se une a un receptor celular, lo cual permite la interiorización de la toxina, de modo que la segunda parte daña la célula. Los anticuerpos IgG neutralizantes de alta afinidad se unen a la parte de unión a receptor de la toxina e impiden su ingreso en la célula.

Disociación de la toxina para liberar la cadena activa, que daña la célula

El anticuerpo neutralizante bloquea la unión de la toxina al receptor de superficie celular

272

Capítulo 9: Inmunidad mediada por linfocitos B y anticuerpos

pos neutralizantes para los tejidos del cuerpo humano, mientras que los dímeros de IgA de alta afinidad sirven a un fin similar en las superficies mucosas. Serpientes venenosas, escorpiones y otros animales introducen al morder o picar a sus víctimas venenos que contienen polipéptidos tóxicos. En el caso de algunos venenos, una sola exposición es suficiente para causar daño tisular grave o incluso la muerte de una persona, y en tales situaciones la respuesta primaria del sistema inmunitario es demasiado lenta para resultar de utilidad. Dado que la exposición de las personas a tales venenos es rara, no se han desarrollado vacunas que protejan contra ellos. Para pacientes que han sido mordidos o picados por serpientes u otros animales venenosos, el tratamiento preferido es infundir anticuerpos específicos para el veneno. Esos anticuerpos se producen por inmunización de animales domésticos grandes –como caballos– con el veneno. La transferencia de anticuerpos protectores de esta manera se conoce como inmunización pasiva y es análoga al modo en que los neonatos adquieren inmunidad pasiva de sus madres (véase la sección 9-14).

9-17

La unión de IgM a antígeno en la superficie de un patógeno activa el complemento por la vía clásica

Isotipo del anticuerpo

Capacidad relativa de fijar complemento

IgM

+++

IgD

-

IgG1

++

IgG2

+

IgG3

+++

IgG4

-

IgA1

+

IgA2

+

IgE

-

Figura 9.29 Las clases y subclases de anticuerpos difieren en su capacidad de activar y fijar complemento. Los isotipos IgM e IgG3 son los más eficaces para activar la cascada de complemento.

Sólo una fracción de los anticuerpos tiene efecto inhibitorio directo sobre la capacidad de un patógeno de vivir y multiplicarse en el cuerpo humano. El resultado más común es que los anticuerpos unidos al patógeno convoquen otras moléculas y células del sistema inmunitario, que entonces destruyen el patógeno o lo expulsan del cuerpo. Una ruta por la cual los anticuerpos marcan patógenos para su destrucción es la activación de complemento por la vía clásica. En el capítulo 2 se vio el modo en que la vía clásica se inicia cuando la proteína C reactiva se une a una superficie bacteriana. Ocurre una activación similar de la vía clásica cuando anticuerpos de algunos isotipos se unen a las superficies del patógeno. Los anticuerpos más eficaces para activar el complemento son IgM e IgG3 (figura 9-29).

Figura 9.30 Inicio de la vía clásica de activación del complemento por la unión de IgM a la superficie de un patógeno. Cuando IgM pentamérica soluble en la conformación “plana” establece la unión en múltiples puntos con antígenos en la superficie de un patógeno, adopta la conformación de “caballete” y expone sus sitios de unión para el componente C1q de C1. El C1 activado escinde entonces C2 y C4, y los fragmentos C2a y C4b forman la convertasa C3 clásica en la superficie del patógeno. La conversión de C3 a C3b lleva a la fijación de C3b a la superficie del patógeno y la convocación de funciones efectoras.

Para la IgM, el primer anticuerpo que se produce en una respuesta inmunitaria primaria, la activación del complemento es el principal mecanismo por el cual esa inmunoglobulina convoca células efectoras a los sitios de infección. Por sí misma, la IgM pentamérica no activa complemento, porque se encuentra en una conformación plana que no puede unirse al componente C1q de C1, el primer paso necesario en la vía clásica. Al unirse a la superficie de un patógeno, la conformación de IgM cambia a lo que se denomina forma de “caballete”. En esta forma, el sitio de unión para C1q en la parte Fc de cada monómero de IgM se hace accesible a C1q. La fijación de C1q en múltiples puntos de IgM es necesaria para una interacción estable, pero ésta se logra con facilidad porque IgM tiene cinco sitios de unión para C1q, y C1q tiene seis sitios de unión para IgM (figura 9-30). La interacción de C1q con IgM es similar a su interacción con proteína C reactiva, otra proteína pentamérica con cinco sitios de unión para C1q (figura 9-31).

Inicio de la vía clásica del complemento por unión de IgM a antígeno en la superficie del patógeno

C1

C2 +

C4

C3

Forma “plana” de IgM

C3a

Fagocitosis de CR1

C3b

Lisis del patógeno por C5a 9

C2a C4b Convertasa C3 clásica Forma de “caballete” de IgM

Superficie del patógeno

Funciones efectoras de los anticuerpos

La unión de IgM a C1q activa las serinproteasas C1r y C1s, los componentes enzimáticamente activos de C1. El primero en ser activado es C1r, que entonces escinde y activa C1s. El C1s activado es la proteasa que une, escinde y activa tanto el componente C4 como el C2 de la vía clásica. Los fragmentos C4b que se unen de modo covalente a la superficie del patógeno fijan C2a para ensamblar la convertasa C3 clásica, C4bC2a (véase la figura 2-41). La convertasa C3 clásica escinde C3 a C3b y C3a, y una vez que C3b se ha unido de modo covalente al patógeno amplifica exponencialmente la respuesta al ensamblar la convertasa C3 de la vía alterna (C3bBb). Hacia el final de la reacción de fijación de complemento, la mayoría de los fragmentos C3b que cubren la superficie del patógeno alrededor del complejo antígeno:anticuerpo iniciador se han producido por acción de la convertasa alterna (figura 9-32). Éste es otro ejemplo de una situación en la cual la inmunidad adaptativa da especificidad a la reacción, y la inmunidad innata da la fuerza. Una vez que el patógeno se ha cubierto de C3b puede ser fagocitado de modo eficiente por un neutrófilo o macrófago usando sus receptores de complemento CR1. De manera alterna, para algunos patógenos, como la bacteria Neisseria, la vía clásica de activación del complemento continúa, y lleva al ensamblaje del complejo de ataque a membrana y la muerte del patógeno por perforación de su membrana externa (véase la sección 2-6). La IgM fija complemento de manera eficiente debido a que sus cinco sitios de unión para C1q permiten a cada molécula de IgM unida a un patógeno fijar complemento de manera independiente. Las desventajas de la IgM son su tamaño, que restringe el grado en que puede penetrar en tejidos infectados, y su capacidad limitada de convocar funciones efectoras que no dependen de complemento. Una vez que una respuesta inmunitaria primaria ha progresado hasta el punto en que los linfocitos B han emprendido el cambio de isotipo y la maduración de afinidad y se han convertido en células plasmáticas, las más pequeñas y versátiles moléculas de IgG subsanan las deficiencias de la IgM.

9-18

273

C1 se une del mismo modo a proteína C reactiva e IgM

C1

Proteína C reactiva

Fosfocolina Superficie de un patógeno Figura 9.31 IgM y proteínas C reactivas son ambas pentámeros que se unen a C1. En la respuesta inmunitaria innata, la vía clásica de activación del complemento es iniciada por la unión del componentes C1q de C1 a la proteína de fase aguda llamada proteína C reactiva, que es un pentámero. En la respuesta inmunitaria adaptativa, la vía clásica es iniciada por IgM pentamérica. Esto no es una coincidencia. Con toda seguridad la predilección preexistente de C1q por la unión a proteína C reactiva pentamérica seleccionó la evolución de moléculas de anticuerpo pentaméricas.

Dos formas de C4 tienden a fijarse en diferentes sitios de las superficies del patógeno

Los componentes del complemento que se usan de manera exclusiva en la vía clásica son la proteína de unión C1, la proteasa C2, y la proteína que contiene tioéster C4. De éstas, C4 suele estar presente en dos formas codificadas por genes separados en la región central del MHC. Los dos tipos de C4 –C4A y C4B– tienen diferentes

C1 se une al complejo antígeno:anticuerpo

Depósito de C4b por C1

Depósito de C3b por C4b2a

Depósito de C3b por C3bBb

Superficie de un patógeno Figura 9.32 Vista a ojo de pájaro de la fijación de fragmentos C4b y C3b en la superficie de un patógeno alrededor de un complejo antígeno:anticuerpo. El anticuerpo unido a un antígeno en una superficie microbiana fija C1 (primer recuadro), lo cual lleva al depósito de C4b (círculos en rosa) alrededor del complejo antígeno:anticuerpo (segundo recuadro). Cuando C4b

se une a C2a para formar la convertasa C3 clásica, se produce un número limitado de moléculas de C3b (rectángulos en verde, tercer recuadro). Éstas pueden unirse a Bb para formar la convertasa alterna, C3bBb (rectángulos en amarillo), lo cual causa el depósito de muchos fragmentos C3b más en la superficie microbiana (rectángulos en verde, cuarto recuadro).

274

Capítulo 9: Inmunidad mediada por linfocitos B y anticuerpos

propiedades. El enlace tioéster de C4A es atacado de modo preferente por los grupos amino de las macromoléculas, mientras que el de C4B es atacado de preferencia por los grupos hidroxilo. Esta complementariedad incrementa la eficiencia del depósito de C4 y la cobertura de toda la superficie del patógeno. Los dos genes que codifican C4A y C4B están estrechamente ligados y situados en la región clase II del MHC, donde, mediante duplicación y deleción génicas, ha surgido por evolución una mayor diversificación de los genes C4 (figura 9-33). En el ser humano, 13% de los cromosomas carecen de un gen C4A funcional y 18% de los cromosomas carecen de un gen C4B funcional; por tanto, más de 30% de la población humana es deficiente en una u otra forma de C4, y una falta parcial de C4 es la inmunodeficiencia humana más común. Como un reflejo de la complementariedad de funciones de las dos formas de C4, la deficiencia de C4A se asocia con susceptibilidad a la enfermedad autoinmunitaria lupus eritematoso sistémico (LES), mientras que la deficiencia de C4B se asocia con menor resistencia a la infección. Aparte de la presencia o ausencia simples de los genes C4A y C4B, existen más de 40 alelos distintos de los genes C4, que podrían asociarse a más diferencias en la función de C4.

9-19

La activación del complemento por IgG requiere la participación de dos o más moléculas de IgG

La unión de IgG a antígeno en la superficie de un patógeno también puede inducir la vía clásica de activación del complemento. Cada molécula de IgG tiene un solo sitio de unión para C1q en su región Fc. A diferencia de IgM, IgG no necesita secuestrar su sitio de unión a C1q en ausencia de antígeno. La interacción de una molécula de IgG con C1q es insuficiente para activar C1, y por tanto es necesario que C1q forme enlaces cruzados con dos o más moléculas de IgG unidas a antígeno en la superficie de un patógeno, y las moléculas de IgG deben estar lo suficientemente cerca entre sí para que C1q las abarque (figura 9-34, recuadros de la izquierda). En consecuencia, la activación de complemento por IgG depende más de la cantidad y densidad de anticuerpos unidos a la superficie de un patógeno que la activación del complemento por IgM. Después de que los complejos de antígeno e IgG han activado C1, la vía clásica procede exactamente del mismo modo que después de la activación por IgM.

Las moléculas de IgG se unen a antígenos en la superficie bacteriana

C1q se une a dos o más moléculas de IgG e inicia la activación del complemento

Las moléculas de IgM se unen a antígeno multivalente soluble

C1q se une a inmunocomplejo soluble e inicia la activación del complemento

Genes C4

A

B

A

A

B

B A B

A

A

B

A

B

B

Figura 9.33 Los seres humanos difieren en el número y el tipo de genes para el componente C4 del complemento. Las proteínas del complemento C4A y C48 tienen diferencias en el modo en que se unen a las superficies de los patógenos. Los genes para C4A y C4B se localizan en la parte central del MHC, entre la región clase I y la región clase II. Aunque la mayoría de los haplotipos MHC tienen un gen para C4A y uno para C4B, una importante minoría tienen otras disposiciones que implican la pérdida o duplicación de uno de los genes. Estas diferencias causan variación en la función de C4 dentro de la población e inmunodeficiencia en algunos individuos.

Figura 9.34 Se requieren al menos dos moléculas de IgG unidas a patógeno o antígenos solubles para activar la cascada del complemento. Los recuadros de la izquierda muestran la activación del complemento por IgG unida a antígenos en la superficie de un patógeno. La molécula de C1q debe encontrar moléculas de IgG unidas a patógeno que estén lo suficientemente cerca una de otra para que la molécula de C1q las abarque a ambas. Los recuadros de la derecha muestran la activación del complemento por la unión de C1q a dos moléculas de IgG en un inmunocomplejo soluble.

Funciones efectoras de los anticuerpos

Dado que los sitios de unión a antígeno en IgG son de mayor afinidad que los situados en IgM, pueden formar inmunocomplejos estables con antígenos multivalentes solubles: por ejemplo toxinas secretadas por patógenos o productos de descomposición tras su muerte y degradación. Estos inmunocomplejos solubles también pueden activar la vía clásica (figura 9-34, recuadros de la izquierda), lo cual lleva al depósito de C3b en las moléculas de antígeno y anticuerpo en el complejo. Usando sus receptores Fc y receptores de complemento, las células fagocíticas pueden captar con facilidad estos complejos de antígeno, anticuerpo y complemento en sangre, linfa y líquidos tisulares y eliminarlos del sistema.

9-20

Si no se eliminan los inmunocomplejos, tienden a aumentar de tamaño por agregación y a precipitarse en la membrana basal de vasos sanguíneos de pequeño calibre, notablemente los propios de los glomérulos renales, donde la sangre se filtra para formar orina y se encuentra a presión particularmente elevada. Los inmunocomplejos que pasan por la membrana basal se unen a receptores CR1 expresados por podocitos, células epiteliales especializadas que cubren los capilares. El depósito de inmunocomplejos dentro del riñón probablemente ocurre en algún grado todo el tiempo, y las células mesangiales del interior del glomérulo se especializan en eliminar inmunocomplejos y en estimular la reparación de el tejido dañado por esa causa. Una característica de la enfermedad autoinmunitaria LES es una concentración sanguínea de inmunocomplejos suficiente para causar el depósito masivo de antígeno, anticuerpo y complemento en los podocitos renales. Esos depósitos dañan losa glomérulos, y la insuficiencia renal es el principal peligro para los pacientes con esta enfermedad. Un depósito similar de inmunocomplejos también puede constituir un problema serio en pacientes que han heredado deficiencias en los primeros componentes de la vía del complemento y no pueden marcar sus inmunocomplejos con C4b o C3b. Tales personas son incapaces de eliminar inmunocomplejos; éstos se acumulan con respuestas de anticuerpos sucesivas a la infección e infligen daño creciente a los riñones.

9-21

Se forman pequeños complejos antígeno: anticuerpo en la circulación y activan el complemento

C1q

Los eritrocitos facilitan la eliminación de inmunocomplejos de la circulación

Los inmunocomplejos que se han cubierto de fragmentos de C3b pueden ahora unirse a células circulantes que expresan el receptor del complemento CR1. De éstas, las más numerosas son los eritrocitos, y la vasta mayoría de los inmunocomplejos se unen a la superficie eritrocítica. Durante su circulación en la sangre, los glóbulos rojos pasan por zonas del hígado y el bazo en que los macrófagos tisulares eliminan y degradan los complejos de complemento, anticuerpo y antígeno de la superficie eritrocítica sin causar el menor daño al glóbulo rojo (figura 9-35). Aunque la función vital de los eritrocitos es el transporte de gases entre los pulmones y otros tejidos, también han adquirido funciones en la defensa y protección de los tejidos, y de ellas, la eliminación de inmunocomplejos es crucial.

275

El inmunocomplejo se cubre de C3b con enlaces covalentes

C3b

El CR1 en la superficie de un eritrocito se une a inmunocomplejo marcado con C3b

Eritrocito CR1

El eritrocito lleva el inmunocomplejo a hígado o bazo, donde se desprende y es captado por un macrófago

Las cuatro subclases de IgG tienen funciones diferentes complementarias

Una característica clave de las molécula de IgG que contribuye a su potencia y versatilidad es la flexibilidad conformacional. Ésta permite que los sitios de unión a antígeno en los dos Fab y los sitios de unión a efector en el Fc se muevan de modo parcialmente independiente y asuman una amplia gama de posiciones uno respecto al otro (figura 9-36). Esta flexibilidad, debida principalmente a la región de bisagra, mejora en gran medida la probabilidad de que una molécula de IgG se una al mismo tiempo a dos antígenos en la superficie de un patógeno y a moléculas efectoras como C1. Las ventajas de una bisagra flexible son contrarrestadas por la susceptibilidad de esta parte laxamente plegada de la cadena pesada a la escisión proteolítica, lo cual compromete el funcionamiento de la IgG al separar Fc de los

Macrófago Figura 9.35 El CR1 eritrocítico ayuda a eliminar inmunocomplejos de la circulación. Inmunocomplejos solubles pequeños se unen a CR1 en los eritrocitos, los cuales los transportan a hígado y bazo. Ahí son transferidos al CR1 de macrófagos y captados para su degradación.

276

Capítulo 9: Inmunidad mediada por linfocitos B y anticuerpos

La flexibilidad de la molécula de IgG es crucial para su función de unirse simultáneamente a patógenos y moléculas efectoras y receptores del sistema inmunitiario Oscilación de los brazos Fab

Rotación del brazo Fab

Oscilación

Desplazamiento lateral

Rotación

Figura 9.36 IgG es una molécula altamente flexible. La parte más flexible de la molécula de IgG es la bisagra, que permite a los brazos Fab oscilar y rotar y por tanto colocar el anticuerpo en la orientación de los epítopos en las superficies de los patógenos. La flexibilidad para la unión a antígeno aumenta gracias al “codo” dentro de Fab, que permite que los dominios variables se flexionen con respecto a los dominios constantes. De modo similar, el desplazamiento lateral de la cola Fc permite a las moléculas de IgG que se han unido a antígeno hacer lugar para la unión de C1q y otras moléculas efectoras.

Flexión

Flexión del codo Fab

Desplazamiento lateral de la cola Fc

Fab. En respuesta a estas presiones opuestas, han surgido por evolución cuatro isotipos o subclases de IgG distintos. Llamados IgG1, IgG2, IgG3 e IgG4, sólo difieren en la región constante de la cadena pesada, y muchas de las diferencias se hallan dentro de la bisagra (figura 9-37). La IgG1 es la más abundante y versátil de las cuatro subclases y es intermedia en flexibilidad, susceptibilidad a la proteólisis y capacidad de activar complemento (véase la figura 4-32). Es un buen recurso multiusos que constituye la mayor parte del anticuerpo que se produce contra antígenos proteínicos timodependientes. En IgG2, la segunda subclase más abundante, la bisagra tiene longitud similar que IgG1 pero contiene enlaces disulfuro adicionales que reducen la flexibilidad, la suscepti-

Las cuatro subclases de IgG difieren en la estructura de la bisagra Sitios de unión a antígeno

Región variable Región constante

Región de bisagra IgG1

IgG2

IgG3

IgG4

Figura 9.37 Diferentes estructuras de la bisagra distinguen a las cuatro subclases de IgG. Se muestran las longitudes relativas de la bisagra y el número de enlaces disulfuro en la bisagra que unen entre sí las dos cadenas pesadas. No se ilustran otras diferencias en la secuencia de aminoácidos, en particular residuos glicina y prolina, que influyen en la flexibilidad de la bisagra.

Funciones efectoras de los anticuerpos

Figura 9.38 Las cuatro subclases de IgG tienen funciones diferentes complementarias.

Subclase de IgG IgG1

IgG2

IgG3

IgG4

45–75

16–48

2–8

1–12

Longitud (en aminoácidos) de la bisagra Número de enlaces disulfuro en la bisagra

15

12

62

12

2

4

11

2

Susceptibilidad de la bisagra a la escisión proteolítica

++

+

+++

+

Vida media en suero (días)

21

21

7

21

Capacidad de unirse a C1q y activar el complemento

++

+

+++

+

Respuesta a antígenos proteínicos

++

+

++

+

Respuesta a antígenos carbohidrato

+

++

−

−

Respuesta a alergenos

+

−

−

++

Número de alotipos

3

5

19

1

Proporción de la IgG total (%)

277

bilidad a la proteólisis y la capacidad de activar complemento. IgG2 se produce de manera preferente contra los antígenos carbohidrato altamente repetitivos de las superficies microbianas, que imponen menos demandas sobre la flexibilidad de un anticuerpo y a menudo son antígenos TI (véase la sección 9-3). De manera consistente con esta función de IgG2, las infecciones por bacterias encapsuladas son mal controladas en individuos con deficiencia de ella (figura 9-38). De las cuatro subclases de IgG, la IgG3 es la mejor para activar el complemento. Difiere de las otras subclases en que tiene una región de bisagra mucho más larga: cuatro veces la longitud de la bisagra de IgG1. Esto da a IgG3 mayor flexibilidad para unirse a antígenos y también hace a Fc más accesible para unirse a C1. Ambas cualidades contribuyen a su superior capacidad de activar el complemento. La desventaja de la bisagra grande es que hace a gG3 especialmente susceptible a la escisión por proteasas, como se refleja en su vida media circulante, que es un tercio de la propia de las otras tres subclases (véase la figura 4-31). La deficiencia de IgG3 se asocia a infección recurrente que ocasiona neumopatía crónica. Al unirse a patógenos y activar el complemento las subclases de anticuerpos IgG1, IgG2 e IgG3 facilitan la actividad de las células fagocíticas y contribuyen al proceso inflamatorio en un sitio de infección. En cambio, IgG4, la subclase menos abundante de IgG, tiene una región Fc que no activa complemento. Otra peculiaridad de la molécula de IgG4 es su capacidad única de intercambiar con otra molécula de IgG4 un módulo formado por una cadena pesada y una ligera. Debido a la frecuencia con que esto ocurre, la mayoría de las moléculas de IgG tienen dos cadenas pesadas distintas, dos cadenas ligeras distintas y dos sitios de unión a antígeno de diferente especificidad (figura 9-39). Esto significa que IgG4 es funcionalmente monovalente

En la circulación, las moléculas de IgG4 se hacen funcionalmente monovalentes

+

Figura 9.39 La IgG4 se encuentra en la circulación en una forma funcionalmente monovalente. Como otras subclases de IgG, la IgG4 se sintetiza en una forma que tiene dos cadenas pesadas, dos cadenas ligeras y dos sitios de unión a antígeno idénticos. Sin embargo, a diferencia de otras IgG, las moléculas de IgG4 pueden interactuar en la circulación e intercambiar una cadena pesada y su cadena ligera asociada. Debido a esta propiedad, la mayoría de las moléculas de IgG4 en la circulación tienen dos sitios de unión a antígeno diferentes. Así, sólo interactúan con un patógeno o un antígeno proteínico mediante un sitio de unión.

278

Capítulo 9: Inmunidad mediada por linfocitos B y anticuerpos

y sólo puede atacar a los patógenos por el mecanismo de neutralización. Todas estas propiedades de IgG4 contribuyen a sus efectos antiinflamatorios. En individuos alérgicos con frecuencia están elevados los valores de IgG4 (véase la figura 9-38), así como los de IgE. Cuando IgG4 se une a un alergeno puede bloquear la unión de IgE y de este modo reducir la gravedad de la reacción alérgica. Así, al parecer la función de IgG4 es amortiguar la respuesta inmunitaria y prevenir tales reacciones excesivas. Antes de que se comprendiera la singular reacción de intercambio de IgG4, ésta se consideraba el mejor isotipo para usarse como anticuerpo monoclonal terapéutico porque minimizaría los efectos nocivos de la inflamación. Sin embargo, la monovalencia de IgG4 es una desventaja en un anticuerpo terapéutico, porque su potencia de unión efectiva es menor que la de una IgG bivalente. Este problema se evita sustituyendo la región CH3 de IgG4 de modo que ya no pueda intercambiar sitios de unión, al tiempo que se preserva su baja activación de complemento. La variación alélica en las regiones constantes de IgG da origen a lo que se denomina alotipos Gm. IgG3 es la subclase más variable, con 19 alotipos Gm3, e IgG4 es la más conservada, con un solo alotipo Gm4. IgG1 e IgG2 tienen polimorfismo modesto, con tres alotipos Gm1 y cinco alotipos Gm2, respectivamente (véase la figura 9-38).

9-22

Los receptores Fc permiten a las células hematopoyéticas unirse a IgG ligada a patógenos y ser activadas por ella

El poder del sistema del complemento radica en que recubre patógenos permanentemente con fragmentos C3b, con lo cual los envía a los receptores de complemento de los fagocitos para su captación y eliminación. Los anticuerpos de alta afinidad se fijan a los patógenos casi con la misma tenacidad que C3b, y ellos también son ligandos para receptores que están presentes en una gama de células del sistema inmunitario. Entre estas células se encuentran neutrófilos, eosinófilos, basófilos, mastocitos, macrófagos, FDC y células NK. Los receptores son diversos y tienen especificidad para diferentes isotipos de anticuerpo, pero todos ellos se unen a la región Fc y se conocen en general como receptores de Fc. Los receptores de Fc de las células hematopoyéticas son funcional y estructuralmente distintos del FcRn de las células endoteliales. Mientras que FcRn tiene estructura tipo MHC clase I y transporta anticuerpos de un lado a otro del epitelio, los receptores de Fc hematopoyéticos están formados por dos o tres dominios tipo inmunoglobulina, y son receptores de señalización que inducen una respuesta en las células que los expresan. Un receptor de Fc típico es FcγRI, que es específico para IgG y se expresa de modo constitutivo en la superficie de monocitos, macrófagos y células dendríticas. En sitios de infección e inflamación, la expresión de FcγRI también se induce en neutrófilos y eosinófilos. Por tanto, la expresión de FcγRI es específica de células mieloides. La cadena α se fija a la membrana y tiene tres dominios tipo inmunoglobulina extracelulares, todos ellos necesarios para unirse al dominio CH2 y la parte inferior de la bisagra de IgG (figura 9-40). A la cadena α se asocia un dímero formado por un segundo tipo de polipéptido, la cadena γ, que transduce señales de activación y está estrechamente relacionada con la cadena ζ del complejo receptor del linfocito T, y que como esa cadena contiene motivos ITAM. Es muy distinta de la cadena γ asociada a algunos receptores de citocina, como el receptor de IL-2 (véase la sección 8-8). FcγRI se une con distintas afinidades a las cuatro subclases de IgG. La jerarquía de unión –IgG3 > IgG1 > IgG4 >>> IgG2– refleja las diferencias estructurales en la bisagra y el dominio CH2 de las diversas subclases. La principal función de FcγRI es facilitar la captación y degradación de patógenos por fagocitos y células presentadoras de antígeno profesionales. En el capítulo 2 se vio el modo en que diversos receptores fagocíticos y de señalización, incluidos receptores de complemento, pueden fomentar estos procesos durante la inmunorrespuesta innata. En la respuesta inmunitaria adaptativa, los anticuerpos producidos contra antígenos de superficie cubren el patógeno con sus regiones Fc dirigidas hacia fuera, libres para unirse al FcγRI expresado en superficies de células mieloi-

Funciones efectoras de los anticuerpos

FcγRI es el receptor de alta afinidad para IgG1 e IgG3

FcγRI se une a la bisagra inferior y a CH2 de IgG3

La IgG3 unida a FcγRI fija antígeno

Cadena α

Célula mielocítica

279

Figura 9.40 En las células mielocíticas, FcγRI es un receptor de Fc que se une con alta afinidad a IgG1 e IgG3. La función del receptor FcγRI de unirse a IgG es una propiedad de los tres dominios tipo inmunoglobulina extracelulares de la cadena α del receptor. La función de señalización es la propiedad de la cadena γ, que forma un homodímero (recuadro de la izquierda). De los receptores de Fc para IgG, sólo FcγRI puede unirse a IgG en ausencia de antígeno (lo que se muestra aquí para IgG3, recuadro central). Esto permite a IgG3 capturar patógenos en las superficies de macrófagos, células dendríticas y neutrófilos y marcarlos para su captación y destrucción (recuadro de la derecha).

Cadena γ

des. Al o con un fagocito, se producen múltiples interacciones ligando-receptor, que inducen una interacción estable y el agrupamiento de receptores necesario para iniciar la señalización intracelular y la fagocitosis (figura 9-41). La necesidad de formación de enlaces cruzados de la IgG unida para que pueda producirse una señal es ilustrada por el comportamiento de IgG3 e IgG1. Estas subclases tienen afinidad tan alta por FcγRI que es posible la unión de moléculas individuales al receptor en ausencia de antígeno, y esas moléculas se mantienen de manera transitoria en la superficie celular. Sin embargo, tales interacciones no envían una señal a la célula, porque ello requiere la formación de enlaces cruzados entre antígeno y complejos de FcγRI e IgG. Después de que el patógeno se ha unido al fagocito, las interacciones entre las regiones Fc del anticuerpo y el FcγRI envían señales al fagocito las cuales facilitan la fagocitosis del patógeno cubierto de anticuerpo. La superficie del fagocito gradualmente se extiende sobre la superficie del patógeno opsonizado en ciclos de unión y liberación entre los receptores de Fc del fagocito y las regiones Fc que se proyectan desde la superficie del patógeno. La fagocitosis es un proceso activo desencadenado por señales procedentes de los receptores de Fc.

El anticuerpo se une a la bacteria

ALa bacteria cubierta de anticuerpo se une a receptores de Fc en la superficie celular

La membrana del macrófago rodea la bacteria

La membrana del macrófago se fusiona formando una vesícula, el fagosoma

Al fagosoma se fusionan lisosomas, creando el fagolisosoma

Bacteria

Receptores de Fc Lisosoma Señales activadoras Macrófago

Figura 9.41 Los receptores de Fc en la superficie de los fagocitos inducen la captación y degradación de patógenos cubiertos de anticuerpo. Moléculas de IgG específicas cubren la superficie del patógeno, en este caso una bacteria, y fijan ésta a la superficie del fagocito a través de la unión a los receptores de Fc. Señales provenientes de estos receptores intensifican la fagocitosis de la

bacteria y la fusión de lisosomas que contienen enzimas degradativas al fagosoma. Los receptores de Fc dan a las células mielocíticas, como los fagocitos, los medios para capturar de modo eficiente cualquier patógeno infectante contra el cual se produzcan anticuerpos.

280

Capítulo 9: Inmunidad mediada por linfocitos B y anticuerpos

Como mecanismo efector de la inmunidad adaptativa, la opsonización mediada por anticuerpo fomenta los mecanismos fagocíticos de la inmunidad innata para incrementar en gran medida la rapidez con que se detectan y devoran patógenos. Además de reducir la carga de patógenos, la opsonización mediada por anticuerpo también incrementa la eficiencia con que los antígenos se procesan y presentan a linfocitos T específicos de patógeno. Una cubierta de anticuerpos IgG hace que diferentes clases de microorganismos luzcan similares para los fagocitos portadores de receptores de Fc, y permite que estas células manejen diferentes patógenos mediante un solo ligando –la región Fc de IgG– y el mismo receptor FcγRI. Bacterias encapsuladas como Streptococcus pneumoniae han desarrollado por evolución estructuras de superficie celular que son resistentes a la fagocitosis directa; para la fagocitosis eficiente de estas especies es esencial una cubierta de anticuerpo que enmascare la cápsula bacteriana.

9-23

Una variedad de receptores de Fc de baja afinidad son específicos para IgG

Además de FcγRI hay otros dos tipos de receptores de Fc que se unen a IgG, a saber FcγRII y FcγRIII (figura 9-42), aunque lo hacen con mucha menor afinidad que FcγRI.; ello se atribuye a que tienen sólo dos dominios tipo inmunoglobulina (contra los tres de FcγRI). En ausencia de formación de enlaces cruzados con antígeno, IgG no puede unirse a FcγRII o FcγRIII. Esto significa que en los líquidos corporales pueden circular altas concentraciones de IgG de diversas especificidades antigénicas sin atascar los receptores de Fc de los fagocitos en ausencia de antígeno. FcγRII es un grupo de tres receptores, cada uno codificado por un gen distinto. FcγRIIA es un receptor activador que promueve la captación y destrucción de patógenos por una amplia gama de células de la médula ósea. No requiere de un polipéptido de señalización asociado porque su cola citoplásmica contiene un módulo de señalización ITAM como el de la cadena γ. FcγRIIB2 es un receptor inhibidor que se expresa en macrófagos, neutrófilos y eosinófilos. Puede antagonizar las acciones de receptores de Fc activadores en estas células, y de tal modo ayuda a controlar sus respuestas inflamatorias. FcγRIIB1 es un receptor inhibidor presente en las superficies de mastocitos y linfocitos B, y de modo similar se comporta como un regulador negativo de sus respuestas. Estos receptores inhibidores portan motivos inhibidores basados en tirosina de inmunorreceptor (ITIM) en sus colas citoplásmicas, que se asocian a proteínas intracelulares que desarrollan las señales inhibitorias.

Receptor

Estructura

Fc γRI (CD64) α 72kDa

Fcγ RIIA (CD32)

Fcγ RIIB2 (CD32)

Fc γ RIIB1 (CD32)

α 40 kDa

Fuerza de unión relativa a IgG1 Efecto de su unión

Fcγ RIIIb (CD16)

α 70 kDa

α 50 kDa

γo ζ

γ

Especificidad de la subclase de IgG

Fcγ RIIIa (CD16)

Dominio tipo γ

ITIM

3>1>4>>>2

R131: 3>1>>>2,4 H131: 3>1,2>>>4

3>1>4>>2

3>1>4>>2

200

4

4

4

Activación

Activación

Inhibición

Inhibición

γo ζ

ITIM

1,3>>>2,4 1,3>>>2,4

1

1

Activación Activación

Figura 9.42 Existen diversos receptores para las regiones Fc de la IgG. Se ilustran la estructura de las subunidades, las fuerzas de unión relativas para diferentes isotipos de IgG, y la función activadora o inhibidora de los receptores de Fcγ. Existen tres formas distintas de FcγRI (CD32): FcγRIIA, FcγRIIB1, y FcγRIIB2, y sus diferentes funciones se describen en detalle en el texto. R131 y H131 son dos alotipos de FcγRIIA que difieren en su especificidad para IgG2. Existen dos formas distintas de FcγRIII: FcγRIIIa y FcγRIIIb, cuyas propiedades se describen en detalle en el texto.

Funciones efectoras de los anticuerpos

281

FcγRIIA está presente en dos alotipos principales en la población. Uno de ellos es el único receptor de Fc activador que efectivamente se une a patógenos cubiertos con IgG2, y el segundo es el isotipo de IgG más abundante y el que se enriquece en respuesta a polisacáridos bacterianos. Dado que IgG2 no puede activar complemento, depende por completo de FcγRIIA para su actividad efectora. El alotipo H131 (con histidina en la posición 131) se une a IgG2 como lo hace a IgG1, pero el alotipo R131 (con arginina en la posición 131) es ineficaz para unirse a IgG2 (véase la figura 9-42). Los neutrófilos de individuos homocigotos para R131, que comprenden alrededor de 25% de las poblaciones africanas y europeas, son menos eficaces para fagocitar y destruir bacterias cubiertas por IgG2 que los neutrófilos de individuos heterocigotos y homocigotos para H131. La homocigosidad para R131 también se asocia a un mayor riesgo de enfermedad meningocócica fulminante o choque séptico en caso de infección por Neisseria meningitidis, lo cual indica un cometido de IgG2 en la protección contra esta bacteria. En Japón y otras partes del lejano oriente, menos de 4% de la población es homocigota para el alotipo R131. FcγRIII tiene la menor afinidad por IgG y existe en dos formas que son productos de diferentes genes: una forma, FcγRIIIa, atraviesa la membrana y se asocia a una cadena γ; la otra forma, FcγRIIIb, se une a la cara externa de la membrana plasmática mediante un ancla de glucosilfosfatidilinositol (GPI) y no se asocia a una cadena γ (véase la figura 9-42). FcγRIII es el único receptor de Fc que se expresa en células NK, y sus funciones se han estudiado principalmente en el contexto de la destrucción celular por células NK. Estas últimas pueden reconocer y destruir células humanas cubiertas de anticuerpos IgG1 o IgG3 específicos para componentes de superficie celular (figura 9-43). La citotoxicidad celular dependiente de anticuerpo (ADCC) es el mecanismo por el cual el anticuerpo monoclonal terapéutico rituximab elimina linfocitos B y tumores de linfocitos B (véase la sección 4-6). Dado que la ADCC requiere la presencia de anticuerpos IgG con cambio de isotipo, este mecanismo de citotoxicidad por células NK sólo puede actuar en una fase tardía de la respuesta inmunitaria primaria, pero en la respuesta secundaria –en la cual tales anticuerpos ya están presentes– tiene el potencial de contribuir desde el principio de las infecciones. Por ejemplo, las células infectadas por el virus de la gripe expresan glucoproteínas virales en la superficie que pueden unirse a IgG específica para ese virus, lo cual las hace blancos para la ADCC. Otra situación en la que existen anticuerpos con cambio de isotipo preformados es el caso de los neonatos, quienes han adquirido de manera pasiva de su madre IgG contra muchos patógenos a los cuales ella ya se ha expuesto. Como en el caso de FcγRIIA, cada uno de los dos genes de FcγRIII está representado en la población humana por dos alelos de alta frecuencia que codifican proteínas

El anticuerpo se une a antígenos en la superficie de la célula blanco

Receptores de Fc en la superficie de la célula NK reconocen antígeno unido

La formación de enlaces cruzados con receptores de Fc señaliza a la célula NK para que destruya la célula blanco

La célula blanco muere por apoptosis

Fcγ RIII (CD16)

Célula NK

Célula NK activada

kill

Célula blanco Figura 9.43 Las células blanco cubiertas de antígeno pueden ser destruidas por células asesinas naturales (células NK) mediante citotoxicidad celular mediada por anticuerpo (ADCC). Las células NK son grandes linfocitos granulares que difieren de los

Célula blanco linfocitos B y T y tienen receptores FcγRIII (CD16) en su superficie. Cuando encuentran células cubiertas de anticuerpo IgG, las destruyen con rapidez.

282

Capítulo 9: Inmunidad mediada por linfocitos B y anticuerpos

con diferentes propiedades funcionales. Los dos alotipos de FcγRIIIa difieren en su afinidad por IgG; el alotipo con mayor afinidad genera mayor citotoxicidad de células NK dependiente de anticuerpo. los dos alotipos de FcγRIIIb difieren en su capacidad de inducir la fagocitosis de partículas cubiertas de IgG1 o IgG3. La existencia de estos dimorfismos sugiere que hay algunos beneficies en tener alotipos de receptor de Fc de baja afinidad, con diferentes afinidades por IgG. En contraste, el FcγRI, de alta afinidad, no exhibe un dimorfismo comparable y está altamente conservado.

9-24

IgE se une a receptores de Fc de alta afinidad en mastocitos, basófilos y eosinófilos activados

En todos los seres humanos suele haber pequeñas cantidades de anticuerpos IgE contra una amplia variedad de antígenos diferentes. Se producen en respuestas dominadas por linfocitos Th2 CD4, en las cuales las citocinas producidas favorecen el cambio al isotipo IgE. El receptor FcεRI para IgE en mastocitos (células cebadas), basófilos y eosinófilos activados (véase la sección 9-13) tiene afinidad (alrededor de 1010 M–1) por la región Fc de IgE unas 100 veces mayor que la del receptor de IgG de alta afinidad. Como consecuencia de esta alta afinidad, las moléculas de IgE se unen con fuerza en ausencia de antígeno, y las células que portan FcεRI casi siempre se recubren de anticuerpo. En ausencia de alergia o infestación parasitaria, un mastocito individual porta moléculas de IgE específicas para muchos antígenos distintos. Los mastocitos son centinelas apostados en todos los tejidos corporales, en especial los tejidos conectivos que subyacen a la mucosa del tubo digestivo y las vías respiratorias, y los tejidos conectivos de los vasos sanguíneos –particularmente los de la dermis–. El citoplasma del mastocito en reposo está lleno de gránulos grandes que contienen histamina y otras moléculas que contribuyen a la inflamación y que se conocen en general como mediadores inflamatorios. Los mastocitos se activan para liberar sus gránulos cuando en su superficie moléculas de IgE unidas a FcγRI fijan antígeno (figura 9-44). Para activar la célula, el antígeno debe formar enlaces cruzados al menos con dos moléculas de IgE y sus receptores asociados, lo cual significa que el antígeno debe tener al menos dos epítopos topográficamente separados que sean reconocidos por la IgE unida a la célula. La formación de enlaces cruzados con FcγRI genera la señal que inicia la liberación de los gránulos del mastocito. Después de la desgranulación, éste sintetiza y empaca una nueva serie de gránulos. Los mediadores inflamatorios secretados en los tejidos por mastocitos activados, basófilos y eosinófilos incrementan la permeabilidad de los vasos sanguíneos locales, lo cual permite que otras células y moléculas del sistema inmunitario pasen del torrente sanguíneo a los tejidos. Esto causa una acumulación local de líquido, y la tumefacción, el enrojecimiento y el dolor que caracterizan la inflamación. La inflamación en respuesta a una infección es benéfica porque convoca a los sitios infectados células y proteínas necesarias para la defensa del hospedador. Los gránulos preempacados y el receptor FcεRI de alta afinidad ya armado con IgE hacen que la respuesta de los mastocitos al antígeno sea de una rapidez impresionante. Las infecciones que son los blancos “naturales” de los mastocitos activados por IgE y los eosinófilos son las infestaciones parasitarias. Los parásitos constituyen un grupo heterogéneo de organismos que incluye protozoarios, unicelulares, e invertebrados, multicelulares, en particular helmintos –gusanos intestinales y las duelas sanguíneas, hepáticas y pulmonares– así como artrópodos ectoparásitos como garrapatas y ácaros. Como grupo, los parásitos establecen infestaciones prolongadas persistentes en sus hospedadores humanos y tienen mucha práctica en evitar y engañar al sistema inmunitario humano. La mayoría de los parásitos son mucho más grandes que cualquier patógeno microbiano. El parásito más grande del ser humano es la tenia Diphyllobohtrium latum, que puede alcanzar los 9 m de largo y vive en el intestino delgado, donde produce deficiencia de vitamina B12 y, en algunos pacientes, anemia megaloblástica. Los parásitos multicelulares no pueden ser controlados por los mecanismos celulares y moleculares de destrucción que funcionan para los microorganismos, por lo cual en el transcurso de la evolución surgió una nueva estrategia basada en la IgE.

Funciones efectoras de los anticuerpos

Mastocito en reposo

FcεRI

Mastocito activado

283

Figura 9.44 La formación de enlaces cruzados en las superficies de los mastocitos causa la liberación rápida de gránulos que contienen mediadores inflamatorios. Los mastocitos en reposo contienen gránulos llenos de mediadores inflamatorios como histamina y serotonina. Dichas células tienen receptores de Fc de alta afinidad (FcεRI) en su superficie que están ocupados por moléculas de IgE (recuadros de la izquierda). La formación de enlaces cruzados entre antígeno e IgE unida induce los mismos enlaces con FcεRI, lo cual activa la desgranulación de los mastocitos y la liberación de mediadores inflamatorios en el tejido circundante, como se muestra en los recuadros de la derecha. Micrografías cortesía de A.M. Dvorak.

Anticuerpo IgE

El mastocito en reposo tiene gránulos preformados que contienen histamina y otros mediadores inflamatorios

El antígeno multivalente forma enlaces cruzados con anticuerpo IgE unido en la superficie del mastocito, lo cual causa la liberación del contenido de los gránulos

Los mediadores inflamatorios liberados por mastocitos, basófilos y eosinófilos causan la contracción del músculo liso alrededor de vías respiratorias e intestino. Además de violentas contracciones musculares capaces de expulsar parásitos de las vías respiratorias y el tubo digestivo, el aumento de la permeabilidad de vasos sanguíneos locales aporta un flujo de salida a través del epitelio, que puede ayudar a expeler parásitos. En resumen, las acciones combinadas de IgE, mastocitos, basófilos y eosinófilos sirven para eliminar físicamente del organismo parásitos y otros materiales. Los eosinófilos también pueden usar sus receptores de Fcε para actuar directamente contra parásitos multicelulares. Tales organismos no pueden ser ingeridos por fagocitos, ni siquiera algunos pequeños como la duela sanguínea Schistosoma mansoni, que causa la esquistosomiasis. No obstante, si el parásito induce una respuesta de anticuerpos y se cubre de IgE, los eosinófilos activados se unirán a él mediante FcεRI y luego verterán el contenido tóxico de sus gránulos directamente en su superficie (figura 9-45). Para las poblaciones humanas de los países desarrollados, en que las infecciones parasitarias son raras, la respuesta de mastocitos se ve más a menudo como perjudicial, porque sus acciones son la causa de la alergia y el asma. Las personas con estos trastornos producen IgE en respuesta a sustancias relativamente inofensivas, por ejemplo pólenes de gramíneas o mariscos, que a menudo se inhalan o se ingieren. Tales sustancias se conocen como alergenos. Habiendo producido IgE específico, cualquier encuentro posterior con el alergeno causa desgranulación masiva de mastocitos y una respuesta dañina que es muy inapropiada para la amenaza que representan el antígeno o su fuente. En casos extremos, la ingestión de un alergeno puede inducir una respuesta inflamatoria sistémica potencialmente letal llamada anafilaxis.

E

SL

E Figura 9.45 Ataque de una larva de esquistosoma por eosinófilos en presencia de suero de un paciente infectado. Los parásitos grandes, como gusanos o la larva de esquistosoma (SL) que se ilustra, no pueden ser ingeridos por fagocitos. Sin embargo, cuando el gusano es cubierto por anticuerpo, en especial IgE, los eosinófilos (E) pueden atacarlo utilizando sus receptores de Fc de alta afinidad (FcεRI). Otras células portadoras de receptores de Fc pueden montar ataques similares contra blancos grandes. Micrografía cortesía de A. Butterworth.

284

Capítulo 9: Inmunidad mediada por linfocitos B y anticuerpos

Las infestaciones parasitarias que invocan una respuesta de IgE protectora no son problemas mayores para la salud en el primer mundo, mientras que alergia y asma no parecen ser prevalentes en los países en vías de desarrollo, en que la infestación parasitaria es endémica. Ésta es una de varias pruebas circunstanciales que sugieren que si algunos elementos del sistema inmunitario no son estimulados por infección pueden reaccionar de maneras que son francamente perjudiciales.

9-25

El receptor de Fc de IgA monomérica pertenece a una familia distinta de la propia de los receptores de Fc para IgG e IgE

Figura 9.46 Comparación de las estructuras y distribuciones celulares de los receptores de Fc para IgG, IgE e IgA. Las especificidades de unión de los receptores de Fcγ se muestran en la figura 9-42. Además de la cadena de unión a Fc y la cadena de señalización γ, FcεRI tiene una cadena β transmembrana adicional, que participa en la señalización. Aunque tiene esrtuctura similar y pertenece a la misma superfamilia de las inmunoglobulinas, el receptor de IgA FcαRI no está estrechamente relacionado con el resto del os receptores de Fc y se codifica en un cromosoma distinto. +, Rosa más oscuro, expresión constitutiva; (+), rosa más claro, expresión inducible.

Las células del linaje mieloide también expresan un receptor de Fc que se une a la forma monomérica de IgA presente en sangre y linfa. Este receptor de afinidad intermedia, llamado FcαRI, tiene una cadena α que contiene dos dominios tipo inmunoglobulina y depende de la cadena γ común para la transducción de señales. La principal función de FcαRI es la misma que la de FcγRI, con la diferencia de que facilita la fagocitosis de patógenos cubiertos de IgA, no de IgG. A pesar de las semejanzas funcionales de estos dos receptores, tienen diferentes historias evolutivas. Los receptores de Fc para IgG e IgE son codificados por una familia de genes en el cromosoma humano 1, en la cual todos los provienen de un gen ancestral común (figura 9-46). En contraste, el gen para FcαRI está en el cromosoma 19, donde es parte de un complejo grande densamente empacado de familias génicas que codifican receptores constituidos por dominios tipo inmunoglobulina y expresados en células mielocíticas o células NK. Este complejo génico se denomina complejo receptor leucocítico o LRC.

Ligando Nombre del receptor Estructura del receptor

IgG Fcγ RI α 72 kDa

Fcγ RIIA

Fcγ RIIB2

Fcγ RIIB1

Fcγ RIII α 50–70 kDa

α 40 kDa

γ 9 kDa

Fc εRI

Fcα RI

α 45 kDa

γ

ITIM ITIM

+

+ +

Inhibición

α 55–75 kDa

γ

γo ζ

Dominio tipo γ +

IgA

β 33 kDa

o

Activación

IgE

+

+

+

Macrófago

+

+

+

+

+

Neutrófilo

(+)

+

+

+

+

Eosinófilo

(+)

+

+

+ +

Mastocito

+ +

Linfocito B +

+

Célula de Langerhans

+

Plaqueta

+ +

Célula NK Número CD Localización génica

(+)

+

Basófilo

Célula dendrítica

(+)

CD6

CD32

Cromosoma 1

CD16

No asignado

CD89

Cromosoma 19

Funciones efectoras de los anticuerpos

Los receptores de Fc no se restringen a la respuesta inmunitaria adaptativa y la unión a inmunoglobulina. En el capítulo 2 se vio que la proteína C reactiva, una proteína de fase aguda de la respuesta inmunitaria innata, se une a fosfocolina en las superficies bacterianas y activa complemento por la vía clásica. La proteína C reactiva también se une a FcγRI y FcγRII, y por este mecanismo marca Streptococcus pneumoniae para su captación y degradación por fagocitos. El que estos receptores de Fc actuales tengan la doble función de unirse a inmunoglobulina y proteína C reactiva indica que el ancestro común de los receptores de Fc específicos de IgG y específicos de IgE fue un receptor de proteína C reactiva de la inmunidad innata.

Resumen Los anticuerpos secretorios son las únicas moléculas efectoras producidas por linfocitos B; su principal función es como moléculas adaptadoras que neutralizan patógenos y los dirigen a células efectoras para su destrucción. El antígeno se une a las regiones Fab variables del anticuerpo, mientras que la región Fc tiene sitios de unión que inician la activación del complemento y se unen a receptores de Fc de diversos tipos de células efectoras. El isotipo y la oligomerización de un anticuerpo determinan si en el cuerpo éste buscará antígenos, y el tipo de funciones efectoras que puede emprender. La primera inmunoglobulina de la sangre y los tejidos es la IgM pentamérica, que dirige patógenos a fagocitos opsonizándolos con complemento. Cuando la respuesta inmunitaria adaptativa madura, esta función es asumida y mejorada por IgG de alta afinidad e IgA monomérica, que al cubrir patógenos con anticuerpo pueden dirigirlos directamente a los receptores específicos de IgG y específicos de IgA de los fagocitos. Aquí el anticuerpo actúa como la opsonina. Cuatro subclases de IgG se distinguen además por sus distintas capacidades de activar complemento, unirse a receptores de Fc y reaccionar a diferentes tipos de antígeno. Todas las subclases de IgG son transportadas activamente desde la sangre al líquido extracelular de los tejidos por el receptor de transporte FcRn. La IgA dimérica se produce en el tejido linfoide que recubre superficies mucosas, y es transportada activamente a través del epitelio mucoso por el receptor de poliIg. De este modo las superficies mucosas de vías respiratorias, tubo digestivo y otros sitios anatómicos tiene un suministro continuo de IgA que se une a los microorganismos que habitan e infectan esos tejidos. El receptor de Fc específico para IgE es de afinidad tan alta, que los mastocitos que lo portan se saturan de IgE en ausencia de antígeno específico y quedan listos para responder a su introducción. Cuando esto ocurre los mastocitos, que subyacen a la piel y las superficies mucosas, estimulan violentas contracciones que expulsan los patógenos del cuerpo por medio de tos, estornudos, vómito y diarrea. Durante el embarazo, el FcRn transporta IgG protectora desde la sangre materna hacia la circulación fetal. Después del nacimiento, el tubo digestivo del niño recibe un suministro de IgA dimérica protectora, un componente importante de la leche materna. A medida que el suministro de IgG e IgA maternas declina durante el primer año de vida, y antes de que el sistema inmunitario del niño se haya desarrollado por completo, hay un periodo de mayor susceptibilidad a la enfermedad infecciosa.

Resumen del capítulo 9 La respuesta de los linfocitos B a la infección es la secreción de anticuerpos. Estos adaptadores moleculares se unen al patógeno y al mismo tiempo enlazan ésta a moléculas o células efectoras, que lo destruyen. Al desarrollar una respuesta de anticuerpos, la población de linfocitos B que reaccionan puede combinar una respuesta rápida pero subóptima a corto plazo con una respuesta más eficaz que tarda tiempo en desarrollarse. Los linfocitos B-1, que no requieren de linfocitos T colaboradores análogos, y las moléculas de IgM, que no dependen de sitios de unión de alta afinidad, representan ambos estrategias a corto plazo. En contraste, la activación de linfocitos B impulsada por la ayuda de linfocitos T análogos, con cambio de isotipo e hipermutación somática resultantes, es la estrategia a largo plazo que pro-

285

286

Capítulo 9: Inmunidad mediada por linfocitos B y anticuerpos

tege de manera eficaz contra una infección ulterior por el patógeno. Una función de la diversificación de isotipos de las inmunoglobulinas es generar respuestas de anticuerpos en distintos compartimientos del cuerpo humano. IgM, IgG e IgA monomérica actúan en sangre, linfa y tejidos conectivos, donde proporcionan respuestas de anticuerpos a infecciones dentro de los tejidos. La IgE viaja a los tejidos conectivos, donde se une con fuerza al receptor de IgE de alta afinidad en la superficie de mastocitos residentes. En contraste, la IgA dimérica se transporta al lado luminal de la pared del intestino y otras superficies mucosas, donde proporciona respuestas de anticuerpo contra los microorganismos que colonizan esas superficies. Una segunda función del isotipo de los anticuerpos es convocar diferentes funciones efectoras a la respuesta inmunitaria: la activación del complemento, combinada con los receptores de complemento y de Fc para IgG e gA en neutrófilos y macrófagos, dirige a los patógenos para su fagocitosis, mientras que el receptor de alta afinidad para IgE en mastocitos, basófilos y eosinófilos asegura que la IgE que se une a antígenos provoque una respuesta inflamatoria.

Preguntas 9-1 La formación de enlaces cruzados entre inmunoglobulina y antígeno es esencial pero no siempre suficiente a fin de iniciar la cascada de señales para la activación del linfocito B. También es necesaria la estimulación de receptores adicionales para la activación y diferenciación completas de los linfocitos B vírgenes. Describa estos receptores y sus ligandos, y delinee en modo en que ayudan a activar dichos linfocitos. 9-2 A. Explique la diferencia entre antígenos timodependientes (TD) y timoindependientes (TI). B. Dé un ejemplo de antígeno timoindependiente tipo 1 (TI-1) y describa el modo en que tales antígenos evitan la necesidad de ayuda de linfocitos T. C. Repita lo anterior para los antígenos TI-2. D. Al parecer, algunas moléculas actúan como antígenos TI-1 cuando son parte de una superficie bacteriana, pero necesitan ayuda de linfocitos T si se purifican y istran solos. Explique una posible causa. 9-3 Diga en cada caso si los siguientes enunciados son ciertos o falsos. En cada caso en que uno sea falso, explique por qué. A. Las células plasmáticas producen anticuerpo secretorio, proliferan y experimentan hipermutación somática para producir anticuerpos con mayor afinidad por antígeno. B. Una inmunodeficiencia llamada síndrome de hiperIgM se caracteriza por falta de expresión de ligando de CD40 en linfocitos T. C. La citotoxicidad celular dependiente de anticuerpo (ADCC) es mediada por linfocitos NK, que utilizan sus receptores de Fc para unirse a células blanco cubiertas de anticuerpo, a las cuales destruyen por inducción de la apoptosis. D. Los antígenos polisacáridos de TI-2 se usan comúnmente en vacunas istradas a lactantes, porque estimulan intensas respuestas de anticuerpos. 9-4 Explique por qué la expresión de ligando de CD40 en los linfocitos T es importante en la zona de linfocitos T de tejido linfoide secundario y de qué manera contribuye a la formación de un foco primario.

9-5 Cuál o cuáles de las siguientes son características de las células dendríticas foliculares en los folículos primarios de tejidos linfáticos secundarios? a. Son células hematopoyéticas derivadas de la médula ósea. b. Constituyen un depósito estable de antígenos intactos capaces de unirse a receptores de linfocitos B. c. Tienen una extensa área superficial como resultado de la formación de dendritas. d. Interiorizan inmunocomplejos mediante formación de enlaces cruzados con el receptor CR2. e. Portan haces de inmunocomplejos llamados icosomas, que pasan a linfocitos B específicos de antígeno. f. Producen citocinas que inducen a los linfocitos B a proliferar y convertirse en centroblastos. 9-6 A. ¿Cuál es la principal función efectora del anticuerpo IgM? B. Diga por qué la IgM es eficiente para (i) prevenir infecciones sanguíneas y (ii) fijar complemento, pero (iii) menos eficiente que otras clases de anticuerpo para inducir fagocitosis de inmunocomplejos. 9-7 A. Explique cómo el receptor de poliIg transporta anticuerpos IgA dimérica a través de las barreras celulares, y especifique el tipo de barrera celular implicado. B. ¿Cuáles son las ubicaciones finales del material que se transporta? 9-8 A. Explique el modo en que el receptor FcRn transporta anticuerpos IgG a través de las barreras celulares, y especifique el tipo de barrera celular implicado. B. ¿Cuál es la ubicación final del material que se transporta? 9-9 A. ¿Cuáles son las semejanzas entre la activación de mastocitos y células NK por FcεRI y por FcγRIII, respectivamente? Sea específico. B. ¿Cuáles son las diferencias? Nuevamente, sea específico.

Preguntas

9-10 Describa el curso de acontecimientos que da por resultado la tumefacción de ganglios linfáticos característica de muchas infecciones. Utilice en su respuesta los siguientes términos: linfoblastos B, centroblastos, centrocitos, células dendríticas foliculares, centro germinal, foco primario, folículo primario, hipermutación somática, zona de linfocitos T, macrófagos de cuerpo teñible. 9-11 A. ¿Qué significa el término “transferencia pasiva de inmunidad”, y cómo se logra ésta? Dé ejemplos. B. Indique el isotipo de los anticuerpos implicados en (i) transferencia placentaria y (ii) transferencia en la leche materna, y explique por qué son importantes estos anticuerpos. C. ¿Considera usted que es posible que una mujer con una enfermedad autoinmunitaria transfiera anticuerpos autorreactivos a su feto en desarrollo? Explique su respuesta. 9-12 Explique el origen del componente secretorio y su importancia después de la liberación de IgA dimérica desde la cara apical del epitelio del intestino. 9-13 ¿De qué manera la IgE induce la expulsión forzada de parásitos y sustancias tóxicas desde las vías respiratorias y el tubo digestivo? 9-14 Desde el punto de vista de la inmunidad, ¿por qué sería desaconsejable para una madre que recientemente dio a luz mudarse con su neonato a un país donde existen enfermedades endémicas que no se encuentran en su propia nación?

287

9-15 A. Explique cómo surge la biespecificidad en IgG4. B. ¿Cuál es la consecuencia de este proceso? 9-16 Amanda C., de 21 años de edad, volvió de un trabajo de verano como pianista en un crucero, donde todos los días se exponía excesivamente al sol, y adquirió un exantema en las mejillas. Se queja de rigidez y dolor de las articulaciones de los dedos, lo que le dificultaba tocar el piano, y que a causa de estar sentada al piano por largos periodos comenzó a dolerle la cadera. Su muestra de sangre dio positivo para anticuerpos antinucleares, y presentó concentraciones séricas bajas de C3. Una prueba de albúmina sérica indicó valores elevados de proteína. Se inició un tratamiento con prednisona (un esteroide antiinflamatorio) combinado con naproxen (un antiinflamatorio no esteroideo), y su estado mejoró con rapidez. ¿Cuál es la causa más probable y el nombre clínico de su afección? a. deterioro del sistema nervioso central; esclerosis múltiple b. destrucción de cartílago por enzimas de células óseas; artritis reumatoide c. fijación de complemento por inmunocomplejo en riñones, articulaciones y vasos sanguíneos; lupus eritematoso sistémico d. autoanticuerpos contra receptor de acetilcolina en la unión neuromuscular; miastenia grave e. consumo de mariscos a los cuales ella era alérgica; anafilaxia sistémica aguda

10

Infección nasal por rinovirus, una de las principales causas del resfriado común.

Capítulo 10

Defensas del cuerpo contra la infección

La mayoría de las enfermedades infecciosas que afectan al ser humano son causadas por patógenos más pequeños que una célula humana. Para estos agentes, el cuerpo humano constituye un rico ambiente de vastos recursos para vivir y reproducirse. Cuando tales amenazas se manifiestan, el organismo monta varios mecanismos de defensa de diversos tipos que se han acumulado en cientos de millones de años de evolución de invertebrados y vertebrados. En el capítulo 1 se presentó un panorama amplio de la naturaleza de las infecciones y de las defensas del organismo contra ellas. Se vio el modo en que estas defensas corresponden a los mecanismos de acción rápida de la inmunidad innata, que atacan la infección desde el principio, y los procesos de la inmunidad adaptativa, más lentos, que reaccionan con mayor precisión. En el capítulo 2 se examinaron las células y moléculas de la inmunidad innata, el orden en que entran en acción, y el modo en que detienen la mayoría de las infecciones en una fase temprana sin convocar a la inmunidad adaptativa. Como se delineó en el capítulo 3, la base de la respuesta inmunitaria adaptativa es la expresión clonal por linfocitos de diversos receptores antigénicos de dos clases: los receptores de inmunoglobulina de los linfocitos B y los receptores del linfocito T. En la base tanto de la diversidad como de la expresión clonal de estos receptores está la propiedad inusual de que los genes para inmunoglobulina y para receptores del linfocito T deben experimentar recombinación somática y mutación para hacerse funcionales. El modo en que estos procesos moldean el desarrollo y el funcionamiento de la inmunidad adaptativa se describe en los capítulos 4 a 9. En todos esos capítulos previos se examinó la respuesta inmunitaria en el contexto de patógenos que ingresan en el cuerpo a través de heridas en la piel y estimulan una respuesta adaptativa en el ganglio linfático receptor. En la primera parte de este capítulo se considera la respuesta inmunitaria a los patógenos, como el virus del resfriado común, que infectan el cuerpo humano al pasar a través de la superficie mucosa de tejidos como los de vías respiratorias y tubo digestivo. Otro tema de los capítulos previos fue la respuesta inmunitaria adaptativa primaria que se produce cuando una persona sufre por primera vez la enfermedad causada por un patógeno. En la segunda parte de este capítulo se analiza el modo en que una respuesta inmunitaria adaptativa primaria produce memoria inmunitaria e inmunidad protectora que aminoran el impacto de encuentros ulteriores con el mismo patógeno. En la última parte del capítulo se examinan poblaciones minoritarias de linfocitos que forman puentes entre la respuesta inmunitaria innata y la adaptativa haciendo uso de mecanismos inmunitarios adaptativos para contribuir a la inmunidad innata.

290

Capítulo 10: Defensas del cuerpo contra la infección

Prevención de infecciones en superficies mucosas En capítulos previos la atención se centró en infecciones del tejido conectivo que subyace a la piel las cuales estimulan respuestas inmunitarias adaptativas en el ganglio linfático receptor. El valor de este ejemplo radica en que es simple e implica un tejido en el cual todos hemos observado los efectos de heridas, infecciones e inflamación. Hasta hace poco éstas eran las únicas respuestas estudiadas por la mayoría de los inmunólogos, quienes comúnmente istraban sus antígenos experimentales por inyección subcutánea. Pero sólo una fracción de los patógenos que afectan al ser humano ingresan en los tejidos corporales a través de la piel. Muchos más, incluidos todos los virus, entran a través de las superficies mucosas. Aunque la respuesta inmunitaria a la infección del tejido mucoso tiene muchos elementos y principios en común con las infecciones de piel y tejidos conectivos, también hay diferencias importantes, que constituyen el tema de esta parte del capítulo.

10-1

Las funciones de comunicación de las superficies mucosas las hacen vulnerables a la infección

Las superficies mucosas (o simplemente mucosas) se encuentran en gran parte del cuerpo, excepto las extremidades, pero casi en su totalidad están fuera de la vista. Están inmersas continuamente en una capa de líquido espeso que ellas secretan, el moco, el cual les da su nombre. El moco contiene glucoproteínas, proteoglucanos, péptidos y enzimas que protegen las células epiteliales contra daños y ayudan a limitar la infección. Los epitelios mucosos recubren el tubo digestivo y las vías respiratorias y urogenitales, y también se encuentran en las glándulas exocrinas asociadas a esos órganos: páncreas, conjuntivas y glándulas lagrimales del ojo, las glándulas salivales, y las glándulas mamarias de la mama en lactación (figura 10-1). Todos estos tejidos son sitios de comunicación, donde se transfieren materiales e información entre el cuerpo y su ambiente. Debido a sus funciones fisiológicas de intercambio gaseoso (pulmones), absorción de alimento (intestino), actividad sensorial (ojos, nariz, boca y garganta) y reproducción (útero, vagina y mamas), las

Figura 10.1 Distribución de los tejidos mucosos. Este diagrama de una mujer muestra los tejidos mucosos. Las glándulas mamarias sólo son un tejido mucoso después del embarazo, cuando están en lactación.

Tejidos mucosos del cuerpo humano

Glándula lagrimal Glándula salival

Glándula mamaria

Tubo digestivo

Riñón

Conjuntiva Cavidad bucal

Esófago

Estómago Páncreas Intestino

Útero

Vías Vejiga urinaria genitourinarias Vagina

Seno nasal Tráquea

Pulmones

Vías respiratorias

Prevención de infecciones en superficies mucosas

superficies mucosas son por necesidad delgadas barreras permeables dinámicas al ingreso al interior del cuerpo. Estas propiedades hacen a los tejidos mucosos especialmente vulnerables al ataque de patógenos. Tal fragilidad, combinada con las funciones vitales de las mucosas, han impulsado el desarrollo por evolución de mecanismos especializados para su defensa. El área combinada de las superficies mucosas es mucho mayor que el área de la piel: el área superficial del intestino delgado por sí solo es 200 veces mayor que la propia de la piel. Como un reflejo de esta diferencia, tres cuartas partes de los linfocitos del cuerpo se encuentran en tejidos linfáticos secundarios que sirven a superficies mucosas, y una proporción similar de todos los anticuerpos producidos por el cuerpo es IgA dimérica secretoria, también llamada IgA secretoria (capítulo 9). Una característica distintiva del tubo digestivo es su o continuo con grandes poblaciones de microorganismos comensales, los microbios que todo el tiempo habitan el cuerpo y en condiciones normales no causan enfermedad, así como las cantidades sustanciales de proteínas derivadas de los animales y las plantas que constituyen nuestro alimento. En esta situación, el principal desafío es emitir inmunorrespuestas que eliminen microorganismos patógenos, limiten la proliferación y la ubicación de los microorganismos comensales, y no ataquen nuestro alimento. Dado que la mayor parte de la investigación sobre la inmunidad de mucosas se ha realizado en el intestino, éste será nuestro principal ejemplo de tejido mucoso.

10-2

291

Boca

Esófago Estómago Intestino grueso Intestino delgado Ciego Apéndice

Recto

Ano

Figura 10.2 Tubo digestivo humano.

El tubo digestivo está recubierto de tejidos linfáticos secundarios distintivos

El tubo digestivo se extiende desde la boca hasta el ano y mide unos 9 m de longitud en una persona adulta. Su objetivo fisiológico es captar alimento y procesarlo a nutrimentos que son absorbidos por el cuerpo, y excretar los desechos; de aquí que a veces se le llame conducto alimentario. Los diferentes segmentos del tubo digestivo tienen funciones especializadas (figura 10-2). La boca desintegra físicamente el alimento, el estómago utiliza ácido y enzimas para la degradación química, en el intestino delgado (duodeno, yeyuno e íleon) la degradación enzimática continúa y se absorben nutrimentos, y en el intestino grueso (colon) se almacena, compacta y elimina periódicamente el residuo. A estos procesos hacen contribuciones esenciales los microorganismos comensales de la flora intestinal. Para una defensa expedita contra la infección, en todo el intestino y otros tejidos mucosos hay dispersos tejidos linfáticos secundarios y células del sistema inmunitario. Se encuentran dentro del epitelio superficial de la mucosa y también en el tejido conectivo subyacente, llamado lámina propia. Además, los ganglios linfáticos mesentéricos, los ganglios más grandes del organismo, se dedican a defender el intestino. Están situados en una cadena dentro de la membrana de tejido conectivo (mesenterio) que mantiene el intestino en su lugar. Aunque los tejidos linfáticos asociados a intestino (GALT) tienen diversos tamaños y formas, su microanatomía y organización en zonas de linfocitos B y zonas de linfocitos T son en general similares a las de otros tejidos linfáticos secundarios. La presencia de tejidos linfáticos secundarios dentro de la mucosa significa que las respuestas inmunitarias adaptativas a una infección de mucosas puede iniciarse localmente y también en los ganglios linfáticos mesentéricos receptores. Esto difiere de la situación en el resto del organismo, donde las respuestas inmunitarias adaptativas se producen en órganos linfáticos secundarios que a menudo se encuentran alejados del sitio de infección. En la parte posterior de la boca y protegiendo la entrada al intestino y las vías respiratorias se encuentran las amígdalas palatinas, faríngeas y linguales. Estos grandes agregados de tejido linfático secundario están cubiertos de una capa de epitelio escamoso y forman un anillo, el llamado anillo de Waldeyer (figura 10-3). En la infancia temprana, cuando se tienen los primeros os con patógenos y la boa constituye una vía de ingreso para toda suerte de material extraño no alimenticio, las amígdalas pueden inflamarse mucho debido a infección recurrente. En un pasado no muy distante, esta situación se trataba sistemáticamente con extirpación quirúrgica de los órganos linfáticos, para una pérdida de capacidad inmunitaria

Las amígdalas forman un anillo de tejidos linfáticos, el anillo de Waldeyer, alrededor de la entrada a las vías respiratorias y el tubo digestivo

Amígdala faríngea Amígdala palatina Amígdala lingual

Lengua

Figura 10.3 Un anillo de órganos linfáticos protege la entrada a las vías respiratorias y el tubo digestivo. Los tejidos linfáticos se muestran en azul. Las amígdalas faríngeas están a ambos lados de la base de la nariz, y las amígdalas palatinas se encuentran a ambos lados del paladar, en la parte posterior de la cavidad bucal. Las amígdalas linguales se localizan en la base de la lengua.

292

Capítulo 10: Defensas del cuerpo contra la infección

En la pared intestinal hay tejido linfático organizado y folículos linfáticos aislados

Vellosidades

Vellosidades

Placa de Peyer Domo

Luz intestinal Epitelio

Zona de linfocitos T

GC

Placa de Peyer Célula M

Cripta

Lámina propia

Folículo linfático aislado

Linfático A un ganglio linfático mesentérico

que daba por resultado una respuesta de IgA secretoria más deficiente a la vacuna oral contra la poliomielitis. El intestino delgado es el principal sitio de absorción de alimento y la parte de tubo digestivo más densamente cubierta de tejido linfático. Las placas de Peyer son órganos linfáticos secundarios característicos del intestino delgado; están integradas a la pared intestinal y tienen un aspecto distintivo, pues constituyen agregados de linfocitos en forma de domo que abultan hacia la luz intestinal (figura 10-4). Las placas varían en tamaño y contienen entre 5 y 200 folículos de linfocitos B con centros germinativos dispersos entre zonas de linfocitos T asociadas que también incluyen células dendríticas. Por arriba de los linfocitos y separándolos de la luz intestinal se encuentra una capa de epitelio asociado a folículos. Ésta contiene células de epitelio intestinal absorbente ordinarias llamadas células con micropliegues (células M). Su nombre se debe a su superficie luminal plegada, sin las microvellosidades que caracterizan a los enterocitos (figura 10-5). A diferencia de éstos, las células M no secretan enzimas digestivas ni moco, carecen de un glucocáliz de superficie gruesa y tienen un débil sistema de lisosomas. Estas propiedades permiten a las células M captar microorganismos intactos y partículas de antígenos desde la luz intestinal y transferirlos directamente a una placa de Peyer para iniciar una inmunorrespuesta adaptativa. Entre la capa de células epiteliales y los folículos linfáticos de la placa de Peyer hay una capa de tejido llamada domo subepitelial, rico en células dendríticas, linfocitos B y linfocitos T. Los linfáticos que surgen de la lámina propia y las placas de Peyer drenan hacia los ganglios linfáticos mesentéricos (figura 10-4). Además de las placas de Peyer, el intestino delgado contiene numerosos folículos linfáticos aislados (figura 10-4). Éstos comprenden un solo folículo, que consta principalmente de linfocitos B, cubierto por epitelio que contiene células M, como en una placa de Peyer. En el intestino grueso también hay folículos linfáticos aislados, pero no placas de Peyer (figura 10-2). Un órgano linfático secundario bien definido del intestino grueso es el apéndice. Consta de un tubo ciego de unos 10 cm de largo y 0.5 cm de diámetro unido al ciego, la parte del intestino grueso contigua al intestino delgado. Está densamente empacado con folículos linfáticos, y cuando

Figura 10.4 Tejidos linfáticos asociados a intestino y linfocitos. El diagrama muestra la estructura de la mucosa del intestino delgado. Consta de prolongaciones digitiformes (vellosidades) cubiertas por una capa de células epiteliales delgadas (en rojo) que se especializan en la captación y ulterior degradación de alimento ya parcialmente degradado que proviene del estómago. La capa de tejido bajo el epitelio es la lámina propia, en amarillo pálido en ésta y otras figuras del capítulo. Los linfáticos que surgen en la lámina propia desembocan en los ganglios linfáticos mesentéricos, que no se muestran en este diagrama (las flechas indican el sentido del flujo de la linfa). Las placas de Peyer son órganos linfáticos secundarios que subyacen al epitelio intestinal y constan de un área de linfocitos T (en azul), folículos de linfocitos B (en amarillo) y un área del “domo” (en franjas azules y amarillas) inmediatamente abajo del epitelio que está poblada de linfocitos B, linfocitos T y células dendríticas. El antígeno entra en una placa de Peyer desde el intestino a través de las células M. Las placas de Peyer no tienen linfáticos aferentes, pero son una fuente de linfáticos eferentes que conectan con los linfáticos que llevan linfa al ganglio linfático mesentérico. En la pared intestinal también hay folículos linfáticos aislados que constan principalmente de linfocitos B. La micrografía óptica muestra un corte de epitelio intestinal con vellosidades y una placa de Peyer. Se indican el área de linfocitos T y un centro germinal (GC).

Prevención de infecciones en superficies mucosas

es abrumado por una infección (apendicitis) el único tratamiento es la extirpación quirúrgica para prevenir que estalle y cause una infección potencialmente letal del peritoneo (peritonitis). Las respuestas inmunitarias que se generan contra antígenos en los tejidos linfáticos asociados a intestino son cualitativamente distintas de las que se estimulan en el bazo o los ganglios linfáticos que reciben linfa de piel o músculo. Esto se debe a que los tejidos linfáticos intestinales tienen su propio contenido distintivo de células linfocíticas, hormonas y otros factores inmunomoduladores. Durante el desarrollo fetal, los ganglios linfáticos mesentéricos y las placas de Peyer se diferencian independientemente del bazo y los otros ganglios linfáticos (el llamado “sistema inmunitario sistémico”) y bajo la dirección de diferentes quimiocinas y receptores para citocinas de la familia del factor de necrosis tumoral (TNF). Por tanto, las diferencias entre los tejidos linfáticos asociados a intestino y los órganos linfáticos sistémicos se establecen en una fase temprana de la vida.

10-3

Células M y células dendríticas facilitan el transporte de microorganismos desde la luz intestinal hacia tejidos linfáticos asociados a intestino

Mientras que la piel sana es impermeable a los microorganismos, el epitelio intestinal sano vigila activamente el contenido de la luz intestinal de modo que pueda iniciarse una respuesta inmunitaria adaptativa contra un patógeno antes de que éste tenga la oportunidad de superar la barrera epitelial y colonizar la lámina propia. Las células M de las placas de Peyer y los folículos linfáticos aislados se especializan en la captación de patógenos desde la luz intestinal y su transcitosis a través del epitelio y hacia el tejido linfático, y continuamente muestrean la flora intestinal de esta manera. La transcitosis libera microorganismos en la membrana basal de la célula M, que está extensamente plegada para formar un bolsillo que encierra linfocitos y células dendríticas. Aquí, las células dendríticas pueden captar los microorganismos para procesar y presentar sus antígenos a linfocitos T vírgenes (figura 10-6). Las células dendríticas cargadas de antígeno migran desde la región del

Las células M captan antígeno por endocitosis y fagocitosis

El antígeno se transporta a través de las células M en vesículas y se libera en la superficie basal

293

Las células M se especializan en transportar microorganismos a tejido linfático asociado al intestino

Célula M

Figura 10.5 Las células con micropliegues tienen ondulaciones características de su membrana. Esta micrografía electrónica de barrido del epitelio intestinal tiene una célula con micropliegues o célula M en el centro. Se observa como un área hundida del epitelio que tiene micropliegues u ondulaciones característicos en la superficie. La célula M captura microorganismos de la luz intestinal y los entrega a las placas de Peyer y los folículos linfáticos subyacentes en el lado basolateral del epitelio. Amplificación ⫻ 23,000.

El antígeno se une a células dendríticas, que activan linfocitos T

Micrografía fluorescente de células M que interactúan con linfocitos

Célula M

Figura 10.6 Captación y transporte de antígenos por células M. Las respuestas inmunitarias adaptativas en el intestino son iniciadas y mantenidas por células M que muestrean el contenido intestinal (primer recuadro) y envían este material a “bolsillos” en el lado basolateral de la membrana de la célula M (segundo recuadro). Aquí, células dendríticas y linfocitos B captan antígeno y estimulan la proliferación y diferenciación de

linfocitos T específicos de antígeno (tercer recuadro). El cuarto recuadro es una micrografía de parte de una placa de Peyer que muestra células epiteliales (en azul oscuro), algunas de las cuales son células M, y linfocitos B (en verde) en sus bolsillos. Las células se distinguen por medio de anticuerpos marcados con fluorescencia específicos para células M, linfocitos B y linfocitos T. Micrografía cortesía de K.A. Hartwell y T.A. Ince.

294

Capítulo 10: Defensas del cuerpo contra la infección

Las células dendríticas pueden emitir prolongaciones a través de la capa epitelial para capturar antígeno desde la luz del intestino

domo de las zonas de linfocitos T de la placa de Peyer, o vía los linfáticos receptores hacia un ganglio linfático mesentérico, donde se encuentran con linfocitos T vírgenes específicos de antígeno y los estimulan. Las células dendríticas que residen en la lámina propia fuera de los tejidos linfáticos organizados también pueden capturar patógenos independientemente de las células M. En respuesta a una infección local, estas células dendríticas se hacen más móviles. Ingresan en la pared epitelial o emiten prolongaciones a través de ésta las cuales pueden capturar microorganismos y antígenos sin alterar la integridad de la barrera epitelial (figura 10-7). Una vez obtenida una carga de antígenos, las células dendríticas ingresan en la zona de linfocitos T del tejido linfático asociado a intestino, o viajan en la linfa receptora hacia la zona de linfocitos T de un ganglio linfático mesentérico, para estimular linfocitos T específicos de antígeno. Mediante este muestreo continuo del contenido de la luz intestinal, los linfocitos T específicos de microorganismos patógenos, flora comensal y antígenos alimentarios son estimulados para convertirse en células efectoras. Los linfocitos T colaboradores activados activan entonces linfocitos B para que se conviertan en plasmocitos, como se describió en el capítulo 9. Estas células plasmáticas secretan IgA dimérica específica para patógenos, comensales y antígenos alimentarios.

10-4

Linfocitos efectores pueblan tejido mucoso sano en ausencia de infección

Otra característica de las mucosas sanas la cual las distingue de la piel sana es que se encuentran densamente pobladas de linfocitos efectores activados y otros leucocitos (figura 10-8). La mayoría de los linfocitos son células T efectoras y células plasmáticas. Integrado dentro de la capa epitelial del intestino delgado hay un tipo distintivo de linfocito T CD8 llamado linfocito intraepitelial. En promedio, hay alrededor de un linfocito intraepitelial por cada 7 a 10 células epiteliales (figura 10-9). Los linfocitos intraepiteliales han sido activados por antígeno y contienen gránulos intracelulares como los de los linfocitos T citotóxicos CD8. Los linfocitos intraepiteliales pueden ser linfocitos T CD8 α:β o linfocitos T CD8 γ:δ. Expresan receptores del linfocito T con una gama limitada de especificidades antigénicas, lo cual indica que han sido activados por un número relativamente pequeño de antígenos, y tienen una combinación distintiva de receptores de quimiocina y moléculas de adhesión que les permite asumir su posición única dentro del epitelio intestinal. En contraste con el epitelio, la lámina propia contiene una variedad de linfocitos efectores –linfocitos T CD4, linfocitos T CD8 y células plasmáticas– así como células dendríticas y ocasionalmente eosinófilos o mastocitos (figura 10-8). Los neutrófilos son raros en el intestino sano, pero llegan en grandes cantidades a los sitios de inflamación e infección.

Figura 10.7 Captura de antígenos en el intestino por células dendríticas. Las células dendríticas en la lámina propia pueden muestrear el contenido intestinal extendiendo una prolongación entre enterocitos sin perturbar la función de barrera del epitelio (recuadro de la izquierda). Tal suceso es captado en la micrografía (recuadro de la derecha), donde la superficie de la mucosa se indica con la línea blanca, y la célula dendrítica (teñida de verde) en la lámina propia emite una sola prolongación a través de la línea blanca y hacia la luz del intestino. Amplificación ⫻ 200. Micrografía cortesía de J.H. Niess.

295

Prevención de infecciones en superficies mucosas

El epitelio intestinal y la lámina propia sanos están poblados por linfocitos efectores

Lámina propia Epitelio

Linfocito T CD8

Célula dendrítica

Figura 10.8 La mayoría de las células del sistema inmunitaria presentes en tejidos mucosos son células efectoras activadas. Fuera de los tejidos linfáticos, el epitelio intestinal contiene linfocitos T CD8, y la lámina propia está densamente poblada de linfocitos T CD4 y CD8, células plasmáticas, mastocitos, células dendríticas (DC) y macrófagos. Estas células siempre están en estado activado a causa de la estimulación constante por el contenido intestinal, diverso y cambiante.

Macrófago

DC

Plasmocito

Linfocito T CD4

Mastocito IgA

Linfocito T CD8

En contraste con la piel y otros tejidos, la mucosa intestinal sana sostiene una respuesta inmunitaria adaptativa crónica. Esto se logra con el muestreo constante del contenido intestinal por células M y células dendríticas, y la estimulación continua de linfocitos B y linfocitos T en una miríada de respuestas inmunitarias locales en el tejido linfático asociado a intestino. La mayoría de los antígenos extraños son innocuos, y las respuestas inmunitarias contra ellos no crean un estado de inflamación ni síntomas de enfermedad. Esto se debe en parte a las propiedades distintivas de los macrófagos y las células dendríticas que las diferencian de precursores transportados por la sangre en el ambiente especializado de la mucosa intestinal. Aunque la mucosa está muy poblada de macrófagos que fagocitan y destruyen patógenos bacterianos, no pueden montar una respuesta inflamatoria porque carecen de TLR y otros receptores señalizadores necesarios para la producción de citocinas inflamatorias (capítulo 2). Para un efecto similar, las células dendríticas que residen en las mucosas son menos capaces que las células dendríticas de activar una respuesta inflamatoria de linfocitos Th1. De manera global, el objetivo colectivo de estas inmunorreacciones de mucosas no es eliminar microorganismos del intestino, sino restringirlos, manteniéndolos en la luz intestinal y fuera de los tejidos. Esto se aplica tanto a los microorganismos comensales como a los patógenos, porque cuando los microorganismos comensales cruzan la barrera epitelial y se propagan en la lámina propia también pueden convertirse en patógenos. En virtud de su estado crónico de estimulación, los linfocitos de la superficie mucosa son capaces de reaccionar con rapidez a cualquier solución de continuidad en la barrera mucosa y prevenir la inundación del tejido mucoso por el contenido intestinal. Durante la lactancia, el cuerpo humano y su sistema inmunitario crecen y maduran en el contexto de la flora microbiana corporal y los patógenos comunes en el ambiente. Como en muchas otras partes del cuerpo, si el sistema inmunitario no se usa con regularidad para controlar infecciones queda incapacitado. Los animales de laboratorio que de manera deliberada se hacen nacer y crían en condiciones “libres de gérmenes” son una prueba de ello. En comparación con los animales testigos, con flora intestinal normal, estos animales “gnotobióticos” tienen un sistema inmunitario atrofiado, con tejidos linfáticos secundarios más pequeños, menores concentraciones de inmunoglobulina sérica, y capacidad en general reducida de montar respuestas inmunitarias.

Linfocitos intraepiteliales Lu EC IEL

IEL

EC BM

IEL IEL

EC BM LP Fig. 10.9 Linfocitos intraepiteliales. La micrografía electrónica de la izquierda muestra un corte a través del epitelio mucoso. La orientación del epitelio mucoso se muestra esquemáticamente a la derecha. En la micrografía, dos linfocitos intraepiteliales (IEL) prominentes están flanqueados por células epiteliales (EC): El epitelio está separado de la lámina propia (LP) por una membrana basal (BM). Lu, luz intestinal. Amplificación ⫻ 8,000.

296

10-5

Capítulo 10: Defensas del cuerpo contra la infección

Linfocitos B y linfocitos T se destinan a tejidos linfáticos mucosos después de que encuentran su antígeno específico

Los linfocitos B y T vírgenes que emergen de los órganos linfáticos primarios hacia el torrente sanguíneo no están restringidos en su recirculación hacia los tejidos linfáticos secundarios asociados a mucosa o hacia el bazo y los ganglios linfáticos que protegen los tejidos no mucosos, sino que pueden recircular vía la linfa y la sangre a través de los compartimentos mucosos y sistémicos del sistema inmunitario. Como en los ganglios linfáticos y el bazo, los linfocitos B y T vírgenes entran en placas de Peyer y ganglios linfáticos mesentéricos desde la sangre a través de vénulas con endotelio alto, atraídos por las quimiocinas CCL21 y CCL19, que son liberadas por el órgano linfático y se unen al receptor CCR7 en linfocitos vírgenes. Si un linfocito virgen no encuentra su antígeno específico en una placa de Peyer o un ganglio linfático mesentérico, sale con la linfa eferente para continuar su recirculación. En contraste, si el linfocito reconoce antígeno específico es retenido en la placa de Peyer o el ganglio linfático mesentérico y activado para proliferar y diferenciarse en linfocitos efectores y de memoria. La activación se acompaña de la pérdida de CCR7 y la molécula de adhesión celular selectina L, y por tanto de la capacidad del linfocito de pasar de la sangre a tejidos linfáticos secundarios. En cambio, los linfocitos B y T activados en tejidos linfáticos mucosos expresan receptores de quimiocina y moléculas de adhesión celular que ahora los asignan a trabajar específicamente en tejidos mucosos. Los linfocitos B y T activados en una placa de Peyer salen con la linfa y viajan por los ganglios linfáticos mesentéricos y en conducto torácico a la sangre. Las células activadas en un ganglio linfático mesentérico salen en la linfa eferente y luego llegan a la sangre de modo similar. Una vez que están de vuelta en el torrente sanguíneo, estos linfocitos B y T activados en mucosas se dirigen al tipo de mucosa en que fueron activados e ingresan a ésta desde la sangre (figura 10-10). Por ejemplo, los linfocitos efectores de direccionamiento intestinal expresan la integrina α4:β7, que se une específicamente a la adresina vascular mucosa MadCAM-1 presente en células endoteliales de vasos sanguíneos de la pared intestinal. Los linfocitos son guiados al interior del tejido intestinal por la quimiocina CCL25, que es secretada por el epitelio del intestino delgado y se une al receptor CCR9 expresado por linfocitos efectores (figura 10-11, recuadro de la izquierda). Por esta ruta los linfocitos activados entran en la lámina propia, donde los linfocitos B se desarrollan en plasmocitos productores de IgA secretoria y los linfocitos T efectores activan macrófagos intestinales para mejorar su capacidad de fagocitar y destruir microorganismos de maneras que minimizan la inflamación. Los linfocitos T destinados a convertirse en linfocitos intraepiteliales expresan el receptor de quimiocina CCR9, pero en vez de la integrina α4:β7 de otros linfocitos T de direccionamiento intestinal, expresan la integrina αE:β7, que se une a cadherina E en la superficie de células epiteliales (figura 10-11, recuadro de la derecha). Esta interacción adhesiva permite a los linfocitos intraepiteliales intercalarse dentro de la capa de células del epitelio intestinal al tiempo que mantienen la función de barrera del epitelio. Sólo linfocitos que primero encuentran antígeno en el tejido linfático asociado a intestino son inducidos a expresar receptores de direccionamiento específico de intestino e integrinas. Esta inducción está bajo el control de las células dendríticas intestinales y es mediada por ácido retinoico, un derivado de la vitamina A producido por estas células. Los linfocitos T efectores activados en tejidos no mucosos también adquieren especificidades tisulares análogas. Por ejemplo, las células efectoras de direccionamiento dérmico expresan la integrina α4:β1 y el receptor de quimiocina CCR4. La especificidad tisular de los linfocitos efectores demanda que la vacunación contra infecciones intestinales se realice de un modo que envíe el antígeno a aquellos órganos linfáticos secundarios en que se producen las respuestas naturales al patógeno. Así, la vacuna contra la poliomielitis se istra por vía oral porque las infecciones naturales por ese virus se transmiten de persona a persona por ingestión del virus en materia fecal.

Prevención de infecciones en superficies mucosas

Los linfocitos vírgenes activados en una placa de Peyer dan origen a células efectoras que viajan en la linfa y la sangre para ingresan a la lámina propia del tejido mucoso

Placa de Peyer

VES

297

Figura 10.10 Los linfocitos activados en tejidos mucosos retornan a éstos como células efectoras. Los patógenos de la luz intestinal entran en una placa de Peyer a través de una célula M y son captados y procesados por células dendríticas. Los linfocitos T (en verde) y B (en amarillo) vírgenes entran en la placa de Peyer procedentes de la sangre en una vénula con endotelio alto. Los linfocitos vírgenes son activados por antígeno, tras lo cual se dividen y diferencian en células efectoras (en azul). Las células efectoras salen de la placa de Peyer en la linfa, y después de pasar por ganglios linfáticos mesentéricos llegan a la sangre, en la cual viajan de vuelta al tejido mucoso en que fueron activados. Las células efectoras pasan de la sangre a la lámina propia y el epitelio, donde realizan sus funciones: destrucción celular y secreción de citocinas en el caso de linfocitos T efectores, secreción de IgA en el caso de plasmocitos.

Tejido mucoso

Ganglio linfático mesentérico

Tejido no mucoso Corazón Linfa

Sangre

Los linfocitos T efectores de direccionamiento intestinal se unen al endotelio vascular intestinal e ingresan en la lámina propia

En la lámina propia, los linfocitos T de direccionamiento intestinal se unen a quimiocinas expresadas por el epitelio del intestino Epitelio

Lámina propia Selectina L

CCL25

MAdCAM-1

α4:β7

Cadherina E α E :β7

CCR9

Vaso sanguíneo

Endotelio

Figura 10.11 El direccionamiento de linfocitos T efectores al intestino es controlado por moléculas de adhesión y quimiocinas. La activación mediada por antígeno de linfocitos T en tejido linfático mucoso produce células efectoras que dejan su sitio de activación vía los linfáticos y luego regresan a tejido mucoso en la sangre. Este direccionamiento es mediado por integrina α4:β7 en la superficie de las células efectoras, la cual se une a MadCAM-1 en los vasos sanguíneos que irrigan tejido mucoso (recuadro de la izquierda). Una vez en la lámina propia, los linfocitos T son guiados por la quimiocina CCL25, que es producida por el epitelio mucoso y se une al receptor de quimiocina CCR9 en la superficie de los linfocitos T efectores. La interacción con el epitelio intestinal es reforzada por la integrina αE:β7 en la superficie de los linfocitos T efectores que se unen a la cadherina E de las células epiteliales.

298

10-6

Capítulo 10: Defensas del cuerpo contra la infección

Los linfocitos efectores activados en un tejido mucoso cualquiera recirculan por todos los tejidos mucosos

MadCAM-1 no se restringe a vasos sanguíneos intestinales sino que está presente en la vasculatura que irriga otros tejidos mucosos. Como resultado, los linfocitos B y T activados primero en el tejido linfático asociado a intestino pueden por ejemplo recircular como células efectoras hacia las vías respiratorias, y viceversa. Así, los tejidos linfáticos secundarios de las superficies mucosas forman una red unificada y exclusiva de recirculación para células efectoras que han sido activadas por microorganismos y antígenos en superficies mucosas. Los linfocitos B vírgenes activados en placas de Peyer y ganglios linfáticos mesentéricos experimentan de manera preferencial cambio de isotipo a IgA, la inmunoglobulina dominante en las secreciones mucosas. Este proceso es dirigido por la citocina denominada factor β de crecimiento transformante (TGF-β) y ocurre en los tejidos linfáticos organizados del intestino, utilizando los mismos mecanismos moleculares que en el bazo y los ganglios linfáticos sistémicos (Sección 4-15). Después de la activación y diferenciación, los linfocitos B expresan la integrina de direccionamiento mucoso α4:β7 y el receptor de quimiocina CCR9. Los linfocitos B efectores salen del tejido linfático secundario en la linfa eferente y viajan a la sangre. De aquí algunos regresarán a la lámina propia cerca de donde fueron activados, pero otros irán a la lámina propia de otros sitios de los mismos tejidos y también de diferentes tejidos. En la lámina propia los linfocitos B activados se diferencian en plasmocitos que sintetizan dímeros de IgA unidos por cadena J intacta. Éstos se secretan en el espacio subepitelial, desde donde experimentan transcitosis por acción del receptor de poliIg y son enviados a la superficie mucosa (Sección 9-12). Las células que expresan el receptor de poliIg son las células epiteliales inmaduras, o células madre, localizadas en la base de las criptas intestinales (figura 2-17). En madres en lactación, las células plasmáticas originados de linfocitos B que fueron estimulados en el intestino, las vías respiratorias y todos los demás tejidos mucosos se dirigirán a la glándula mamaria en lactación y aportarán su IgA dimérica a la leche materna. De este modo la IgA presente en la leche materna representará todas las respuestas de anticuerpos que la madre ha montado en fecha reciente contra microorganismos, alimentos e infecciones en todos los tejidos mucosos. El lactante recibirá IgA materna, que confiere amplia inmunidad protectora de mucosas dirigida contra la flora normal y los patógenos endémicos.

10-7

La IgA dimérica se une a patógenos en diversos sitios de los tejidos mucosos

En el capítulo 9 se vio el modo en que la IgA monomérica circula en la sangre y es producida en la médula ósea por plasmocitos derivados de linfocitos B activados en ganglios linfáticos sistémicos o el bazo. En contraste, la IgA dimérica es secretada en tejidos mucosos por células plasmáticas que derivan de linfocitos B activados en el sistema inmunitario mucoso. Las células plasmáticas individuales producen IgA monomérica o dimérica, y en general los antígenos que estimulan la producción de las dos formas no se superponen. La IgA dimérica puede unirse a antígenos y patógenos en varias localizaciones distintas. Si la infección ha penetrado la lámina propia, La IgA recién sintetizada puede unirse a microorganismos y llevarlos de vuelta a la luz intestinal por transcitosis (figura 10-12, primer recuadro). La mayor parte de la IgA, que se somete a transcitosis como anticuerpo libre, puede unirse a antígenos en compartimientos endosómicos, neutralizarlos y llevarlos a la luz (figura 10-12, segundo recuadro. Después de la transcitosis, la IgA libre se retiene en la superficie epitelial por interacción con el moco que cubre la superficie (Sección 9-12). Esto crea una cubierta de IgA en la superficie del epitelio, que se une a microorganismos e impide su fijación a células epiteliales, además de neutralizar sus toxinas y enzimas destructoras (figura 10-12, tercer recuadro). La IgA presente en la luz también puede unirse a células M y expe-

Prevención de infecciones en superficies mucosas

La IgA puede exportar toxinas y patógenos desde la lámina propia durante su secreción

La IgA es capaz de unirse a antígenos interiorizados en endosomas y neutralizarlos

La IgA secretoria presente en la superficie intestinal puede unirse a patógenos y toxinas y neutralizarlos

La IgA secretoria se une a patógenos en la superficie de las células M y los lleva al tejido linfático

299

La IgA secretoria capta antígeno en los endosomas de la célula M y los lleva al tejido linfático

Toxina

Capa mucosa

célula epitelial

Toxina

Lámina propia

Figura 10.12 La IgA secretoria puede unirse a patógenos en varios sitios. En la lámina propia, la IgA puede unirse a patógenos y antígenos y llevarlos a la luz intestinal por transcitosis (primer recuadro). Durante la transcitosis, la IgA libre puede unirse a patógenos y antígenos que se han interiorizado en endosomas (segundo recuadro). La IgA que se ha secretado y está presente en la superficie mucosa puede fijar

patógenos y toxinas en la luz intestinal (tercer recuadro). La IgA secretoria puede unirse a patógenos en la superficie de una célula M y, pasando a través de la célula M, llevarlos al tejido linfático secundario (cuarto recuadro). Cuando la IgA libre pasa a través de una célula M puede unirse a patógenos en los endosomas y llevarlos al tejido linfático secundario (quinto recuadro).

rimentar transcitosis de regreso al interior de la mucosa. De este modo, la IgA unida a un microorganismo puede marcarlo para su transporte a través de la célula M y entrega a un folículo o una placa de Peyer (figura 10-12, cuarto recuadro). Por último, la IgA libre interiorizada puede unirse a microorganismos y antígenos dentro de las células M y neutralizarlos antes de entregarlos a un tejido linfático secundario (figura 10-12, quinto recuadro). La IgA secretoria tiene escasa capacidad u oportunidad de activar complemento o actuar como opsina, y no puede inducir un estado de inflamación. En cambio ha evolucionado a una inmunoglobulina no inflamatoria que limita el de patógenos, comensales y productos alimentarios a las superficies mucosas, de una manera que evita el daño innecesario a estos delicados y vitales tejidos. Los anticuerpos específicos para bacterias comensales están bien representados en la IgA secretada en el intestino. Al restringir los organismos comensales a la luz del intestino y limitar el tamaño de su población, estos anticuerpos tienen un cometido crucial en el mantenimiento de la relación simbiótica con su hospedador humano.

10-8

Dos subclases de IgA tienen propiedades complementarias para el control de las poblaciones microbianas

Tanto la IgA monomérica como la dimérica pueden producirse como una de dos subclases o isotipos de IgA. Como se vio para las subclases de IgG (Sección 9-21), las dos subclases de IgA difieren principalmente en su región de bisagra, que es el doble de larga en la IgA1 (26 aminoácidos) que en la IgA2 (13 aminoácidos). La bisagra más larga en IgA1 hace a ésta más flexible que IgA2 para unirse a patógenos, y por tanto más capaz de utilizar múltiples sitios de unión a antígeno para unirse al mismo antígeno y llevarlo a un fagocito. La desventaja de la bisagra más grande de IgA1 es su mayos susceptibilidad a la escisión proteolítica. Algunos patógenos bacterianos importantes, como S. pneumoniae, M. meningitidis y H. influenzae, han desarrollado proteasas específicas que rompen la bisagra de IgA1 y por tanto separan las regiones Fc y Fab. Esto impide que el anticuerpo marque las bacterias para

300

Capítulo 10: Defensas del cuerpo contra la infección

su destrucción mediada por fagocitos. A veces ocurre exactamente el efecto opuesto: las bacterias cubiertas por fragmentos Fab de IgA1 se hacen más capaces de adherirse al epitelio mucoso, penetrar la barrera física y acceder a la lámina propia para lanzar una infección. En situaciones en que la IgA1 es ineficaz debido a la presencia de proteasas específicas, la síntesis de IgA2 ayuda a controlar la infección bacteriana. Aunque la bisagra de IgA2 es menos flexible, está muy protegida por carbohidrato unido de manera covalente, y hasta el momento las bacterias no han adquirido por evolución una proteasa capaz de escindir IgA2. En sangre, linfáticos y líquido extracelular del tejido conectivo, donde las poblaciones bacterianas son pequeñas y las proteasas específicas de IgA1 son una menor amenaza, la mayor parte de la IgA producida (93%) es del isotipo AgA1. En contraste, en el colon, donde las bacterias se encuentran en la máxima concentración y las proteasas específicas de IgA1 son ubicuas, la mayor parte de la IgA producida (60%) es del isotipo IgA2 (figura 10-13). Por lo general el cambio a la secreción de IgA va de IgM a IgA1, pero en presencia de la citocina de la familia del TNF llamada APRIL, el isotipo cambia de IgM a IgA2. En el colon las células epiteliales producen APRIL, que impulsa el cambio al isotipo IgA2 en los linfocitos B residentes. En general, la síntesis de IgA2 es mayor en los tejidos linfáticos mucosos que en el tejido linfático sistémico, pero las proporciones de plasmocitos que producen IgA1 e IgA2 también varían en grado considerable entre los diferentes tejidos mucosos (figura 10-13). Los tejidos más densamente poblados de microorganismos –los intestinos grueso y delgado, la boca (dotada de IgA por las glándulas salivales) y la mama en lactación (expuesta a la cavidad bucal del lactante, densamente contaminada)– son los que más se dedican a producir IgA2. Estas diferencias muestran que los diversos tejidos mucosos no son inmunológicamente equivalentes y que enfrentan distintos desafíos para balancear su carga de microorganismos comensales y patógenos productores de proteasas específicas de IgA1.

10-9

Los seres humanos con deficiencia selectiva de IgA no sucumben a la infección

Las dos subclases de IgA se producen de modo diferencial en los tejidos IgA1 %

IgA2 %

IgA1/A2 Cociente

Bazo, ganglios linfáticos periféricos, amígdalas

93

7

13.3

Mucosa nasal

93

7

13.3

Mucosa bronquial

75

25

3.0

Glándulas lagrimales (conductos lagrimales)

80

20

4.0

Glándulas salivales

64

36

1.8

Glándulas mamarias

60

40

1.5

Mucosa gástrica (estómago)

83

17

4.9

Duodeno-yeyuno (parte superior del intestino delgado)

71

29

2.4

Íleon (parte inferior del intestino delgado) Colon (intestino grueso)

60

40

1.5

36

64

0.6

Tejido

Figura 10.13 IgA1 e IgA2 se expresan de modo diferencial en los tejidos mucosos. Se muestran las proporciones relativas de células plasmáticas que producen IgA1 e IgA2 en cada tejido. El número de células plasmáticas se correlaciona directamente con la cantidad de anticuerpo que se produce y secreta. Datos cortesía de Per Brandtzaeg.

En la población caucásica (blanca), alrededor de una persona en 500 tiene escasa o nula IgA pero produce todos los demás isotipos de inmunoglobulina. Esta situación se denomina deficiencia selectiva de IgA. En afroamericanos la frecuencia del trastorno es veinte veces menor que en caucásicos, y en japoneses es todavía menor. De manera sorprendente, la mayoría de las personas con deficiencia de IgA son saludables, y a menudo desconocen que carecen de un anticuerpo que sus amigos y familiares producen en vastas cantidades. En al deficiencia de IgA, la falta de esta inmunoglobulina es compensada por una mayor producción de los otros isotipos (figura 10-14). El más importante de éstos es el IgM, que puede ser secretado por los tejidos mucosos mediante el mismo mecanismo que la IgA dimérica porque contiene la cadena J necesaria para unirse al receptor de poliIg. Así, la secreción de IgM pentamérica probablemente compensa la ausencia de IgA secretoria, al menos en el ambiente relativamente libre de parásitos de los países desarrollados. La salud y el vigor de las personas con deficiencia de IgA podría en parte reflejar el hecho de que en las so-

Porcentaje de linfocitos B productores de anticuerpo de cuatro isotipos distintos Individuos normales

Individuos con deficiencia de IgA

IgA

IgM

IgG

IgD

IgA

IgM

IgG

IgD

Glándulas nasales

69

6

17

8

0

20

46

34

Glándulas lagrimales y parótidas

82

6

5

7

0

21

22

57

Mucosa gástrica

76

11

13

0

0

64

35

1

Intestino delgado

79

18

3

0

0

75

24

1

Figura 10.14 Deficiencia selectiva de IgA. En la tabla se comparan individuos con producción normal de IgA e individuos con deficiencia selectiva de IgA. Se indican los porcentajes de linfocitos B productores de IgA, IgM, IgG e IgD en cuatro tejidos mucosos distintos. La cantidad de anticuerpo producida es proporcional al número de linfocitos B. Datos cortesía de Per Brandtzaeg.

Prevención de infecciones en superficies mucosas

ciedades industrializadas modernas comer alimentos cocinados y altamente procesados significa que el sistema inmunitario mucoso está bajo mucho menor presión de parásitos intestinales, como los gusanos (helmintos), los cuales tenían mucho mayor prevalencia en las sociedades del pasado y aún afectan a 2 000 millones de habitantes del planeta. En contraste, la neumopatía crónica es más común en personas con deficiencia de IgA en países industrializados, lo cual sugiere que la tendencia hacia menor calidad del aire en las ciudades en que viven la mayoría de las personas confiere cada vez más importancia a la función de la IgA. No están bien definidas las causas de la deficiencia selectiva de IgA, pero se piensa que son heterogéneas.

10-10 Las células del epitelio intestinal contribuyen a la defensa innata del intestino Las células del epitelio intestinal son muy activas en la captación de nutrimentos y otros materiales de la luz del intestino. Para detectar la presencia de bacterias en su citoplasma, las células epiteliales tienen detectores intracelulares llamados proteínas del dominio de oligomerización para unión a nucleótido (proteínas NOD), relacionadas estructuralmente con los receptores tipo Toll (Sección 2-11). NOD1 reconoce un tripéptido muramilo que contiene ácido diaminopimélico, el cuál sólo se encuentra en las paredes celulares de las bacterias gramnegativas. NOD2 reconoce un dipéptido muramilo presente en los peptidoglucanos de la mayoría de las paredes celulares bacterianas. La unión a su ligando hace que una proteína NOD forme oligómeros que activan la proteincinasa RICK. La RICK activada a su vez inicia la vía de señalización de NFκB en la célula epitelial (figura 10-15), lo cual hace que ésta produzca y libere citocinas, quimiocinas y las defensinas antibacterianas (véase la sección 2-9). Las defensinas destruyen las bacterias, mientras que las quimiocinas atraen neutrófilos (vía la quimiocina CXCL8), monocitos (vía CCL3), eosinófilos (vía CCL4), linfocitos T (vía CCL5) y células dendríticas inmaduras (vía CCL20). De esta manera, el inicio de la infección desencadena un influjo de células inflamatorias y linfocitos al interior de la mucosa desde la sangre, lo cual constituye la base de una respuesta inmunitaria innata y da el potencial para generar una respuesta inmunitaria adaptativa en caso necesario.

10-11 Las infestaciones intestinales por helmintos provocan intensas respuestas inmunitarias mediadas por Th2 Virtualmente todos los seres humanos, excepto los que viven en los países desarrollados, tienen el intestino poblado por helmintos (gusanos) parásitos. Estas infestaciones pueden causar enfermedad debilitante crónica. Los parásitos producen enfermedad al competir con el hospedador por nutrimentos o al causar daño local a células epiteliales o vasos sanguíneos. La respuesta inmunitaria del huésped contra estos parásitos también puede tener efectos dañinos. La naturaleza de la respuesta inmunitaria a un helminto depende del ciclo vital del parásito. Algunos permanecen en la luz del intestino, otros ingresan en las células epiteliales y las colonizan, y otros más invaden más allá del intestino y pasan parte de su ciclo vital en otro tejido, como hígado, pulmones o músculo. Es característico de la inmunidad a casi todas las infestaciones helmínticas que una respuesta dominada por linfocitos T CD4 Th2 sea protectora, y que una respuesta dominada por linfocitos T CD4 Th1 no elimine al patógeno y produzca una reacción inflamatoria que daña los tejidos mucosos del hospedador (figura 10-16). El sesgo hacia una respuesta Th2 es causado por productos del gusano que influyen en las células dendríticas que presentan antígenos helmínticos. A su vez, estas células dendríticas influyen en los linfocitos T vírgenes activados por ellas para diferenciarse principalmente en linfocitos Th2. Las citocinas características que las células Th2 producen hacen entonces que los linfocitos B cambien a la manufactura del isotipo IgE (Sección 9-9), y también convocan eosinófilos y mastocitos a la pared del intestino. Por ejemplo, IL-5 convoca eosinófilos, que al activarse por la unión de antígenos helmínticos a IgE liberan proteína básica mayor y otras moléculas citotóxicas que dañan a los gusanos y los destruyen. Los mastocitos activados por antígenos helmínticos unidos a IgE liberan mediadores tales como histamina que hacen que

301

Las proteínas NOD2 en el citosol de los enterocitos reaccionan a productos bacterianos activando NFkB

NOD2 Dipéptido muramilo

RICK NFκB

Figura 10.15 Las proteínas NOD permiten a los enterocitos detectar bacterias intracitoplásmicas. Las proteínas NOD presentes en el citoplasma de las células del epitelio intestinal se unen a dipéptidos muramilo de las paredes celulares bacterianas y causan la activación de NFκB. Esto induce a las células epiteliales a producir quimiocinas, citocinas y defensinas. Las funciones que las proteínas NOD realizan en el citoplasma son análogas y complementarias a las realizadas por los receptores tipo Toll en superficies celulares y endosomas.

302

Capítulo 10: Defensas del cuerpo contra la infección

Los infocitos T CD4 vírgenes activados durante la helmintosis pueden diferenciarse en linfocitos efectores Th1 o Th2

Funciones efectoras de linfocitos Th2 Los linfocitos Th2 producen IL-13, la cual induce la reparación de células epiteliales y la producción de moco

La IL-5 producida por linfocitos Th2 convoca y activa eosinófilos

Los linfocitos Th2 inducen a los linfocitos B a producir IgE

Funciones efectoras de linfocitos Th1 Los linfocitos Th2 inducen la convocación de mastocitos vía IL-3, IL-9. IgE específica arma a los mastocitos contra los helmintos

Los linfocitos Th1 activan macrófagos

Los linfocitos Th1 activan linfocitos B para producir IgG2a

Recambio IL-13

IL-5

IL-4

IL-9

IFN-γ

IL-3

Moco Célula caliciforme

El mayor recambio y movimiento celular ayuda a desprender células epiteliales parasitadas. El moco impide la adhesión y acelera la expulsión del parásito

IgG2a

IgE

Los eosinófilos producen MBP, que destruye parásitos. También pueden mediar la ADCC empleando Ig específica de parásito

La IgE arma mastocitos y eosinófilos para el reconocimiento de antígenos parasitarios

Los mastocitos producen mediadores como histamina, TNF-α y MM. Éstos convocan células inflamatorias y remodelan la mucosa

EFECTOS PROTECTORES Figura 10.16 Respuestas protectora y patológica a los helmintos intestinales. Una característica de las respuestas de linfocitos T CD4 es que pueden polarizarse, ya sea hacia una respuesta Th2, protectora (primeros cuatro recuadros), o hacia una respuesta Th1 (dos últimos recuadros), que aumenta la enfermedad y el malestar

Los productos de los macrófagos activados causan daño y remodelación tisulares

Anticuerpos fijadores de complemento

DAÑO DEL HUÉSPED del hospedador humano. Las respuestas Th2 pueden llevar a la expulsión del parásito, mientras que las respuestas Th1 llevan a la infección persistente y la inflamación crónica del intestino. ADCC, citotoxicidad celular mediada por anticuerpo; MBP, proteína básica mayor; MM, metaloproteinasa de la matriz.

el músculo liso de la pared intestinal se contraiga, lo que ayuda a expulsar los gusanos (Sección 9-24). Las citocinas Th2 también incrementan la producción de moco por las células caliciformes, incrementan la contractilidad de las células del músculo liso intestinal, y aumentan la migración y el recambio de células epiteliales (figura 10-16).

Resumen Las superficies mucosas del cuerpo cubren órganos vitales que transfieren materiales e información entre el cuerpo humano y su ambiente. En comparación con la piel, las superficies mucosas son mucho más grandes y vulnerables a la infección.

Memoria inmunitaria e inmunorrespuesta secundaria

Características distintivas del sistema inmunitario de mucosas Características anatómicas

Interacciones estrechas entre epitelios mucosos y tejidos linfáticos Compartimientos bien delimitados de tejido linfático difuso y estructuras más organizadas como placas de Peyer, folículos linfáticos aislados y amígdalas Mecanismos especializados de captación de antígeno aportados por células M en placas de Peyer y amígdalas

Mecanismos efectores

Predominan linfocitos T efectores activados, aun en ausencia de infección

Los plasmocitos están en los tejidos en que se requieren anticuerpos Ambiente inmunorregulatorio

Regulación a la baja dominante y activa de inmunorreacciones inflamatorias a alimento y otros antígenos ambientales innocuos Macrófagos inhibitorios y células dendríticas inductoras de tolerancia

En consecuencia, alrededor de 75% de los recursos celulares del sistema inmunitario se dedican a defender las mucosas. Los mecanismos y el carácter de la inmunidad adaptativa en tejidos mucosos, como lo ejemplifica el intestino, difieren en varios aspectos importantes de la inmunidad adaptativa en otros tejidos (figura 1017). Los tejidos linfáticos secundarios, que se incorporan directamente en la pared intestinal, muestrean de manera continua el contenido de la luz del intestino y estimulan respuestas inmunitarias adaptativas contra patógenos, comensales y alimento. Los linfocitos T efectores generados pueblan el epitelio y la lámina propia del intestino, y las células plasmáticas producen IgA dimérica que es llevada por transcitosis a la luz, donde recubre la superficie mucosa. En el intestino sano hay una respuesta inmunitaria adaptativa crónica, que no es de naturaleza inflamatoria. Esta respuesta, en combinación con los mecanismos de la inmunidad innata, asegura que los microorganismos se confinen a la luz intestinal y no superen la barrera mucosa.

Memoria inmunitaria y respuesta inmunitaria secundaria Una vez que se ha visto el modo en que se inician las inmunorrespuestas en los tejidos linfáticos sistémicos y mucosos, se considerará ahora el desarrollo de memoria inmunitaria a largo plazo contra un patógeno. Una inmunorreacción primaria exitosa sirve para tres fines. Elimina la infección, fortalece temporalmente las defensas para prevenir la reinfección, y establece un estado de memoria inmunitaria a largo plazo. Esto último asegura que infecciones ulteriores por el mismo patógeno provoquen una respuesta inmunitaria secundaria más rápida e intensa. Este estado anamnésico o respuesta de memoria es producido por anticuerpo circulante y clonas expandidas de linfocitos B y T longevos que se forman durante la respuesta primaria. En una persona con memoria inmunitaria, una segunda infección suele eliminarse antes de que produzca síntomas. Incluso en el caso de patógenos que causan alta mortalidad en una primera infección, por ejemplo el virus de la viruela, se produce poca enfermedad o mortalidad en la segunda exposición. El objetivo de la vacunación es producir un estado de memoria inmunitaria contra un patógeno dado antes de que éste se detecte. Las respuestas inmunitarias secundarias generadas en todos los tejidos linfáticos secundarios –sistémicos y mucosos– pueden terminar la infección y proporcionar memoria inmunitaria.

303

Figura 10.17 Características distintivas de a inmunidad adaptativa en tejidos mucosos.

304

Capítulo 10: Defensas del cuerpo contra la infección

10-12 Los anticuerpos que se forman durante una respuesta inmunitaria primaria impiden la reinfección por varios meses después de la enfermedad Después de que la respuesta inmunitaria primaria termina exitosamente una infección, en la sangre y la linfa o en las superficies mucosas están presentes concentraciones elevadas de anticuerpo específico de patógeno de alta afinidad (figura 10-18 y figura 1-26). Estas concentraciones son mantenidas durante varios meses por células plasmáticas que reponen el anticuerpo que se consume o degrada. Muchas enfermedades infecciosas son estacionales, y durante el invierno una persona puede exponerse repetidamente al mismo virus del resfriado en un lapso de semanas o meses, y el virus circula entre familiares, amigos, compañeros de trabajo y la comunidad en general. Durante este periodo, los anticuerpos que se producen contra un resfriado que se contrae al principio de la estación impiden que la persona se reinfecte con el mismo virus. El anticuerpo da inmunidad protectora. Un segundo resfriado que se experimente durante el invierno casi siempre se deberá a una infección por un tipo diferente de virus del resfriado. Después de que una infección se elimina con éxito, en los tejidos o las superficies mucosas habrá anticuerpos específicos de patógeno de alta afinidad. Si el patógeno vuelve a invadir durante este periodo de inmediato será cubierto de IgA o IgG, o capturado por la IgE unida a mastocitos y eosinófilos. Los virus serán neutralizados por anticuerpo y no podrán infectar células, las bacterias se opsonizarán con anticuerpo y complemento y se enviarán para su destrucción a los receptores de Fc y receptores de complemento de los fagocitos, y los parásitos serán destruidos o expulsados por la acción de mastocitos y eosinófilos activados por IgE específica para parásitos. Tales organismos invasores se eliminan a través de las acciones combinadas de anticuerpo específico e inmunidad innata. En estas circunstancias, el patógeno tiene escasa oportunidad de prosperar y multiplicarse, de modo que la carga patogénica nunca alcanza un nivel al cual los linfocitos sean activados por antígeno para generar una respuesta inmunitaria secundaria (figura 10-18).

Respuesta inmunitaria adaptativa primaria

Inmunidad protectora

Respuesta inmunitaria adaptativa secundaria

Memoria inmunitaria (Im)

Inmunidad protectora

Im

Anticuerpo Linfocitos T efectores

Primera infección

1 2 3 1 2 3 4 Tiempo (semanas) Meses Exposición repetida a patógeno: infecciones abortadas

Figura 10.18 Historia de la infección por un patógeno. Considérese la historia de la infección de un estudiante por un patógeno. La primera infección del estudiante por el patógeno no fue detenida por la inmunidad innata y por tanto se desarrolló una respuesta inmunitaria adaptativa primaria. La producción de linfocitos T efectores y anticuerpos terminó la infección. Los linfocitos T efectores se desactivaron pronto, pero los anticuerpos persistieron, y dieron inmunidad protectora que previno la reinfección a pesar de la exposición frecuente a compañeros infectados. Un año después, las concentraciones de

1

Años

2

30

32

Meses

34

36

Segunda infección anticuerpo habían disminuido y era más probable que el patógeno estableciera una infección. Cuando ocurrió una segunda infección, se produjo una inmunorrespuesta secundaria mucho más rápida e intensa; esto eliminó al patógeno antes de que tuviera oportunidad de dañar tejidos o causar enfermedad significativa. Esta intensa respuesta fue mediada por linfocitos T y B específicos de patógeno longevos que se habían acumulado durante la inmunorrespuesta primaria. El sistema inmunitario del estudiante había retenido un “recuerdo” (memoria) de esa primera infección.

Memoria inmunitaria e inmunorrespuesta secundaria

305

Casi todos las células plasmáticas producidas en la respuesta primaria viven sólo unos cuantos meses. Después de que mueren, la cantidad de anticuerpo específico de patógeno en el cuerpo declina gradualmente por degradación, y luego de un año habrá desaparecido casi por completo. En el invierno, después de una primera infección por el virus del resfriado, este anticuerpo residual suele ser insuficiente para detener la reinfección por el mismo virus. En ese caso la infección provocará una respuesta inmunitaria secundaria que depende de la memoria inmunitaria.

10-13 La memoria inmunitaria es mantenida por clonas de linfocitos T y B de memoria longevos Cuando ha declinado la concentración de un anticuerpo específico de patógeno producido durante una respuesta inmunitaria primaria, las defensas inmunes se relajan y el potencial del patógeno de restablecer una infección aumenta. En el caso de una enfermedad estacional, la reinfección podría ocurrir un año después de la primera infección. Aún entonces, la concentración residual de anticuerpos, en combinación con la inmunidad innata, podría ser suficiente para prevenir el establecimiento de una infección. Sin embargo, si eso no ocurre, el patógeno prosperará y se multiplicará y la infección volverá a propagarse a tejidos linfáticos secundarios. Pero esta vez estimulará una respuesta inmunitaria mucho más intensa y rápida: una respuesta inmunitaria secundaria. Durante una respuesta inmunitaria primaria, la expansión clonal de linfocitos T específicos de patógeno da origen tanto a células efectoras que detienen la infección como a linfocitos T de memoria y linfocitos B de memoria, longevos, que constituirán la base de la futura protección contra el patógeno (figura 10-19). En la respuesta inmunitaria secundaria, esas células de memoria son activadas por antígeno para proliferar y diferenciarse en células efectoras. Las interacciones moleculares y celulares que generan la respuesta inmunitaria secundaria son muy similares a las que ocurren en la respuesta primaria. Las diferencias radican en las mayores velocidad e intensidad de la respuesta secundaria. Varios factores contribuyen a esta diferencia: las células de memoria son más sensibles a la infección, se activan más fácilmente y abundan más que los linfocitos vírgenes específicos para el mismo patógeno. Los linfocitos T de memoria también han experimentado cambio de isotipo y maduración de afinidad (véase el capítulo 9), y de este modo producirán anticuerpos más eficaces que la IgM generada al principio de la infección primaria

La infección por un patógeno activa linfocitos T y B vírgenes Virus

Linfocito T

Linfocito B

Célula dendrítica

La mayoría de las células activadas se convierten en células efectoras efímeras

Algunas células activadas se convierten en células de memoria longevas

Linfocito T efector

Célula blanco

Plasmocito

Linfocito T

Linfocito B

Figura 10.19 Durante una respuesta inmunitaria primaria se producen tanto linfocitos B y T efectores como linfocitos B y T de memoria.

306

Capítulo 10: Defensas del cuerpo contra la infección

por el patógeno. En consecuencia, la infección es eliminada con rapidez por la respuesta secundaria, con pocos síntomas de enfermedad o ninguno. En el transcurso de la respuesta inmunitaria secundaria, los linfocitos B de memoria activados por patógeno se afinan aún más por hipermutación somática y maduración de afinidad de sus inmunoglobulinas. En consecuencia, la población de linfocitos B de memoria generada durante la respuesta secundaria, y disponible para una futura tercera respuesta inmunitaria al patógeno, está mejorada respecto a los linfocitos B de memoria producidos en la respuesta primaria. De este modo, cada infección sucesiva por el patógeno mejora las defensas de la inmunidad adaptativa. El fenómeno de memoria inmunitaria es ilustrado por el clásico estudio epidemiológico realizado en el siglo XIX por Peter Panum con los habitantes de las Islas Faroes en el Atlántico Norte, quienes en 1781 fueron afectados gravemente por una epidemia de sarampión que los infectó a todos. Más de 60 años después, en 1846, cuando el virus del sarampión se introdujo de nuevo en las islas, casi todos los 5 000 habitantes nacidos después de la epidemia original sufrieron la enfermedad. Los 98 sobrevivientes de la epidemia de 1781 fueron resistentes, al retener memoria inmunitaria que previno que la segunda exposición al virus se convirtiera en una infección establecida y causara enfermedad.

Después de la vacunación, la concentración sanguínea de anticuerpo específico de virus vacunal aumenta con rapidez hasta un valor máximo, y en el transcurso de los 12 meses siguientes disminuye a alrededor de 1% del máximo. Este nivel de estado estable se mantiene hasta por 75 años, y posiblemente de por vida (figura 10-20, recuadro superior). Dado que los anticuerpos individuales no sobreviven por tanto tiempo, el mantenimiento de este valor significa que algunas células plasmáticas o linfoblastos B efectores deben permanecer activos en la producción de anticuerpo específico de virus vacunal durante toda la vida. En efecto, esto es lo que ocurre. Después de la vacunación, el número de linfocitos B específicos del virus en la sangre también aumenta con rapidez hasta un valor máximo y luego declina durante un periodo de 10 años para alcanzar un nivel estable de alrededor de 10% del máximo, que se mantiene de por vida. Estas células representan una reserva de linfocitos B de memoria que podrían usarse para reaccionar a la infección por virus de la viruela o a una vacunación ulterior con el virus vacunal. La vacunación también causa la formación de reservas de linfocitos T CD4 (figura 10-20, recuadro inFigura 10.20 Retención de anticuerpos y linfocitos T específicos del virus vacunal de la viruela después de la vacunación. Continua habiendo anticuerpos específicos contra el virus vacunal de la viruela hasta por 75 años después de la última exposición a ese virus, el sustituto de la viruela que se usa en la vacuna (recuadro superior). Los números representan unidades internacionales (IU) de anticuerpo, una manera estandarizada de medir una respuesta de anticuerpos. Muchos individuos vacunados retienen poblaciones de linfocitos T CD4 y CD8 específicos de virus vacunal (recuadro inferior). Sólo se observan pequeñas diferencias entre individuos que se vacunan una (barras azules) o dos veces (barras rosas). Cortesía de Mark Slifka.

400 40 4 Vacunados

0.4

No vacunados

0.04

Porcentaje de individuos con memoria de linfocitos T específicos del virus vacunal

El objetivo de la vacunación es inmunizar a las personas con una forma benigna de un patógeno e inducir memoria inmunitaria, de modo que cualquier infección por el patógeno real se encuentre con una respuesta inmunitaria secundaria que termine la infección antes de que cause enfermedad. Alguna vez el virus de la viruela fue un eficaz asesino: de 1850 a 1979 murieron alrededor de mil millones de personas por su causa. Durante ese periodo, los programas de vacunación mundial redujeron de manera progresiva la propagación del virus, hasta el punto en que en 1972 la vacunación masiva se suspendió en EUA, y en 1979 el virus de la viruela estaba erradicado en todo el mundo. En la actualidad, alrededor de la mitad de la población de EUA está vacunada. Dado que ningún grupo se ha expuesto a la viruela, la comparación de ambos grupos revela mucho acerca de la memoria inmunitaria al virus usado en la vacuna.

Anticuerpo específico del virus (IU)

10-14 La vacunación contra un patógeno puede generar memoria inmunitaria que persiste de por vida

0

100 80

20 40 60 80 Años desde la vacunación Linfocitos T CD4

60 40 20 0

60

Linfocitos T CD8

40 20 0

20–30 31–50 51–75 Intervalo de edades desde la última vacunación

Memoria inmunitaria e inmunorrespuesta secundaria

307

termedio) y linfocitos T CD8 (figura 10-20, recuadro inferior) de memoria capaces de persistir hasta por 75 años. Como en el caso de los linfocitos B de memoria, son estas reservas de linfocitos T de memoria las que se usarían para reaccionar al virus de la viruela o a una infección subsecuente por el virus vacunal. No toda la inmunidad protectora es tan persistente como la inducida por la vacuna de la viruela o el virus del sarampión. Por ejemplo, después de la vacunación contra la difteria, un patógeno bacteriano, la concentración sanguínea de anticuerpos antidiftéricos protectores se reduce a la mitad en unos 19 años (en comparación, la vida media de la protección contra el sarampión se estima en 200 años).

10-15 Los linfocitos T de memoria específicos de patógeno son más abundantes y producen mejores anticuerpos que los linfocitos B vírgenes Durante una infección primaria, la proliferación y diferenciación de linfocitos B específicos de antígeno producen grandes cantidades de células plasmáticas secretoras de anticuerpo para enfrentar la infección en curso, y un número menor de linfocitos B de memoria para enfrentar infecciones futuras. Los primeros anticuerpos que se producen en la respuesta primaria son IgM de baja afinidad, pero a medida que avanza la respuesta, mediante hipermutación somática, maduración de afinidad y cambio de isotipo se producen IgG, IgA e IgE de alta afinidad (capítulo 9). Los linfocitos B de memoria se derivan de las clonas de linfocitos B productores de los anticuerpos de más alta afinidad. Unas pocas semanas después de que se ha eliminado una infección primaria, el número de linfocitos B de memoria alcanza un máximo, que se mantiene de por vida. En una segunda infección, 10 a 100 veces más linfocitos B específicos de patógeno responden comparados con los linfocitos B vírgenes que respondieron en la respuesta primaria. Por estos diversos mecanismos, la cantidad y calidad de los anticuerpos producidos en la respuesta secundaria son mucho mejores que en la respuesta primaria (figura 10-21). Los linfocitos B de memoria también son más sensibles que los linfocitos B vírgenes a la presencia de antígeno específico, y asimismo pueden responder con mayor rapidez que los linfocitos B vírgenes. La mayor afinidad de sus receptores antigénicos hace a los linfocitos B de memoria más eficientes que los linfocitos B vírgenes para fijar e interiorizar antígeno con fines de procesamiento y presentación a linfocitos T colaboradores. Los linfocitos B de memoria también expresan mayores concentraciones de MHC clase II y moléculas coestimuladoras en su superficie comparados con los linfocitos B vírgenes, lo cual hace más eficientes sus interacciones análogas con linfocitos T colaboradores específicos de antígeno. Esto tiene dos efectos. Primero, una población de patógenos más pequeña es suficiente para inducir una respuesta de linfocitos B, que por tanto ocurrirá en una fase más temprana de la infección que en la respuesta primaria. En segundo lugar, una vez que se activan, los linfocitos B de memoria tardan menos tiempo que los linfocitos B vírgenes activados en diferenciarse en células plasmáticas. En la respuesta secundaria, puede detectarse nuevo anticuerpo en la sangre después de sólo cuatro días, en comparación con los ocho días que son necesarios en la respuesta primaria.

Fuente de linfocitos B Donador no inmunizado Respuesta primaria

Donador inmunizado Respuesta secundaria

Frecuencia de linfocitos B específicos de antígeno

1 in 104 – 1 in 105

1 in 102 – 1 in 103

Isotipo de anticuerpo producido

IgM, IgG, IgA, IgE

IgG, IgA, IgE

Afinidad de anticuerpo

Baja

Alta

Hipermutación somática

Baja

Alta

Figura 10.21 Comparación de las poblaciones de linfocitos B que participan en las respuestas inmunitarias primaria y secundaria. Las características clave que hacen a la respuesta secundaria más intensa que la primaria están el mayor número de linfocitos B específicos de antígeno al inicio de la respuesta secundaria y el uso preferente de clonas de linfocitos B con cambio de isotipo que expresan inmunoglobulinas de mayor afinidad como resultado de hipermutación somática y maduración de afinidad.

Capítulo 10: Defensas del cuerpo contra la infección

Figura 10.22 La cantidad y afinidad de anticuerpo aumenta después de inmunizaciones sucesivas con el mismo antígeno. Se muestran los resultados de un experimento con ratones en el que se imita el desarrollo de anticuerpos específicos cuando una persona recibe una serie de tres inmunizaciones (1a, 2a y 3a) con la misma vacuna. El recuadro superior muestra el modo en que las cantidades de IgM (en verde) e IgG (en azul) presentes en el suero cambian con el tiempo. El recuadro inferior muestra los cambios que ocurren en afinidad promedio de anticuerpo. Nótese que el eje vertical de cada gráfica tiene escala logarítmica, porque los cambios observados en la concentración y afinidad de anticuerpo son muy grandes.

Cantidad de anticuerpo 10,000

Concentración (μg/ml)

308

IgG

1000 100 10

IgM

1 0.1 0.01

10-16 La activación de una respuesta secundaria implica interacciones célula-célula como las que activan la respuesta primaria

Afinidad de anticuerpo

1010

Los linfocitos B de memoria que han captado y endocitado antígeno presentan complejos péptido:MHC clase II a sus linfocitos T colaboradores análogos, que rodean e infiltran los centros germinales. El o entre linfocitos B presentadores de antígeno y linfocitos T colaboradores lleva a un intercambio de señales activadoras y la proliferación tanto de linfocitos B específicos de antígeno activados como de linfocitos T colaboradores. La competencia por la unión a antígeno impulsa la activación selectiva de aquellos linfocitos B cuyas inmunoglobulinas tienen las máximas afinidades por antígeno. Como en la respuesta primaria, algunas de estas células se convierten de inmediato en células plasmáticas, mientras que las otras se desplazan a los folículos y participan en una reacción de centro germinal (sección 9-7). Aquí ingresan en una segunda ronda de proliferación durante la cual experimentan hipermutación somática y ulterior cambio de isotipo seguido de maduración de afinidad. En consecuencia, la afinidad promedio de los anticuerpos producidos en la respuesta secundaria aumenta muy por encima de la propia de los anticuerpos producidos en la respuesta primaria (figura 10-22).

10-17 Sólo linfocitos B de memoria, no linfocitos B vírgenes, participan en la respuesta inmunitaria secundaria La respuesta inmunitaria adaptativa secundaria a un patógeno implica la activación de clonas de linfocitos B de memoria producidas en la respuesta primaria. La activación de linfocitos B vírgenes específicos para el patógeno no está permitida en la respuesta inmunitaria secundaria. Esta supresión activa es mediada por inmunocomplejos compuestos por el patógeno unido a anticuerpos producidos por linfocitos B estimulados en la respuesta primaria. Los complejos se unen al receptor del linfocito B de linfocitos B vírgenes específicos de patógeno y también al receptor de Fc inhibitorio, FcγRIIBI, que se expresa en linfocitos B vírgenes pero no en linfcitos B de memoria. Esta formación de enlaces cruzados entre el receptor del linfocito B y el receptor de Fc envía una señal negativa que inhibe la activación del linfocito B virgen específico de patógeno (figura 10-23). El beneficio de esta regulación negativa

Afinidad (M –1)

10 9

Una respuesta inmunitaria secundaria sólo se produce si en patógeno reinfectante supera las defensas de la inmunidad innata y la concentración de estado estable del anticuerpo específico. En estas circunstancias, el patógeno expande su número y es llevado a los tejidos linfáticos secundarios por células dendríticas. Los linfocitos T de memoria difieren de los linfocitos T vírgenes en dos aspectos que incrementan la rapidez de la respuesta secundaria. Primero, algunos recirculan a tejidos periféricos, en vez de hacerlo por órganos linfáticos secundarios, y de este modo pueden ser activados directamente en el sitio de infección por células dendríticas y macrófagos que presentan su antígeno específico. En segundo lugar, sus requerimientos de activación son menos estrictos que los propios de los linfocitos B vírgenes porque no necesitan de coestimulación a través de CD28. Los linfocitos B de memoria recirculan de modo similar a los linfocitos B y, como en la respuesta primaria, la respuesta secundaria de linfocitos B comienza en un tejido linfático secundario en la interfaz entre la zona de linfocitos B y la zona de linfocitos T. Aquí la activación y proliferación de linfocitos B es impulsada por interacciones análogas con linfocitos T CD4 efectores producidos por linfocitos T activados por patógeno.

IgG

10 8 10 7 10 6

IgM

10 5 10 4 1

1a

2

3

4

2a

5

6

3a

Inmunización

Tiempo después de la primera inmunización (semanas)

7

8

Memoria inmunitaria e inmunorrespuesta secundaria

Respuesta primaria El linfocito B virgen se une a patógeno

Respuesta secundaria El linfocito B virgen se une a patógeno cubierto de anticuerpo específico

El linfocito B de memoria se une a patógeno cubierto de anticuerpo específico

Fcγ R IIB1 Linfocito B

El linfocito B virgen se activa y convierte en una célula plasmática productor de anticuerpo Producción de anticuerpos IgM de baja afinidad

El linfocito B virgen recibe una señal negativa para impedir su activación No ocurre la producción de anticuerpos IgM de baja afinidad

El linfocito B de memoria se activa y convierte en una célula plasmática productor de anticuerpo Producción de anticuerpos IgG, IgA e IgE de alta afinidad

es que impide la producción de anticuerpos IgM de baja afinidad en lo que sería una recapitulación dispendiosa de la respuesta primaria, que además interferiría en la respuesta secundaria. En cambio, los recursos se concentran en mejorar los anticuerpos IgG, IgA e IgE (con cambio de isotipo y maduración de la afinidad) que se produjeron durante la respuesta primaria.

10-18 La inhibición de linfocitos B vírgenes mediada por inmunocomplejos se usa para prevenir la anemia hemolítica del neonato La inhibición de linfocitos B vírgenes por inmunocomplejos recibe uso práctico para prevenir la anemia hemolítica del neonato, también llamada enfermedad hemolítica del neonato. Esta enfermedad afecta a familias en las cuales el padre es positivo para el antígeno eritrocítico polimórfico denominado Rhesus (Rh), y la madre es negativa. Durante un primer embarazo en que se forma un producto Rh+, los eritrocitos fetales cruzan la placenta y estimulan el sistema inmunitario de la madre para producir anticuerpos antiRh. Los anticuerpos generados en esta respuesta primaria causan poco daño al feto, porque son principalmente IgM de baja afinidad que no cruza la placenta (figura 10-24, recuadro de la izquierda). Sin embargo, durante un segundo embarazo con producto Rh+, los eritrocitos fetales vuelven a cruzar la placenta e inducen una respuesta secundaria contra Rh. Esto causa la formación de anticuerpo más abundante, que ahora es IgG de alta afinidad transportado a través de la placenta por FcRn (Sección 9-14). Estos anticuerpos cubren los eritrocitos fetales y causan su eliminación por los macrófagos en el bazo. Cuando nacen estos bebés tienen anemia grave, con muchos otros posibles efectos secundarios (figura 10-24, recuadro central). La anemia hemolítica del neonato es más común en caucásicos, entre los cuales 16% de las madres son Rh– y 84% de los bebés son Rh+, compárados con africanos o asiáticos, entre los cuales menos de 1% de la población es Rh–. Para prevenir la anemia hemolítica del neonato, a las mujeres Rh– que podrían producir anticuerpos antiRh se les inyecta anticuerpo IgG antiRh humano purificado, también llamado RhoGAM, durante la semana 28 del embarazo. La cantidad de anticuerpo infundida es suficiente para cubrir todos los eritrocitos fetales que cruzan la placenta hacia la circulación materna. Dado que todo el antígeno Rh en la circulación materna está en la forma de complejos con IgG humana, se impide la activación de los linfocitos B vírgenes específicos de Rh de la madre (figura 10-24,

309

Figura 10.23 El anticuerpo IgG suprime la activación de linfocitos B formando enlaces cruzados entre el receptor del linfocito B y FcγRIIB1 en la superficie del linfocito B. En una respuesta inmunitaria primaria, la unión de un patógeno a un receptor antigénico de un linfocito B virgen envía una señal que activa la célula para que se convierta en una célula plasmática productora de anticuerpo (recuadro de la izquierda). En una respuesta secundaria, en la cual el receptor antigénico y el receptor de Fc FcγRIIB1 en un linfocito B virgen pueden formar enlaces cruzados con un patógeno cubierto de IgG, esto envía una señal negativa que impide la activación del linfocito (recuadro intermedio). En contraste, la formación de enlaces cruzados entre el receptor antigénico y FcγRIIB1 en un linfocito B de memoria activa la célula para convertirse en una célula plasmática productora de anticuerpo (recuadro de la derecha).

310

Capítulo 10: Defensas del cuerpo contra la infección

Primer embarazo de una – + madre Rh con feto Rh

Eritrocito fetal

Segundo embarazo y posteriores de una madre Rh– con feto Rh+

Primer embarazo y posteriores de una madre + Rh– con feto Rh la cual recibe IgG antiRh

Antígeno Rh E

E

E

anti-Rh IgG

IgG antiRh Fcγ R IIB1

E materno sin Rh E

Linfocito B

IgG

E

E Linfocito B de memoria

Respuesta inmunitaria primaria, IgM más cantidades reducidas de IgG de baja afinidad

Respuesta inmunitaria secundaria, abundante IgG de alta afinidad que experimenta transcitosis a la circulación fetal

La Respuesta inmunitaria primaria contra Rh es inhibida por la presencia de IgG específica de Rh

Destrucción mínima de eritrocitos fetales por IgG antiRh

Destrucción masiva de eritrocitos fetales inducida por IgG antiRh

No se destruyen eritrocitos fetales

Neonato sano

Neonatos anémicos

Neonatos sanos

de la derecha). En efecto, se engaña al sistema inmunitario de la madre para que reaccione a esta exposición primaria a antígeno Rh como si fuera una exposición secundaria. En el transcurso de los tres días siguientes al nacimiento del bebé, la madre recibe una segunda infusión de anticuerpo IgG antiRh, porque durante el traumatismo del nacimiento se habrá expuesto de nuevo a las células sanguíneas del bebé. Esto protege cualquier embarazo ulterior de la anemia hemolítica del neonato. Aunque a cantidad de anticuerpo antiRh infundida (300 μg) excede la necesaria para cubrir los eritrocitos fetales presentes en la circulación materna, casi nada de ella se transporta a través de la placenta hacia la circulación fetal, donde podría dañar los eritrocitos fetales. Ello se debe a que el antiRh se diluye mucho en los alrededor de 60 g de IgG presentes en la circulación materna y a que no es específico para el antígeno Rh.

10-19 En la respuesta al virus de la gripe, la memoria inmunitaria se pierde gradualmente Suprimir la activación de los linfocitos B vírgenes durante la respuesta secundaria a un patógeno es una buena estrategia cuando se trata con patógenos invariantes como el virus del sarampión, que no varía sus antígenos, pero tiene desventajas cuando se enfrentan patógenos altamente mutables como el virus de la gripe. Cada año emergen nuevas cepas de virus de la gripe que escapan a la inmunidad protectora de algún segmento de la población humana. En estas cepas variantes, se pierde uno o más de los epítopos que eran atacados por los anticuerpos preexistentes. Tras terminar exitosamente con una primera infección de gripe, una persona tendrá anticuerpos de alta afinidad contra múltiples epítopos de las proteínas de la cápside viral. Juntos, esos anticuerpos neutralizan al virus. Durante una segunda infección y las ulteriores, la respuesta de memoria imita los anticuerpos producidos a aquellos que se dirigen contra epítopos que son compartidos por la cepa infectante y la original. Con cada año que pasa, la persona se expone a virus de la gripe que tienen cada vez menos epítopos a los cuales su memora inmunitaria puede responder. Esto permite al virus escapar gradualmente a la inmunidad protectora del hospedador y causar enfermedad cada vez más grave, al mismo tiempo que el sistema inmunitario del hospedador se ve impedido para activar los muchos linfocitos B que son específicos para los cambios en el virus. La impronta dejada por la cepa

Figura 10.24 La inmunización pasiva con antígeno IgG antiRhesus previene la anemia hemolítica del neonato. El antígeno de grupo sanguíneo Rhesus (Rh) expresado por los eritrocitos falta en una minoría de individuos. Las madres Rh– con feto Rh+ se exponen a eritrocitos fetales y producen anticuerpos específicos para Rh que pasan a la circulación fetal e inducen la destrucción de eritrocitos fetales. En un primer embarazo de este tipo los anticuerpos producidos en la respuesta primaria sólo causan daño menor a los eritrocitos fetales, y el bebé nace sano (recuadro de la izquierda). En un segundo embarazo, ocurre una inmunorrespuesta secundaria que produce anticuerpos los cuales causan la destrucción masiva de eritrocitos fetales, y el producto es anémico al nacer (recuadro intermedio). Esta enfermedad puede prevenirse si en el primer embarazo y los ulteriores la madre recibe anticuerpos antiRh humanos antes de que produzca su propia respuesta. Los inmunocomplejos de eritrocitos fetales cubiertos de IgG previenen una respuesta primaria de linfocitos B contra el antígeno Rh (recuadro de la derecha).

311

Memoria inmunitaria e inmunorrespuesta secundaria

Especificidad de epítopo del anticuerpo

Primera infección

Segunda infección

Tercera infección

Cuarta infección

Quinta infección

A B C D

A B C E

A B F E

A G F E

H G F E

4

8

Cepa viral

A B C D E F G H Enfermedad: días en cama

14 Respuesta primaria

1

Respuesta de memoria

14 Respuesta primaria

Figura 10.25 Virus altamente mutables como el de la gripe escapan gradualmente a la memoria inmunitaria sin estimular una respuesta inmunitaria compensatoria. Se ilustra la historia de una persona en cuanto a la infección de gripe. La primera infección es causada por una cepa de influenza que induce una respuesta de anticuerpos primaria a los epítopos virales A, B, C y D. Las cuatro infecciones siguientes son causadas por virus que pierden sucesivamente los epítopos del primer virus y a su vez ganan los epítopos E, F, G y H. Con cada infección la intensidad de la respuesta de memoria de la persona declina pero no puede ser compensada por una nueva respuesta primaria mientras no se pierdan todos los epítopos de la cepa original en la quinta infección. Cuando esto ocurre, no se induce una respuesta de memoria y se produce una respuesta inmunitaria primaria contra todos los nuevos epítopos.

original sólo es borrada por la infección con una cepa de virus de la gripe que carezca de todos los epítopos para linfocito B de la original (figura 10-25). Tal cepa producirá un caso con todas las manifestaciones posibles de la gripe y estimulará una respuesta primaria de linfocitos B dirigida contra todo el complemento de nuevos epítopos de la gripa. Este fenómeno, en el que la primera cepa de gripe en infectar a una persona constriñe la respuesta futura a otras cepas, se ha descrito como el pecado original antigénico.

10-20 Varios marcadores de superficie celular distinguen los linfocitos T de memoria de los linfocitos T vírgenes

Figura 10.26 Generación de linfocitos T de memoria durante la respuesta a una infección viral. El citomegalovirus (CMV) es un virus latente que suele permanecer inactivo pero experimenta periodos de activación que entonces son combatidos por la respuesta inmunitaria . Se ilustra un periodo de reactivación en un paciente sometido a trasplante de células hematopoyéticas. El aumento de la carga viral que ocurre cuando el virus se reactiva (recuadro inferior) induce un aumento rápido del número de linfocitos T específicos de virus presentes en la sangre (recuadro superior). Esto disminuye una vez que se ha controlado el virus, dejando una concentración menor sostenida de linfocitos T de memoria específicos de virus. Datos cortesía de G. Aubert.

100

Linfocitos T específicos de CMV (¥ 106/l)

Durante la respuesta inmunitaria a un virus, por ejemplo el citomegalovirus, el número de linfocitos T específicos del virus aumenta de manera impresionante con la producción de células efectoras. Después, el número de linfocitos T específicos del virus declina hasta una meseta 100 a 1,000 veces mayor que el número de linfocitos T específicos del virus que estaban presentes al principio mismo de la respuesta (figura 10-26). Estas células persistentes se consideran linfocitos T de memoria. Son células longevas con proteínas de superficie celular características, reactividad a estímulos, y expresión de genes que permiten la supervivencia celular. Los linfocitos T de memoria tienen mucho en común con los linfocitos T efectores, pero también existen diferencias, como se muestra en la figura 10-27.

Inmunorrespuesta primaria Infección Memoria

80

60

40

20

0

Carga viral de CMV (log10 genomas/ml)

Los linfocitos T de memoria han sido más difíciles de definir y estudiar que los linfocitos B de memoria, debido a que no experimentan cambio de isotipo ni hipermutación somática, procesos que dejan una marca indeleble en los linfocitos B de memoria y los diferencian de las células efectoras de la respuesta primaria. El desafío de los inmunólogos ha sido distinguir los linfocitos T de memoria de los linfocitos T efectores.

5 4 3 2 0

50

100

150

Tiempo (días)

312

Capítulo 10: Defensas del cuerpo contra la infección

Proteína

Virgen

Efector

De memoria

Comentarios

CD44

+

+++

+++

Molécula de adhesión celular

CD45RO

+

+++

+++

Modula la señalización por receptor del linfocito T

CD45RA

+++

+

–

Modula la señalización por receptor del linfocito T

CD62L

+++

–

Algunos +++

Receptor para direccionamiento a ganglio linfático

CCR7

+++

+/–

Algunos +++

Receptor de quimiocina para direccionamiento a ganglio linfático

CD69

–

+++

–

Antígeno de activación temprana

Bcl-2

++

+/–

+++

Promueve la supervivencia celular

Interferón-γ

–

+++

+++

Citocina efectora; mRNA presente y se produce proteína con la activación

Granzima B

–

+++

+/–

Molécula efectora en la destrucción celular

FasL

–

+++

+

Molécula efectora en la destrucción celular

CD122

+/–

++

++

Parte del receptor para IL-15 e IL-2

CD25

–

++

–

Parte del receptor para IL-2

CD127

++

–

+++

Parte del receptor para IL-7

Ly6C

+

+++

+++

Proteína unida a GPI

CXCR4

+

+

++

Receptor para la quimiocina CXCL12; controla la migración tisular

CCR5

+/–

++

Algunos +++

Receptor para quimiocinas CCL3 y CCL4; migración tisular

Durante la formación de los linfocitos T de memoria ocurren cambios importantes en tres proteínas de superficie celular en especial: selectina L, CD44 y CD45. La menor expresión de selectina L y mayor de CD44 cambia el patrón de direccionamiento de los linfocitos T, de modo que algunos linfocitos T de memoria pueden entrar a tejidos periféricos en vez de hacerlo a tejidos linfáticos secundarios. Patrones alternativos de empalme de mRNA dan por resultado isoformas de la tirosinfosfatasa CD45 con diferentes dominios extracelulares. Los linfocitos T vírgenes expresan de modo predominante la isoforma CD45RA, que se asocia con señales más débiles en respuesta a antígeno específico; los linfocitos T de memoria expresan de manera predominante la isoforma CD45RO, que tiene un dominio extracelular más pequeño y se asocia a señales más fuertes en respuesta a antígeno (figura 10-28). Un adulto sano tiene 1012 linfocitos T α:β periféricos, de los cuales la mitad son linfocitos T vírgenes y la mitad linfocitos T de memoria. Con base en análisis de secuencia de los receptores del linfocito T, se estima que los linfocitos T vírgenes tienen 2.5 ⫻ 107 especificidades antigénicas y que los linfocitos T de memoria tienen sólo 1.5 ⫻ 105. La adquisición de memoria de linfocitos T para un patógeno significa que, en promedio, 100 veces más linfocitos T responderán a una infección secundaria por un patógeno que a la infección primaria.

Figura 10.27 Comparación de proteínas que se expresan de modo diferencial en linfocitos T vírgenes, efectores y de memoria. GPI, glucosilfosfatidilinositol.

Memoria inmunitaria e inmunorrespuesta secundaria

Linfocito T CD4 virgen

El empalme del transcrito génico para CD45 en los linfocitos T vírgenes incluye los exones A, B y C DNA

CD45RA CD4

A

B

C

TCR/CD3

mRNA, proteína

Linfocito T CD4 de memoria/efector

En los linfocitos T de memoria/efectores, el empalme del transcrito para CD45 excluye los exones A, B y C DNA A

B

C

CD45RO

mRNA, proteína

10-21 Dos tipos de linfocito T de memoria funcionan en diferentes tejidos Se han distinguido dos subgrupos de linfocitos T de memoria con diferentes requerimientos de activación (figura 10-29). Uno comprende las llamadas células de memoria efectoras. Al encontrar antígeno específico, una célula de memoria efectora se diferencia con rapidez en un potente linfocito T efector que secreta interferón γ (IFN-γ), IL-4 e IL-5. Con ulterior diferenciación, estos linfocitos T efectores pueden desviarse hacia una respuesta de citocinas Th1 o una Th2. Las células de memoria efectoras se especializan en ingresar en tejidos inflamados y funcionar dentro de ellos, como lo demuestra su expresión de receptores para quimiocinas inflamatorias y sus altas concentraciones de integrinas. En contraste, el segundo subgrupo, las células de memoria centrales, se especializan más en entrar en las zonas de linfocitos T de tejidos linfáticos secundarios, como se observa por su expresión del receptor de quimiocina CCR7. Al encontrar antígeno específico, estas células reaccionan expresando con rapidez ligando de CD40 (por medio del cual pueden interactuar con el CD40 de la superficie de los linfocitos B; Sección 9-4), pero tardan más que las células de memoria efectoras en madurar hasta linfocitos T efectores funcionales. Dentro de la población de células de memoria centrales que expresan CCR7 hay un subgrupo de células que expresan CXCR5, el receptor para la quimiocina CXCL13 producida en los folículos de linfocitos B. Estas células, llamadas células cooperadoras foliculares, producen IL-2 y dan ayuda a los linfocitos B.

10-22 El mantenimiento de la memoria inmunitaria no depende de antígeno Una propiedad general de los linfocitos es que requieren de estimulación regular para sobrevivir. Si no se reciben tales señales de supervivencia, los linfocitos mueren por apoptosis. Durante su desarrollo y recirculación, los linfocitos vírgenes reciben señales de supervivencia a través de sus receptores antigénicos. Parece ser que esto no se cumple para los linfocitos de memoria. La memoria de linfocitos B y T longevos al virus vacunal de la viruela en ausencia de cualquier exposición al virus demuestra que no se requiere de antígeno para mantener la memoria inmunitaria (Sección 10-14). La memoria es mantenida por linfocitos longevos que fueron inducidos por la exposición original al antígeno y luego persisten en su ausencia. En cualquier momento dado la mayoría de las células de memoria están en estado quiescente, pero una pequeña fracción de ellos se divide y renueva la población. No se sabe con certeza qué provoca esta regeneración, pero una propuesta es que las citocinas producidas de manera constitutiva o durante respuestas inmunitarias con-

313

Figura 10.28 Los linfocitos T CD4 de memoria expresan una isoforma CD45 alterada que funciona de manera más eficiente con el receptor y los correceptores del linfocito T. CD45 es una tirosinfosfatasa transmembrana que participa en la activación del linfocito T y, por empalme diferencial del mRNA, puede existir en dos isoformas, CD45RA y CD45RO, la primera con un mayor dominio extracelular que la segunda. Los linfocitos T CD4 vírgenes expresan de modo predominante CD45RO, y los linfocitos T de memoria expresan CD45RO (véase la figura 10-27). La ausencia de las secuencias codificadas por los exones A, B y C en CD45RO le permite asociarse tanto con el receptor del linfocito T como con el correceptor CD4, y mejora la eficacia de la transducción de señales.

314

Capítulo 10: Defensas del cuerpo contra la infección

El linfocito T virgen detecta antígeno T CCR7

CD45RA

Célula dendrítica

Las células de memoria pueden derivar directamente de linfocitos T vírgenes activados

Los linfocitos T efectores se diferencian, secretan citocinas y expresan receptores de citocina IL-4

FasL

IL-7Rα

IL-2 CD45RO

Las células de memoria centrales expresan CCR7 y permanecen en el tejido linfoide

Las células de memoria efectoras carecen de CCR7 y migran a los tejidos

Perforina

Algunas células efectoras se convierten en células de memoria quiescentes

La mayoría de las células efectoras mueren después de pocos días

CCR5

CCR7

CD45RO

CCR3 CD45RO

CD45RO

tra infecciones por patógenos no relacionados dan el ímpetu para mantener la memoria. Como en el caso de los linfocitos T vírgenes, la supervivencia y proliferación de linfocitos T CD4 y CD8 de memoria depende de la estimulación por las citocinas IL-7 e IL-15, pero éstos se dividen con más frecuencia que los linfocitos T vírgenes. El número de células de memoria para un agente infeccioso dado se mantiene constante, lo cual indica que el mantenimiento de la memoria es un proceso cuidadosamente regulado para obtener el máximo de la experiencia inmunitaria. Aunque el tamaño global de la población de linfocitos T CD8 de memoria permanece estable, el número de células de memoria que representan memoria de un patógeno específico cambia con el tiempo y la historia de infección. Para dar cabida a los linfocitos T de memoria adquiridos con la infección actual por un virus, algunos de los linfocitos T de memoria correspondientes a infecciones previas por otros virus se perderán. Tales pérdidas pueden recuperarse en reinfecciones ulteriores. Aunque las infecciones recientes o recurrentes estarán mejor representadas en la población de células de memoria, esto no compromete de manera peligrosa la respuesta de memoria a otras infecciones: los ancianos pueden montar respuestas secundarias eficaces a patógenos que sólo se enfrentaron en la niñez.

Resumen En el transcurso de la respuesta inmunitaria primaria se acumulan linfocitos T efectores y anticuerpos. Una vez que se ha eliminado una infección, esas células y moléculas impedirán la reinfección por el mismo patógeno en el corto plazo. A largo plazo, clonas persistentes de linfocitos B y T de memoria expandidas durante la respuesta primaria confieren inmunidad protectora si se enfrenta el mismo antígeno. Cuando eso ocurre montan una respuesta inmunitaria secundaria que es más intensa y más rápida que la respuesta primaria. Los anticuerpos producidos en

Figura 10.29 Los linfocitos T se diferencian en subgrupos de memoria central y de memoria efector por expresión diferencial del receptor de quimiocina CCR7. Los linfocitos T de memoria quiescentes que portan proteína de superficie CD45RO característica pueden originarse de linfocitos T efectores (mitad derecha del diagrama) o directamente de linfocitos T vírgenes activados (mitad izquierda del diagrama) Dos tipos de linfocitos T de memoria quiescentes pueden derivar de la respuesta primaria de linfocitos T: células de memoria efectoras y células de memoria centrales. Después de reestimulación por antígeno, las células de memoria efectoras maduran con rapidez a linfocitos T efectores funcionales que secretan grandes cantidades de IFN-γ, IL-4 e IL-5. No expresan el receptor CCR7, pero expresan receptores (CCR3 y CCR5) para quimiocinas inflamatorias y se desplazan directamente a sitios de inflamación e infección. Las células de memoria centrales expresan CCR7 y permanecen en los tejidos linfoides secundarios después de la reestimulación, donde se convierten en linfocitos T efectores que ayudan a los linfocitos B a producir anticuerpo.

315

El puente entre la inmunidad innata y la adaptativa

la respuesta secundaria son de mayor afinidad que en la respuesta primaria y tienen isotipo distinto del IgM. Se suprime la activación de linfocitos vírgenes, y sólo se reactivan linfocitos de memoria. En la respuesta secundaria, por tanto, el sistema inmunitario dedica todos sus recursos a producir anticuerpos de alta afinidad y linfocitos T específicos de antígeno que eliminan con rapidez el patógeno invasor antes de que pueda establecerse. Al parecer el mantenimiento de linfocitos de memoria no requiere de la persistencia del antígeno original; en cambio, citocinas como IL-7 e IL-15 generan señales de supervivencia para los linfocitos de memoria.

El puente entre la inmunidad innata y la adaptativa En los capítulos previos de este libro se consideró primero la inmunidad innata y luego la inmunidad adaptativa. La lógica de este orden es temporal: la respuesta inmunitaria innata comienza antes que la adaptativa. También obedece a la historia natural, dado que los mecanismos de la inmunidad innata como el complemento y la fagocitosis fueron utilizados por los invertebrados mucho antes de la aparición de los vertebrados y la inmunidad adaptativa. Sin embargo, es importante advertir que los componentes centrales de la inmunidad adaptativa –anticuerpos, receptores del linfocito T y moléculas MHC– han existido por 400 millones de años, y durante todo ese tiempo los mecanismos celulares y moleculares de la inmunidad innata y la adaptativa han venido coevolucionando e influyéndose mutuamente. Un ejemplo notable de esto es que todas las células de la inmunidad innata –macrófagos, granulocitos y células NK– ahora portan receptores para las regiones Fc de los anticuerpos, las armas definitivas de la inmunidad adaptativa (Sección 9-22). Como se verá en esta parte del capítulo, existen otros ejemplos de una mezcla de inmunidad innata y adaptativa que se explican de manera más lógica una vez que se han descrito los aspectos básicos de ambos tipos de inmunidad.

Estructura de los fosfoantígenos OH HO

Los linfocitos T γ:δ del sistema inmunitario derivan de las mismas células precursoras que los linfocitos T α:β y adquieren sus receptores antigénicos por un proceso similar de reordenamiento génico (Sección 7-4). Sin embargo, a diferencia de los linfocitos T α:β, los linfocitos T γ:δ no están sujetos a selección positiva y negativa en el timo, y sus receptores γ:δ no reconocen complejos de péptidos unidos a moléculas MHC. En la sangre humana, menos de 10% de los linfocitos T son γ:δ, pero esta población es dominada por células que tienen los mismos reordenamientos Vγ9 y Vδ2 (en una nomenclatura alternativa, Vγ9 es Vγ2). Estos linfocitos T Vγ9:Vδ2 tienen alguna diversidad en sus receptores, que proviene del uso de diferentes segmentos J y D y de su diversidad de unión (capítulo 5). Los linfocitos T Vγ9:Vδ2 reaccionan a una gama de patógenos, como Mycobacterium tuberculosis y el parásito palúdico Plasmodium falciparum. Sin embargo, los antígenos reconocidos por los linfocitos T Vγ9:Vδ2 no son péptidos ni proteínas, sino una variedad de pequeños intermediarios fosforilados producidos en las vías metabólicas de la biosíntesis de isoprenoides. En microorganismos, estos intermediarios antigénicos, que se denominan fosfoantígenos (figura 10-30), son distintos de los producidos por las vías metabólicas comparables en células humanas. Mientras que los linfocitos T α:β tienen receptores altamente diversos, cada uno específico para una combinación dada de péptido y molécula MHC, los linfocitos T γ:δ tienen receptores de diversidad limitada que reconocen cada uno un grupo de antígenos los cuales comparten una característica química en común. Este modo de reconocimiento es como en de los receptores tipo Toll y los otros receptores de la inmunidad innata. Más de 80% de los linfocitos T Vγ9:Vδ2 circulantes carecen del receptor de quimiocina CCR7 y por tanto no pueden ingresar en tejidos linfáticos secundarios del modo en que lo hacen los linfocitos T α:β. En cambio, estos linfocitos T γ:δ expresan CCR5 y receptores para citocinas inflamatorias, lo cual les permite entrar en tejidos infectados y responder a la infección. En este sentido, los linfocitos T γ:δ son como

O

P

O

O HO

10-23 Los linfocitos T γ:δ contribuyen a la respuesta inmunitaria innata

P

O

OH Pirofosfato de hidroximetil-butenilo OH HO

P

O

O Br

OH

P O

O OH

Pirofosfato de bromohidrina OH HO

P

O

P

O

O O

OH

Pirofosfato de isopentenilo Figura 10.30 Fosfoantígenos reconocidos por linfocitos T γ:δ. Se ilustran las estructuras químicas de tres fosfoantígenos reconocidos por los receptores Vγ9:Vδ2 de los linfocitos γ:δ. Todos estos antígenos contienen un grupo pirofosfato. Dos provienen de microorganismos patógenos, mientras que el pirofosfato de bromohidrina es un antígeno sintético que se explora en clínica como estimulante de la inmunidad innata.

316

Capítulo 10: Defensas del cuerpo contra la infección

los neutrófilos, monocitos, células dendríticas inmaduras y células NK de la inmunidad innata. En el sitio de infección, los linfocitos T Vγ9:Vδ2 activados directamente por componentes de patógenos o por células dendríticas infectadas por patógenos contribuyen a la respuesta inflamatoria al secretar las citocinas IFN-γ y TNF-α. Los linfocitos T γ:δ también destruyen células infectadas y secretan granulisina, un péptido antimicrobiano. Cuando maduran más, los linfocitos T γ:δ adquieren las características de células presentadoras de antígeno profesionales: se induce la expresión de moléculas MHC clase II, moléculas coestimuladoras B7 y ligandos de CD40 y aumenta la expresión de moléculas MHC clase I. Los linfocitos T γ:δ también pueden estimular la maduración de células dendríticas a través de la secreción de TNF-α y la unión de CD40 a la célula dendrítica. Los linfocitos T γ:δ pueden perder la expresión de los receptores de quimiocinas inflamatorias y ganar la expresión de CCR7, lo cual entonces les permite entrar en tejidos linfáticos secundarios y presentar antígenos a linfocitos T α:β. En la respuesta secundaria a un patógeno, los linfocitos T α:β en el sitio de infección también pueden estimular linfocitos T de memoria específicos de patógeno que han entrado en el tejido inflamado. Una característica general de los linfocitos T γ:δ es que las poblaciones presentes en distintos tejidos expresan repertorios de receptores bien definidos y limitados. Durante el desarrollo fetal y la lactancia temprana, en al sangre predominan los linfocitos T γ:δ con receptores formados por una cadena Vδ1 asociada a una variedad de cadenas γ. En los adultos estas células son raras en la sangre pero comunes en la mucosa intestinal y en el bazo. Los ligandos reconocidos por receptores del linfocito T Vγ:Vδ1 son las proteínas MIC inducidas por estrés, que semejan cadenas pesadas de MHC clase II y son ligandos para el receptor tipo lectina NKG2D. Las lesiones e infecciones estresan los enterocitos que recubren el intestino y estimulan la expresión de MIC-A y MIC-B (Sección 2-22). NKG2D se expresa en muchos linfocitos T Vγ:Vδ1, y las señales recibidas a través de éste y del receptor antigénico Vγ:Vδ1 actúan sinérgicamente para activar esos linfocitos T (figura 10-31). Las células NK y un subgrupo de linfocitos T α:β que expresan CD8 también portan receptores de NKG2D y reconocen proteínas MIC, y los tres tipos celulares tienen la capacidad de destruir células epiteliales dañadas o infectadas, con lo cual promueven la reparación de la mucosa lesionada. Además de su cometido en la respuesta inflamatoria a la infección, los linfocitos T γ:δ también están implicados en la reparación del tejido a través de la secreción de factor de crecimiento de fibroblastos, una vez que la respuesta inflamatoria ha cedido.

La infección de una célula del epitelio intestinal señaliza la síntesis de una serie de proteínas inducidas por estrés

La célula epitelial infectada es inducida a expresar las moléculas tipo MHC clase I conocidas como MIC

Los linfocitos T que portan un receptor γ:δ específico y el receptor de célula NK NKG2D se unen a MIC

Bacterias

MIC

MIC TCRγ:δ

NKG2D

La célula infectada muere por apoptosis y el linfocito γ:δ ayuda a reparar la herida

Las células muertas son sustituidas por células sanas adyacentes; se repara el epitelio dañado

Figura 10.31 Los linfocitos T con receptores Vγ:Vδ1 y NKG2D residen en la mucosa intestinal, donde reaccionan a la infección. La infección u otra lesión de las células del epitelio intestinal estimula una respuesta de estrés que induce la expresión en la superficie celular de moléculas tipo MHC clase I llamadas MIC (MIC-A y MIC-B). En la mucosa hay linfocitos T γ:δ (óvalos en azul) que portan un receptor Vγ:Vδ1 que es específico para MIC. Estas células también expresan el receptor NKG2D, que igualmente se une a MIC. En las células NK, NKG2D es un receptor activador (véase la sección 2-22), pero en estos linfocitos T γ:δ actúa como correceptor para el receptor γ:δ. Cuando un enterocito infectado expresa MIC, los linfocitos T γ:δ lo inducen a morir por apoptosis. El enterocito moribundo se elimina del epitelio, lo cual permite la reparación del tejido local. Los linfocitos γ:δ también contribuyen a reparar la herida a través de la secreción de factor de crecimiento de fibroblastos.

El puente entre la inmunidad innata y la adaptativa

Las propiedades y funciones de los linfocitos T γ:δ son paralelas a las del subgrupo B-1 de los linfocitos B (véase la sección 6-10), y ambos tipos celulares contribuyen a la respuesta inmunitaria innata. Ambos tienen un fenotipo distintivo de la superficie celular y expresan un repertorio restringido de receptores antigénicos, de modo que cantidades bastante grandes de células portarán receptores de la misma especificidad; en otras palabras, cada clona de linfocitos es mucho mayor de lo usual para linfocitos T α:β o linfocitos B ordinarios (B-2). Esto significa que los linfocitos T α:β y los B-1 pueden reaccionar a una infección primaria sin primero experimentar un largo periodo de expansión clonal y diferenciación.

10-24 Las células NK individuales expresan muchas combinaciones distintas de receptores que pertenecen a una o dos familias Las células NK son linfocitos que intervienen en la respuesta inmunitaria innata, y revisten especial importancia en la defensa contra infecciones virales (Sección 2-21). No reordenan sus genes de inmunoglobulina ni sus genes para receptor de linfocito T, lo cual las distingue de los otros tipos de linfocitos. Aparte del receptor del linfocito T y su complejo CD3 asociado, casi todas las proteínas de superficie celular de los linfocitos T también se expresan en algunas células NK, y casi todos los receptores de la célula NK se expresan en algunos linfocitos T, como lo ejemplifica la presencia de linfocitos T γ:δ positivos para NKG2D intestinal (véase la figura 10-31). Las células NK y los linfocitos T citotóxicos tienen además funciones efectoras similares –destrucción de células infectadas y secreción de citocinas–, y la principal diferencia es su participación en la inmunidad innata y la adaptativa, respectivamente. Para fines prácticos, la mejor definición de una célula NK humana es como célula mononuclear que carece de CD3 y expresa la proteína de superficie celular CD56. Ésta es una molécula de adhesión que se expresa principalmente en el encéfalo, pero entre las células sanguíneas sólo se expresa en las células NK. También se establece una distinción entre las células NK que tienen concentración baja o alta de CD56 en su superficie. Las células NK CD56baja predominan en la sangre y son fuertemente citotóxicas. También hay células NK en tejidos linfáticos secundarios; son de manera predominante CD56alta, poco citotóxicas, pero excelentes secretoras de citocinas. Las pruebas actuales sugieren que la célula NK CD56alta es menos madura que la CD56baja, y que el desarrollo de las células NK, que comienza en la médula ósea, se completa en tejidos linfáticos secundarios. Las células NK circulan en la sangre como células maduras o parcialmente activadas capaces de ingresar rápidamente en tejido inflamado para realizar sus funciones. Para hacerlo, una célula NK expresa una variedad de receptores activadores e inhibitorios que de manera concertada permiten a la célula distinguir entre células sanas e infectadas, y respetar las primeras al tiempo que atacan a las segundas (figura 2-49). Se han descrito más de 30 receptores de la célula NK distintos. El receptor NKG2D se expresa en todas las células NK, pero la mayoría de los receptores de la célula NK se expresan en determinadas subpoblaciones de ellas. En consecuencia, las células NK individuales expresan diferentes combinaciones de receptores, lo que da heterogeneidad a la población de células NK de una persona y proporciona un repertorio de respuestas a los patógenos (figura 10-32). Entre otros tipos celulares implicados en la respuesta inmunitaria innata, como los macrófagos, las células dendríticas y los neutrófilos, algunas células individuales también expresan diferentes combinaciones de receptores. Muchos de los receptores de la célula NK son de la superfamilia de las inmunoglobulinas o receptores tipo lectina con dominios extracelulares parecidos al sitio de unión a carbohidrato de la lectina de unión a manosa (figura 2-48). Las familias de genes que codifican los receptores de la célula NK tipo lectina se agrupan en una región del cromosoma 12 llamada complejo asesino (o citolítico) natural (NKC; figura 10-33). De modo similar, los genes para muchos de los receptores de la célula NK en la superfamilia de las inmunoglobulinas se encuentran en una región del cromosoma 14 llamada complejo receptor leucocítico (LRC). Ambos complejos génicos están llenos de genes que codifican receptores que contribuyen

317

318

Capítulo 10: Defensas del cuerpo contra la infección

Las células NK expresan diversas combinaciones de receptores NKG2D

a la inmunidad innata. Aunque hasta el momento las moléculas MHC clase I se han considerado principalmente en lo que se refiere a su función de presentar antígenos peptídicos a linfocitos T y su relación con la inmunidad adaptativa, también constituyen ligandos para diversos receptores codificados en las regiones NKC y LRC, como se verá a continuación. La capacidad de reconocer moléculas MHC clase I es otra semejanza más entre la célula NK y el linfocito T citotóxico.

Figura 10.32 Las células NK expresan diferentes combinaciones de receptores. Los receptores representados en verde son inhibidores; los representados en dorado son activadores. La mayoría de los receptores de la célula NK son estructuralmente similares a las lectinas tipo C, como NKG2D, o consisten en dominios tipo inmunoglobulina (véase la figura 2-48).

Complejos génicos del receptor de la célula NK DAP12 DAP10

10-25 Las células NK utilizan receptores para moléculas MHC clase I a fin de identificar células infectadas

CD66

Antes se vio que NKG2D se une a las proteínas MIC expresadas por el epitelio intestinal infectado (figura 10-31). Las proteínas MIC son estructuralmente similares a las cadenas pesadas de MHC clase I, por lo cual no es sorprendente que varios otros receptores de la célula NK reconozcan las moléculas MHC clase I más comunes. Mientras que NKG2D es un receptor activador expresado en todas las células NK, muchos otros receptores MHC clase I tienen funciones inhibitorias y se expresan en diferentes combinaciones de subpoblaciones de células NK. Combinaciones de receptores de la célula NK activadores e inhibidores trabajan juntas para detectar infección y responder a ella. Figura 10.33 Muchos receptores de la célula NK son codificados por genes situados en uno de dos complejos génicos. El complejo asesino natural (NKC), en el cromosoma 12 humano, codifica receptores de la célula NK tipo lectina, mientras que el complejo receptor leucocítico (LRC), en el cromosoma 19, codifica receptores de la célula NK que son de la superfamilia de las inmunoglobulinas. El LCR comprende las familias génicas del receptor tipo inmunoglobulina de células asesinas (KIR), el receptor tipo inmunoglobulina leucocítico (LILR) y el receptor tipo inmunoglobulina asociado a leucocitos (LAIR). El LRC está flanqueado por genes que codifican otras moléculas tipo inmunoglobulina del sistema inmunitario, incluido el receptor NKp46 de las células NK, y las moléculas adaptadoras señalizadoras DAP10 y DAP12 que transducen señales desde receptores de la célula NK activadores. Figura basada en datos cortesía de John Trowsdale.

MAFA-L A2M

SIGLEC

NKR-P1A FcGRT

NKC

LLt1 CD69 KLRF1 AICL Clec-2 Lox-1 CD94 NKG2D

LILR LAIR LILR

NKG2-F NKG2-E NKG2-C NKG2-A

KIR

LY49L

FcαR

PRB3

NKp46 GPVI

Cromosoma 12

Cromosoma 19

LRC

El puente entre la inmunidad innata y la adaptativa

La célula NK detecta la expresión normal de MHC clase I

Célula NK

La célula NK detecta la presencia de MIC y la pérdida de la expresión de MHC clase I

Gránulos líticos

Célula NK

– Receptor activador NKG2D

+ Receptor de MHC clase I inhibidor

La célula NK respeta la célula epitelial sana

Destrucción MIC

La célula NK destruye la célula epitelial infectada por virus

Los linfocitos T CD8 citotóxicos reconocen células infectadas por virus a causa de los péptidos virales unidos a moléculas MHC clase I propias en la superficie celular (Sección 8-14). Tales complejos péptido:MHC se unen a los receptores del linfocito T y activan estos linfocitos. Las células NK también detectan infección al inspeccionar moléculas MHC clase I, pero lo hacen con menor precisión que los linfocitos T CD8. Las células NK responden a una expresión anormalmente reducida de moléculas MHC clase I, una característica común de las células infectadas por patógeno. Las células NK examinan la concentración de moléculas MHC clase I en la superficie de las células de tejidos infectados utilizando sus receptores inhibidores para esas moléculas. Los receptores inhibidores trabajan de manera conjunta con receptores activadores como NKG2D para determinar si se activa la función destructiva de la célula NK. Se ilustrará este principio considerando la respuesta de la célula NK a una infección viral en el epitelio del intestino. Las células epiteliales sanas tienen concentraciones normales de moléculas MHC clase I y muy poca MIC. Cuando una célula NK interactúa con una célula sana, los receptores inhibitorios están unidos en su totalidad a moléculas MHC clase I y envían una intensa señal negativa, mientras que NKG2D apenas se une a MIC y sólo envía una señal activadora débil. Esta combinación de señales inhibidora fuerte y activadora débil impide que la célula NK destruya las células sanas. En contraste, en células epiteliales infectadas, las concentraciones de moléculas MHC clase I son bajas y se han inducido concentraciones altas de MIC. En este caso, la unión parcial del receptor inhibidor a moléculas MHC clase I envía una señal negativa débil, mientras que la unión completa de NKG2D a MIC envía una fuerte señal activadora. La combinación de señales inhibidora débil y activadora fuerte impulsa la célula NK a destruir las células infectadas (figura 10-34).

10-26 Las células NK tienen receptores inhibidores con diferentes especificidades para moléculas MHC clase I Una característica común de las células infectadas es que en ellas se encuentra perturbada la expresión de moléculas MHC clase I. Esto puede implicar cambios en la abundancia de dichas moléculas en la superficie celular o cambios en el repertorio de péptidos a que éstas se unen. Las células NK utilizan una variedad de receptores

319

Figura 10.34 Las células NK pueden detectar la presencia de infección utilizando la combinación de un receptor inhibidor específico para péptidos MHC clase I y un receptor activador específico para MIC. Las células NK inspeccionan el epitelio intestinal en busca de infección. Los enterocitos normales tienen concentración normal de moléculas MHC clase I y no expresan la proteína de estrés MIC, que se une a NKG2D (recuadro de la izquierda). Al hacer o con una célula del epitelio intestinal sana, el receptor inhibitorio de MHC clase I envía una señal inhibitoria a la célula NK, que entonces deja intacto el enterocito. En una célula epitelial infectada por virus se induce la expresión de MIC, y se pierde la expresión de moléculas MHC clase I. Cuando la célula NK hace o con la célula infectada por virus, la unión de NKG2D a MIC en la superficie del enterocito infectado envía una señal activadora a la célula NK, que reacciona destruyendo el enterocito infectado (recuadro de la derecha).

320

Capítulo 10: Defensas del cuerpo contra la infección

inhibitorios para detectar alteraciones en la expresión de las moléculas MHC clase I. Algunos de esos receptores vigilan la concentración global de tales moléculas, mientras que otros son específicos para epítopos portados por subgrupos específicos de isoformas MHC clase I. CD94:NKG2A es un receptor inhibidor que vigila la concentración global de las moléculas MHC clase I HLA-A, HLA-B y HLA-C en células humanas y no es específico para ningún isotipo o alotipo HLA clase I dado. Esta vigilancia se realiza de manera indirecta mediante la detección que hace CD94:NKG2A de complejos de péptido unido a la molécula no polimórfica de clase I HLA-E (Sección 5-17). HLA-E tiene la misma distribución tisular ubicua que HLA-A, HLA-B y HLA-C, pero a diferencia de ellos tiene especificidad restringida para péptidos, y sólo se une a péptidos producidos por la degradación intracelular de las secuencias frontales de las cadenas pesadas de HLA-A, HLA-B y HLA-C. Estos péptidos nonaméricos corresponden a una secuencia relativamente conservada en las secuencias frontales altamente hidrófobas. Dado que una molécula HLA-E necesita unirse a péptido para ensamblarse correctamente y llegar a la superficie celular, la cantidad de HLA-E en la superficie de una célula es una medida de la cantidad de HLA-A, HLA-B y HLA-C que la célula produce. De este modo, la interacción de CD94:NKG2A con complejos

CD94:NKG2A reconoce el complejo de HLA-E unida a un péptido derivado de la secuencia frontal de un alotipo HLA-A, HLA-B o HLA-C

Célula NK

CD94:NKG2A

HLA-E

HLA-A

Retículo endoplásmico Secuencia frontal HLA-E

HLA-A β 2m

Núcleo

Figura 10.35 El receptor tipo lectina CD94:NKG2A en las células NK se une a complejos de HLA-E y péptidos derivados de las secuencias frontales de moléculas HLA-A, HLA-B o HLA-C. Los péptidos frontales de polipéptidos producidos en ribosomas citosólicos permiten el traslado de dichos polipéptidos al interior del retículo endoplásmico antes de que se plieguen a su conformación correcta. Durante este proceso los péptidos frontales se escinden. El diagrama muestra el modo en que el péptido frontal escindido de la cadena pesada de HLA-A se une a HLA-E y es llevado a la superficie de la célula NK para interactuar con el receptor inhibidor CD94:NKG2A. β2m, microglobulina β2.

El puente entre la inmunidad innata y la adaptativa

péptido:HLA-E en la superficie celular permite a la célula NK evaluar el estatus de una célula en lo relativo a moléculas MHC clase I. En la situación extrema en la cual una célula no produce HLA-A, HLA-B ni HLA-C, la cadena pesada de HLA-E no puede ensamblarse con péptido y microglobulina β2 y se retiene dentro del retículo endoplasmático. Aunque CD94:NKG2A tiene amplia especificidad para HLA clase I y es sensible a los cambios de expresión en todos los alotipos HLA-A, HLA-B y HLA-C, la familia de receptores tipo inmunoglobulina de células asesinas (KIR) incluye receptores inhibidores con especificidades más estrechas. Estos receptores tienen dos o tres dominios de inmunoglobulina, y se unen a determinantes polimórficos en moléculas de HLA-A, HLA-B o HLA-C. Individualmente, estos KIR son más capaces que CD94:NKG2A de detectar la pérdida de expresión de un locus o alotipo de HLA clase I que ha sido atacado por un patógeno. La cristalografía revela que los KIR, como el receptor del linfocito T, interactúa con la cara de la molécula MHC clase I formada por las dos hélices α y el péptido unidos (figura 10-36). La diferencia es que un KIR cubre una menor proporción de la cara que el receptor del linfocito T, exactamente la parte que contienen los extremos carboxilo terminal del péptido unido y la hélice α1, y el extremo amino terminal de la hélice α2. Polimorfismos en los residuos 77 a 83 en la hélice α1 de HLA clase I, y en particular en la posición 80, determinan si una isoforma HLA clase I dada puede unirse a un KIR, y a cuál lo hará. Mientras que todos los alotipos de HLA-C son ligandos de KIR, sólo una minoría de los alotipos de HLA-A y HLA-B lo son. Esta jerarquía indica que HLA-C está más especializado en el control de la respuesta de células NK, mientras que HLA-A y HLA-B están más especializados en la presentación de antígenos peptídicos a linfocitos T. Las especificidades de los receptores de la célula NK para moléculas MHC clase I se resumen en la figura 10-37.

10-27 Los receptores inhibidores para MHC clase I propio hacen a las células NK tolerantes a lo propio y reactivas a la pérdida de MHC clase I Las células NK comienzan a expresar receptores inhibidores para moléculas MHC clase I en fases tardías de su desarrollo. El receptor CD94:NKG2A es el primero en expresarse, seguido de los KIR. La transcripción de genes KIR es tal que cada célula NK expresa un subgrupo aleatorio de genes KIR, lo cual crea enorme diversidad de expresión de KIR en la población de células NK (figura 10-38). El patrón de expresión de KIR es muy aleatoria e independiente de si una persona tiene o no una molécula MHC clase I propia que se una a los KIR expresados. En consecuencia, la mayoría de las personas tienen células NK que expresan KIR los cuales no interactúan con sus moléculas MHC clase I propias. Sin embargo, para realizar su función,

321

Huella de KIR α1

Péptido Posición 80

α2

MHC clase I

Huella del receptor del linfocito T

Figura 10.36 Los receptores tipo inmunoglobulina de la célula asesina (KIR) se unen a la misma cara de la molécula MHC clase I que el receptor del linfocito T. El diagrama de listón muestra la estructura de los dominios α1 y α2 de una molécula MHC clase I. Las partes superiores de las dos hélices α y del péptido unido en el surco entre las hélices forman la cara que interactúa con los receptores del linfocito T y los KIR. El rectángulo de trazo discontinuo muestra la parte de la cara de MHC clase I que interactúa con los receptores del linfocito T; el rectángulo de trazo sólido muestra la parte que interactúa con KIR.

Receptores inhibidores de la célula NK para MHC clase I Receptor

Ligando

CD94:NKG2A

Complejos de HLA-E con péptidos derivados de los polipéptidos frontales de HLA-A, HLA-B o HLA-C

KIR2DL1

Alotipos de HLA-C que tienen lisina en la posición 80

KIR2DL2/3

Alotipos de HLA-C que tienen asparagina en la posición 80

KIR3DL1

Alotipos de HLA-A y HLA-B que tienen el epítopo serológico Bw4 determinado por motivos de secuencia en las posiciones 77 a 83

KIR3DL2

Complejos de HLA-A3 y HLA-A11 con un péptido específico del virus de Epstein-Barr

LILRB1

Todas las moléculas HLA clase I

Figura 10.37 Especificidades para HLA clase I de receptores de la célula NK. Los receptores varían en la amplitud de su especificidad. En un extremo del espectro está LILRB1, que se une a un epítopo conservado de HLA clase I; en el otro extremo se encuentra KIR3DL2, que es como un receptor del linfocito T α:β en su estrecha especificidad por una combinación de un péptido viral y uno de dos alotipos MHC clase I estructuralmente similares.

322

Capítulo 10: Defensas del cuerpo contra la infección

Ninguno de los KIR expresados por la célula reacciona con MHC clase I propio: se retiene CD92:NKG2A como el receptor para MHC clase I propio

Uno de los KIR expresados reacciona con MHC clase I: se desactiva la expresión de CD94:NKG2A CD94:NKG2A KIR

Precursor común de linfocitos NK/T

Precursor de células NK asignado

Célula NK inmadura que expresa CD94:NKG2A

Las células NK inmaduras expresan primero CD94:NKG2A y luego KIR

cada célula NK porta al menos un tipo de receptor inhibidor que interactúa con moléculas MHC clase I propias. Si ninguno de los KIR inhibidores expresados por la célula NK lo hace, entonces CD94:NKG2A puede asumir la función. Si una célula NK tiene KIR que interactúen con moléculas MHC clase I propias, entonces se coexpresan con CD94:NKG2A o, lo que ocurre con más frecuencia, la expresión de CD94:NKG2A se desactiva. El reconocimiento de moléculas MHC propias por los receptores inhibidores de la célula NK tiene dos funciones: primero, asegura que se restringe el ataque de las células NK contra células sanas; en segundo lugar, la magnitud de esa restricción determina la fuerza con que una célula NK atacará células infectadas en que está comprometida la expresión de MHC clase I. La interacción de CD94:NKG2A con moléculas MHC clase I propias es similar en todos los individuos, mientras que las interacciones de receptores KIR con moléculas MHC clase I propias son altamente variables. Para individuos con determinados tipos HLA, las interacciones inhibitorias de receptores KIR con moléculas MHC clase I propias son considerablemente mayores que las que se logran con CD94:NKG2A.

10-28 Los linfocitos T que reconocen antígenos lipídicos protegen contra la infección micobacteriana Las micobacterias, incluidas las que causan tuberculosis y lepra, producen muchos lípidos y glucolípidos peculiares que no se encuentran en las células humanas. En la respuesta a la infección micobacteriana, estos lípidos inusuales sirven como antígenos blanco para linfocitos T CD4 y CD8 efectores que expresan una amplia variedad de receptores α:γ. Lo que estos receptores tienen en común es el reconocimiento de antígenos lipídicos presentados por CD1a, CD1b o CD1c, un grupo de glucoproteínas tipo MHC clase I asociadas a microglobulina β2 que no son polimórficas ni se codifican dentro del MHC. La familia de genes para CD1 se encuentra en el cromosoma 1. El sitio de unión a antígeno formado por los dominios α1 y α2 de CD1 no es un surco, como en las moléculas HLA-A, HLA-B y HLA-C, sino dos o más canales hidrófobos que corren bajo la superficie superior de la proteína. Las largas cadenas alquilo hidrófobas de los antígenos glucolipídicos, como el monomicolato de glucosa presentado por CD1b (figura 10-39), se ajusta en estos canales, dejando el grupo cabeza hidrófilo del lípido protruir y hacer o con un receptor del linfocito T. Las isoformas de CD1 difieren en el número y la longitud de los canales, lo cual permite que cada uno presente diferentes grupos de antígenos lipídicos. Los lípidos unidos son necesarios para la integridad de la estructura de CD1, y en ausencia de lípidos derivados de patógeno las moléculas de CD1 se ensamblan con péptidos propios.

Figura 10.38 Adquisición de receptores inhibidores para MHC clase I propio en la célula NK. En el desarrollo de la célula NK, el receptor inhibidor CD94:NKG2A, con amplia especificidad para MHC clase I, es el primer receptor que se expresa. Después se expresa la familia de genes para KIR. Las células NK expresan diferentes cantidades y combinaciones de KIR. Si ninguno de los KIR expresado por la célula NK reacciona con MHC clase I, la célula NK retiene la expresión de CD94:NKG2A como su único receptor inhibidor para MHC clase I propio (recuadro superior derecho). Si uno o más de los KIR expresados por la célula NK reaccionan con MHC clase I propio, entonces la mayoría de las veces la célula desactivará la expresión de CD94:NKG2A a favor del uso de KIR como el receptor inhibidor para MHC clase I.

El puente entre la inmunidad innata y la adaptativa

Figura 10.39 Estructura química del monomicolato de glucosa, un antígeno glucolipídico de la bacteria Mycobacterium phlei. Este antígeno glucolipídico es parte de la pared celular de M. phlei, y es presentado por CD1b a linfocitos T α:β. Sus propiedades físicas y químicas son muy distintas de las correspondientes a los antígenos peptídicos presentados por moléculas MHC clase I. Dado que gran parte del antígeno glucolipídico no es detectada por el receptor del linfocito T sino que está oculta en los canales hidrófobos de la molécula MHC clase I, los linfocitos T estimulados por un antígeno glucolipídico experimentarán una reacción cruzada con otros lípidos estructuralmente relacionados que tienen grupos cabeza hidrófilos.

La expresión de CD1a, CD1b y CD1c se restringe a tipos celulares que son infectados por micobacterias, como células dendríticas y monocitos activados, y a timocitos corticales. Esta expresión permite que los linfocitos T con receptores que se unen a CD1 con demasiada fuerza sean eliminados en el timo por selección negativa. Cuando las micobacterias ingeridas se establecen en las vesículas intracelulares, suele haber ya lípidos micobacterianos en los endosomas. Las moléculas CD1 pueden unirse a lípidos tanto en el retículo endoplásmico como en vesículas endocíticas. Las moléculas de CD1 se ensamblan primero en el retículo endoplásmico, por lo común en combinación con un lípido propio, y entonces viajan a la superficie celular. El CD1 de superficie celular puede endocitarse en vesículas cubiertas de clatrina y llevarse a endosomas y el compartimiento de MHC clase II, donde el lípido propio unido puede intercambiarse por un lípido derivado del patógeno antes de que el CD1 se devuelva a la superficie celular (figura 10-40). La respuesta de linfocitos T α:β a los lípidos presentados por CD1 genera tanto potentes linfocitos T efectores que secretan citocinas inflamatorias y destruyen células infectadas, como células de memoria que confieren inmunidad prolongada.

HO OH

HO

OH

O O O

CH3 Cadenas alquilo, hidrófobas

CD1d, una cuarta isoforma de CD1, es funcionalmente distinta de las otras isoformas. Como ellas, CD1d se especializa en la presentación de antígenos lipídicos, pero a diferencia de ellas, se expresa en células epiteliales de muchos tejidos, incluidos intestino, hígado, páncreas, útero, timo y amígdalas. CD1 también presenta antígenos lipídicos de una amplia gama de patógenos. No los presenta a linfocitos T α:β ordinarios, sino a un subgrupo llamado de células NKT, que expresan una variedad de receptores de célula NK así como un receptor del linfocito T α:β. La población de células NKT es dominada por células que expresan receptores los cuales portan cadenas α producidas a partir de la misma disposición Vα24–Jα8, asociada a una variedad de cadenas β. Como las células γ:δ, las células NKT pueden reaccionar con rapidez a la infección, no generan una respuesta de memoria, están restringidas en cuanto al repertorio de receptores, y participan en la inmunorreacción innata. Las células NKT pueden ingresar en sitios de infección, donde sus interacciones con células dendríticas cargadas de patógenos llevan a su activación mutua. El aumento en la secreción de IFN-α y la regulación a la alza del ligando de CD40 por las células NKT inducen una mayor expresión de IL-12 por las células dendríticas, lo cual activa más las células NKT. Esto ayuda a iniciar la respuesta inflamatoria y la convocación de neutrófilos, células NK y monocitos al sitio de infección.

Los linfocitos T γ:δ tienen un cometido complementario y muy distinto al de los linfocitos T α:β en la inmunorreacción. Los loci TCRγ y TCRδ tienen mucho menos segmentos génicos V que los loci TCRα y TCRβ, y el reordenamiento génico no se usa para crear una vasta diversidad de receptores sino para producir una gama relativamente limitada de receptores contra amplios grupos de antígenos microbianos. Estos receptores se expresan en grandes cantidades de células que pueden activarse con rapidez en la respuesta primaria a la infección. La subclase B-1 de linfocitos B tiene un cometido análogo al de los linfocitos T γ:δ. Las células NK

Grupo cabeza, hidrófilo

OH

10-29 Las células NK son células de la inmunidad innata que expresan receptores del linfocito T α:β

Resumen

323

CH3 Monomicolato de glucosa

324

Capítulo 10: Defensas del cuerpo contra la infección

Linfocito T α:β

+

+ Se presenta antígeno glucolipídico micobacteriano al linfocito T

TCR

Micobacteria

Se encocita CD1 en una depresión cubierta de clatrina CD1 unido a glucolípido bacteriano viaja a la superficie celular

Vesícula de Golgi CD1 viaja a la superficie celular

ER

CD1 intercambia glucolípido propio por glucolípido micobacteriano en el compartimiento de MHC clase II

La célula es infectada por micobacterias

CD1 se une a glucolípido propio en el ER Núcleo

Cadena pesada de CD1 Microglobulina β2

son linfocitos potencialmente citotóxicos que no reordenan sus genes para receptor de inmunoglobulina o para receptor del linfocito T, pero guardan muchas semejanzas con los linfocitos T CD8, incluida la regulación de su desarrollo y de su función efectora por moléculas MHC clase I. Mientras que los linfocitos T CD8 citotóxicos son en extremo sensibles a péptidos extraños unidos por moléculas MHC clase I, y por tanto reconocen “lo propio alterado”, las células NK son sensibles a la pérdida de expresión de MHC clase I, y reconocen “lo propio faltante”. Las funciones de las células NK son reguladas por receptores inhibidores que reconocen moléculas MHC clase I, lo cual contrasta con la función activadora del reconocimiento de MHC clase I por el receptor y el correceptor de los linfocitos T CD8. Las infecciones bacterianas intracelulares han llevado a la selección evolutiva de una tercera vía de presentación de antígeno mediante la familia CD1 de moléculas MHC clase I. Éstas presentan antígenos lipídicos y glucolipídicos a linfocitos T α:β y a células NKT. Las células NKT expresan receptores de la célula NK y un grupo restringido de receptores del linfocito T α:β, y participan en la respuesta inmunitaria innata. Los linfocitos de la inmunidad innata –linfocitos T γ:δ, células NK y células NKT– interactúan todos con células dendríticas en sitios de inflamación y ayudan a determinar si –y cuándo– la inmunorrespuesta innata debe convocar la inmunorrespuesta adaptativa.

Resumen del capítulo 10 El bazo y la mayoría de los ganglios linfáticos permiten la inmunorreacción adaptativa a las infecciones de la sangre y los tejidos conectivos que recubren todos los órganos y tejidos del cuerpo humano. Tales infecciones pueden resultar de heridas –a causa de accidentes o ataques malintencionados– que dañan la barrera protectora de la piel y dan la oportunidad para la invasión bacteriana. También pueden resultar de patógenos que invaden una superficie mucosa pero luego viajan a otros tejidos para establecer su infección, como en el caso de muchos virus. Estas infecciones son enfrentadas por una respuesta inmunitaria de corta duración y altamente inflamatoria cuyo objetivo es simplemente eliminar el patógeno y reparar los tejidos dañados.

Figura 10.40 CD1 viaja a través del retículo endoplásmico y las vesículas endocíticas para unirse a antígenos glucolipídicos. Determinados motivos de secuencia en las colas citoplásmicas de las moléculas de CD1 les permiten viajar a través del aparato de Golgi desde el retículo endoplásmico (ER) hasta la membrana plasmática y luego recircular en vesículas endosómicas desde aquí al compartimiento de MHC clase II y de regreso a la superficie celular. Durante todo este proceso, CD1 se une a un lípido o glucolípido. En el ejemplo que se ilustra de una célula infectada por micobacterias, CD1 se ensambla primero con un glucolípido propio (en azul) en el retículo endoplásmico, y luego el glucolípido se intercambia por un antígeno glucolipídico micobacteriano (en rojo) en el compartimiento de MHC clase II. Los complejos de antígeno glucolipídico micobacteriano y CD1 se desplazan entonces a la superficie celular para unirse a los receptores α:β de un linfocito T específico, que es estimulado para destruir la célula infectada por micobacterias. Dentro del compartimiento de MHC clase II hay mecanismos para el intercambio de glucolípidos unidos a CD1.

El puente entre la inmunidad innata y la adaptativa

325

Esta forma de respuesta agresiva y disruptiva no es la defensa de elección para las superficies mucosas, que constituyen los sitios más extensos del cuerpo humano en que se da la interacción con el ambiente externo y el universo microbiano. Estas importantes interfaces, como los recubrimientos del intestino y las vías respiratorias, no constituyen resistentes barreras físicas como la piel, sino tejidos delicados que transfieren materiales e información vitales entre el ambiente y el cuerpo. Los patógenos aprovechan estas funciones de comunicación para ingresar en el cuerpo. A la complejidad de la defensa del intestino contribuye su vasta población de microorganismos comensales, que deben ser controlados pero no destruidos. La defensa de las superficies mucosas es montada por sus propios tejidos linfáticos secundarios especializados, que proporcionan inmunidad de mucosas. Aunque los mecanismos básicos de la inmunidad de mucosas recuerdan a los usados en otras partes del cuerpo, las estrategias de dicha inmunidad son muy distintas de las que operan para la inmunidad sistémica. Una respuesta inmunitaria no inflamatoria crónica y sutil es mantenida por tejidos linfáticos secundarios embebidos dentro de las mucosas. El objetivo global no es eliminar todos los microorganismos que se encuentren, sino mantenerlos en su lugar y manejar sin demora los que penetran la mucosa. La mayoría de las infecciones son eliminadas de manera eficiente por la respuesta inmunitaria innata sin que desemboquen en enfermedad o discapacidad. En la minoría de las infecciones que escapan a la inmunidad innata y se propagan desde su punto de entrada, el patógeno enfrenta entonces las fuerzas combinadas de la inmunidad innata y la adaptativa. La semana aproximada que se requiere para que se desarrolle la respuesta inmunitaria adaptativa primaria es el tiempo en que el cuerpo es más vulnerable y durante el cual las infecciones pueden avanzar hasta el punto de causar enfermedad, lesión e incluso la muerte. Esta demora, en que los patógenos tienen ventaja y pueden transmitirse a otras personas, es en gran medida la responsable de la devastación causada por las infecciones epidémicas. Sin embargo, la mayoría de las infecciones nunca alcanzan esta fase, sino que son terminadas con éxito por los sistemas adaptables y de reconocimiento específico de la inmunidad adaptativa. La recuperación luego de una enfermedad infecciosa y el consecuente desarrollo de memoria inmunitaria dan al cuerpo mejores defensas que repelerán el ataque futuro del agente causal (figura 10-41). Una vez que se esta-

Respuestas ubicuas de la inmunidad innata (0 a 4 h)

Infección

Reconocimiento por efectores inespecíficos preformados

Eliminación del agente infeccioso

Respuestas inducidas de la inmunidad innata (4 a 96 h)

Infección

Convocación de células efectoras

Reconocimiento, activación de células efectoras

Respuesta adaptativa (>96 h)

Infección

Transporte de antígeno a órganos linfáticos

Reconocimiento por linfocitos B y T vírgenes

Reinfección

Reconocimiento por anticuerpo y efectores inespecíficos preformados

Eliminación del agente infeccioso

Reinfección

Reconocimiento por linfocitos B y T de memoria

Expansión y diferenciación rápidas a células efectoras

Inmunidad protectora

Memoria inmunitaria

Figura 10.41 Respuesta inmunitaria a un patógeno. La inmunorreacción innata puede dividirse en mecanismos que comienzan de inmediato en la infección, como activación del complemento y fagocitosis por macrófagos, y mecanismos inducidos por citocinas inflamatorias en un lapso de horas. Las funciones efectoras de la inmunidad adaptativa comienzan a funcionar sólo después de cuatro días o más. En el periodo

Eliminación del agente infeccioso

Expansión clonal y diferenciación en células efectoras

Eliminación del agente infeccioso

Eliminación del agente infeccioso

posterior al final de una infección, las células y moléculas efectoras producidas en la respuesta primaria siguen confiriendo inmunidad protectora pero declinan de manera gradual. En el largo plazo, la memoria inmunitaria hace posible que la intensidad de la respuesta secundaria sobrepase a la propia de la respuesta primaria.

326

Capítulo 10: Defensas del cuerpo contra la infección

blece un estado de inmunidad, un encuentro ulterior con el patógeno provoca un ataque más intenso y rápido que elimina al invasor del cuerpo antes de que pueda establecerse la infección. La inmunidad innata surgió por evolución antes que la inmunidad adaptativa. Así, desde sus inicios los mecanismos de la inmunidad adaptativa han aprovechado los de la inmunidad innata, y se han mejorado gracias a ellos. Como se vio en este capítulo, muchas de las células y moléculas de la inmunidad innata continúan funcionando durante toda la respuesta inmunitaria adaptativa. Durante los últimos 400 millones de años la inmunidad innata y la adaptativa han venido coevolucionando, y determinadas características que asociamos con la inmunidad adaptativa se han incorporado en la inmunidad innata. Los linfocitos T γ:δ, los linfocitos B-1 y las células NKT son linfocitos de la respuesta inmunitaria innata que usan sus genes reordenados para producir genes que en sus especificidades limitadas y de reacción cruzada semejan a los receptores de la inmunidad innata. La actividad de las células NK, los principales linfocitos de la inmunidad innata, es controlada por receptores invariantes para las moléculas MHC clase I altamente polimórficas, componentes del sistema inmunitario que suelen considerarse parte del fundamento de la inmunidad adaptativa. Las antiguas distinciones entre la inmunidad innata y la adaptativa se vuelven cada vez más difusas.

Preguntas 10-1 Explique (A) en que se asemejan y (B) en qué difieren los tejidos linfáticos secundarios de las mucosas respecto a los tejidos linfoides secundarios de otras partes del cuerpo (el sistema inmunitario sistémico). 10-2 ¿Por qué los niños a quienes se han extirpado las amígdalas reaccionan de modo menos eficaz a la vacuna oral de la poliomielitis que los niños que conservan esos tejidos? 10-3 Describa dos modos en que las células dendríticas capturan antígeno del intestino para su presentación a linfocitos T. 10-4 Explique (A) en que se asemejan y (B) en qué difieren los macrófagos de la mucosa intestinal respecto a los macrófagos de otros sitios anatómicos. 10-5 Describa la ruta que sigue un linfocito activado por la placa de Peyer, comenzando con un linfocito T virgen en una vénula con endotelio alto y terminando con un linfocito T efector en la lámina propia. 10-6 Identifique cuatro ubicaciones en que la IgA secretoria puede unirse a antígenos en el tejido mucoso, y en cada caso mencione el destino del antígeno tras unirse a IgA secretoria. 10-7 ¿Qué propiedad del sistema inmunitario de mucosas hace posible que la leche materna contenga anticuerpos contra microorganismos que se encuentran en el intestino u otros tejidos mucosos? Explique. 10-8 Explique por qué los individuos que tienen el trastorno denominado deficiencia selectiva de IgA no sucumben a infecciones repetidas a través de las superficies mucosas. 10-9 Describa cuatro acciones de los linfocitos Th2 efectores que protegen contra infestaciones por helmintos intestinales y llevan a la expulsión de los parásitos del tubo digestivo.

10-10 A. Dé al menos dos razones por las cuales los linfocitos B de memoria reaccionan con más rapidez que los linfocitos B vírgenes al antígeno. B. Haga lo mismo para los linfocitos T de memoria en oposición a los linfocitos T vírgenes. 10-11 Explique (A) por qué sólo linfocitos B de memoria, y no linfocitos B vírgenes, participan en las respuestas inmunitarias secundarias a patógenos específicos, y (B) por qué esto es ventajoso para el hospedador. 10-12 Explique por qué la supresión de linfocitos B vírgenes en respuestas inmunitarias secundarias es ventajosa para combatir el virus del sarampión, pero desventajosa para combatir el virus de la gripe. 10-13 Explique brevemente cómo opera la memoria inmunitaria (A) a corto plazo y (B) a largo plazo. 10-14 Las células asesinas naturales (células NK) portan receptores activadores e inhibidores en su superficie. A. ¿Qué propiedad de las células NK activan o inhiben estos receptores, respectivamente? Explique. B. ¿Cómo se piensa que las células NK utilizan esos receptores para reconocer y eliminar células infectadas por virus? C. ¿Por qué las acciones de las células NK se categorizan como inmunidad innata, y qué se sabe de su especificidad para moléculas MHC clase I? D. ¿Por qué las células NK del receptor de un trasplante de órgano a veces atacan el tejido trasplantado? 10-15 A. Describa el ligando para el receptor de la célula NK CD94:NKG2A. B. ¿Por qué la concentración de este ligando en la célula blanco es una medida eficaz de la presencia o ausencia de moléculas MHC clase I clásicas?

Preguntas

C. ¿Por qué se considera que este ligando es un mecanismo amplio para la detección de células enfermas o dañadas pero relativamente insensible a los polimorfismos de MHC clase I? 10-16 Fátima A., de 25 años de edad, recién emigró de Sudán a Estados Unidos. Hacia las 38 semanas de embarazo fue llevada por su marido Samir a su primera visita al obstetra. Era el primer embarazo de Fátima, y ella y el producto tenían excelente salud. No había recibido cuidados prenatales previos, por temor de que si se sabía que estaba embarazada se le prohibiera la entrada a Estados Unidos. En lo sucesivo consultó cada semana al médico, y 18 días después dio a luz a una bebé sana. La justificación para que el obstetra istre RhoGAM después del parto es que: a. Fátima es RH+ y la bebé es Rh–. b. Fátima es RH– y la bebé es Rh+. c. Fátima es RH+ y Samir es Rh–. d. Samir es RH– y la bebé es Rh–. e. Fátima es RH– y la bebé es Rh–.

327

11

Un mosquito, insecto vector que transmite el parásito del paludismo al alimentarse de sangre humana.

Capítulo 11

Fallas de las defensas del cuerpo

En la mayoría de los casos, el cuerpo humano impide con éxito que los patógenos que lo amenazan establezcan una infección, y aquellas infecciones que llegan a ocurrir suelen ser eliminadas por las acciones de la inmunidad innata y la adaptativa. En estas circunstancias existe fuerte presión selectiva para que los patógenos desarrollen maneras de escapar a la respuesta inmunitaria o subvertirla. Los microorganismos con tales ventajan compiten exitosamente contra otros patógenos potenciales a fin de aprovechar los recursos del cuerpo humano. En la primera parte de este capítulo se describen ejemplos de los diferentes tipos de mecanismos que utilizan. Las defensas del cuerpo contra la infección también pueden fallar a causa de deficiencias hereditarias en el sistema inmunitario. Algunas de ellas se describen en la segunda parte del capítulo. En la población humana existen alelos mutantes para muchos de los genes que codifican componentes del sistema inmunitario. Estos genes mutantes causan enfermedades de inmunodeficiencia, que varían en gravedad dependiendo de cuál sea el gen defectuoso. La correlación de los defectos moleculares en enfermedades de inmunodeficiencia con los tipos de infección a los cuales los pacientes se tornan vulnerables revela la eficacia de las diversas armas de la respuesta inmunitaria contra diferentes tipos de patógenos. En la tercera parte del capítulo se explora una relación huésped-patógeno específica en que se combinan temas de las dos primeras partes del capítulo. Se refiere al virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), que es extraordinariamente eficaz para escapar a la respuesta inmunitaria o subvertirla. Durante el transcurso de una infección, que puede durar decenios, el VIH de manera gradual pero inexorable desgasta el sistema inmunitario hasta el punto en que éste deja de funcionar. La consecuencia a largo plazo de la infección por el VIH es que los pacientes adquieren una inmunodeficiencia grave y desarrollan una enfermedad letal conocida como síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA).

Evasión y subversión del sistema inmunitario por los patógenos La inmunorrespuesta a cualquier patógeno implica complejas interacciones moleculares y celulares entre el patógeno y su hospedador, y cualquier etapa de esta interacción puede ser atacada por un patógeno y usada en su propio beneficio. El estudio sistemático de los genomas de los patógenos revela que la mayoría de ellos tienen recursos para escapar a las inmunodefensas o subvertirlas, y que algunos poseen muchos genes dedicados a este fin.

330

Capítulo 11: Fallas de las defensas del cuerpo

Streptococcus pneumoniae

Existen muchos serotipos de S. pneumoniae, que difieren en sus polisacáridos capsulares

Persona infectada con un serotipo de S. pneumoniae

11-1

La respuesta de anticuerpos elimina la infección

La infección ulterior por un segundo serotipo de S. pneumoniae no es afectada por la respuesta al primer serotipo

Una nueva respuesta de anticuerpos elimina la segunda infección

La variación genética en algunas especies de patógenos impide la inmunidad eficaz a largo plazo

Los anticuerpos dirigidos contra macromoléculas en la superficie de los patógenos son la principal fuente de inmunidad protectora a largo plazo contra muchas enfermedades infecciosas. Algunas especies de patógenos evaden tal protección al existir como numerosas cepas distintas, que difieren en las macromoléculas antigénicas en sus superficies externas. Tal es el caso de la bacteria Streptococcus pneumoniae, que causa la neumonía. Las cepas genéticas de S. pneumoniae difieren en la estructura de los polisacáridos capsulares y compiten entre sí por infectar al ser humano. Estas cepas, de las cuales se conocen al menos 90, se denominan serotipos porque se emplean ensayos serológicos basados en anticuerpos para definir las diferencias entre ellas. Después de que se resuelve la infección por un serotipo específico de S. pneumoniae, la persona habrá producido anticuerpos que previenen la reinfección por ese tipo pero no previenen la infección primaria por otro tipo (figura 11-1). S. pneumoniae es una causa común de neumonía bacteriana porque su variación genética impide que los individuos desarrollen una memoria inmunitaria eficaz contra todas las cepas. La variación genética de S. pneumoniae ha evolucionado como consecuencia de la selección por la respuesta inmunitaria de sus hospedadores humanos.

11-2

Mutación y recombinación permiten al virus de la gripe escapar a la inmunidad

Algunos virus también exhiben variación genética, y el virus de la gripe es un ejemplo bien estudiado de ello. Este virus infecta los epitelios del aparato respiratorio y pasa con facilidad de una persona a otra en los aerosoles generados por tos y estornudos. La inmunidad protectora contra la gripe es aportada de manera principal por anticuerpos que se unen a las glucoproteínas hemaglutinina y neuraminidasa de la envoltura viral. Estos anticuerpos se producen durante la respuesta inmunitaria primaria al virus. El curso de una infección primaria es breve (1 o 2 semanas), y

Figura 11.1 La inmunidad protectora contra Streptococcus pneumoniae es específica de serotipo. Las diferentes cepas o serotipos de S. pneumoniae tienen polisacáridos capsulares antigénicamente distintos, como se representa en el recuadro superior. Los anticuerpos contra polisacáridos capsulares opsonizan el patógeno y permiten su fagocitosis. Una persona infectada por un serotipo de S. pneumoniae elimina la infección con anticuerpo específico de tipo, como se muestra en los recuadros inferiores. Sin embargo, estos anticuerpos carecen de efecto protector cuando la misma persona se infecta con un serotipo distinto de S. pneumoniae. La segunda infección sólo puede ser eliminada por una nueva respuesta primaria.

Evasión y subversión del sistema inmunitario por los patógenos

La unión de anticuerpos neutralizantes a la hemaglutinina del virus V impide la unión de éste a células de la persona P

En la persona Q, el virus V muta a V*, que tiene hemaglutinina modificada

V*

V

H

Persona P

Los anticuerpos neutralizantes contra el virus V en la persona P no bloquean la unión del virus V* a las células

V*

Persona Q

Persona P

el virus se elimina del sistema a través de una combinación de inmunidad celular y anticuerpos. El patrón de la infección de gripe de manera característica produce epidemias, en las cuales el virus se propaga con rapidez en una población local y luego cede de manera abrupta. La supervivencia a largo plazo del virus de la gripe es asegurada por la generación de nuevas cepas virales que evaden la inmunidad protectora que se generó en epidemias pasadas. El agente causal de la gripe es un virus de RNA cuyo genoma consta de ocho moléculas de RNA. La duplicación del RNA es relativamente propensa a errores, y genera muchas mutaciones puntuales en las cuales puede actuar la selección. Regularmente emergen nuevas cepas virales que carecen de los epítopos de hemaglutinina o neuraminidasa que indujeron inmunidad protectora en la epidemia previa, y producen una epidemia de gripe cada tercer invierno aproximadamente. La inmunidad protectora de un individuo a la gripe es determinada por la cepa de virus a la cual se expuso primero, lo que constituye el fenómeno llamado pecado original antigénico (Sección 10-9). El antecedente de exposición a cepas específicas del virus difiere en la población, en gran medida conforme a la edad, de modo que hay subpoblaciones de personas con distintos grados de inmunidad a la cepa actual de gripa. Los sujetos más afectados en cualquier momento dado serán aquellos cuya inmunidad protectora se ha perdido a causa de las nuevas mutaciones presentes en la cepa actual. Este tipo de evolución de la gripe, que causa epidemias relativamente leves y limitadas, se llama deriva antigénica (figura 11-2). En contraste, cada 10 a 50 años emerge un virus de la gripe que es estructuralmente muy distinto de sus predecesores y es capaz de infectar casi a todo el mundo. Además de propagarse más ampliamente para producir una pandemia (una epidemia mundial), tales virus causan una enfermedad más grave y mayor mortalidad que los virus que surgen por deriva antigénica. Las cepas de virus de la gripe que provocan pandemias son virus recombinantes que obtienen parte de su genoma de RNA de un virus de la gripe aviar y el resto de un virus de la gripe humana. En estas cepas recombinantes, la hemaglutinina o la neuraminidasa (o ambas) son codificadas por moléculas de RNA de origen aviar y son antigénicamente muy distintas de aquellas contra las cuales las personas tienen inmunidad protectora. Las nuevas cepas pandémicas a menudo surgen en partes del sudeste asiático en que los granjeros viven en estrecha proximidad con sus animales (cerdos, pollos, patos). Una teoría es que los virus recombinantes emergen en cerdos que se infectan de manera simultánea con virus aviares y humanos. Si tales virus recombinantes regresan a la población humana tienen una tremenda ventaja competitiva, y al propagarse en esta población sustituyen con rapidez a otras cepas gripales. De modo similar, los virus de la gripe recombinantes pueden propagarse por las poblaciones de aves, y son muy temidas por los avicultores. Este modo de evolución se denomina desplazamiento antigénico (figura 11-3).

331

Figura 11.2 Surgimiento de nuevas variantes del virus de la gripe por deriva antigénica. La persona P, infectada por la cepa V del virus de la gripe, produce anticuerpos neutralizantes (en verde) contra la hemaglutinina viral además de anticuerpos contra los otros epítopos de la proteína (en azul). Cuando a la persona P vuelve a inoculársele la cepa V, estos anticuerpos se unen a la hemaglutinina e impiden que el virus infecte células (recuadro de la izquierda). El virus de la gripe muta con frecuencia, y una mutación puntual (en amarillo) en el gen de la hemaglutinina de la cepa V durante la infección de la persona Q produce la cepa V* (recuadro del centro). Esta deriva antigénica permite a la cepa V* del virus de la influenza infectar células de la persona P sin obstrucción por los anticuerpos producidos antes contra la cepa V (recuadro de la derecha). Para que P elimine la infección por la cepa V* se requiere una respuesta inmunitaria primaria, con el desarrollo de nuevos anticuerpos neutralizantes específicos. Sólo se ilustra la deriva antigénica de la hemaglutinina viral y no la propia de la neuraminidasa, que deriva de modo parecido. Sólo se representan dos de las ocho moléculas de RNA de cada virus.

332

Capítulo 11: Fallas de las defensas del cuerpo

Humana

No hay inmunidad protectora cruzada en seres humanos contra virus que expresan una hemaglutinina novedosa

Aviar

Célula porcina

11-3

La recombinación del RNA viral en el huésped secundario produce virus con una hemaglutinina distinta

Célula humana

Los tripanosomas utilizan reordenamiento génico para cambiar sus antígenos de superficie

Mutación y recombinación no son los únicos métodos por los cuales los patógenos pueden cambiar la cara que presentan al sistema inmunitario. Determinados protozoarios cambian con regularidad sus antígenos de superficie por un proceso de reordenamiento génico, de lo cual el ejemplo más notable son los tripanosomas africanos (p. ej. Trypanosoma brucei), que causa la enfermedad del sueño. El ciclo vital del tripanosoma implica tanto huéspedes mamíferos como insectos. Al picar, un insecto transmite tripanosomas al ser humano, en el cual los parásitos se duplican en los espacios extracelulares. La superficie del tripanosoma consta de una glucoproteína, de la que existen numerosas variantes, cada una codificada por un gen distinto. El genoma del parásito contiene más de 1 000 genes que codifican esas glucoproteínas de superficie variables (VSG). En cualquier momento dado, un tripanosoma individual produce sólo una VSG. Esto se debe a que para su expresión se requiere el reordenamiento de un gen de VSG en un sitio único del genoma –el sitio de expresión–. El reordenamiento ocurre por un proceso de conversión génica en el cual el gen en el sitio de expresión se corta y sustituye por una copia de un gen diferente pero homólogo (figura 11-4). La vasta mayoría de los tripanosomas en duplicación rápida que emergen tras la infección inicial expresarán la misma forma dominante de VSG. Sin embargo, una muy pequeña minoría habrá cambiado el gen expresado de VSG y ahora expresará otras formas. El huésped produce una respuesta de anticuerpo contra la forma dominante de VSG, pero no contra las formas minoritarias. La eliminación mediada por anticuerpo de los tripanosomas que expresan la VSG dominante facilita la proliferación de aquellos que expresan las formas minoritarias, de las cuales una se hará la dominante en la población de tripanosomas. Con el tiempo, las cantidades de tripanosomas que expresan la nueva forma dominante bastan para estimular la producción de anticuerpos, que eliminan la nueva forma dominante. A su vez esto permite que otra forma domine y el ciclo continúa.

Figura 11.3 Surgimiento de nuevas variantes del virus de la gripe por desplazamiento antigénico. Un virus de la gripe humana (en rojo) y un virus de la gripe aviar (en azul) infectan simultáneamente una célula en el huésped secundario, un cerdo (recuadro de la izquierda), donde sus segmentos de RNA se reordenan para producir un virus recombinante (recuadro central). El virus recombinante expresa hemaglutinina de origen aviar que es muy distinta antigénicamente de la propia del virus humano original. El virus recombinante infecta con facilidad personas porque los anticuerpos que protegen contra la hemaglutinina original no pueden unirse a la nueva hemaglutinina (recuadro de la derecha).

Existen muchos genes VSG de tripanosoma inactivos pero sólo un sitio de expresión a

f

b

x1000

VSG a

Los genes inactivos se copian en el sitio de expresión por conversión génica

x1000

VSG b

Pueden ocurrir muchas rondas de conversión génica, que permiten al tripanosoma cambiar el gen VSG que se expresa

x1000

Este mecanismo de evasión de la inmunidad hace que las infecciones por tripanosomas produzcan ciclos notables en el número de parásitos presentes en una persona infectada (figura 11-4, recuadro inferior). Este ciclo crónico de producción de anticuerpo y eliminación de antígeno causa un depósito masivo de inmunocom-

VSG c

Curso clínico de la infestación por tripanosoma

Número de parásitos

VSGa (tipo a)

Figura 11.4 La variación antigénica en tripanosomas africanos permite a éstos escapar a la inmunidad adaptativa. En el recuadro superior, el gen VSGa (en rojo) está en el sitio de expresión y los genes VSGb (en amarillo) y VSGc (en azul) están inactivos. En el segundo recuadro, la conversión génica ha sustituido VSGa por VSGb en el sitio de expresión; en el tercer recuadro, VSGc ha sustituido a VSGb en el sitio de expresión. El recuadro inferior muestra el modo en que la respuesta de anticuerpos del paciente (líneas negras delgadas) a las proteínas VSG impulsa la selección natural hacia variantes poco frecuentes y causa un ciclo en el que las poblaciones del parásito (líneas roja, amarilla y azul) alternan entre el auge y declive durante algunas semanas.

Sitio de expresión

c

tipo a a VSG

tipo b b VSG

VSGb (tipo b)

tipo c c VSG

VSGc (tipo c)

Concentración de anticuerpo

Un huésped secundario se infecta con una cepa humana y una aviar del virus

Tiempo (semanas) Infección

Evasión y subversión del sistema inmunitario por los patógenos

333

plejos e inflamación. Ocurre daño neurológico, que al final desemboca en coma, la llamada enfermedad del sueño. Las tripanosomosis son un problema de salud grave para personas y vacunos en grandes regiones de África. De hecho, es en gran medida a causa de los tripanosomas que las poblaciones silvestres de grandes mamíferos sobreviven en ese continente y no han sido sustituidas por ganado doméstico. El paludismo, otra enfermedad provocada por un protozoario parásito que escapa a la inmunidad al variar sus antígenos de superficie, también es causa importante de mortalidad humana en el África ecuatorial. La conversión génica permite que varias especies de bacterias utilicen estrategias similares de variación antigénica. La capacidad de estas bacterias de escapar a la respuesta inmunitaria humana las hace patógenos exitosos y graves problemas de salud pública. Salmonella typhimurium, una causa común de intoxicación alimentaria, puede alternar la expresión de dos flagelinas (proteínas de los flagelos bacterianos) antigénicamente distintas. Esto ocurre por inversión reversible de parte del promotor de uno de los genes de flagelina, lo cual desactiva el primer gen y permite la expresión del segundo. Neisseria gonorrhoeae, la causa de la enfermedad de transmisión sexual ampliamente distribuida gonorrea, tiene varios antígenos variables, de los cuales el más impresionante es la proteína pilina, un componente de las vellosidades adhesivas en la superficie bacteriana. Como la VSG de los tripanosomas africanos, la pilina es codificada por una familia de genes variantes, sólo uno de los cuales se expresa a la vez. Diferentes versiones del gen de la pilina introducidas en el sitio de expresión generan una población minoritaria de la bacteria variante. Cuando la respuesta inmunitaria del huésped ejerce presión contra el tipo dominante, otro está listo para tomar su lugar.

Infección primaria

Ganglio trigémino

Fase latente

11-4

Los virus del herpes persisten en los huéspedes humanos ocultándose de la respuesta inmunitaria

A fin de terminar una infección viral establecida, es necesario que las células infectadas sean destruidas por linfocitos T CD8 citotóxicos. Para que esto ocurra, algunos de los péptidos presentados por moléculas MHC clase I en la superficie de las células infectadas deben ser de origen viral, una condición que se cumple fácilmente en el caso de virus de multiplicación rápida como los de la gripe. En consecuencia, las infecciones de gripe son eliminadas de manera eficiente por el sistema inmunitario mediante una combinación de linfocitos T citotóxicos y anticuerpos, donde estos últimos neutralizan partículas virales extracelulares. En contraste, algunos otros virus son difíciles de depurar porque adoptan un estado de quiescencia dentro de las células humanas, en el cual ni se multiplican ni generan suficientes péptidos virales para indicar su presencia a los linfocitos T citotóxicos. El desarrollo de este estado latente o latencia, que no causa enfermedad, es la estrategia preferida de los herpesvirus (virus del herpes). Más adelante, cuando la respuesta inmunitaria inicial ha cedido, el virus se reactiva, causando un episodio de enfermedad. El virus del herpes simple, la causa del herpes labial o herpes febril, infecta primero células epiteliales y luego se propaga a neuronas sensitivas que inervan la zona de infección. La respuesta inmunitaria elimina virus del epitelio, pero éstos persisten en estado latente en las neuronas sensitivas. Diversos tipos de estrés pueden reactivar el virus, como luz solar, infección bacteriana o cambios hormonales. Después de la reactivación, el virus viaja por los axones de las neuronas sensitivas y reinfecta el tejido epitelial (figura 11-5). La multiplicación viral en células epiteliales y la producción de péptidos virales reestimulan los linfocitos T CD8, que destruyen las células infectadas, creando una nueva lesión herpética. Este ciclo puede repetirse muchas veces en el transcurso de la vida. Las neuronas son un sitio favorito de los virus latentes porque expresan muy pequeñas cantidades de moléculas MHC clase I, lo que reduce aún más la posibilidad de presentación de péptidos virales a linfocitos T CD8. El virus de varicela-zóster (o virus del herpes zóster) permanece latente en uno o unos pocos ganglios, principalmente de la raíz dorsal, después de que cesa la infección aguda del epitelio, la varicela. Estrés o inmunosupresión pueden reactivar el virus, el cual avanza por el nervio e infecta la piel. La reinfección hace que reaparezca el clásico exantema vesicular de la varicela, que cubre el área de piel que co-

Reactivación de la infección Figura 11.5 Persistencia y reactivación de la infección por el virus del herpes simple. La infección inicial alrededor de los labios es eliminada por la respuesta inmunitaria, y el daño tisular resultante se manifiesta como herpes labial o queilitis herpética (recuadro superior). El virus (pequeños puntos rojos) ha ingresado mientras tanto en neuronas sensitivas, por ejemplo las del ganglio trigémino, cuyos axones inervan los labios; ahí persiste en estado latente (recuadro inferior). Diversos tipos de estrés pueden hacer que el virus salga de las neuronas y reinfecte el epitelio, reactivando la respuesta inmunitaria y causando herpes labial. Las personas infectadas por virus del herpes simple presentan herpes labial periódicamente como resultado de este proceso. Durante su fase activa el virus puede transmitirse de una persona a otra.

334

Capítulo 11: Fallas de las defensas del cuerpo

munica con los ganglios infectados. La enfermedad causada por reactivación de la varicela zóster es el zóster propiamente dicho. En contraste con lo que ocurre en el caso del virus del herpes simple, la reactivación del virus de varicela-zóster suele ocurrir una sola vez en la vida. Un tercer herpesvirus que causa infección persistente es el virus de Epstein-Barr (VEB), al cual se exponen la mayoría de los seres humanos. La primera exposición en la niñez produce una enfermedad leve parecida a un resfriado, mientras que las personas que se encuentran con el VEB por primera vez en la adolescencia o la edad adulta desarrollan mononucleosis infecciosa (también llamada fiebre glandular), una infección aguda de los linfocitos B. El VEB infecta los linfocitos B uniéndose al componente CR2 del complejo correceptor de dichas células (véase la figura 9-3). La mayoría de los linfocitos B infectados proliferan y producen virus, lo cual a su vez lleva a la estimulación y proliferación de linfocitos T específicos de VEB. El resultado es una cantidad inusualmente grande de leucocitos mononucleares (linfocitos, en su mayoría T), que da su nombre a la enfermedad. Luego de algún tiempo, la infección aguda es controlada por linfocitos T citotóxicos CD8, que destruyen los linfocitos B infectados por virus. Sin embargo, el virus persiste en el cuerpo, porque una minoría de los linfocitos T adquieren infección latente. Esto implica la desactivación de la síntesis de la mayoría de las proteínas virales excepto EBNA-1, que mantiene el genoma viral en estas células. Las células con infección latente no presentan un blanco para el ataque de linfocitos T citotóxicos CD8 porque el proteasoma es incapaz de degradar EBNA-1 en péptidos que puedan ser fijados y presentados por moléculas MHC clase I. Después de recuperarse el paciente de la exposición inicial al VEB es raro que el virus se reactive para causar enfermedad. Es probable que los linfocitos T CD8 controlen con rapidez los episodios de reactivación viral. Sin embargo, en sujetos inmunodeprimidos, la reactivación del virus puede causar una infección diseminada por VEB, y los linfocitos B infectados también pueden sufrir transformación maligna, que causa enfermedad linfoproliferativa de linfocitos B.

11-5

Determinados patógenos sabotean o subvierten los mecanismos de defensa inmunitaria

Los patógenos también aprovechan las células del sistema inmunitario dirigidas contra ellos. Mycobacterium tuberculosis manipula la vía de los macrófagos en su propio beneficio. Tras ser fagocitado, M. tuberculosis impide la fusión del fagosoma con el lisosoma, con lo cual se protege de las acciones bactericidas del contenido lisosómico. Entonces sobrevive y prospera dentro del sistema vesicular de la célula. En cambio, Listeria monocytogenes escapa del fagosoma al citosol del macrófago, donde crece y se multiplica. Sin embargo, la ruta intracitosólica de subsistencia induce respuestas de linfocitos T CD8 citotóxicos contra L. monocytogenes, lo cual con el tiempo termina la infección. El protozoario parásito Toxoplasma gondii, que causa la toxoplasmosis, crea su propio ambiente especializado dentro de las células que infecta. Se rodea de una vesícula membranosa que no se fusiona con otras vesículas o membranas celulares. Tal aislamiento impide la unión de péptidos derivados de T. gondii a moléculas MHC y su presentación a linfocitos T. La espiroqueta Treponema pallidum, que causa la sífilis, evade el anticuerpo específico cubriéndose de proteínas humanas. Esta misma estrategia sigue el esquistosoma, un helminto parásito. De los cuatro grupos de patógenos (figura 1-4), los virus han adquirido por evolución la mayor variedad de mecanismos para subvertir las defensas inmunitarias o escapar a ellas. Esto se debe a que su multiplicación y su ciclo de vida dependen por completo de los procesos metabólicos y biosintéticos de las células humanas. Las estrategias de autodefensa virales incluyen la captura de genes celulares que codifican citocinas o receptores de citocina, que cuando son expresados por el virus pueden desviar la respuesta inmunitaria; la síntesis de proteínas que inhiben la fijación de complemento; y la síntesis de proteínas que inhiben el procesamiento de antígeno y su presentación por moléculas MHC clase I. En la figura 11-6 se presentan ejemplos de mecanismos de defensa utilizados por los herpesvirus y poxvirus.

Evasión y subversión del sistema inmunitario por los patógenos

Mecanismo específico

Estrategia viral

Inhibición de la inmunidad humoral

Ejemplos virales

Codificación viral de receptor de Fc

Bloquea funciones efectoras de anticuerpos unidos a células infectadas

Herpes simple Citomegalovirus

Codificación viral de receptor de complemento

Bloquea vías efectoras mediadas por complemento

Herpes simple

Codificación viral de proteína de control del complemento

Inhibe la activación por complemento de la célula infectada

Viruela vacunal

Codificación viral de homólogo de receptor de quimiocina

Inhibición de la respuesta inflamatoria

Resultado

Codificación viral de receptor de citocina soluble, por ejmplo homólogo de receptor de IL-1, homólogo de receptor de TNF, homólogo de receptor de IFN-γ

Sensibiliza células infectadas a los efectos de algunas quimiocinas; se desconoce la ventaja para el virus Bloquea los efectos de citocinas al inhibir su interacción con receptores del huésped

Citomegalovirus

Viruela vacunal Virus de la mixomatosis de los conejos

Inhibición viral de la expresión de moléculas Bloquea la adhesión de linfocitos de adhesión, por ejemplo, LFA-3, ICAM-1 a células infectadas

Virus de Epstein-Barr

Protección contra la activación de NFκB por secuencias cortas que imitan TLR

Bloquea respuestas inflamatorias inducidas por IL-1 o patógenos bacterianos

Viruela vacunal

Bloqueo del procesamiento y la presentación de antígeno

Inhibición de la regulación a la alza de MHC clase I por IFN-γ

Altera el reconocimiento de células presentadoras de antígeno por linfocitos T CD4

Inmunosupresión del hospedador

Inhibición del transporte Bloquea la asociación de péptido a MHC clase I de péptidos por TAP Codificación viral de homólogo de citocina de IL-10

Inhibe linfocitos Th1 Reduce la producción de IFN-γ

Herpes simple Citomegalovirus

Herpes simple

Virus de Epstein-Barr

Los principales protagonistas de la respuesta inmunitaria a las infecciones virales son células NK y linfocitos T CD8, linfocitos citolíticos cuyos desarrollo y funcionamiento dependen de moléculas MHC clase I. Por ello muchos virus han desarrollado mecanismos subversivos para interferir la síntesis y expresión de MHC clase I. El herpesvirus citomegalovirus (CMV) es particularmente rico en tales mecanismos: tiene 10 proteínas que interfieren de diversas maneras en la capacidad de las moléculas MHC clase I de estimular las respuestas de células NK y linfocitos T CD8 contra células infectadas por CMV (figura 11-7). Un grupo de estos saboteadores afecta las moléculas HC clase I causando su degradación, interfiriendo con proteasoma, TAP o tapasina, o reteniendo aquellas moléculas en el retículo endoplasmático; todos estos mecanismos impiden la presentación de antígenos virales a linfocitos T CD8. Aquellos mecanismos que reducen la expresión de MHC clase I deberían favorecer una respuesta de células NK contra las células infectadas, que ahora carecen de moléculas MHC clase I propias (capítulo 10). Sin embargo, un segundo grupo de saboteadores interfiere con los receptores de la célula NK CD94:NKGA2 y LILRB1 que detectan la ausencia de moléculas MHC clase I propias, y con el receptor activador NKG2D, que reconoce los ligandos MIC y ULBP.

335

Figura 11.6 Mecanismos por los cuales los herpesvirus y poxvirus subvierten la respuesta inmunitaria. Virus del herpes simple, citomegalovirus y virus de Epstein-Barr son herpesvirus; los virus de la viruela y de la mixomatosis de los conejos son poxvirus.

336

Capítulo 11: Fallas de las defensas del cuerpo

Proteína del CMV

Efecto subversivo en la respuesta inmunitaria

US2

Dirige moléculas HLA clase I hacia el proteasoma transportándolas al citosol

US3

Retiene HLA clase I en el retículo endoplasmático bloqueando el funcionamiento de la tapasina

US6

Inhibe la actividad y el funcionamiento de la TAP ATPasa

US10

Se une a HLA clase I y retarda su desplazamiento desde el retículo endoplásmico hacia la superficie celular

US11

Dirige cadenas pesadas de MHC clase I recién sintetizadas para su degradación en el citoplasma

UL16

Inhibe el reconocimiento de células infectadas por células NK al unirse a los ligandos de ULBP para NKG2D

UL18

Homólogo de la cadena pesada de MHC clase I que se une al receptor de LILRB1 de la célula NK

UL40

El péptido frontal de UL40 se une a HLA-E y subvierte la capacidad de CD94:NKG2A de vigilar la expresión de HLA-A, HLA-B y HLA-C

UL83

Bloquea el al proteasoma y la generación de péptidos para su unión a MHC clase I

UL142

Regula a la baja la expresión de los ligandos de MIC-A y MIC-B para NKG2D

El citomegalovirus humano es un patógeno extremadamente bien adaptado que infecta más de la mitad de la población de EUA. La mayoría de estos 150 millones de personas no saben de su infección, porque el virus produce pocos síntomas en la infección inicial y en lo sucesivo existe en estado latente, en el cual es controlado sin molestias por las actividades combinadas de células NK y linfocitos T CD8. En la persona infectada por CMV por lo demás sana existe un equilibrio fino en el cual el virus sobrevive y se multiplica a un bajo costo para el hospedador. En contraste, el CMV causa enfermedad potencialmente letal en individuos con baja competencia inmunitaria: niños pequeños, ancianos, receptores de trasplante que reciben fármacos inmunosupresores y personas infectadas por el VIH. El CMV causa la infección más común que afecta a pacientes que han recibido trasplante de médula ósea o de células madre hematopoyéticas, y resulta letal si no se trata con antivirales. El CMV infecta una amplia gama de tipos celulares humanos y se propaga en líquidos corporales por o físico.

11-6

Los superantígenos bacterianos estimulan una respuesta masiva pero ineficaz de linfocitos T

Algunos patógenos inducen una supresión general de la respuesta inmunitaria de una persona. Por ejemplo, los estafilococos producen toxinas como las enterotoxinas estafilocócicas y la toxina 1 del síndrome de choque tóxico, que pueden unirse simultáneamente a moléculas MHC clase II y receptores del linfocito T en ausencia de antígeno peptídico específico (figura 11-8). Al formar un puente entre receptores del linfocito T CD4 y las moléculas MHC clase II de una célula presentadora de antígeno, esas toxinas imitan antígeno específico y hacen que el linfocito T se divida y diferencia en linfocitos T efectores. Dado que las toxinas se unen a sitios compartidos por muchos receptores del linfocito T distintos, estimulan una respuesta policlonal excesiva que puede implicar 2 a 20% del número total de linfocitos T CD4 circulantes. Debido a esta propiedad tales toxinas se denominan superantígenos. La consecuencia de la estimulación de superantígenos es la producción y liberación masivas de citocinas, en particular IL-1, IL-2 y TNF-α, lo que causa choque sistémico (figura 2-29). Al mismo tiempo, se suprime una inmunorrespuesta adaptativa útil. Después de la proliferación, los linfocitos T que se han unido a superantígenos experimentan apoptosis en ausencia de cualquier estimulación específica ulterior, lo que elimina muchas clonas de linfocitos T específicas de antígeno de la circulación periférica.

Figura 11.7 El citomegalovirus humano interfiere en la expresión de moléculas MHC clase I de muchas maneras distintas.

Resumen

MHCα

Superantígeno bacteriano Célula presentadora de antígeno

MHC β

MHC clase II

β

SE

α Vα

Péptido

TCR α

Vβ β

Cβ Linfocito T

11-7

Las respuestas inmunitarias pueden contribuir a la enfermedad

Dado que la respuesta inmunitaria es una fuerza poderosa y destructiva, algunos de los síntomas de enfermedad (la patología) de la mayoría de las infecciones se deben a la respuesta inmunitaria. En algunas enfermedades infecciosas toda la patología se debe a la respuesta inmunitaria, como ocurre por ejemplo en la bronquiolitis sibilante causada por linfocitos Th2 que reaccionan a una infección por el virus sincicial respiratorio (VSR). Este virus explica una gran proporción de los ingresos hospitalarios de lactantes en los países desarrollados: unos 90 000 ingresos y 4 500 muertes cada año tan sólo en EUA. Un intento fallido de desarrollar una vacuna contra el VRS reveló que los lactantes vacunados con un preparado de virus muertos sufrían una enfermedad peor al reinfectarse con VRS que los no vacunados. Este infortunado suceso se debió a que la vacuna no indujo anticuerpos neutralizantes sino que activó con éxito linfocitos Th2 específicos del virus. En la infección subsecuente por el VRS, la respuesta secundaria de los linfocitos Th2 produjo IL-3, IL-4 e IL-5 en cantidades que exacerbaron los aspectos patológicos de la respuesta inmunitaria: inducción de broncospasmo, aumento en la secreción de moco y reclutamiento de eosinófilos que lesionan tejidos hacia las vías respiratorios. También es posible que ocurran daño tisular y síntomas de enfermedad a causa de la respuesta inmunitaria a parásitos, como lo ilustra en caso de Schistosoma mansoni. Estas duelas sanguíneas ponen sus huevecillos en la vena porta hepática. Algunos huevecillos llegan al intestino y se expulsan con las heces, lo cual permite que la infección se propague a otras personas. Otros huevecillos se alojan en la circulación porta hepática, donde inducen una potente respuesta inmunitaria que ocasiona inflamación crónica, fibrosis hepática y con el tiempo insuficiencia hepática. A este avance subyace una activación excesiva de linfocitos Th2.

Resumen Desde la perspectiva del ser humano, el sistema inmunitario ideal sería uno que terminara la infección antes de que el patógeno dañara tejidos o consumiera recursos del cuerpo. En contraste, una situación ideal para el patógeno es aquella en la cual el sistema inmunitario no interfiere en su crecimiento y multiplicación, mientras que otras partes del cuerpo del huésped proporcionan alimento y refugio. Para favorecer su causa, los patógenos han adquirido por evolución métodos para redu-

337

Figura 11.8 Los superantígenos bacterianos puentean receptores del linfocito T α:β y moléculas MHC clase II en ausencia de un péptido específico. En el diagrama de la interacción (recuadro de la izquierda), el superantígeno se representa en azul. El modelo molecular (recuadro de la derecha) muestra las interacciones del superantígeno enterotoxina estafilocócica (SE, en azul) con una molécula MHC clase II (cadenas amarilla y verde) y un receptor del linfocito T α:β (cadenas anaranjada, gris y rosa). Aunque la molécula MHC clase II tiene un péptido unido (en rojo), no suele ser uno para el cual es específico el receptor del linfocito T.

338

Capítulo 11: Fallas de las defensas del cuerpo

cir la eficacia de la respuesta inmunitaria humana. La variación antigénica en el patógeno impide la maduración de la respuesta adaptativa y el desarrollo de memoria inmunitaria útil. La latencia, un mecanismo para evitar la inmunorrespuesta, permite a los virus mantener un bajo perfil dentro de las células hasta que la inmunidad se haya desvanecido. Las estrategias más activas corresponden a los patógenos que interfieren en elementos clave de la respuesta inmunitaria, ya sea para inhibir el funcionamiento inmunitario normal o para convocar la respuesta en provecho del patógeno. Las respuestas inmunitarias a los patógenos pueden en sí mismas ser una causa importante de patología.

Enfermedades de inmunodeficiencia hereditarias Los defectos hereditarios en genes que codifican componentes del sistema inmunitario causan enfermedades de inmunodeficiencia primaria, que se manifiestan como mayor susceptibilidad a infección o autoinmunidad. Las enfermedades de inmunodeficiencia primaria se distinguen de las enfermedades de inmunodeficiencia secundaria, las cuales no se deben a defectos génicos sino a factores ambientales, como los fármacos inmunosupresores, que afectan al sistema inmunitario. Antes del advenimiento de la antibioticoterapia en la década de 1940, la mayoría de los individuos con defectos hereditarios de la inmunidad morían por infección durante la lactancia o la infancia. Debido a que muchos lactantes normales también sucumbían a la infección a esa temprana edad, la muerte por inmunodeficiencia no llamó la atención sino hasta la década de 1950, cuando se describió la primera de tales enfermedades. Desde entonces se han identificado numerosas enfermedades de inmunodeficiencia hereditaria y se les ha correlacionado con susceptibilidad a clases específicas de patógenos. Cada enfermedad se debe a un defecto en una proteína o glucoproteína específicas, y los síntomas precisos dependen de la función de ese componente en la inmunorrespuesta.

11-8

Determinadas enfermedades de inmunodeficiencia primaria poco comunes revelan el funcionamiento del sistema inmunitario humano

Para disecar el sistema inmunitario del ratón de laboratorio, los inmunólogos desactivan o “apagan” genes seleccionados y examinan los síndromes de inmunodeficiencia que crean. Desactivaciones de genes humanos equivalentes han revelado los más de 150 síndromes de inmunodeficiencia primaria que se han descrito a la fecha. El tratamiento y estudio de estos pacientes ha hecho invaluables contribuciones al conocimiento del sistema inmunitario humano. No es coincidencia el hecho de que en casi todos los capítulos previos de este capítulo se han usado uno o más síndromes de inmunodeficiencia primaria para ilustrar las funciones de proteínas específicas y los efectos de su ausencia (figura 11-9). La mayoría de estos trastornos son muy raros, y son causados por genes mutantes que no conllevan ningún beneficio selectivo para las personas que los portan. Suelen ocurrir en pequeñas poblaciones que están geográfica o culturalmente aisladas y en las cuales existen tradiciones de matrimonio dentro del grupo. Avances recientes en genética y genómica han permitido identificar de manera precisa y mucho más fácil los genes responsables de los síndromes de inmunodeficiencia; ahora la tarea más desafiante es que los médicos en el campo reconozcan una forma novedosa de síndrome de inmunodeficiencia cuando la vean. La colaboración internacional ayuda a identificar y tratar a estos pacientes. Mientras que la mayoría de las inmunodeficiencias primarias enumeradas en la figura 11-9 se descubrieron en pacientes con enfermedad grave y son causadas por alelos mutantes extremadamente raros, los defectos en otros genes del sistema inmunitario son más frecuentes y tienen efectos menos impresionantes. Son ejemplos de lo último la falta de un isotipo A o B del componente del complemento C4 y los alelos defectuosos del MHC clase I. Esos genes del sistema inmunitario que pueden perderse con escaso efecto notable suelen ser de familias multigénicas en las cuales otro miembro de la familia puede, en alguna medida, compensar al gen defectuoso. En algunos casos este tipo de variabilidad representa una solución intermedia, en la cual existen algunos beneficios asociados con la posesión o la ausencia de un gen específico.

Enfermedades de inmunodeficiencia hereditarias

11-9

339

Las enfermedades de inmunodeficiencia hereditarias son causadas por defectos génicos dominantes, recesivos o ligados al cromosoma X

Todas las enfermedades por inmunodeficiencia primaria pueden clasificarse en uno de tres tipos: dominante, recesiva o ligada al cromosoma X (o ligada al sexo). Los síndromes debidos a un alelo dominante defectuoso se manifiestan en niños que heredan un alelo funcional normal de un progenitor y el alelo defectuoso del otro. La enfermedad ocurre porque las propiedades anormales del alelo defectuoso interfieren en las funciones realizadas por el alelo normal y dominan sobre ellas. En contraste, una enfermedad causada por un alelo recesivo sólo se manifiesta en pacientes que heredan el alelo defectuoso de ambos progenitores. Los individuos que tienen un alelo defectuoso y uno normal son sanos y se denominan portadores del rasgo patológico. En las enfermedades recesivas, el alelo defectuoso no interfiere en

Nombre de la deficiencia Asplenia Deficiencia de C3 Hemoglobinuria nocturna paroxística Displasia ectodérmica hipohidrótica e inmunodeficiencia ligadas al cromosoma X Enfermedad granulomatosa crónica Deficiencia de MBL Deficiencia de células NK Síndrome de hiperIgM ligado al sexo IDCG Síndrome de Omenn Síndrome de linfocitos desnudos

Figura 11.9 Los mecanismos de la inmunidad humana se dilucidan mediante el estudio de síndromes de inmunodeficiencia hereditarios. Esta figura muestra los síndromes de inmunodeficiencia mencionados antes en este libro (con referencias a las secciones pertinentes), sus defectos génicos y los efectos que tienen en el sistema inmunitario.

Genes afectados

Defecto inmunitario

Susceptibilidad

Reference (section)

Desconocido

Ausencia del bazo

Bacterias extracelulares encapsuladas

1-10, p. 21

C3

Falta de C3

Infección recurrente por bacterias gramnegativas

2-2, p. 33

Mutaciones somáticas y de la línea germinal en genes implicados en la biosíntesis de fosfatidilinositol glucano

Falta de DAF, HRF y CD59

Lisis de enterocitos por complemento

2-6, p. 39

NEMO

Trastorno de la activación de NFκB

Infecciones bacterianas y virales crónicas

2-12, p. 49

Oxidasa de NADPH

Disfunción de neutrófilos

Lectina de unión a manosa

Falta de lectina de unión a manosa

2-18, p. 61

Desconocido

Ausencia de células NK

Infecciones bacterianas y virales crónicas Susceptibilidad a meningitis por Neisseria meningitidis Susceptibilidad a infecciones por herpesvirus Infecciones bacterianas y micóticas extracelulares

4-15, p. 116 9-9, p. 261

Todos los tipos de infección

5-2, p. 128

AID o ligando de CD40 o CD40 o NEMO RAG1 o RAG2

Falta de cambio de isotipo o hipermutación somática en linfocitos B Falta de reordenamientos génicos en linfocitos B y T

2-16, p. 57

2-21, p. 65

RAG1 o RAG2 o Artemis

Disfunción de RAG

Todos los tipos de infección

5-2, p. 128

TAP1 o TAP2

Baja expresión de MHC clase I

Funciones virales respiratorias

5-11, p. 139

Deficiencia de receptor de prelinfocitos B

λ5

Agammaglobulinemia ligada al sexo

Cinasa de Bruton (BtK)

Bloqueo de linfocitos B en la fase de prolinfocitos B

Infecciones bacterianas recurrentes

6-8, p. 170

Desconocido

Ausencia de timo y linfocitos T

Todos los tipos de infección

7-1, p. 188

Regulador autoinmunitario (AIRE)

Reducida tolerancia de linfocitos T a autoantígenos

Enfermedades autoinmunitarias

7-12, p. 202

IPEX

FOXP3

Falta de linfocitos T reguladores y tolerancia periférica

Enfermedades autoinmunitarias

7-13, p. 203

Deficiencia de ZAP-70

ZAP70

Todos los tipos de infección

8-7, p. 223

Linfomas y autoinmunidades

8-16, p. 238

Síndrome de DiGeorge completo Poliendocrinopatía, candidiasis y distrofia ectodérmica autoinmunitarias

Síndrome linfoproliferativo autoinmunitario

Fas o ligando de Fas

Falta de linfocitos B y anticuerpos Infecciones bacterianas persistentes

Los linfocitos T no pueden señalizar a través de sus receptores Crecimiento de bazo y ganglios linfáticos

6-4, p. 164

Deficiencia de IgG2

Desconocido

Falta de IgG2

Bacterias encapsuladas

9-21, p. 277

Deficiencia selectiva de IgA

Desconocido

Falta de IgA

Sin susceptibilidad importante

10-9, p. 300

340

Capítulo 11: Fallas de las defensas del cuerpo

el funcionamiento del alelo normal. Una diferencia clave entre los rasgos patológicos dominantes y recesivos radica en el destino de los individuos heterocigotos: en el caso de un rasgo patológico dominante adquieren la enfermedad, mientras que en el caso de un rasgo recesivo no la presentan. Las enfermedades ligadas al cromosoma X (o ligadas al sexo) son causadas por defectos recesivos en genes del cromosoma X. Dado que los varones tienen un solo cromosoma X y las mujeres tienen dos, la enfermedad ocurre en todos los varones que heredan un cromosoma X con un alelo defectuoso, pero no se manifiesta en sus hermanas aunque hereden el mismo cromosoma X. Las mujeres sólo presentan la enfermedad cuando heredan un cromosoma X defectuoso de cada progenitor. Las enfermedades ligadas al sexo, de las cuales ya se han abordado tres aquí (figura 11-9), son por tanto mucho más frecuentes en niños que en niñas. Para estos rasgos las mujeres sólo actúan como portadoras sanas. Cualquier enfermedad causada por un alelo dominante en un cromosoma X ocurrirá con la misma frecuencia en niños y niñas. La dominancia se observa más a menudo cuando el gen defectuoso codifica una proteína que funciona en un dímero o un complejo proteínico más grande. En tales casos, la incorporación de una subunidad defectuosa puede reducir o anular la capacidad funcionan del complejo. Antes de la década de 1950, cualquier rasgo dominante que causara una inmunodeficiencia grave probablemente se habría eliminado de la población con la muerte del pequeño en que la mutación ocurrió por primera vez. Así, la mayoría de los síndromes de inmunodeficiencia hereditaria grave que se han identificado se deben a mutaciones recesivas en genes individuales. Las conocidas inmunodeficiencias debidas a mutaciones dominantes tienden a ser menos graves, y son causadas por decremento de la función más que su pérdida.

11-10 Las mutaciones recesivas y dominantes en el receptor de interferón γ causan enfermedad de gravedad variable El interferón γ (IFN-γ), la principal citocina que activa macrófagos, es producida por células NK durante la respuesta inmunitaria innata y por linfocitos T CD4 Th1 y linfocitos T citotóxicos CD8 durante la respuesta inmunitaria adaptativa. Cuando el IFN-γ se une a su receptor en la superficie de un macrófago, éste es inducido a cambiar su patrón de expresión génica y mejorar sus capacidades de captar y destruir bacterias (Sección 8-16). El receptor de IFN-γ es un dímero formado por dos polipéptidos, IFNγR1 e IFNγR2, que se asocian ambos a tirosincinasas –Jak1 y Jak2, respectivamente–. IFN-γ también funciona como un dímero, y la unión de la citocina dimérica a sitios del polipéptido IFNγR1 forma enlaces cruzados entre dos moléculas del receptor para iniciar la cascada de señalización (figura 11-10, primer recuadro). La respuesta de los macrófagos a IFN-γ es particularmente importante en la defensa contra bacterias intravesiculares, como las micobacterias, y se han identificado tanto mutaciones dominantes como recesivas en IFN-γ en pacientes con infecciones micobacterianas persistentes (figura 11-10, segundo y tercer recuadros). Ambos tipos de mutación causan el trastorno llamado deficiencia de receptor de IFN-γ. Los alelos recesivos contienen mutaciones que impiden cualquier expresión de IFNγR1 en la superficie celular. Los macrófagos y monocitos de los pacientes con dos alelos recesivos portan sólo IFNγR2 en sus superficies y no reaccionan a IFN-γ (figura 11-10, segundo y cuarto recuadros). Para este grupo de pacientes la enfermedad suele ser más grave y aparecer a más corta edad. Los heterocigotos son sanos porque la proteína producida a partir del alelo defectuoso no interfiere con el producto del alelo normal, que se ensambla con IFNγR2 y se desplaza a la superficie celular como receptor funcional de IFN-γ (figura 11-10, primer recuadro). En los mutantes dominantes, IFN-γ está truncado de modo que falta gran parte de la cola citoplasmática, que se une a Jak1 e inicia la señalización. El IFNγR1 truncado se une a la proteína IFNγR2 y es llevado a la superficie como un receptor que se une a IFN-γ pero no puede transducir una señal. En la superficie celular, estos receptores defectuosos compiten por IFN-γ con los receptores normales que incorporan IFNγR1 producido a partir del alelo normal (figura 11-10, tercer recuadro). Esta

Enfermedades de inmunodeficiencia hereditarias

Pacientes con dos alelos recesivos para IFNγR1, sin IFNγR1 en la superficie

Individuos sanos

Pacientes con un alelo para IFNγR1 dominante y uno de tipo silvestre

Respuesta de monocitos sanguíneos a IFN-γ

IFN-g Cociente de TNF-α

IFNgR1 IFNgR2

Jak1

Jak2 STAT1

+

+

+

9 8 7 6 5 4 3 2 1 0

Individuos Recesivos,Dominantes, sanos ausencia cadena completa parcial de IFNγR1 de IFNγR1

Monocito Figura 11.10 Impacto de mutaciones recesivas y dominantes en el receptor de IFN-γ sobre la activación de monocitos. Los receptores para IFN-γ están formados por un dímero de IFNγR1 e IFNγR2. Dos de tales dímeros deben experimentar enlaces cruzados por la unión de IFN-γ a la cadena de IFNγR1 para que se active la señalización (primer recuadro). Los alelos mutantes recesivos de IFNγR1 producen una cadena mutante que no alcanza la superficie. Por tanto, las células de pacientes homocigotos para una mutación recesiva tienen sólo IFNγR2 en la superficie, carecen de la función de IFNγR1 y no pueden responder a IFN-γ (segundo recuadro). Los heterocigotos para tal mutación producen cantidades suficientes de cadenas de tipo silvestre a fin de ensamblar los receptores necesarios para una

341

respuesta normal a IFN-γ, como en el primer recuadro. Los alelos mutantes dominantes de IFNγR1 producen una cadena mutante que carece de un dominio de señalización. Esta cadena puede ensamblarse en un dímero y unirse a IFN-γ pero no puede señalizar (tercer recuadro). Los heterocigotos para una mutación dominante producen una pequeña cantidad de receptores funcionales formados enteramente por cadenas de tipo silvestre, pero la mayoría de los receptores son no funcionales. Así, su respuesta a IFN-γ es defectuosa (tercer recuadro). En el cuarto recuadro se comparan los resultados de la estimulación por IFN-γ de monocitos sanguíneos de pacientes normales, recesivos homocigotos y dominantes heterocigotos.

competencia es sesgada aún más contra los receptores funcionales por el hecho de que la ausencia del dominio citoplásmico de IFNγR1 impide que el receptor mutante sea reciclado por endocitosis. Por tanto, se acumula en la superficie celular, donde excede las concentraciones del receptor normal en una proporción de cinco a uno. Debido a la interferencia de los receptores mutantes, la respuesta de los macrófagos y monocitos de los pacientes al IFN-γ es muy reducida comparada con la de las personas normales, pero es mayor que en pacientes que portan dos alelos recesivos (figura 11-10, cuarto recuadro). A causa de esta diferencia, los mutantes dominantes tienen una inmunodeficiencia menos grave, que tiende a detectarse a mayor edad.

11-11 La deficiencia de anticuerpo causa incapacidad de eliminar bacterias extracelulares La principal amenaza para los pacientes que carecen de anticuerpos es la infección por bacterias piógenas. Estas bacterias encapsuladas, entre las que se incluyen Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes y Staphylococcus aureus, no pueden ser reconocidas por los receptores fagocíticos de macrófagos y neutrófilos, de modo que con frecuencia escapan a la eliminación inmediata por la respuesta inmunitaria innata. Tales infecciones normalmente terminan cuando anticuerpo específico y complemento opsonizan las bacterias, tras lo cual éstas son captadas y destruidas con facilidad por los fagocitos. En pacientes que carecen de anticuerpos, las infecciones por bacterias piógenas tienden a persistir a menos que se traten con antibióticos. La primera enfermedad de inmunodeficiencia que se describió se caracterizó por deficiencia de anticuerpo y herencia ligada al sexo, y se le llamó agammaglobulinemia ligada al sexo (XLA). El defecto en la XLA se encuentra en una proteintirosincinasa, que se denomina tirosincinasa de Bruton (BTk) en honor del descubridor del síndrome. La BTk contribuye a la señalización intracelular desde el receptor del linfocito B y es necesaria para el crecimiento y la diferenciación de los pre-B (figura

342

Capítulo 11: Fallas de las defensas del cuerpo

6-12). Por lo tanto, los varones que heredan un cromosoma X con un gen Btk mutante que no produce una proteína carecen de linfocitos B maduros. Btk también se expresa en monocitos y linfocitos T, pero en los pacientes con XLA estas células no están afectadas de manera evidente por su ausencia. Las mujeres con una copia funcional y una no funcional del gen Btk son sanas, pero transfieren la XLA a la mitad de sus hijos varones. En todas las mujeres, un cromosoma X se desactiva al azar en cada célula, y las portadoras de XLA pueden identificarse determinando cómo se desactivan los cromosomas X en sus linfocitos B. En mujeres no portadoras, 50% de los linfocitos B desactivan un cromosoma X y 50% el otro al azar. En las portadoras de XLA, sólo las precursoras de linfocitos B que desactivan el cromosoma X que contiene el alelo Btk mutante pueden desarrollarse. Así, todos los linfocitos B maduros en mujeres heterocigotas han desactivado el cromosoma X que contiene el gen Btk no funcional. Por medio de marcadores genéticos que distinguen entre los dos cromosomas X, las mujeres de familias con antecedente de XLA, o de cualquier otro síndrome ligado al sexo, pueden clasificarse como portadoras o no portadoras (figura 11-11). Los pacientes que carecen de anticuerpos son vulnerables a la infección por bacterias piógenas extracelulares que tienen cápsulas de polisacárido resistentes a la fagocitosis. En personas que producen respuestas de anticuerpo normales, tales microorganismos se eliminan por fagocitosis después de opsonización por anticuerpo y complemento. Los pacientes con deficiencia de anticuerpos también son más susceptibles a las infecciones virales, en particular las causadas por enterovirus, que ingresan en el cuerpo a través del intestino y en individuos normales son neutralizadas por anticuerpos que el sistema inmunitario de mucosas produce.

Pro-B

Pre-B

Linfocito B inmaduro lgM

btk

Varón normal

+

μ : λ5 : V pre-B

X Y

X Y

μ X Y

Célula estromal de la médula ósea

Varón afectado

btk – X Y

X Y

Detención del desarrollo del linfocito B

Cromosoma X defectuoso desactivado

X X

Mujer portadora

X X

X X

Cromosoma X normal activado

X X

X X

Detención del desarrollo del linfocito B

Figura 11.11 En pacientes con agammaglobulinemia ligada al sexo (XLA), los linfocitos B no se desarrollan más allá de la fase de pre-B. En la XLA, la tirosincinasa de Bruton es defectuosa. En pacientes con esta enfermedad, los linfocitos B se detienen en la fase de pre-B porque el receptor del pre-B no puede generar señales intracelulares. La mayoría de los pacientes con XLA son varones, porque este género sólo tiene una copia del cromosoma X. Las mujeres heterocigotas son portadoras del rasgo patológico pero se mantienen sanas. Durante el desarrollo, las células femeninas desactivan al azar uno de sus cromosomas X. En consecuencia, la mitad de los linfocitos B en desarrollo en una mujer portadora se detienen en la fase de prelinfocitos B porque tienen desactivado el cromosoma X que porta la copia funcional del gen btk; la otra mitad se desarrollan hasta convertirse en linfocitos B funcionales porque tienen desactivado el cromosoma X que porta la copia defectuosa de btk y por tanto utilizan el cromosoma X que tiene la copia sana.

Enfermedades de inmunodeficiencia hereditarias

Los pacientes con inmunodeficiencias limitadas a las funciones de los linfocitos B son capaces de resistir con éxito a muchos patógenos, y aquellos a los que son susceptibles pueden tratarse con antibióticos. Sin embargo, aunque las infecciones piógenas pueden curarse de esta manera, las rondas sucesivas de infección y tratamiento a veces causan daño tisular permanente por la liberación excesiva de proteasas tanto de las bacterias infectantes como de los fagocitos defensores. Tales efectos son especialmente pronunciados en las vías respiratorias, donde los bronquios pierden su elasticidad y se convierten en sitios de inflamación crónica. Este trastorno, llamado bronquiectasia, puede desembocar en neumopatía crónica y finalmente la muerte. Para prevenir tales desenlaces, los pacientes con XLA reciben inyecciones mensuales de gammaglobulina, un anticuerpo que contiene un preparado del plasma de donadores de sangre sanos. Tales preparados contienen anticuerpos contra la gama de patógenos comunes y confieren lo que se denomina inmunidad pasiva contra esos patógenos.

11-12 El decremento en la producción de anticuerpos también se debe a defectos hereditarios en la ayuda de linfocitos T La menor producción de anticuerpos también es un síntoma de defectos en genes que codifican el ligando de la citocina CD40 asociada a membrana. Como se expuso en el capítulo 9, la interacción de ligando de CD40 en linfocitos T activados y CD40 del linfocito B es parte crucial de la ayuda del linfocito T a los linfocitos B. Esto estimula la activación del linfocito B, el desarrollo de centros germinales y el cambio de isotipo. El ligando de CD40 se codifica en el cromosoma X, de modo que la mayoría de los pacientes con una deficiencia hereditaria de ligando de CD40 son varones. En ausencia de dicho ligando, no se produce virtualmente nada de anticuerpo específico contra antígenos dependientes de linfocitos T. Las concentraciones de IgG, IgA e IgE son extremadamente bajas, y las de IgM, anormalmente altas. El reconocimiento de esta última característica hizo que el trastorno se denominara síndrome de hiperIgM ligado al sexo. Los pacientes con esta inmunodeficiencia son inherentemente susceptibles a la infección por bacterias piógenas, pero suele ser posible prevenir tales infecciones mediante inyecciones regulares de gammaglobulina y resolverlas con antibióticos cuando ocurren. Una consecuencia más de esta enfermedad es la ausencia de centros germinativos en los ganglios linfáticos y otros tejidos linfáticos secundarios (figura 9-17). La activación de macrófagos por linfocitos T también depende de la interacción de ligando de CD40 en el linfocito T con CD40 en el macrófago. La falta de esta interacción en pacientes con síndrome de hiperIgM ligado al sexo impide la respuesta inflamatoria y la movilización de leucocitos por citocinas inflamatorias. Mientras que la infección normalmente induce un aumento en el número de leucocitos en la sangre (leucocitosis), esto no ocurre en pacientes que carecen de ligando de CD40. Al contrario, su sangre puede tornarse en extremo deficiente en neutrófilos. Este estado, llamado neutropenia, produce graves llagas y ampollas en boca y garganta. Tales sitios anatómicos siempre están infestados de bacterias, y la integridad de los tejidos mucosos depende de la vigilancia continua de sus poblaciones microbianas por fagocitos. Los síntomas de la neutropenia pueden aliviarse mediante la istración intravenosa de factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF), una citocina que estimula la producción y liberación de fagocitos por la médula ósea. En individuos normales, el GM-CSF es secretado por macrófagos en respuesta a la activación por linfocitos T a través de interacciones entre CD40 y su ligando.

11-13 Los defectos en componentes del complemento alteran las respuestas de anticuerpos y causan la acumulación de inmunocomplejos Las funciones efectoras convocadas por los anticuerpos para depurar patógenos y antígenos son todas facilitadas por la activación del complemento. En consecuencia, el espectro de interacciones asociadas con deficiencias del complemento pre-

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Capítulo 11: Fallas de las defensas del cuerpo

Proteína del complemento

Efectos de la deficiencia

C1, C2, C4

Enfermedad por inmunocomplejos

C3

Susceptibilidad a bacterias encapsuladas

C5–C9

Susceptibilidad a Neisseria

Factor D, properdina (factor P)

Susceptibilidad a bacterias encapsuladas y Neisseria pero no enfermedad por inmunocomplejos

Factor I

Efectos similares a los de la deficiencia de C3

DAF, CD59

Condiciones tipo autoinmunitario, incluida hemoglobinuria paroxística nocturna

C1INH

Edema angioneurótico hereditario (EHAN)

senta sustancial superposición con las asociadas a producción defectuosa de anticuerpos. Los defectos en la activación de C3, y en C3 mismo, se relacionan con susceptibilidad a una amplia gama de infecciones piógenas, lo cual pone de relieve el importante cometido de C3 como una opsonina que promueve la fagocitosis de bacterias por macrófagos y neutrófilos. En contraste, los defectos en C5 a C9, los componentes del complemento terminales que forman el complejo de ataque a membrana, tienen efectos más limitados, de los cuales la susceptibilidad a Neisseria es el mejor ejemplo. La defensa más eficaz contra Neisseria es la lisis de bacterias extracelulares, y esto requiere todos los componentes de la vía del complemento. En la figura 11-12 se enumeran los efectos de la ausencia de componentes del complemento y de proteínas inhibidoras del complemento. Los primeros componentes de la vía clásica son necesarios para la eliminación de inmunocomplejos. Como se expuso en la sección 9-20, la fijación de componentes del complemento a inmunocomplejos solubles permite su transporte, o su ingestión y degradación, por células que portan receptores de complemento. Los inmunocomplejos son transportados principalmente por eritrocitos, que capturan los complejos con el receptor de complemento CR1 el cual se une a C4b o C3b. Las deficiencias en los componentes del complemento C1 a C4 altera la formación de C4b y C3b y conduce a la acumulación de inmunocomplejos en sangre, linfa y líquido extracelular y su depósito en los tejidos. Además de dañar directamente los tejidos en que se depositan, los inmunocomplejos activan fagocitos, lo que causa inflamación y ulterior daño tisular. Las deficiencias en las proteínas que controlan la activación del complemento también pueden tener efectos importantes. Las personas con deficiencia de factor I ciertamente carecen de C3. Dado que no hay factor I, la conversión de C3 en C3b avanza sin control, y las existencias de C3 se agotan con rapidez (sección 2-4). Los pacientes que carecen de properdina (factor P), una proteína plasmática que fomenta la actividad de la vía alterna al estabilizar la C3 convertasa, tiene mayor susceptibilidad a Neisseria, porque el menor depósito de C3 impide la formación del complejo de ataque a membrana y la lisis bacteriana. En contraste, una deficiencia de factor acelerador de la descomposición (DAF) o CD59 induce un trastorno tipo autoinmunidad. Al carecer de la protección conferida por DAF o CD59, las células de estos pacientes activan la vía alterna del complemento. La lisis de eritrocitos mediada por complemento resultante causa la enfermedad llamada hemoglobinuria paroxística nocturna (Sección 2-6).

Figura 11.12 Enfermedades causadas por deficiencias en las vías de activación del complemento.

Enfermedades de inmunodeficiencia hereditarias

C1r escinde C1INH, formando un intermediado unido de modo covalente

C1r y C1INH

El cambio conformacional estabiliza el intermediario y desactiva C1r

C1INH

Clr

El edema angioneurótico hereditario (EHAN) es una enfermedad autosómica dominante causada por deficiencia del regulador del complemento inhibidor de C1 (C1INH). La enfermedad se caracteriza por brotes episódicos de tumefacción subepitelial de cara, laringe y abdomen. La hinchazón alrededor de la laringe puede causar la muerte por asfixia. El inhibidor de C1 afecta serinproteasas como C1r y C1s al unirse al sitio activo y formar un enlace covalente que desactiva de modo irreversible la proteasa. En pacientes con deficiencia del inhibidor de C1 la vía clásica es activa en exceso, de lo que resultan concentraciones sanguíneas anormalmente bajas de C2 y C4 y producción anormalmente alta del fragmento vasoactivo C2a. Además de contribuir a regular la activación del complemento, C1INH también controla serinproteasas implicadas en la coagulación sanguínea. En pacientes con EHAN las vías de coagulación sanguínea también tienen actividad excesiva, de lo que resultan concentraciones excesivas del péptido vasoactivo bradicinina. Las acciones combinadas de C2a y bradicinina causan el escape de líquido desde la sangre hacia los tejidos, lo que ocasiona el edema que caracteriza al EHAN. El inhibidor de C1 es un ejemplo de una gran familia de inhibidores de serinproteasa y cisteinproteasa llamados serpinas. Actúan como seudosustratos: cada molécula del inhibidor anula el sitio activo de una molécula de proteasa (figura 11-13). La dominancia genética de la deficiencia de inhibidor de C1 no se debe a la participación de la proteína en un complejo multisubunitario, como ocurre en la deficiencia de receptor de IFN-γ (Sección 11-10), sino al hecho de que una copia funcional del gen C1INH no puede producir suficiente inhibidor para controlar las cascadas del complemento y de la coagulación. El EHAN se trata con infusiones de proteína C1INH recombinante, parte de la cual se purifica de leche de conejas transgénicas para el gen C1INH humano.

11-14 Los defectos en los fagocitos ocasionan una mayor susceptibilidad a la infección bacteriana La fagocitosis por macrófagos y neutrófilos es el principal método por el cual el sistema inmunitario aísla y destruye bacterias y otros microorganismos. Así, cualquier defecto que altere la actividad de los fagocitos tiene un profundo efecto en la capacidad de eliminar infecciones (figura 11-14). Un tipo de deficiencia surge de mutaciones en el gen que codifica la proteína CD18, que es la subunidad β2 de las integrinas leucocíticas LFA-1, CR3 y CR4. LFA-1 es necesaria para que los fagocitos pasen de la sangre a los sitios de infección (figura 2-31). Los fagocitos que carecen de integrinas funcionales son incapaces de migrar a los sitios en que se les requiere. Este síndrome se conoce como deficiencia de adhesión leucocitaria. La deficiencia de adhesión leucocítica se asocia con infección persistente por bacterias extracelulares, que no pueden ser eliminadas a causa del funcionamiento defectuoso de los fagocitos. Los niños con este defecto padecen de infecciones piógenas recurrentes y problemas de cicatrización; si sobreviven lo suficiente, adquieren inflamación grave de las encías. Sus neutrófilos y macrófagos no pueden migrar a los tejidos, y además, debido a que CR3 y CR4 son receptores de complemento y moléculas de adhesión, las células son incapaces de captar y destruir bacterias op-

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Figura 11.13 C1INH inhibe permanentemente C1r y C1s. Se ilustra la desactivación de C1r. C1s es inhibido de modo similar. C1INH es miembro de la familia de la serpina de inhibidores de proteasa. Actúan como seudosustratos que se unen al sitio activo de la proteasa y son escindidos por ella. Esto forma un enlace covalente entre la proteasa y el inhibidor el cual estabiliza la proteasa e impide que libere el seudosustrato y vuelva a e escindirlo. La deficiencia de C1INH causa el síndrome de edema angioneurótico hereditario.

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Capítulo 11: Fallas de las defensas del cuerpo

Defecto inmunitario

Infecciones y otras enfermedades asociadas

Síndrome

Anormalidad celular

Deficiencia de adhesión leucocitaria

CD18 (molécula de adhesión celular) defectuosa

Migración defectuosa de fagocitos hacia tejidos infectados

Infecciones generalizadas por bacterias encapsuladas

Enfermedad granulomatosa crónica (CGD)

NADPH oxidasa defectuosa. Los fagocitos – no pueden producir O2

Trastorno de la tisis de bacterias fagocitadas

Infecciones bacterianas y micóticas crónicas

Deficiencia de 6-fosfato de glucosa deshidrogenasa (G6PD)

Deficiencia de G6PD. Explosión respiratoria defectuosa

Trastorno de la matanza de bacterias fagocitadas

Granulomas Infecciones bacterianas y micóticas crónicas. Ciertos agentes inducen anemia

Deficiencia de mieloperoxidasa

Deficiencia de mieloperoxidasa en gránulos de neutrófilos y lisosomas de macrófagos y trastorno en la producción de especies tóxicas de oxígeno

Trastorno de la matanza de bacterias fagocitadas

Infecciones bacterianas y micóticas crónicas

Síndrome de Chédiak-Higashi

Defecto en la fusión de vesículas

Trastorno de la fagocitosis por incapacidad de los endosomas de fusionarse con lisosomas

Infecciones bacterianas recurrentes y persistentes. Granulomas. Efectos en muchos órganos

sonizadas por complemento (sección 2-5). Los pacientes con deficiencia de CD18 sufren de infecciones que reaccionan mal al tratamiento con antibióticos y persisten a pesar de la generación de respuestas normales de linfocitos B y T. La neutropenia causada por quimioterapia, cáncer o anemia aplásica produce una susceptibilidad similar a las infecciones graves por bacterias piógenas. La capacidad de los fagocitos de destruir bacterias ingeridas también puede verse disminuida por un defecto de un solo gen. En la enfermedad granulomatosa crónica (CGD), la actividad antibacteriana de los fagocitos se ve afectada por su incapacidad de producir el radical superóxido O2– (sección 2-16). Las mutaciones que afectan cualquiera de las cuatro proteínas del sistema de NADPH oxidasa pueden producir este fenotipo. Los pacientes con esta enfermedad sufren de infecciones bacterianas crónicas, lo que a menudo provoca la formación de granulomas. Las deficiencias en las enzimas 6-fosfato de glucosa deshidrogenasa y mieloperoxidasa también alteran la destrucción intracelular de bacterias, lo que origina un fenotipo similar pero menos grave. Un fenotipo distinto caracteriza al síndrome de Chédiak-Higashi, en el cual los materiales fagocitados no se envían a lisosomas a causa de un defecto en el mecanismo de fusión de vesículas. Esta falta de funcionamiento de los fagocitos tiene efectos en muchos órganos distintos además de causar infecciones bacterianas persistentes y recurrentes. Las mutaciones que causan esta enfermedad ocurren en el gen CHS1 del cromosoma 1, que está implicado en la generación de los lisosomas.

11-15 Los defectos en el funcionamiento de los linfocitos T ocasionan inmunodeficiencias combinadas graves Mientras que los linfocitos B sólo contribuyen a la respuesta de anticuerpos, los linfocitos T participan en todos los aspectos de la inmunidad adaptativa. Esto significa que los defectos hereditarios en los mecanismos de desarrollo y funcionamiento de los linfocitos T tienen un efecto depresor general sobre la capacidad del sistema inmunitario de reaccionar a la infección. Los pacientes con deficiencias de linfocitos T tienden a ser susceptibles a infecciones persistentes y recurrentes por una gama más amplia de patógenos que los pacientes con deficiencias de linfocitos B.

Figura 11.14 Los defectos en las células fagocíticas causan infecciones bacterianas persistentes.

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Enfermedades de inmunodeficiencia hereditarias

Se dice que aquellas personas que no producen respuestas de anticuerpo dependientes de linfocitos T ni inmunorrespuestas celulares tienen inmunodeficiencia combinada severa (SCID). El desarrollo y funcionamiento de los linfocitos T dependen de la acción de muchas proteínas, de modo que el fenotipo IDCG puede surgir por defectos en uno cualquiera de varios genes. Debido al patrón de herencia único del cromosoma X, las enfermedades ligadas al sexo se descubren más fácilmente, y al menos dos formas de IDCG son de este tipo. Una se debe a mutación en un gen del cromosoma X que codifica una subunidad proteínica de varios receptores de citocina, incluidos los de IL-2, IL-4, IL-7, IL-9 e IL-15; se le llama cadena γ común (γc) y es muy distinta de la cadena γ de los receptores de Fc. La cadena γ de los receptores de citocina interactúa con la proteincinasa Jak3 para inducir la señalización desde el receptor cuando se une citocina (en la figura 8-26 se presenta un panorama general de la señalización de receptores de citocina vía proteincinasas JAK). En efecto, como se habría predicho, los pacientes con defectos en la cinasa Jak3 tienen una inmunodeficiencia de herencia autosómica similar en fenotipo a la de los pacientes con SCID ligada al sexo. El fenotipo de la SCID es tan grave, que los lactantes afectados sólo sobreviven si se les mantiene aislados en un ambiente libre de patógenos hasta que su sistema inmunitario se ha remplazado mediante trasplante de médula ósea y istración pasiva de anticuerpos (Sección 5-2). Otra deficiencia del funcionamiento de los linfocitos T ligada al sexo es el síndrome de Wiskott-Aldrich (SWA), que implica el deterioro de plaquetas además de linfocitos. También se manifiesta en la niñez como un antecedente de infecciones recurrentes, pero desde el punto de vista de la inmunidad es menos grave que la IDCG. Los niños tienen valores normales de linfocitos T y B pero no producen respuestas apropiadas de anticuerpos; pueden tratarse con inyecciones regulares de gammaglobulina para reponer los anticuerpos faltantes. El gen implicado en el cromosoma X codifica una proteína llamada proteína del síndrome de Wiskott-Aldrich (WAS por su nombre en inglés). Esta proteína participa en la reorganización del citoesqueleto necesaria para que los linfocitos T puedan enviar citocinas y señales a linfocitos B, macrófagos y otras células blanco con las cuales interactúan de manera rutinaria durante la respuesta inmunitaria. El IDCG debido a la falta de actividad de linfocitos T también es causado por defectos en adenosina desaminasa (ADA) o nucleósido de purina fosforilasa (PNP), enzimas implicadas en la degradación de purinas. Aunque la ausencia de estas enzimas causa la acumulación de metabolitos de nucleótidos en todas las células, los efectos de este almacenamiento son particularmente tóxicos para los linfocitos T en desarrollo y, en menor medida, para los linfocitos B en desarrollo. Los lactantes con estas inmunodeficiencias presentan subdesarrollo del timo, el cual tiene pocos linfocitos. Las deficiencias de ADA y PNP tienen herencia autosómica (figura 11-15). La falta de moléculas HLA clase II también causa IDCG. La deficiencia se llamó síndrome de linfocitos desnudos porque el defecto se descubrió en linfocitos B, la principal población de células sanguíneas periféricas que expresa HLA clase II. En estos pacientes no se desarrollan linfocitos T CD4 (Sección 7-10), lo cual compromete todos los aspectos de la inmunidad adaptativa. El síndrome de linfocitos desnudos surge por defectos en reguladores de la transcripción esenciales para la expresión de todos los loci de HLA clase II. Un defecto homocigoto en una cualquiera de cuatro proteínas produce el trastorno. Una proteína es el transactivador clase II (CIITA), y las otras tres son componentes de RFX, un complejo transcripcional que se una a una secuencia conservada en el promotor de genes HLA clase II llamada caja X. Un defecto en uno cualquiera de los dos genes que codifican el transportador de péptido TAP impide la unión de péptidos a moléculas MHC clase I, lo que ocasiona una escasez inusual de moléculas HLA clase I en las superficies celulares. Esta forma de inmunodeficiencia, llamada síndrome de linfocitos desnudos (MHC clase I), es menos grave que la SCID causada por la ausencia de HLA clase II, y su principal efecto es la pérdida selectiva de linfocitos T CD8 (Sección 7-10) y de respuestas de linfocitos T citotóxicos a infecciones intracelulares.

–

–

– + + – Deficiencia de ADA

–

–

Figura 11.15 La deficiencia de adenosina desaminasa (ADA por sus siglas en inglés) se hereda de manera autosómica. Herencia de la deficiencia de ADA en una familia. Ambos progenitores son portadores sanos con una copia funcional del gen para la ADA (en rojo) y una copia defectuosa (en verde). Dos de los ocho niños heredaron copias defectuosas del gen de la ADA de ambos progenitores y tienen deficiencia de ADA (+). Los varones se indican mediante cuadrados y las mujeres con círculos.

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Capítulo 11: Fallas de las defensas del cuerpo

Los defectos en diversas proteínas y enzimas que contribuyen al reordenamiento de los genes para inmunoglobulina y receptor del linfocito T también causan formas de IDCG con herencia recesiva o una inmunodeficiencia afín llamada síndrome de Omenn, dependiendo del defecto específico (Sección 5-2). Entre tales enzimas se incluyen RAG-1 y RAG-2, la nucleasa Artemis, y la proteincinasa dependiente de DNA (DNA-PK).

11-16 Algunas inmunodeficiencias hereditarias causan susceptibilidades a enfermedades específicas Los pacientes que carecen del receptor para la citocina IFN-γ sufren infecciones persistentes a veces letales por bacterias intracelulares comunes, como la cepa omnipresente de micobacteria no tuberculosa Mycobacterium avium (Sección 11-10). La deficiencia de receptor de IL-12, en la cual el receptor para la citocina IL-12 es no funcional, produce una susceptibilidad similar a infecciones por bacterias intracelulares. En la respuesta inmunitaria innata ocurre activación mutua de células NK y macrófagos (figura 11-16, recuadro de la izquierda). Esto implica la unión de la IL-12 secretada por macrófagos al receptor de IL-12 de las células NK, y la estimulación de éstas para que secreten IFN-γ. El IFN-γ se une entonces al receptor de IFN-γ de los macrófagos y activa la fagocitosis y la secreción de citocinas proinflamatorias. En ausencia de un receptor de IL-12 funcional, este ciclo de refuerzo mutuo no puede iniciarse. En la respuesta inmunitaria adaptativa, la IL-12 secretada por macrófagos se une a los receptores de IL-12 de los linfocitos T, lo que ayuda a inducir la diferenciación de linfocitos Th1 a partir de linfocitos T CD4 vírgenes específicos de antígeno activados (Sección 8-10). Al interactuar con antígeno en la superficie del macrófago, los linfocitos Th1 secretan IFN-γ, que actúa en el macrófago para reforzar su activación, y por tanto lleva a la destrucción de las bacterias intracelulares (figura 11-16, recuadro de la derecha). La IL-12 también actúa en linfocitos T citotóxicos para inducirlos a producir IFN-γ, el cual ayuda a mantener la activación de los macrófagos (Sección 8-14) además de proporcionar un ambiente favorable para la diferenciación de los linfocitos Th1. Así, una vez más, en ausencia de un receptor de IL-12 funcional esta activación mutua de macrófagos y linfocitos T efectores no puede comenzar. Al ser incapaces de montar respuestas inmunitarias innatas o adaptativas intensas contra las bacterias intracelulares, las personas que carecen de un receptor de IL-12 sufren infecciones persistentes por cepas de micobacterias que son comunes en el ambiente. Cuando individuos a los que no se había diagnosticado una deficiencia del receptor de IL-12 o del receptor de IFN-γ recibían la vacuna de Calmette-Guérin (con Mycobacterium bovis vivo) contra la tuberculosis, la cepa vacunal causaba infección diseminada y enfermedad, porque esas personas eran incapaces de controlar esa micobateria, normalmente no patógena.

Activación mutua de células NK y macrófagos en la respuesta inmunitaria innata

Micobacterias Receptor de IL-12

NK

Activación mutua de linfocitos T efectores y macrófagos en la respuesta inmunitaria adaptativa

IL-12

+

CTL

IL-12 IFN-γ

+ + IFN-γ

Receptor de IFN-γ

Receptor de IFN-γ

Macrófago

+ TH1

Figura 11.16 Activación mutua de macrófagos y linfocitos efectores en las respuestas inmunitarias innata y adaptativa a infecciones por bacterias intracelulares. En la respuesta inmunitaria innata, los macrófagos son activados por IFN-γ que producen las células NK, y a su vez manufacturan la citocina IL-12. Ésta se une a receptores de IL-12 en las células NK, lo cual induce una mayor secreción de IFN-γ y el mantenimiento de la activación de macrófagos (primer recuadro). En una respuesta inmunitaria adaptativa, la IL-12 que secretan macrófagos activados actúa en linfocitos Th1 activados e induce su diferenciación en linfocitos Th1 secretores de IFN-γ, que interactúan con el macrófago para fortalecer la activación de éste. Los linfocitos T citotóxicos CD8 (CTL) también reaccionan a la IL-12 producida por el macrófago y generan más IFN-γ, que también actúa de vuelta en el macrófago para mantener y reforzar la activación y destruir las bacterias intracelulares. Se ilustra el receptor de IFN-γ en forma simplificada (véase el receptor funcional completo en la figura 11-10). En pacientes con inmunodeficiencia que carecen de un receptor funcional de lL-12 o de un receptor funcional de IFN-γ, este ciclo de activación mutua no puede proceder y la infección persiste.

Enfermedades de inmunodeficiencia hereditarias

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Como se vio en la sección 11-4, muchas personas sanas mantienen una infección persistente de linfocitos B por VEB, el cual es mantenido bajo control por linfocitos T específicos de VEB. En los pacientes –en su mayoría hombres– con un defecto en el gen SH2D1A localizado en el cromosoma X, nunca se alcanza un punto de equilibrio, y las infecciones por VEB en la niñez pueden resultar abrumadoras e incluso avanzar a linfoma. Esta inmunodeficiencia se denomina síndrome linfoproliferativo ligado al X. Aunque se piensa que la proteína SH2D1A es un regulador de las señales activadoras de linfocitos, aún no son claras sus funciones precisas y su contribución al control de la infección por el VEB.

11-17 Se recurre al trasplante de células madre hematopoyéticas para corregir defectos genéticos en el sistema inmunitario Muchas inmunodeficiencias se deben a defectos génicos que afectan principalmente células hematopoyéticas. Estos trastornos pueden corregirse por trasplante de células madre hematopoyéticas de la médula ósea (trasplante de médula ósea). Tal tratamiento no se emprende a la ligera, y los beneficios potenciales de corregir la inmunodeficiencia deben ponderarse contra los riesgos asociados al traumatismo del procedimiento y los efectos de los fármacos inmunosupresores necesarios para el trasplante exitoso. En este procedimiento, se destruye la médula ósea del propio paciente por medio de una combinación de radiación y quimioterapia citotóxica, y se sustituye con un injerto de un donador sano, consistente en la transfusión de médula ósea, la cual entonces reconstituye la totalidad del sistema hematopoyético (figura 11-17). El éxito de un trasplante de médula ósea se correlaciona directamente con el grado de compatibilidad de HLA entre paciente y donador. La compatibilidad sirve para dos propósitos. Primero, reduce la magnitud de la enfermedad de injerto contra huésped (GVHD), una reacción que daña tejidos causada por linfocitos T maduros presentes en el injerto que reaccionan a las moléculas alogénicas MHC clase I y clase II del receptor. En segundo lugar, asegura una reconstitución eficaz de la respuesta inmunitaria adaptativa. Después del trasplante, los linfocitos T que se desarrollan a partir de células madre en el injerto de médula ósea migran al timo, donde maduran como linfocitos T bajo la influencia de las células epiteliales tímicas del receptor y las moléculas HLA clase I y clase II que expresan. Los linfocitos T en desarrollo experimentan selección positiva en el timo del receptor para interactuar con los alotipos HLA del receptor. A fin de restablecer las funciones de linfocitos T, las nuevas células T deben ser capaces de responder a antígenos presentados por las células presentadoras de antígeno profesionales (células dendríticas, linfocitos B y macrófagos) derivadas de la médula ósea, las cuales después del trasplante provienen todas del donador y tienen el tipo HLA de éste. A fin de satisfacer este requisito, donador y receptor deben compartir al menos un alotipo de HLA clase I y un alotipo de HLA clase II. En la situación hipotética en que el receptor de un trasplante no comparte alotipos de HLA con el donador, el receptor terminará con inmunodeficiencia combinada grave, incluso si el trasplante en sí fue exitoso. Esto se debe a que los linfocitos T reconstituyentes seleccionados por las moléculas HLA del re-

Radiación y quimioterapia

Infusión de médula ósea

Paciente sano Figura 11.17 El trasplante de médula es un tratamiento para enfermedades genéticas y cancerosas de células hematopoyéticas. El sistema hematopoyético enfermo se destruye por quimioterapia y radiación. Se infunde médula ósea de un donador sano con compatibilidad de HLA. Durante un lapso de meses las células madre hematopoyéticas del injerto reconstituyen el sistema hematopoyético del paciente.

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Capítulo 11: Fallas de las defensas del cuerpo

Paciente hipotético que recibe un trasplante de médula ósea de tipo HLA completamente distinto del propio Los timocitos derivados del donador se someten a selección positiva en cuanto a alotipos HLA del receptor

Los linfocitos T circulantes son restringidos en cuanto a alotipos HLA del receptor pero no del donador

En los tejidos, las células presentadoras de antígeno presentan antígenos en alotipos HLA del donador

En caso de infección, ningún linfocito T reacciona a antígenos derivados del patógeno presentados por APC

No se producen respuestas inmunitarias adaptativas y la infección persiste

APC

Paciente que recibe un trasplante de médula ósea el cual tiene algunos alotipos HLA clase I y clase II en común con los propios Los timocitos derivados del donador se someten a selección positiva en cuanto a alotipos HLA del receptor y algunos del donador

Los linfocitos T circulantes son restringidos en cuanto a alotipos HLA del receptor y algunos del donador

En los tejidos, las células presentadoras de antígeno presentan antígenos en algunos alotipos HLA del receptor

En caso de infección, algunos linfocitos T reaccionan a antígenos derivados del patógeno

Se produce una respuesta inmunitaria adaptativa que termina la infección

APC

Figura 11.18 El donador y el receptor de un trasplante de médula ósea deben compartir moléculas HLA clase I y clase II para que éstas reconstituyan el funcionamiento de linfocitos T en el receptor. Después del trasplante de médula ósea, los timocitos derivados del donador experimentan selección positiva en cuanto a las moléculas HLA del epitelio tímico del receptor. Los recuadros superiores muestran la situación hipotética en que ninguno de los alotipos HLA del receptor (en rojo) es igual a

algún alotipo HLA del donador (en azul). En esta situación el receptor no podría reconstituir un sistema funcional de linfocitos T y sufriría de inmunodeficiencia combinada grave. Los recuadros inferiores muestran la situación en que el receptor y el donador comparten los alotipos HLA indicados en azul. En la práctica clínica, donadores y receptores de médula ósea se seleccionan de modo que compartan todos los alotipos HLA clase I y clase II que sea posible. APC, célula presentadora de antígeno.

ceptor en el timo serían incapaces de reconocer antígenos peptídicos presentados por las moléculas HLA de las células dendríticas derivadas del donador, y otras células presentadoras de antígeno, en la periferia (figura 11-18). El grado en que los linfocitos T maduros responden a antígenos presentados por células presentadoras de antígeno profesionales del tipo HLA del donador guarda correlación directa con el número de alotipos HLA clases I y II que donador y receptor comparten. Para la mejor reconstitución inmunitaria y la mínima enfermedad de injerto contra hospedador, el donador de elección para cualquier paciente es un hermano sano con idéntico tipo HLA. Dado que cada vez se identifican más genes responsables de enfermedades de inmunodeficiencia, se explora otro tipo de estrategia terapéutica. En la terapia génica somática (o terapia de genes somáticos), una copia funcional del gen defectuoso se introduce en células madre que se han aislado de la médula ósea del paciente. Las células madre en que se ha corregido el defecto se reintroducen en el paciente, donde constituyen una fuente autorrenovable de linfocitos inmunocompetentes y otros tipos de células hematopoyéticas. Aunque en principio esta terapia resulta atractiva, su desarrollo práctico se encuentra en una fase temprana y experimental.

Síndrome de inmunodeficiencia adquirida

351

Resumen Los defectos génicos mejor caracterizados que afectan al sistema inmunitario son aquellos que se manifiestan en la infancia temprana y confieren excepcional vulnerabilidad a infecciones comunes. La caracterización de las enfermedades de inmunodeficiencia y los defectos génicos que las causan en el ser humano es casi la única manera en que puede determinarse la importancia relativa de diferentes células y moléculas de la defensas inmunitarias, y en que pueden probarse los modelos actuales sobre el modo en que el sistema inmunitario humano funciona. Las inmunodeficiencias más graves se deben a defectos génicos que causan la ausencia de toda función de linfocitos T y así, de manera directa o indirecta, trastornan también el funcionamiento de los linfocitos B. Tales deficiencias se conocen como inmunodeficiencias combinadas graves (SCID). La ausencia de anticuerpos a causa de defectos genéticos en el desarrollo o la actividad de los linfocitos B conduce a una especial susceptibilidad a bacterias piógenas. Las deficiencias de los primeros componentes de las vías del complemento dan por resultado la incapacidad de opsonizar patógenos. Esto ocasiona mayor susceptibilidad a infección bacteriana, al igual que en el caso de defectos en los fagocitos.

Síndrome de inmunodeficiencia adquirida El síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) fue descrito por los médicos por primera vez a principios de la década de 1980. Esta enfermedad se caracteriza por reducción masiva del número de linfocitos T CD4, acompañada de infecciones graves por patógenos que rara vez causan problemas a personas sanas, o de formas agresivas de sarcoma de Kaposi o linfoma de linfocitos B. Todos los pacientes a quienes se les diagnostica SIDA finalmente mueren por los efectos de la enfermedad. En 1983 se aisló por vez primera el virus que ahora se sabe es la causa del SIDA, el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). En la actualidad se distinguen dos tipos de VIH: VIH-1 y VIH-2. En la mayoría de los países el VIH-1 es la principal causa de SIDA. El VIH-2 es menos virulento, y causa una progresión más lenta hacia el SIDA. Es endémico en África occidental y se ha propagado ampliamente por Asia.

Como suele ocurrir cuando una población es atacada por un nuevo agente infeccioso con el cual no tenía experiencia, los efectos del VIH en la población humana han sido inmensos, y el SIDA es en la actualidad una enfermedad de proporciones pandémicas. La Organización Mundial de la Salud estima que en este momento están infectadas por el VIH 33 millones de personas (figura 11-19). Aunque sigue habiendo avances en la comprensión de la naturaleza de la enfermedad y sus orígenes, el número de personas infectadas por el VIH sigue aumentando –2.5 millones de nuevas infecciones en 2007–, y decenas de millones de personas morirán de SIDA en los próximos años (figura 1-28).

11-18 El VIH es un retrovirus que causa enfermedad lentamente progresiva El VIH es un virus de RNA con un centro de nucleoproteína de RNA (la nucleocápside) rodeado por una envoltura lipídica derivada de la membrana celular del hospedador, y que contiene proteínas de cubierta codificadas por el virus (figura 11-20). El VIH es un ejemplo de retrovirus, así llamados porque utilizan un genoma de RNA para dirigir la síntesis de un intermediario de DNA, que es la situación inversa o “retrógrada” respecto a la síntesis que se sigue en la mayoría de las entidades biológicas. Una nucleoproteína de la nucleocápside es una proteasa usada para escindir las glucoproteínas de cubierta gp41 y gp120 a partir de una poliproteína pre-

Personas que viven con VIH (millones en todo el mundo)

El SIDA es una enfermedad nueva para la profesión médica y también para la especie humana. Los primeros indicios del VIH provienen de muestras de pacientes africanos obtenidas a finales de la década de 1950. Se piensa que los virus infectaron seres humanos por primera vez en África al saltar de otras especies de primates: el VIH-1 del chimpancé, y el VIH-2 del mangabey ceniciento. En ninguna de estas especies el virus relacionado con el VIH endógeno causa enfermedad.

40 30 20 10 0

1991

1995

1999

2003

2007

Año

Figura 11.19 Aún va en aumento el número de personas que viven con infección por VIH en todo el mundo, pero al parecer alcanzará un máximo y se estabilizará.

352

Capítulo 11: Fallas de las defensas del cuerpo

Figura 11.20 Viriones del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). El recuadro superior es una micrografía en la que se observan tres viriones. El recuadro inferior es un diagrama de un virión individual. gp120 y gp41 son glucoproteínas de la cubierta codificadas por el virus con masa molecular de 120 y 41 kDa, respectivamente. Micrografía cortesía de Hans Gelderblom.

cursora más grande; otras proteínas de nucleocápside son las enzimas transcriptasa inversa e integrasa, necesarias para la multiplicación viral. Cuando el VIH infecta una célula, primero la transcriptasa inversa copia el genoma de RNA en un DNA complementario (cDNA). La integrasa viral integra entonces el cDNA en el genoma de la célula hospedadora para formar un provirus, un proceso que es facilitado por secuencias de DNA repetitivas llamadas repeticiones terminales largas (LTR) las cuales flanquean todos los genomas retrovirales. Los provirus utilizan la maquinaria transcripcional y traduccional de la célula hospedadora para producir proteínas virales y genomas de RNA, los cuales se ensamblan en nuevos viriones infecciosos. Los genes y proteínas del VIH se ilustran en la figura 11-21. El VIH pertenece a un grupo de retrovirus que causan enfermedades de progresión lenta. Se denominan en conjunto lentivirus, o virus lentos. En el transcurso de la infección de una persona, el VIH convoca 273 proteínas humanas para que sirvan a sus propios fines. En casi todas las personas, el VIH produce una infección que no puede ser terminada exitosamente por el sistema inmunitario y continúa por muchos años. Aunque la infección aguda inicial es controlada hasta el punto en que la enfermedad no es manifiesta, el virus persiste y se multiplica de una manera gradual que agota el sistema inmunitario, lo que lleva a inmunodeficiencia y la muerte.

11-19 El VIH infecta linfocitos T CD4, macrófagos y células dendríticas La infección por el VIH suele ocurrir después de la transferencia de líquidos corporales de una persona infectada a un receptor no infectado. El provirus puede ser transportado por linfocitos T CD4, células dendríticas o macrófagos infectados, mientras que los viriones pueden transmitirse en sangre, semen, líquido vaginal o leche materna. La infección suele propagarse por o sexual, istración intravenosa de drogas con agujas contaminadas, alimentación al seno materno o transfusión de sangre humana o componentes sanguíneos de donadores infectados por el VIH. La mayoría de las infecciones ocurren a través de una superficie mucosa. Macrófagos, células dendríticas y linfocitos T CD4 son vulnerables a la infección por VIH porque expresan CD4, que el virus utiliza como receptor. Los chimpancés, nuestros parientes vivos más próximos, son resistentes a la infección por el VIH debido a una pequeña diferencia en la estructura de su glucoproteína CD4. La glucoproteína de envoltura gp120 del VIH se une con fuerza al CD4 humano, lo cual permite a los viriones fijarse a células humanas que expresan CD4. Antes de que el virus ingrese en la célula, gp120 debe unirse también a un correceptor en la membrana celular del huésped. Una vez que el correceptor se ha unido, la glucoproteína de envoltura gp41 media la fusión de la envoltura viral a la membrana plasmática de la célula hospedadora, lo cual permite que el genoma viral y las proteínas asociadas entren en el citoplasma. Los correceptores virales son receptores de quimiocina humanos normales que el VIH subvierte para contribuir a su propia propagación. Existen distintas variantes del VIH, y los tipos celulares que infectan dependen en gran medida del correceptor al que se unen. Las variantes del VIH que propagan la infección de una persona a otra se unen al correceptor CCR5 presente en macrófagos, células dendríticas y linfocitos T CD4. Aunque infectan varios tipos de células humanas, estas variantes del VIH se denominan “macrofagotrópicas” a falta de un mejor término. Las variantes del VIH que infectan linfocitos T CD4 activados se unen al correceptor CXCR4 y se llaman “linfocitotrópicas”. Mientras que la infección por variantes macrofagotrópicas del VIH sólo requiere concentraciones modestas de CD4 de superficie celular, la infec-

gp120 Membrana lipídica

gp41 p17gag

Nucleocápside

Integrasa (p32) Proteasa (p10)

Genoma de RNA

Transcriptasa inversa (p64) Proteínas de la matriz Envoltura

Proteínas MHC

Síndrome de inmunodeficiencia adquirida

vpr

rev rev

gag

vif

tat vpu

pol

tat

nef

env

LTR

LTR

Gen

Proteína

gag

Antígeno específico de grupo

Proteínas centrales y proteínas de la matriz

pol

Polimerasa

Transcriptasa inversa, proteasa e integrasas

env

Envoltura

Glucoproteínas transmembrana. gp120 se une a CD4 y CCR5; gp41 es necesaria para la fusión e interiorización del virus

tat

Transactivador

Regulador positivo de la transcripción

rev

Regulador de la expresión viral

Permite la exportación de transcritos no empalmados y parcialmente empalmados desde el núcleo

vif

Infecciosidad viral

Influye en la infecciosidad de partículas

vpr

Proteína viral R

Transporte de DNA al núcleo. Aumenta la producción de viriones. Detiene el ciclo celular

vpu

Proteína viral U

nef

Factor de regulación negativa

Promueve la degradación intracelular de CD4 y fomenta la liberación de virus desde la membrana celular Aumenta la multiplicación viral in vivo e in vitro. Regula a la baja CD4 y MHC clase II

ción por virus linfocitotrópicos requiere los valores más altos presentes en linfocitos T CD4 activados. Macrófagos y células dendríticas son el sitio de entrada del virus y las primeras células en ser infectadas. Después, el virus producido por los macrófagos comienza a infectar la población de linfocitos T CD4. En alrededor de 50% de los casos, el fenotipo viral cambia al tipo linfocitotrópico cuando la infección está avanzada. Esto es seguido por un rápido descenso en el recuento de linfocitos T CD4 y la progresión al SIDA. En su interacción con la población humana, las dos variantes del VIH tienen funciones complementarias: los virus linfocitotrópicos causan la enfermedad, y las variantes macrofagotrópicas la convierten en una pandemia. La producción de viriones infecciosos a partir de provirus del VIH requiere que se active el linfocito T CD4. La activación induce la síntesis del factor de transcrición NFκB, que se une a promotores en el provirus. Esto dirige la RNA polimerasa de la célula infectada para que transcriba RNA virales. Al menos dos de las proteínas codificadas por el virus promueven la multiplicación del genoma viral. Entre otras actividades, la proteína Tat se une a una secuencia en el LTR del mRNA, conocida como región de activación transcripcional (TAR), donde impide que la transcripción se desactive y por lo tanto incrementa la transcripción de RNA viral. La proteína Rev controla el suministro de RNA viral al citoplasma y el grado en que el RNA se empalma. En las primeras fases de la infección Rev suministra RNA que codifica las proteínas necesarias para producir viriones. Más adelante se proveen genomas virales completos, que se ensamblan con las proteínas virales para formar complejos que salen por gemación a través de la membrana palsmática para liberar viriones infecciosos (figura 11-22).

11-20 La mayoría de las personas infectadas por el VIH con el tiempo desarrollan SIDA Inmediatamente después de la infección por VIH una persona puede permanecer asintomática o experimentar una enfermedad transitoria similar a un resfriado. En cualquier caso, el virus se hace abundante en la sangre periférica, mientras que la cantidad de linfocitos T CD4 circulantes declina drásticamente (figura 11-23). Esta

353

Figura 11.21 Genes y proteínas del VIH-1. El VIH-1 tiene un genoma de RNA que consta de nueve genes flanqueados por repeticiones terminales largas (LTR). Se tabulan los productos de los nueve genes y sus funciones conocidas. Varios de los genes virales se superponen y se leen en distintos marcos de lectura. Otros codifican grandes poliproteínas que después de la traducción se escinden para producir varias proteínas con diferentes actividades. Los genes gag, pol y env son comunes a todos los retrovirus, y sus productos proteínicos están todos presentes en el virión.

354

Capítulo 11: Fallas de las defensas del cuerpo

El virión se une a CD4 y correceptor en la superficie del linfocito T

La envoltura viral se fusiona con la membrana celular, y el genoma viral ingresa en la célula

La transcriptasa inversa copia el genoma de RNA viral en cDNA de doble cadena

El cDNA viral entra en el núcleo y se integra en el DNA del hospedador

gp120 Genoma de RNA viral

gp41

Membrana plasmática

cDNA viral CD4

Transcriptasa inversa

Provirus DNA

Correceptor

Núcleo

Citoplasma

Figura 11.22 Ciclo vital del VIH en las células humanas. El virus se une a CD4 en la superficie de una célula utilizando la proteína de la envoltura gp120, que se transforma por la unión a CD4 de modo que ahora también se une a un correceptor de quimiocina específico en la superficie de la célula. Esta unión libera gp41, que entonces causa la fusión de la envoltura viral con la membrana plasmática y la liberación del centro viral en el citoplasma. El genoma de RNA se libera y se transcribe de manera inversa en cDNA de doble cadena. Éste migra al núcleo en asociación con la integrina viral, y entonces se integra en el genoma celular, convirtiéndose en un provirus. La activación de

un linfocito T causa la transcripción de bajo nivel del provirus, que dirige la síntesis de las proteínas tempranas Tat y Rev. Éstas se expanden entonces y cambian el patrón de transcripción del provirus para producir mRNA que codifica los constituyentes proteínicos del virión y las moléculas de RNA correspondientes al genoma del VIH. Las proteínas de la envoltura viajan a la membrana plasmática, donde otras proteínas virales y el RNA genómico viral se ensamblan en nucleocápsides. De la célula emergen nuevas partículas virales, adquiriendo su envoltura lipídica y las glucoproteínas de ésta en el proceso.

viremia aguda casi siempre se acompaña de activación de una respuesta inmunitaria específica de VIH, en la cual se producen anticuerpos antiVIH y se activan linfocitos T citotóxicos para destruir células infectadas por virus. Esta respuesta reduce la carga de virus que la persona infectada porta, y causa un aumento correspondiente en el número de linfocitos T CD4 circulantes. Cuando una persona infectada comienza a exhibir concentraciones detectables de anticuerpos antiVIH en el suero ha experimentado seroconversión. La cantidad de virus que persisten en la sangre después de que los síntomas de la viremia aguda han pasado guarda correlación directa con el curso ulterior de la enfermedad. La fase inicial de infección es seguida por un periodo asintomático, también llamado “latencia clínica”. Durante esta fase, que puede durar dos a 15 años, hay infección persistente y multiplicación del VIH en los linfocitos T CD4, lo que causa decremento gradual del número de linfocitos T. Con el tiempo, el número de linfocitos T CD4 se desploma por debajo del necesario para montar respuesta inmunitaria eficaces contra otros agentes infecciosos. Esa transición marca el final de la latencia clínica, el comienzo del periodo de inmunodeficiencia creciente, y el inicio del SIDA. Los pacientes con SIDA se tornan susceptibles a una gama de infecciones oportunistas y algunos cánceres, y son los efectos de estos trastornos concomitantes lo que les causa la muerte.

Infección

Seroconversión

Muerte

Agotamiento de linfocitos T CD4 Linfocitos T CD4/μl 1000

500 200

0

2 a 6 semanas Aparente resfriado (a veces)

Media de ~10 años Fase asintomática

Fase sintomática

SIDA

Figura 11.23 Después de la infección por el VIH ocurre una extinción gradual de los linfocitos T CD4. El número de linfocitos T CD4 (línea verde) se refiere a aquellos presentes en sangre periférica. Infecciones oportunistas y otros síntomas se hacen más frecuentes a medida que disminuye el recuento de linfocitos T CD4, comenzando aproximadamente a los 500 linfocitos/μl. La enfermedad pasa entonces a la fase sintomática. Cuando el recuento de linfocitos T CD4 disminuye a menos de 200 linfocitos/μl se dice que el paciente tiene SIDA.

Síndrome de inmunodeficiencia adquirida

La activación de linfocitos T induce alguna transcripción de provirus

Tat amplifica la transcripción del RNA viral. Rev incrementa el transporte del RNA al citoplasma

Los transcritos en RNA se empalman para permitir la síntesis de las proteínas tempranas Tat y Rev

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Se producen Gag, Pol y Env y se ensamblan con RNA viral en viriones que emergen por gemación de la célula

Tat Rev gp160 Pol Gag NFκ B

Al comienzo de la epidemia de SIDA en EUA y Europa, ocurrió la transmisión del VIH por productos sanguíneos infectados a hemofílicos y otros pacientes que dependían de esos productos. Debido a que los hemofílicos dependen en alto grado de la profesión médica, estén infectados o no por el VIH, fue posible estudiar el avance de sus infecciones por VIH de manera sistemática y rigurosa. Los resultados, que se obtuvieron antes de que se dispusiera de tratamientos eficaces, demostraron que la mayoría de los individuos infectados por VIH avanzan al SIDA en ausencia de intervención médica eficaz (figura 11-24). En la actualidad, la infección por el VIH a través de productos sanguíneos contaminados se ha erradicado en gran medida en los países ricos por vigilancia continua de unidades individuales de sangre en busca de la presencia de VIH. La vasta mayoría de las personas infectadas por el VIH avanza de manera gradual al SIDA, pero ello no ocurre en una modesta minoría (no avanzan al SIDA a largo plazo). Unos pocos de ellos experimentan seroconversión, pero sus recuentos de linfocitos T CD4 y otras medidas de inmunocompetencia se mantienen. Tienen valores excepcionalmente bajos de virus circulantes, y se les estudia de manera intensiva para determinar el modo en que controlan su infección. Otro pequeño grupo de personas permanecen seronegativas y libres de enfermedad pese a una extensa exposición al virus, a menudo como trabajadores sexuales. Algunos de este grupo tienen linfocitos citotóxicos y Th1 específicos dirigidos contra las células infectadas, lo cual sugiere que en algún momento se infectaron con el virus o se expusieron a antígenos no infecciosos del VIH. Apenas comienzan a comprenderse los mecanismos que permiten a estas personas controlar el VIG y resistir al SIDA. Como se describe en la siguiente sección, algunas personas tienen una resistencia

Porcentaje de personas sin SIDA

100 Hemofílicos VIH–

80

60

40

Hemofílicos VIH+ nacidos después de 1943

Hemofílicos VIH+ nacidos antes de 1943

20

0 2 Infección por VIH

4

6

8

10

12

14

16

Tiempo después de la infección (años)

Figura 11.24 Una vez que se establece una infección por VIH, suele culminar en SIDA. La hemofilia es una enfermedad hereditaria en la cual la sangre no coagula correctamente; cualquier herida puede causar sangrado excesivo y resultar potencialmente letal. La hemofilia se trata con inyecciones intravenosas regulares de factores de la coagulación purificados de donadores sanos. A principios de la década de 1980, cuando la epidemia de SIDA ya estaba en marcha pero se desconocía su causa, algunos donadores en apariencia sana estaban infectados por el VIH. El virus de sus donaciones contaminó varios lotes de factor de la coagulación, y muchos hemofílicos se infectaron de VIH. La gráfica muestra la progresión a SIDA de hemofílicos infectados y no infectados con VIH. Esta infección casi invariablemente desemboca en SIDA, como se observa en las gráficas lineales que no se nivelan. La rapidez de progresión a SIDA aumenta con la edad del paciente.

356

Capítulo 11: Fallas de las defensas del cuerpo

inherente bien definida a la infección por el VIH: son deficientes en el correceptor viral CCR5.

11-21 La deficiencia genética del correceptor CCR5 para el VIH confiere resistencia a la infección Algunas personas expuestas intensamente al VIH nunca se infectan. De modo similar, no es posible infectar deliberadamente sus macrófagos y linfocitos aislados con variantes macrofagotrópicas del VIH, las cepas virales responsables de propagar la infección. Estas personas son resistentes a la infección por VIH porque ninguna de sus células tiene en su superficie CCR5, el correceptor para las variantes macrofagotrópicas del VIH. La base genética de este defecto es la mutación de un alelo del gen para CCR5 en la cual una deleción de 32 nucleótidos en la región codificadora da por resultado un marco de lectura alterado, terminación prematura de la traducción, y una proteína no funcional. Esta variante con deleción, llamada CCR5-δ32, sólo se encuentra en poblaciones caucásicas, en las cuales 10% de la población es heterocigota para la variante y 1% es homocigota. Sólo personas homocigotas para CCR5-δ32 tienen resistencia a la infección por el VIH. Unos pocos de esos homocigotos se han infectado con VIH, al parecer como resultado de infección primaria por cepas linfocitotrópicas del virus que usan el correceptor CXCR4. CCR5 es un componente normal del sistema inmunitario humano, en el cual es un receptor para las quimiocinas CCL3 (MIP-1α), CCL4 (MIP-1β) y CCL5 (RANTES). El hecho de que casi todo el mundo tenga un gen funcional para CCR5 es un fuerte indicio de que este receptor ha hecho contribuciones útiles a la inmunidad, la supervivencia y la reproducción del ser humano. Sin embargo, en individuos que enfrentan la exposición al VIH, la ventaja para la supervivencia de no tener CCR5 claramente sobrepasa a la de tenerlo. En ausencia de la pandemia de VIH, la homocigosidad para la deleción de CCR5 se consideraría una forma leve de inmunodeficiencia, como algunas de las descritas en la parte previa de este capítulo, pero en el mundo actual pasa a ser un importante activo de resistencia a la enfermedad. Este tipo de proceso evolutivo, en el cual un componente del sistema inmunitario que fue útil antes para pelear guerras contra patógenos pasa a ser nocivo en un conflicto actual, ha ocurrido otras veces en el transcurso de la historia humana. Un patógeno subvierte un componente del sistema inmunitario y en consecuencia dirige la selección natural hacia la supervivencia de aquellas personas que tienen variantes genéticas que ayudan a resistir a esa subversión. Lo que presenciamos es una carrera armamentista de nunca acabar, que todo el tiempo dirige la selección natural hacia el polimorfismo y el cambio en el sistema inmunitario humano. El que la variante con deleción de CCR5 ya tuviera una alta frecuencia en la población caucásica antes de que el VIH comenzara a colonizar la especie humana es un indicador de que esta mutación favoreció la supervivencia humana en Europa durante epidemias previas de enfermedad infecciosa. Se han propuesto la peste y la viruela como agentes selectivos potenciales. En la época actual, probablemente el VIH tendrá su mayor efecto selectivo en el África subsahariana, donde unos 30 millones de personas están infectadas por el VIH y constituyen más de 30% de la población en varios países. Dado que los pacientes africanos rara vez disponen de tratamiento, las tasas de mortalidad serán elevadas y la supervivencia mejorará en gran medida gracias a variantes genéticas en cualquier componente del sistema inmunitario que impida la infección o reduzca la gravedad del trastorno.

11-22 Los polimorfismos de HLA y KIR influyen en la progresión al SIDA Una característica de los primeros años de la epidemia de SIDA fue que la mayoría de los sujetos infectados y diagnosticados eran personas jóvenes con alto nivel educativo que vivían en países ricos. Miles de estos individuos se reclutaron en estudios longitudinales en que se correlacionaba la progresión clínica de la infección con polimorfismos genéticos del sistema inmunitario. Además de demostrar que la homocigosidad del HLA acelera la progresión al SIDA (véase la figura 5-35), estos

Síndrome de inmunodeficiencia adquirida

estudios demostraron que los alotipos HLA-B*27 y HLA-B*57 retardan la progresión. A este efecto contribuye el hecho de que los péptidos del VIH presentados por esos alotipos HLA-B*27 y HLA-B*57 estimulan respuestas más intensas de linfocitos T CD8 a las células infectadas por el VIH que los péptidos presentados por otros alotipos de HLA-B. Otra propiedad que los alotipos HLA-B*27 y HLA-B*57 tienen en común es el motivo Bw4, que es el ligando para el receptor del linfocito T KIR3DL1/S1. Las combinaciones de alotipos HLA-B Bw4+ y alotipos KIR3DL1/S1 se asocian con diferentes velocidades de progresión al SIDA. Las combinaciones más favorables son HLAB*57 con alotipos de alta expresión de KIR3DL1, y de HLA-B*27 con alotipos de baja expresión de KIR3DL1 (figura 11-25). Estas correlaciones sugieren que el tipo de respuesta de células NK al comienzo de una infección por VIH afecta el éxito relativo de la respuesta adaptativa ulterior.

357

La progresión de las infecciones por VIH a SIDA es influida por el genotipo HLA-B y KIR3DL1/S1 Riesgo relativo 0

0.2 3DL1h + B57 0.4 3DL1l + B27 3DL1I + B57 0.6

3DS1 + Bw4-80I 3DL1h + Bw4-80I

3DL1h + B27

11-23 El VIH escapa a la respuesta inmunitaria y desarrolla resistencia a fármacos antivirales por medio de mutación rápida Las personas infectadas por el VIH montan respuestas inmunitarias adaptativas capaces de prevenir los síntomas manifiestos de enfermedad por muchos años. En estas respuestas participan linfocitos Th1 y Th2, linfocitos B productores de anticuerpos neutralizantes, y linfocitos T citotóxicos CD8 que destruyen células infectadas por virus (figura 11-26). Sin embargo, el virus rara vez se elimina. Una razón de que el virus se mantenga un paso delante de la respuesta inmunitaria humana es la elevada tasa de mutación durante el transcurso de una infección. El VIH y otros retrovirus tienen altas tasas de mutación porque su transcriptasa inversa carece de mecanismos de lectura de pruebas del tipo de los que se observan en DNA polimerasas celulares. En consecuencia, las transcriptasas inversas tienden a cometer errores, y esas sustituciones de nucleótidos pronto se acumulan para formar nuevos genomas virales variantes. Aunque la infección de una persona podría comenzar con una sola especie viral, la mutación en el transcurso de la infección produce muchas variantes virales, llamadas cuasiespecies, que coexisten en una persona infectada. La presencia de virus variantes aumenta la dificultad para terminar la infección por mecanismos inmunitarios. El ataque inmunitario por anticuerpo neutralizante dirigirá la selección hacia la supervivencia de variantes virales que han perdido el epítopo que es reconocido por el anticuerpo. De modo similar, la presión de linfocitos T citotóxicos específicos de virus selecciona a los virus en los cuales el epítopo peptídico que es reconocido por el linfocito T citotóxico ha cambiado. En algunos casos el péptido homólogo derivado del virus variante interfiere en la presentación del antígeno peptídico del virus original, lo que permite que ambas especies virales escapen al linfocito T citotóxico.

Respuesta inmunitaria al VIH Anticuerpos contra proteína de la envoltura del VIH

Linfocitos T citotóxicos específicos del VIH Anticuerpos contra proteína central del VIH

Virus infecciosos en el plasma

4 a 8 semanas

2 a 12 años

2 a 3 años

0a1 años

3DL1I + Bw4-801

0.8

1.0

Figura 11.25 Las combinaciones de alotipos KIRDL1/S1 y HLA-B se asocian con progresión variable a SIDA de pacientes infectados por VIH. KIR3DL1 y KIR3DS1 son formas alternas del receptor; la primera es inhibidora y la segunda activadora. El riesgo relativo es una medida de la rapidez de progresión a SIDA, donde 1.0 indica una mayor rapidez que 0. Bw4, el ligando para KIR3DL1 y KIR3DS1, es un epítopo que portan alrededor de un tercio de los alotipos HLA-B y es determinado por polimorfismos en las posiciones 77 a 83 de la cadena pesada de HLA-B. HLA-B27 y HLA-B57 tienen ambos un epítopo Bw4 que presenta isoleucina en la posición 80. Bw4-801 denota todos los alotipos de HLA-B que tienen este epítopo Bw4. Los alotipos inhibidores KIR3DL1 se dividen en dos grupos –3DL1l y 3DL1h– que tienen baja y alta expresión en la superficie celular, respectivamente. Los pacientes que carecen de un epítopo Bw4 tienen riesgo relativo de 1.0. Datos cortesía de Mary Carrington.

Figura 11.26 La respuesta inmunitaria adaptativa al VIH limita los efectos de la infección. Durante la infección, las concentraciones de viriones de VIH y de componentes de la inmunidad adaptativa en el plasma sanguíneo cambian. Al principio de la infección, mientras la respuesta inmunitaria adaptativa se activa, el virus alcanza altas concentraciones (línea roja). Con la producción de anticuerpos específicos de VIH (líneas azules) y linfocitos T citotóxicos específicos de VIH (línea amarilla), el virus se mantiene en un bajo nivel pero no se elimina. Cuando la destrucción de linfocitos T CD4 rebasa su ritmo de reposición, la inmunidad adaptativa se colapsa gradualmente y las concentraciones de virus vuelven a aumentar.

358

Capítulo 11: Fallas de las defensas del cuerpo

Figura 11.27 El VIH puede adquirir resistencia a fármacos inhibidores de proteasa con rapidez. Cuando un paciente se trata con un solo fármaco inhibidor de proteasa, el decremento de la carga viral (recuadro superior) y el aumento de las cifras de linfocitos T CD4 (recuadro central) sólo son transitorios. El beneficio del fármaco es efímero porque selecciona poblaciones minoritarias de variantes de VIH farmacorresistentes que se expanden con rapidez y luego continúan la progresión a SIDA (recuadro inferior).

La alta tasa de mutación del VIH complica la tarea de desarrollar una vacuna contra él. También limita la eficacia de los fármacos antivirales. Los blancos potenciales de los medicamentos son la transcriptasa inversa, esencial para la síntesis de provirus, y la proteasa viral, que escinde poliproteínas virales para formar enzimas y proteínas virales. Se han encontrado inhibidores de transcriptasa inversa y de proteasa, y estos fármacos previenen la infección ulterior de células sanas. Por desgracia, la mutación produce inevitablemente variantes del VIH con proteínas resistentes a la acción de los fármacos. En el caso de los inhibidores de proteasa, la resistencia se desarrolla en días (figura 11-27), mientras que la resistencia al inhibidor de la transcriptasa inversa llamado zidovudina (AZT) tarda meses en aparecer. La diferencia se debe a que la resistencia a la zidovudina requiere los efectos acumulados de tres o cuatro mutaciones independientes en la transcriptasa inversa, mientras que la proteasa puede adquirir resistencia con una sola mutación. Una situación en la cual un tratamiento relativamente corto de farmacoterapia tiene beneficio a largo plazo es el embarazo. El tratamiento de la embarazada infectada por VIH con zidovudina puede prevenir la transmisión del VIH a sus hijos in utero y durante el parto. Dado que el VIH escapa con gran facilidad a los efectos de cualquier fármaco individual, actualmente se usan varios antivirales juntos en lo que se denomina terapia de combinación. La idea es destruir la población completa de virus antes de que uno cualquiera de ellos haya acumulado suficientes mutaciones para ser resistente a todos ellos. Tal terapia de combinación, también llamada terapia antirretroviral altamente activa (TARAA), es eficaz para reducir la abundancia de virus (la carga viral) (figura 11-28) y retardar el avance de la enfermedad. Los fármacos no detienen la producción de virus por células ya infectadas, pero impiden que nuevas infecciones formen un provirus y se tornen productivas. Dos semanas después de comenzar la terapia de combinación la cantidad de virus en la sangre ha disminuido a alrededor de 5% del valor previo al tratamiento. La rapidez de esta declinación se debe a que tanto los linfocitos T CD4 como los viriones libres tienen tiempo de vida corto (figura 11-29). En este punto ningún linfocito T CD4 virgen o efector estará produciendo virus, y la concentración ahora presente en la sangre se debe a la producción por células infectadas por VIH más longevas: macrófagos, células dendríticas y linfocitos T CD4. La continuación del tratamiento reduce aún más la abundancia de virus, pero a un ritmo menor que antes. Aunque con el tiempo el virus resulta indetectable, esto no significa su erradicación, porque el virus reemerge en pacientes que dejan de tomar los fármacos.

Moléculas de RNA viral por ml de plasma

106 105 104 103

Linfocitos T CD4 por ml de sangre (¥ 10–3)

500 400 300 200 100 0

Frecuencia de mutantes 100 farmacorresistentes en el plasma (%) 50

0 0

4

8

12

Tiempo desde el inicio del tratamiento con inhibidor de proteasa (semanas)

Moléculas 10 6 de RNA viral por ml 5 10 de plasma 10 4 10 3

11-24 La latencia clínica es un periodo de infección activa y renovación de linfocitos T CD4

10 2

La istración de antirretrovirales a pacientes con infección por VIH ha revelado la naturaleza activa de la infección durante el periodo de latencia clínica. En el transcurso de los dos días posteriores al inicio de un ciclo de farmacoterapia la cantidad de virus en la sangre disminuye en grado impresionante. Al mismo tiempo, el número de linfocitos T CD4 aumenta de manera sustancial (véase la figura 11-27). Esto demuestra dos cosas: primero, que el virus se produce y elimina continuamente en los individuos infectados, y en segundo lugar, que en vista de la infección por VIH el cuerpo continúa produciendo nuevos linfocitos T CD4, que son infectados con rapidez por el VIH. Así, el periodo de latencia clínica, en el que las cantidades globales de linfocitos T CD4 en la sangre están declinando de manera gradual, es en realidad un tiempo de inmensa actividad inmunitaria. Vastas cantidades de linfocitos T se producen y mueren, y se neutralizan cantidades igualmente enormes de viriones, esto último más probablemente por opsonización y fagocitosis mediadas por anticuerpos.

1

10

Límite de detección

0.1 0.01 0 1 2 3 4 Tiempo desde el inicio del tratamiento (meses)

Figura 11.28 La farmacoterapia combinada reduce la concentración de VIH en la sangre por debajo de los niveles detectables. Se ilustra la abundancia del VIH en la sangre de los pacientes en distintos momentos después de iniciar una farmacoterapia combinada.

Síndrome de inmunodeficiencia adquirida

La infección productiva de linfocitos T CD4 representa más de 99% de los virus en el plasma

Las células infectadas viven poco, de modo que el VIH debe infectar continuamente nuevas células

Figura 11.29 Los fármacos antivirales eliminan virus rápidamente de la sangre e incrementan el número de linfocitos T CD4 circulantes. El primero y segundo recuadros muestran que el mantenimiento de las concentraciones de VIH en la sangre depende de la infección continua de linfocitos T CD4 recién producidos. Esto se debe a que las células viven sólo unos pocos días una vez que se infectan. El tercer y cuarto

Si la producción viral es bloqueada por un fármaco, el virus se elimina con rapidez de la sangre

359

La cantidad de linfocitos T CD4 aumenta con rapidez, y repone los perdidos a causa de la infección

recuadros muestran los efectos de istrar un fármaco (cuadrados rojos) que bloquea el ciclo vital del virus. Los viriones existentes en la sangre son eliminados con rapidez por las acciones de anticuerpo neutralizante, complemento y fagocitos. Los linfocitos T CD4 recién producidos no se infectan, por lo cual viven más y se acumulan en la circulación.

Aunque la medición de las cantidades de linfocitos y viriones en la sangre se utiliza en clínica para vigilar el avance de la infección por el VIH, los tejidos linfáticos secundarios son los sitios con más linfocitos y donde los linfocitos T CD4 se activan y producen virus. En las personas infectadas por el VIH estos tejidos están cargados de viriones, muchos de los cuales se encuentran atrapados en la superficie de células dendríticas foliculares.

11-25 La infección por el VIH causa inmunodeficiencia y la muerte por infecciones oportunistas Pocos días después de ser infectada por el VIH, el linfocito T CD4 muere. Se piensa que a la mortandad contribuyen tres tipos de mecanismos. Uno es la matanza directa como resultado de la infección viral o de la unión de viriones a receptores de la superficie celular, el segundo es el aumento de la susceptibilidad de las células infectadas a sufrir apoptosis, y el tercero es la destrucción por linfocitos T CD8 específicos para péptidos virales presentados por moléculas HLA clase I en la superficie del linfocito T CD4 infectado. Durante toda la latencia clínica, la pérdida diaria de linfocitos T CD4 es compensada en mayor medida por el aporte de nuevos linfocitos T CD4. Sin embargo, con el tiempo es evidente una declinación continua del número de estas células, lo cual revela cómo el virus gana de manera gradual esta guerra de desgaste. Al final, el número de linfocitos T CD4 se reduce tanto que las respuestas inmunitarias a todos los antígenos extraños se ven comprometidas y las personas infectadas por el VIH se tornan en extremo susceptibles a otras infecciones. Dado que los linfocitos T CD4 son necesarios para todos los aspectos de la inmunidad adaptativa, la vulnerabilidad de los pacientes con SIDA a causa de las últimas fases de la infección por VIH recuerda la de los niños con inmunodeficiencia combinada grave hereditaria. Las infecciones que con mayor frecuencia afectan a los pacientes con SIDA se deben a agentes infecciosos que ya están presentes en el interior o la superficie del cuerpo y que las personas sanas mantienen activamente bajo control. Tales agentes se denominan patógenos oportunistas, y las infecciones que causan se conocen como infecciones oportunistas (figura 11-30). Existe una jerarquía aproximada en los tiempos en que ocurren infecciones oportunistas específicas en el SIDA, que se

360

Capítulo 11: Fallas de las defensas del cuerpo

Figura 11.30 Diversas infecciones oportunistas causan la muerte de pacientes con SIDA. Se enumeran las infecciones oportunistas más comunes que causan la muerte de personas con SIDA en países desarrollados. Los cánceres se enumeran por separado pero también resultan de respuestas anormales a agentes infecciosos.

correlacionan con el orden en que colapsan los diferentes tipos de inmunidad. La inmunidad celular por linfocitos Th1 CD4 tiende a perderse antes que las respuestas de anticuerpos o las de linfocitos T CD8 citotóxicos. Las vías bucal y respiratorias son tejidos blandos cargados de microorganismos, y en muchos pacientes con SIDA son los sitios de las primeras infecciones oportunistas. Por ejemplo, Candida causa candidiasis (“algodoncillo”) bucal, y Mycobacterium tuberculosis produce tuberculosis. Más adelante, los pacientes pueden sufrir enfermedades causadas por la reactivación de herpesvirus latentes que ya no son controlados por linfocitos T CD8. Entre estas enfermedades se encuentran el herpes causado por el virus de variela-zóster, el linfoma de linfocitos B por el VEB, y un tumor endotelial llamado sarcoma de Kaposi, que es producido por el herpesvirus HHV8. Pneumocystis jiroveci, un hongo común en el ambiente que rara vez causa problemas en personas sanas, a menudo ocasiona neumonía y la muerte en personas con SIDA. En las últimas fases del SIDA, la reactivación del citomegalovirus, un herpesvirus con efectos similares a los del VEB, puede generar enfermedad linfoproliferativa de linfocitos B. La infección por el patógeno oportunista Mycobacterium avium también adquiere prominencia. Las infecciones oportunistas padecidas por los pacientes con SIDA individuales varían mucho. Al ocurrir el colapso del sistema inmunitario, sólo con fármacos y otras intervenciones pueden enfrentarse las infecciones oportunistas. Sin embargo, rara vez son del todo eficaces o libres de sus propios efectos nocivos. Con el tiempo, el daño tisular acumulado que resulta de los efectos directos de la infección por VIH, infecciones oportunistas e intervención médica causa la muerte.

Resumen En la actualidad, una causa importante de inmunodeficiencia adquirida en la población humana es el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). Se trata de un retrovirus de acción lenta que permanece latente por años tras la infección inicial. El VIH infecta linfocitos T CD4, macrófagos y células dendríticas; todos éstos portan en su superficie la glucoproteína CD4, que es el receptor para el virus. Los efectos del VIH se deben principalmente a la destrucción gradual y sostenida de linfocitos T CD4, que con el tiempo ocasiona una profunda inmunodeficiencia de linfocitos T conocida como síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA). Los linfocitos T CD4 proliferan como parte de su funcionamiento normal y se renuevan de manera continua; estas propiedades permiten al VIH mantener una infección prolongada en la cual los individuos permanecen relativamente sanos por años. Los pacientes con SIDA sucumben a una gama de infecciones oportunistas y a algunos cánceres relacionados con virus por lo demás raros. El VIH comenzó a infectar seres humanos hace apenas unos 50 años, y la ausencia de cualquier equilibrio entre hospedador y patógeno se refleja en la fuerte correlación entre infección y muerte. Es posible que en la susceptibilidad a la infección por VIH también influyan polimorfismos genéticos en la población humana. Dado que dicha infección suele depender de la presencia del receptor de quimiocina CCR5, un correceptor viral, las personas que carecen de esta proteína de superficie celular tienen considerable resistencia a la infección por el VIH. Una característica de esta infección que favorece el que se disemine en la población es que los individuos infectados pueden llevar una vida normal por muchos años sin saber que están infectados. Esto plantea un problema a los intentos de la sociedad de reducir la frecuencia de la transmisión sexual. Una segunda estrategia es desarrollar vacunas que den inmunidad protectora para terminar la infección aguda inicial por el VIH. En esta estrategia, amenazada además por la mutabilidad del VIH, será crucial determinar los aspectos más eficaces de la inmunorrespuesta inicial. El tercer enfoque es diseñar fármacos que interfieran en el desarrollo y la

Infecciones

Parásitos

Especies de Toxoplasma Especies de Cryptosporidium Especies de Leishmania Especies de Microsporidium

Bacterias

Mycobacterium tuberculosis Mycobacterium avium intracellulare Especies de Salmonella

Hongos

Virus

Pneumocystis jiroveci Cryptococcus neoformans Especies de Candida Histoplasma capsulatum Coccidioides immitis Herpes simple Citomegalovirus Varicela-zóster

Cánceres Sarcoma de Kaposi (relacionado con herpesvirus HHV8) Linfoma no Hodgkin, incluido linfoma de Burkitt positivo para VEB Linfoma encefálico primario

Preguntas

361

multiplicación del VIH sin afectar el funcionamiento normal de las células humanas. Este método farmacológico es uno de los que recibe más inversión, y los resultados han sido mixtos. La mutabilidad del virus, que le permite escapar a la acción de fármacos individuales, es vista en la actualidad como el mayor problema; su solución es el uso de una farmacoterapia combinada.

Resumen del capítulo 11 En el transcurso de su larga relación con el ser humano, los patógenos exitosos han desarrollado mecanismos que les permiten aprovechar la totalidad del cuerpo humano. De hecho, un patógeno es por definición un organismo que suele ser capaz de superar las defensas inmunitarias del cuerpo al grado de causar enfermedad. Una categoría de adaptaciones consiste en aquellas en las cuales un patógeno cambia él mismo o su comportamiento para evadir la respuesta inmunitaria en curso. Esto impide que el sistema inmunitario se adapte al patógeno y mejore su respuesta. En un segundo tipo de adaptación, el patógeno es capaz de alterar o impedir la respuesta inmunitaria. Los patógenos pueden tener más de una de tales adaptaciones, y en algunos patógenos una considerable fracción del genoma se dedica a burlar el sistema inmunitario. Los patógenos más exitosos no son necesariamente los más virulentos. Las relaciones huésped-patógeno no letales ubicuas, como la del ser humano y el virus de Epstein-Barr, por lo general se han desarrollado durante un largo periodo de asociación. Sin embargo, incluso estos patógenos pueden causar enfermedad potencialmente letal cuando se ve afectado el sistema inmunitario. Las inmunodeficiencias hereditarias se deben a un defecto en uno de los genes necesarios para el desarrollo o el funcionamiento del sistema inmunitario. Dependiendo del gen implicado, las inmunodeficiencias varían desde susceptibilidades tratables a patógenos específicos hasta una vulnerabilidad general creada por la ausencia completa de inmunidad adaptativa. Las inmunodeficiencias hereditarias más graves son muy raras, lo cual es prueba de la importancia del sistema inmunitario para la supervivencia. La inmunodeficiencia también puede adquirirse como resultado de una infección. El virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) infecta macrófagos, células dendríticas y linfocitos T CD4 y con el tiempo reduce el número de linfocitos T CD4 hasta un nivel al cual resulta inmunodeficiencia grave: el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA). Este retrovirus patógeno apenas ha comenzado a aprovechar a la especie humana, pero ya cuenta con diversas adaptaciones eficaces adquiridas durante su evolución en otros hospedadores primates. La mayoría de las personas infectadas por el VIH no presentan síntomas manifiestos durante años, lo cual facilita la propagación del VIH por o sexual, y en la actualidad la infección por el VIH tiene proporciones pandémicas en la población humana. El descubrimiento de rasgos genéticos naturales que confieren resistencia al VIH a personas individuales indica posibilidades de que se establezca un equilibrio a largo plazo.

Preguntas 11-1 A. Explique lo que se entiende por inmunidad específica de serotipo. B. ¿De qué manera Streptococcus pneumoniae aprovecha la inmunidad específica de serotipo para evadir la detección? 11-2 A. ¿Cuáles antígenos son más importantes en la inmunorrespuesta al virus de la gripe? B. Explique la diferencia entre deriva antigénica y desplazamiento antigénico en el virus de la influenza. C. ¿Cuál es más probable que ocasione una grave pandemia mundial?

D. ¿Cuál es el cometido del fenómeno del “pecado original antigénico” en la inmunidad contra este virus? 11-3 ¿Por qué es benéfico para el tripanosoma africano (T. brucei) mantener más de 1,000 genes que codifican glucoproteínas de superficie, cuando sólo una de estas glucoproteínas se expresa en la superficie del parásito en cualquier momento dado? 11-4 Utilizando la tabla Q11-4, relacione el mecanismo de evasión y subversión del sistema inmunitario de la columna 1 con el patógeno de la columna 2.

362

Capítulo 11: Fallas de las defensas del cuerpo

Tabla Q11-4 a. Expresión de proteína pilina variante

1. Staphylococcus aureus

b. Inducción de un estado de quiescencia (latencia) en neuronas

2. Toxoplasma gondii

c. Reactivación de ganglios infectados luego de estrés o inmunosupresión

3. Salmonella typhimurium

d. Expresión alternativa de dos formas antigénicas de flagelina

4. Virus de la gripe

e. Recombinación de genomas de RNA de origen aviar y humano

5. Mycobacterium tuberculosis

f. Evasión del fagosoma y desarrollo y multiplicación en el citosol

6. Varicela-zóster

g. Supervivencia en una vesícula membranosa resistente a la fusión con otras ve- 7. Neisseria gonorrhoeae sículas celulares h. Cobertura de su superficie con proteínas humanas

8. Treponema pallidum

i. Inhibición de la fusión de fagosoma y lisosoma y supervivencia en el sistema 9. Listeria monocytogenes vesicular de la célula hospedadora j. Inmunosupresión por proliferación inespecífica y apoptosis de linfocitos T

11-5 El virus del herpes simple favorece la latencia de las neuronas debido a una baja concentración de ________, que reduce la probabilidad de ser destruido por linfocitos T CD8. a. LFA-3 b. receptores tipo Toll (TLR) c. transportador relacionado con el procesamiento de antígeno (TAP) d. MHC clase I e. MHC clase II 11-6 A. Las deficiencias en la producción de anticuerpo pueden deberse a diversos defectos genéticos subyacentes. Nombre dos enfermedades de inmunodeficiencia, que no sean inmunodeficiencias combinadas graves, en las que un defecto en la producción de anticuerpo sea la causa de la enfermedad, y para las cuales se conozca el defecto genético subyacente. Para cada enfermedad, indique 1) cómo es afectada la producción de anticuerpo y 2) cuál es el defecto subyacente y por qué tiene ese efecto. B. ¿Cuál es la principal manifestación clínica de las enfermedades de inmunodeficiencia en que la producción de anticuerpo es defectuosa pero las respuestas inmunitarias celulares están intactas? 11-7 Explique cómo es que mujeres sin síntomas de enfermedad pueden transmitir algunas enfermedades hereditarias a sus hijos varones, mientras que sus hijas no manifiestan la enfermedad. ¿Sería causada por un alelo recesivo o dominante una enfermedad con este patrón de herencia? 11-8 A. Explique por qué una deficiencia hereditaria en los componentes del complemento C3 o C4 puede dar por resultado una depuración menos eficiente de lo normal de inmunocomplejos de la sangre o la linfa. B. ¿Qué signos y síntomas clínicos puede ocasionar esto? C. ¿Cuál es el único efecto conocido de las deficiencias en los componentes C5 a C9 del complemento? Explique este efecto.

10. Virus del herpes simple

11-9 A. Nombre tres enfermedades de inmunodeficiencia causadas por defectos en los fagocitos. B. ¿Cuál enfermedad de inmunodeficiencia es causada por un defecto en el sistema de NADPH oxidasa del fagocito, y qué efecto celular tiene este defecto? C. ¿Cuáles son los principales efectos clínicos de los defectos en el funcionamiento de los fagocitos? 11-10 A. ¿Qué tipo de inmunodeficiencia se vería en un niño que carece de la cadena γ común del receptor para las citocinas IL-2, IL-4 e IL-7, entre otras? Explique su respuesta. B. ¿Por qué se vería el mismo tipo de inmunodeficiencia en un niño que carece de actividad de cinasa Jak3? C. ¿Qué tratamiento posiblemente remediaría esta inmunodeficiencia? 11-11 A. Explique el mecanismo por el cual el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) entra en una célula huésped. B. Explique el tropismo celular del VIH, y analice la diferencia entre VIH macrofagotrópico y linfocitotrópico. C. Al parecer algunas personas son resistentes a la infección por el VIH porque no puede establecerse una infección primaria en sus macrófagos. ¿Cuál es la razón de esto? 11-12 A. ¿Qué significa el término seroconversión respecto a una infección por VIH? B. ¿Cómo se relaciona la seroconversión con el curso temporal de una infección por VIH? 11-13 ¿Qué propiedad del VIH lo hace difícil de erradicar por las defensas inmunitarias del cuerpo y también limita la eficacia de las farmacoterapias?

Preguntas

11-14 Cristiana C no tenía problemas de salud evidentes hasta que cumplió los 18 meses de edad, cuando dejó de ganar peso, perdió el apetito y presentó episodios recurrentes de diarrea. A los 24 meses de edad, Cristiana sufrió tos con infiltrados pulmonares que no reaccionaba al tratamiento con los antibióticos claritromicina y trimetoprim/sulfametoxazol. En el lapso de tres meses desarrolló linfadenopatía, hepatosplenomegalia y fiebre. La tomografía computarizada reveló crecimiento de ganglios linfáticos mesentéricos y paraaórticos. La biopsia de un ganglio linfático axilar hipetrófico reveló bacilos resistentes a ácido, y en los cultivos del ganglio linfático y de sangre se identificó Mycobacterium fortuitum. Se descartó VIH con las pruebas negativas de ELISA y PCR. Las pruebas serológicas para anticuerpo antitoxoide tetánico indicaron una concentración posvacunal normal. Se cultivaron células mononucleares de sangre periférica (PBMC) de Cristiana con interferón γ más LPS, sin un aumento significativo en la producción de TNF-α. Se istraron diversos antibióticos de amplio espectro y antimicobacterianos, lo que redujo la fiebre, y en el transcurso de los dos meses siguientes Cristiana comenzó a aumentar de peso, pero continuaron los signos de infección persistente. ¿Cuál de las siguientes es la explicación más probable para estos datos clínicos? a. deficiencia de adhesión leucocítica b. enfermedad granulomatosa crónica c. deficiencia de receptor de interferón γ d. agammaglobulinemia ligada al sexo e. inmunodeficiencia combinada grave

363

11-15 Domingo P, de 33 años, sufrió una quemadura de tercer grado en el antebrazo a causa de la rotura de la manguera del radiador de su auto. Varios días después presentó confusión y bajo estado de alerta mental, y su hijo lo llevó a la sala de urgencias del hospital. Domingo tenía fiebre, respiración rápida, exantema cutáneo generalizado, hipotensión y bajo recuento de leucocitos. Un cultivo sanguíneo resultó negativo para estreptococos hemolíticos β del grupo A. ¿Cuál de las siguientes es la mejor explicación para sus síntomas? a. Superantígenos estreptocócicos causaron la producción de concentraciones muy altas de citocinas de linfocitos T, que ocasionan choque sistémico y apoptosis de clonas de linfocitos T estimulados por superantígeno. b. La activación de linfocitos T específicos de patógeno dio por resultado proliferación masiva y persistencia de linfocitos T secretores de citocinas, que ocasionan choque sistémico. c. La formación de enlaces cruzados entre moléculas MHC en los macrófagos inducida por superantígenos causó la muerte de éstos y un decremento correspondiente de la fagocitosis y opsonización del patógeno. d. La activación policlonal de linfocitos B causó hiperestimulación de linfocitos B y ulterior depósito de inmunocomplejos en el endotelio de los vasos sanguíneos, que ocasionó choque sistémico. e. Concentraciones masivas de superantígenos estimularon la formación de enlaces cruzados y la endocitosis mediada por receptor de moléculas MHC clase I, de lo que resultó activación ineficaz de linfocitos T CD8 y en consecuencia septicemia.

12

El mastocito, un tipo importante de efector inmunitario que causa los síntomas de alergias y asma.

Capítulo 12

Reacciones excesivas del sistema inmunitario

Las funciones protectoras del sistema inmunitario dependen de sucesos de reconocimiento que distinguen componentes moleculares de agentes infecciosos y del cuerpo humano. En este contexto, se dice que el sistema inmunitario reconoce como extrañas o ajenas las moléculas de un patógeno. Además de agentes infecciosos, a diario entran en o con el ser humano muchas otras moléculas igualmente extrañas pero que no amenazan la salud. Varias de estas moléculas provienen de plantas y animales que comemos o que están presentes en los ambientes en que vivimos, trabajamos o jugamos. Para la mayoría de las personas y la mayor parte del tiempo, el o con estas moléculas no estimula inflamación ni inmunidad adaptativa. Sin embargo, en algunas circunstancias determinados tipos de moléculas innocuas estimulan una respuesta inmunitaria adaptativa y el desarrollo de memoria inmunitaria en predispuestos de la población. En exposiciones ulteriores al antígeno la memoria inmunitaria produce inflamación y daño tisular que en el mejor de los casos sólo consiste en irritación, y en el peor representa una amenaza para la vida. La persona se siente mal, como si estuviera combatiendo una infección, pero ésta no existe. Las reacciones excesivas del sistema inmunitario a antígenos ambientales inofensivos se denominan reacciones de hipersensibilidad o reacciones alérgicas. Los antígenos ambientales que causan estas reacciones reciben el nombre de alergenos, e inducen un estado de hipersensibilidad o alergia, palabra esta última que proviene del griego para “reactividad alterada”. Por desgracia, los antígenos que provocan estas reacciones excesivas con frecuencia son comunes en el ambiente humano: en los países desarrollados alrededor de 10 a 40% de los habitantes son alérgicos a uno o más antígenos ambientales, y el número sigue aumentando. En la figura 12-1 se enumeran algunos de los antígenos responsables de hipersensibilidades comunes.

12-1

Diferentes mecanismos efectores de la inmunidad adaptativa causan cuatro tipos de reacciones de hipersensibilidad

Por convención, las reacciones de hipersensibilidad se agrupan en cuatro tipos conforme a los mecanismos efectores que producen la reacción (figura 12-2). Algunos antígenos (p. ej., la penicilina) causan diferentes tipos de reacciones de hipersensibilidad, dependiendo de las circunstancias en que se encuentren. Las reacciones de hipersensibilidad tipo I resultan de la unión de antígeno a IgE específica de antígeno unida a su receptor de Fc, principalmente en mastocitos. Esta interacción causa la degranulación de los mastocitos y la liberación de mediadores inflamatorios. Las reacciones tipo I suelen ser causadas por partículas de antígeno que se inhalan, de las cuales son buenos ejemplos los pólenes. Las reacciones tipo I tienen efectos de gravedad variable, que van desde secreción nasal hasta dificultades res-

366

Capítulo 12: Reacciones excesivas del sistema inmunitario

Figura 12.1 Algunas sustancias que son causa común de reacciones de hipersensibilidad.

Fuentes comunes de alergenos Materiales inhalados Pólenes Caspa de animales domésticos Esporas de mohos Heces de animales muy pequeños (p. ej. ácaros del polvo domésticos) Polen

Ácaro del polvo doméstico

Avispa

Fármacos

Cacahuates

Mariscos

Hiedra venenosa

Moneda de níquel

Materiales inyectados Venenos de insectos Vacunas Fármacos Proteínas terapéuticas

Materiales ingeridos Alimento Fármacos orales

Materiales con que se hace o Hojas de plantas Productos industriales hechos con plantas Sustancias sintéticas en productos industriales

piratorias e incluso la muerte por asfixia. Las reacciones de hipersensibilidad tipo I también se describen como hipersensibilidad inmediata porque ocurren inmediatamente al exponerse a antígeno. Debido a su prevalencia y diversidad, una gran parte de este capítulo se dedicará a las reacciones de hipersensibilidad mediada por IgE. Las reacciones de hipersensibilidad tipo II son causadas por moléculas pequeñas que se unen de modo covalente a componentes de la superficie de células humanas, produciendo estructuras modificadas que el sistema inmunitario percibe como ajenas. La respuesta de linfocitos B a estos nuevos epítopos produce IgG, que al unirse a las células modificadas causa su destrucción por activación del complemento y fagocitosis. El antibiótico penicilina es un ejemplo de molécula reactiva pequeña capaz de inducir una reacción de hipersensibilidad tipo II. Las reacciones de hipersensibilidad tipo III se deben a inmunocomplejos solubles pequeños formados por la unión de antígenos proteínicos solubles a la IgG que se produce contra ellos. Algunos de estos inmunocomplejos se depositan en las paredes de vasos sanguíneos pequeños o los alvéolos pulmonares. Los inmunocomplejos activan complemento e inician una respuesta inflamatoria que daña el tejido, afectando su función fisiológica. Cuando con fines terapéuticos se istran a pacientes anticuerpos u otras proteínas derivadas de especies animales distintas del ser humano, las reacciones de hipersensibilidad tipo III son un efecto secundario potencial.

Reacciones de hipersensibilidad tipo I

Tipo I

Tipo II

Reactante

IgE

Antígeno

Antígeno soluble

Antígeno asociado a células o a matriz

Activación de mastocitos

Rinitis alérgica, Ejemplo asma, anafilaxis de reacción de sistémica hipersensibilidad

Mecanismo efector

Tipo III

Tipo IV

IgG

Linfocitos TH1

Linfocitos TH 2

CTL

Receptor de superficie celular

Antígeno soluble

Antígeno soluble

Antígeno soluble

Antígeno asociado a células

Complemento, células FcR+ (fagocitos, células NK)

El anticuerpo altera la señalización

Complemento Fagocitos

Activación de macrófagos

Activación de eosinófilos

Citotoxicidad

Alergias a fármacos (p. ej. penicilina)

Urticaria crónica (anticuerpo contra FαRIα)

Enfermedad del suero, reacción de Arthus

Dermatitis de o, reacción de la tuberculina

Asma crónico, rinitis alérgica crónica

Dermatitis de o

IgG

Figura 12.2 Las reacciones de hipersensibilidad se agrupan en cuatro clases con base en su mecanismo. Se enumeran los tipos de inmunidad preexistente que causan la reacción (reactantes),

junto con los tipos de antígeno que provocan la respuesta, el mecanismo efector subyacente, y el tipo de afección producida.

Todas las moléculas efectoras que inician reacciones de hipersensibilidad tipo I, II o III son anticuerpos. En contraste, las reacciones de hipersensibilidad tipo IV son causadas por los productos de linfocitos T efectores específicos de antígeno, en la mayoría de los casos linfocitos Th1 CD4. Por ejemplo, la reacción inflamatoria alrededor del sitio de picadura o mordedura de un insecto es causada por linfocitos Th1 CD4 que reaccionan a epítopos peptídicos derivados del veneno y otras proteínas del insecto introducidas en el cuerpo humano. Una minoría de las reacciones de hipersensibilidad tipo IV se deben a linfocitos T CD8 citotóxicos. Ocurren cuando pequeñas moléculas liposolubles reactivas atraviesan membranas celulares y se unen de modo covalente a proteínas humanas intracelulares. La degradación de estas proteínas modificadas genera péptidos anormales que se unen a moléculas HLA clase I y estimulan una respuesta de linfocitos T citotóxicos. Por ejemplo, en la reacción alérgica a la hiedra venenosa participan linfocitos T citotóxicos. Éstos reconocen péptidos derivados de proteínas intracelulares que son modificadas por reacción química con pentadecacatecol, una sustancia adquirida por todas las hojas de la hiedra venenosa. Las reacciones de hipersensibilidad tipo IV también se describen como hipersensibilidad de tipo tardío (HTT) porque sólo se manifiestan uno a tres días después de la exposición a antígeno.

Reacciones de hipersensibilidad tipo I Un prerrequisito para que ocurra una reacción de hipersensibilidad tipo I es que se produzca anticuerpo IgE cuando la persona encuentra el antígeno por primera vez. Es así como la persona se sensibiliza al antígeno. La IgE difiere de otros isotipos de anticuerpo en que se localiza predominantemente en los tejidos, donde se une a mastocitos a través de receptores de superficie de alta afinidad conocidos como FcεRI. Primero se considerarán las propiedades características de los alergenos y el modo en que ocurre la sensibilización.

12-2

367

La unión de IgE a FcεRI proporciona receptores de antígeno a mastocitos, basófilos y eosinófilos activados

El anticuerpo IgE causa reacciones alérgicas debido a su afinidad excepcionalmente alta por su receptor de Fc y la distribución celular del receptor. La unión de la región constante de IgE a su receptor de alta afinidad –FcεRI– es la más estrecha de las interacciones anticuerpo-receptor de Fc (Kd ≈ 1010 M–1, véase la figura 9-46) y para todos los fines prácticos puede considerarse irreversible. Además, a diferencia de la mayoría de los otros isotipos, la IgE se une a su receptor en ausencia de antí-

368

Capítulo 12: Reacciones excesivas del sistema inmunitario

Figura 12.3 La formación de enlaces cruzados de FcεRI de la superficie de los mastocitos con antígeno e IgE causa la activación y degranulación de los mastocitos. El receptor de IgE de alta afinidad (FcεRI) de la superficie de mastocitos, basófilos y eosinófilos activados se forma con una cadena α, una cadena β y dos cadenas γ. El sitio de unión para IgE está formado por los dos dominios tipo inmunoglobulina entracelulares de la cadena α. La cadena β y las dos cadenas γ con enlace disulfuro son en gran medida intracelulares y contribuyen a la señalización. Cuando lo receptores forman enlaces cruzados con antígeno e IgE en la superficie de un mastocito, se transmite una señal que causa la liberación de gránulos preformados (en púrpura) los cuales contienen histamina y otros mediadores inflamatorios.

geno. FcεRI se expresa de modo constitutivo en mastocitos y basófilos, y en eosinófilos después de que han sido activados por citocinas. Luego de que una respuesta primaria de IgE ha cedido y el antígeno se ha eliminado por los medios habituales, todas las moléculas IgE específicas de antígeno que no han encontrado antígeno se unirán por sus regiones Fc a FcεRI en esas células. Los complejos estables de IgE y FcεRI dotan eficazmente de receptores específicos de antígeno a mastocitos, basófilos y eosinófilos. Todas estas células poseen gránulos que contienen mediadores inflamatorios preformados. La próxima vez que se encuentre antígeno éste se unirá a los receptores y activará las células para que liberen sus mediadores inflamatorios (figura 12-3). La degranulación inicial es seguida por la síntesis inducida de una gama más amplia de mediadores. Dos características importantes distinguen los “receptores antigénicos” de mastocitos, basófilos y eosinófilos activados de los propios de linfocitos B y T. La primera es que la función efectora de la célula se activa inmediatamente después de la unión de antígeno a su “receptor”, y no requiere una fase de proliferación y diferenciación celulares. La segunda es que la célula no se restringe a portar receptores de una sola especificidad antigénica, sino que puede portar una gama de IgE que represente la que se encuentre en la circulación. Estas características se combinan para acelerar y reforzar la respuesta a cualquier antígeno al que una persona se haya sintetizado. Cuando uno cualquiera de esos antígenos entra en un tejido, todos los mastocitos en la vecindad que porten una cantidad suficiente de moléculas de IgE específicas para ese antígeno se activarán para degranularse de inmediato. La activación de mastocitos, basófilos y eosinófilos activados mediada por IgE genera protección contra parásitos (Sección 9-24), que tienen alta prevalencia en regiones tropicales. Este tipo de ambiente es donde se originó la especie humana, y donde ha vivido la mayor parte de su existencia. En los países en vías de desarrollo de los trópicos los parásitos abundan, y un tercio de la población mundial está infestado por una o más especies de parásitos. En contraste, en los países desarrollados, donde las infestaciones parasitarias son raras, las respuestas de IgE tienden a ser estimuladas por o con sustancias innocuas del ambiente. En EUA y Europa, el impacto de la enfermedad alérgica se advierte cada vez más en todos los aspectos de la vida humana. En los últimos 10 a 15 años, la incidencia de alergia se ha duplicado, y de manera desproporcionada afecta a niños. Algunos médicos han llamado a esto una “epidemia de alergia”. Dado que la alergia ha dirigido la investigación médica en esta área, sabemos mucho más acerca de los efectos alérgicos de la IgE que de sus beneficios para controlar infestaciones por parásitos.

12-3

Los mastocitos dan protección y mantenimiento a los tejidos en que viven

Los mastocitos o células cebadas residen en tejidos mucosos y epiteliales que recubren las superficies corporales. Están presentes en todos los tejidos vascularizados excepto el sistema nervioso central y la retina, y mantienen la integridad del tejido en que viven, alertan al sistema inmunitario acerca de traumatismo e infección locales, y facilitan la reparación del daño causado por infección o heridas. Desde el

IgE Ag

α γ IgE γ FcεRI

β

Reacciones de hipersensibilidad tipo I

369

punto de vista morfológico, la característica definitoria del mastocito es su citoplasma, que está lleno con 50 a 200 gránulos grandes los cuales contienen mediadores inflamatorios. Sus nombres mastocito y célula cebada provienen del alemán Mastzellen, que significa “células cebadas” o “células bien alimentadas”; éste es el aspecto que tienen al microscopio (figura 12-4). Los gránulos del mastocito contienen principalmente heparina, factor α de necrosis tumoral (TNF-α), sulfato de condroitina, proteasas neutras y otras enzimas degradadoras y mediadores inflamatorios. La heparina, un proteoglucano ácido, es responsable en gran medida de la tinción característica de los gránulos del mastocito con colorantes básicos. Aunque los mastocitos se conocen principalmente por sus efectos destructivos en reacciones alérgicas mediadas por IgE, también reaccionan de manera constructiva a una gama mucho más amplia de estímulos. Además de expresar FcεRI, los mastocitos expresan receptores tipo Toll y receptores de Fc para IgA e gG. Así, los mastocitos pueden contribuir tanto a las respuestas innatas como a las adaptativas contra la infección. Mientras que la activación mediada por IgE de mastocitos vía FcεRI se limita a la degranulación y la síntesis de pequeños mediadores inflamatorios conocidos como eicosanoides, la señalización a través de otros receptores induce la manufactura y secreción de citocinas que convocan neutrófilos, eosinófilos y linfocitos T efectores al tejido infectado, y también induce la secreción de factores de crecimiento que promueven la reparación del daño. De este modo, los mastocitos pueden moldear su respuesta de citocinas conforme al tipo de patógeno infectante (figura 12-5). Se han identificado dos tipos de mastocitos humanos: un mastocito mucoso, que produce la proteasa triptasa, y un mastocito de tejido conectivo, que produce quimiotriptasa. En pacientes con inmunodeficiencias de linfocitos T sólo se encuentran mastocitos de tejido conectivo, lo cual indica que el desarrollo de los mastocitos mucosos depende de los linfocitos T efectores que pueblan las mucosas (Sección 10-4). Tal diferenciación específica de tejido de los mastocitos mucosos en el intestino probablemente especializa a estas células para estimular respuestas no inflamatorias contra la flora intestinal y respuestas mediadas por IgE contra parásitos intestinales.

Clase de producto

Producto

Efectos biológicos

Enzima

Triptasa, quimasa, catepsina G, carboxipeptidasa

Remodelación de la matriz de tejido conectivo

Mediador tóxico

Histamina, heparina

Tóxico para parásitos Incrementa la permeabilidad vascular Causa contracción del músculo liso

TNF-α (parte se almacena preformado en gránulos)

Promueve la inflamación, estimula la producción de citocinas en muchos tipos celulares, activa el endotelio

IL-4, IL-13

Estimula y amplifica la respuesta de linfocitos TH2

IL-3, IL-5, GM-CSF

Promueve la producción y activación de eosinófilos

CCL3

Quimiotáctica para monocitos, macrófagos y neutrófilos

Leucotrienos C4, D4 y E4

Causa la contracción del músculo liso Incrementa la permeabilidad vascular Causa la secreción de moco

Factor activador de plaquetas

Quimiotáctico para leucocitos Amplifica la producción de mediadores lipídicos Activa neutrófilos, eosinófilos y plaquetas

Citocina

Quimiocina

Mediador lipídico

Figura 12.4 Micrografía óptica de un mastocito teñido con colorante para la proteasa quimasa de los gránulos a fin de mostrar los numerosos gránulos que llenan su citoplasma. El mastocito está en el centro de la imagen: su núcleo está teñido de rosa y los gránulos citoplásmicos de rojo. Amplificación ⫻ 1 000. Micrografía cortesía de D. Friend.

Figura 12.5 Moléculas liberados por los mastocitos al ser estimulados por la unión de antígeno a IgE. Los cuadros en rojo muestran las moléculas (proteasas, histamina, heparina y TNF-α) que están preempacadas en gránulos y se liberan de inmediato cuando el mastocito es estimulado por la unión de antígeno. El TNF-α también se sintetiza después de la activación del mastocito. Las moléculas en los cuadros blancos se sintetizan y liberan sólo como consecuencia de la activación del mastocito.

370

12-4

Capítulo 12: Reacciones excesivas del sistema inmunitario

Los mastocitos tisulares orquestan reacciones alérgicas mediadas por IgE a través de la liberación de mediadores inflamatorios

La activación de mastocitos ocurre en presencia de cualquier antígeno capaz de formar enlaces cruzados con las moléculas de IgE unidas a FcεRI en la superficie celular. Esto pueden lograrlo antígenos con epítopos repetitivos que forman enlaces cruzados con moléculas de IgE de la misma especificidad, o antígenos que poseen dos o más epítopos diferentes que forman enlaces cruzados con moléculas de IgE de diferentes especificidades. Una vez que los receptores de un mastocito han formado enlaces cruzados, la degranulación ocurre en pocos segundos, liberando los mediadores almacenados en el ambiente extracelular inmediato (figura 12-5). Entre los mediadores destaca la histamina, una amina derivada del aminoácido histidina (figura 12-6). La histamina ejerce una variedad de efectos fisiológicos a través de tres tipos de receptor de histamina –H1, H2 y H3– que se han definido en diferentes tipos celulares. Las reacciones alérgicas agudas implican la unión de histamina al receptor H1 en células musculares cercanas y en células endoteliales de los vasos sanguíneos. La estimulación del receptor H1 en células endoteliales induce permeabilidad del vaso y la entrada de otras células y moléculas en el tejido que contiene el alergeno, causando inflamación. Las células de músculo liso son inducidas a contraerse al unirse a histamina, la cual constriñe por ejemplo las vías respiratorias, y la histamina también actúa en los recubrimientos endoteliales de las mucosas para inducir una mayor secreción de moco. Todas estas acciones tienen diferentes efectos dependiendo del tejido expuesto al alergeno. Pueden inducirse estornudos, tos, sibilancia, vómito y diarrea en el transcurso de una reacción alérgica. Otras moléculas que se liberan de los gránulos de los mastocitos son quimotriptasa, triptasa y otras proteasas neutras que activan metaloproteasas en la matriz extracelular. De manera colectiva, estas enzimas degradan proteínas de la matriz extracelular. La acción de la histamina es complementada por la del TNF-α, que también se libera de los gránulos de los mastocitos. El TNF-α activa células endoteliales, causando una mayor expresión de moléculas de adhesión, con lo que promueve el tráfico de leucocitos desde la sangre hacia el tejido cada vez más inflamado (figura 2-31). Los mastocitos son únicos en su capacidad de almacenar TNF-α y liberarlo a demanda. Al principio de una reacción inflamatoria, los mastocitos suelen ser la fuente principal de esta citocina inflamatoria. Además de los mediadores inflamatorios preformados contenidos en gránulos, los mastocitos sintetizan y secretan otros mediadores en respuesta a la activación (figura 12-5). Entre ellos se encuentran quimiocinas, citocinas –IL-4 y más TNF-α– y eicosanoides. Estos últimos, que incluyen las prostaglandinas y los leucotrienos, son lípidos que se sintetizan a partir de ácidos grasos (figura 12-7, recuadro superior). Todos estos mediadores actúan localmente dentro del área de tejido que rodea a los mastocitos activados. Los leucotrienos tienen actividades similares a las de la histamina, pero son más de 100 veces más potentes en una base de molécula a molécula. Por tanto, los dos tipos de mediadores son complementarios. La histamina proporciona una respuesta rápida, mientras se producen los leucotrienos, más potentes. En las fases ulteriores de las reacciones alérgicas, los leucotrienos son responsables principalmente de inflamación, contracción de músculo liso, constricción de vías respiratorias y secreción de moco desde el epitelio mucoso. Los mastocitos también secretan prostaglandina D2 (PGD2), que promueve la dilatación y el aumento de la permeabilidad de los vasos sanguíneos y también actúa como quimiotrayente para los neutrófilos. La aspirina reduce la inflamación al desactivar la prostaglandina sintasa, la primera enzima en la vía de la ciclooxigenasa. La desactivación es irreversible porque la aspirina se une de modo covalente al sitio activo de la enzima (figura 12-7, recuadro inferior). El efecto combinado de los mediadores químicos liberados por los mastocitos es el de atraer leucocitos circulantes al sitio de activación de mastocitos, donde amplifican la reacción iniciada por antígeno e IgE en la superficie de las células cebadas.

CH2CH2NH2 HN

N

Figura 12.6 Estructura química de la histamina.

Reacciones de hipersensibilidad tipo I

COOH

Ácido araquidónico

Vía de la 5-lipooxigenasa

Vía de la ciclooxigenasa OH

OH

COOH O

COOH NH NH

S O

COOH COOH

NH2

O

OH

Prostaglandina D2

Leucotrieno C4

O

Prostaglandina sintasa activa

NH2

+ COO–

N H

C

CH3

+ COO–

O O

Prostaglandina sintasa inactiva

C

Aspirina (acetilsalicilato)

CH3

OH

Salicilato

Entre estos leucocitos efectores se incluyen eosinófilos, basófilos, neutrófilos y linfocitos Th2. En infestaciones parasitarias éstos trabajan juntos para promover reacciones explosivas que destruyen el parásito o lo expulsan del cuerpo (Sección 9-13). En esta situación, el beneficio de eliminar el patógeno vale la pena el daño causado por la reacción inmunitaria. En las reacciones alérgicas dirigidas contra antígenos inofensivos, la respuesta inmunitaria no produce beneficio alguno, sólo efectos secundarios perjudiciales: daño a los tejidos corporales y deterioro de su funcionamiento. En el caso de alergenos que abundan en el ambiente y ejercen estimulación continua, la reacción alérgica aumentará en potencia a medida que se convocan más y más mastocitos y eosinófilos en el tejido afectado y se unen a los intentos frustrados de eliminar el “patógeno”.

12-5

Los eosinófilos son granulocitos especializados que liberan mediadores tóxicos en respuestas mediadas por IgE

Los eosinófilos son granulocitos cuyos gránulos contienen proteínas básicas ricas en arginina. En cortes histológicos estas proteínas se tiñen intensamente con eosina, de aquí su nombre (figura 12-8). Por lo general, sólo una minoría de los eosinófilos circulan en la sangre. La mayoría residen en tejidos, en especial el tejido conectivo que subyace directamente a epitelios de las vías respiratorias, digestivas y genitourinarias. Como en el caso de los mastocitos, la activación de eosinófilos por estímulos externos causa la liberación por etapas de moléculas tóxicas y mediadores inflamatorios. Primero se liberan mediadores químicos preformados y proteínas presentes en los gránulos (figura 12-9, recuadro superior). La función normal de estas moléculas altamente tóxicas es destruir microorganismos y parásitos invasores de modo directo. Esto es seguido por síntesis y secreción inducidas más lentas

371

Figura 12.7 Los mastocitos sintetizan prostaglandinas y leucotrienos a partir de ácido araquidónico por diferentes vías enzimáticas. El ácido araquidónico, un ácido graso insaturado, se emplea como el sustrato para la vía de la ciclooxigenasa a fin de producir prostaglandinas, y como el sustrato para la vía de la 5-lipooxigenasa a fin de producir leucotrienos, como se muestra en el recuadro superior. El araquidonato mismo se genera a partir de ácido linolénico, uno de los ácidos grasos insaturados esenciales que deben proporcionarse en la alimentación porque no puede ser producido por las células humanas. La aspirina (acetilsalicilato) impide la síntesis de prostaglandinas por la vía de la ciclooxigenasa al inhibir de modo irreversible la enzima prostaglandina sintasa, como se muestra en el recuadro inferior.

372

Capítulo 12: Reacciones excesivas del sistema inmunitario

a

b

de prostaglandinas, leucotrienos y citocinas, los cuales amplifican la reacción inflamatoria activando células epiteliales y leucocitos, incluidos más eosinófilos (figura 12-9, recuadro inferior).

Figura 12.8 Los eosinófilos tienen un patrón de tinción característico en cortes histológicos. El recuadro a es una micrografía óptica de un corte de piel afectada por histiocitosis de células de Langerhans, un trastorno en el cual las células de Langerhans y los eosinófilos estimulan mutuamente su proliferación. Los eosinófilos tienen núcleo bilobulado y se tiñen de rosa con el pigmento eosina. El recuadro b es una micrografía óptica a mayor aumento de un frotis de sangre en el cual eosinófilos parcialmente desgranulados (flechas) están rodeados de eritrocitos. Recuadro a cortesía de T. Krausz; recuadro b cortesía de F. Rosen y R. Geha.

La respuesta de eosinófilos es altamente tóxica y potencialmente dañina para el huésped lo mismo que para los parásitos. Existen diversos mecanismos de control que limitan el daño. En un individuo sano, el número de eosinófilos se mantiene bajo al restringir su producción en la médula ósea. Cuando se activan linfocitos Th2 por infección o estimulación antigénica, la IL-5 y otras citocinas liberadas por los linfocitos Th2 estimulan la médula ósea para incrementar tanto la producción de eosinófilos como su liberación a la circulación. La migración de eosinófilos hacia los tejidos es controlada por un grupo de quimiocinas (CCL5, CCL7, CCL11 y CCL13) que se unen al receptor CCR3 expresado por los eosinófilos. De estas quimiocinas, CCL11 (también llamada eotaxina) reviste especial importancia en la migración de eosinófilos, y la producen células endoteliales activadas, linfocitos T y monocitos.

Clase de producto

Producto

Enzima

Peroxidasa de eosinófilos

Efectos biológicos

Tóxica para parásitos y células de mamífero por catálisis de la halogenación Desencadena la liberación de histamina desde los mastocitos

Colagenasa de eosinófilos

Remodelación de la matriz de tejido conectivo

Proteína básica mayor

Tóxica para parásitos y células de mamífero Desencadena la liberación de histamina desde los mastocitos

Proteína catiónica de eosinófilos

Tóxica para parásitos

Neurotoxina derivada de eosinófilos

Neurotoxina

Citocina

IL-3, IL-5, GM-CSF

Amplifica la producción de eosinófilos por la médula ósea Causa la activación de eosinófilos

Quimiocina

CXCL8

Promueve el ingreso de leucocitos

Leucotrienos C4, D4 y E4

Causa la contracción del músculo liso Incrementa la permeabilidad vascular Causa la secreción de moco

Factor activador de plaquetas

Quimiotáctico para leucocitos Amplifica la producción de mediadores lipídicos Activa neutrófilos, eosinófilos y plaquetas

Proteína tóxica

Mediador lipídico

Figura 12.9 Los eosinófilos activados secretan proteínas tóxicas contenidas en sus gránulos y también producen citocinas y mediadores inflamatorios. Los recuadros rojos indican las enzimas y proteínas tóxicas que se almacenan preformadas en los gránulos y se liberan inmediatamente con la activación de los eosinófilos. Citocinas, quimiocinas y mediadores lipídicos (recuadros blancos) sólo se sintetizan después de la activación. La halogenación se refiere a la adición de átomos de halógeno, como cloro y bromo, a las moléculas.

Reacciones de hipersensibilidad tipo I

Figura 12.10 La presencia de una cantidad anormalmente grande de eosinófilos circulantes causa daño cardiaco. Fotografía de un corte de endocardio de un paciente con síndrome hipereosinofílico. El tejido dañado se caracteriza por un exudado fibroso organizado y engrosamiento endocárdico por tejido fibroso. Aunque el paciente tiene grandes cantidades de eosinófilos circulantes, estas células no se observan en el endocardio lesionado, que se piensa sufrió daños a causa del contenido de los gránulos que se liberaron de los eosinófilos circulantes. Fotografía cortesía de D. Swirsky y T. Krausz.

Exudado fibroso

373

Endocardio

La actividad de los eosinófilos es controlada aún más mediante modulación de su sensibilidad a estímulos externos. Esto se logra a través de la expresión regulada de FcεRI. En el estado de reposo, los eosinófilos no expresan FvγRI, no se unen a IgE y por tanto no pueden ser inducidos a degranularse por antígeno. Una vez que se pone en marcha una respuesta inflamatoria, citocinas y quimiocinas en el sitio de inflamación inducen a los eosinófilos a expresar FcγRI. También aumenta la expresión de receptores de Fcγ y receptores de complemento en la superficie de los eosinófilos, l cual facilita la unión de éstos a las superficies de patógenos cubiertas con IgG y complemento. El potencial de los eosinófilos para causar daño tisular se observa con claridad en las personas que tienen cifras anormalmente altas de dichas células. Por ejemplo, determinados linfomas de linfocitos T secretan de manera constitutiva IL-5, que expande de manera continua la población de eosinófilos. Esta expansión es detectada por una cantidad muy aumentada de eosinófilos en la sangre (hipereosinofilia). Con tantos eosinófilos circulantes, sólo es necesario que se active una pequeña proporción para que sus efectos sean gravemente disruptivos. Los pacientes con hipereosinofilia pueden sufrir lesiones del endocardio (figura 12-10) y de los nervios, lo que ocasiona insuficiencia cardiaca y neuropatía. Se piensa que ambos defectos se deben a proteínas citotóxicas y neurotóxicas liberadas de los gránulos de los eosinófilos. En reacciones alérgicas localizadas, la degranulación de los mastocitos y la activación de células Th2 hacen que en el sitio se acumulen eosinófilos activados. Su presencia es característica de la inflamación alérgica crónica; por ejemplo, los eosinófilos se consideran la causa principal de la lesión de las vías respiratorias que ocurre en el asma crónico.

12-6

Los basófilos son granulocitos poco comunes que inician respuestas Th2 y la producción de IgE

Los basófilos son granulocitos cuyos gránulos se tiñen con colorantes básicos como la hematoxilina (figura 12-11). Los gránulos de los basófilos contienen un grupo de mediadores ligeramente distinto del propio de los mastocitos. Aunque los basófilos recuerdan a los mastocitos en algunos aspectos, en términos de desarrollo son más parecidos a los eosinófilos. Tienen una célula madre precursora en común y requieren factores de crecimiento similares, como IL-3, IL-5 y GM-CSF. Al parecer la producción de eosinófilos y basófilos es regulada de manera recíproca, de modo que una combinación de TGF-β e IL-3 promueve la maduración de basófilos al tiempo que suprime la de eosinófilos. Los basófilos por lo general constituyen menos de 1% de los glóbulos blancos, lo cual por decenios ha hecho mucho más difícil su estudio que el de otros leucocitos. El conocimiento de la biología de los basófilos avanza en la actualidad, y apunta hacia el basófilo como la célula clave que inicia la respuesta Th2 a través de su capacidad única de secretar las citocinas Th2 IL-4 e IL-13 al principio de una inmunorrespuesta. Durante la respuesta inmunitaria innata, se convocan basófilos hacia el tejido infectado, donde se activan a través de sus receptores tipo Toll y otros receptores de la inmunidad innata. En el tejido infectado, los basófilos aportan funciones efectoras similares a las de los eosinófilos. Al principio de la respuesta inmunitaria adaptativa, también se convocan basófilos hacia los tejidos linfoides secundarios,

Figura 12.11 Micrografía óptica de un basófilo teñido con giemsa de Wright. El basófilo, en el centro, está rodeado por eritrocitos en este frotis de sangre. Amplificación ⫻ 1,000. Micrografía cortesía de D. Friend.

374

Capítulo 12: Reacciones excesivas del sistema inmunitario

donde su secreción de IL-4 e IL-13 inicia la polarización de linfocitos T estimulados por antígeno hacia una respuesta Th2 (Sección 8-10). Los basófilos expresan ligando de CD40, que se une al CD40 de linfocitos B estimulados por antígeno y, en combinación con IL-4 e IL-13 secretoras, impulsan el cambio de isotipo a IgE e IgG4. Una vez que se ha producido IgE específica, se une al receptor FcγRI en los basófilos y constituye el medio principal para la activación de basófilos en la respuesta secundaria al patógeno. Mastocitos, eosinófilos y basófilos actúan de manera concertada. La degranulación de los mastocitos inicia la respuesta inflamatoria, que entonces convoca eosinófilos y basófilos. La desgranulación de los eosinófilos libera proteína básica mayor, que a su vez causa la degranulación de mastocitos y basófilos. Este último efecto es amplificado por cualquiera de las citocinas –IL-3, IL-5 y GM-CSF– que influya en crecimiento, diferenciación o activación de eosinpofilos y basófilos.

12-7

Muy pocos antígenos que ingresan en el cuerpo humano son alergenos que estimulan una respuesta de IgE

Todas las reacciones de hipersensibilidad tipo I son causadas por anticuerpos IgE específicos de alergeno. Se favorece la producción de IgE cuando el sistema inmunitario es estimulado por pequeñas cantidades de antígeno y cuando los basófilos activados aportan IL-4 en el momento en que se presenta antígeno a los linfocitos T CD4 vírgenes. En estas circunstancias los linfocitos T CD4 tienden a generar una respuesta Th2 (Sección 8-10), que entonces produce más IL-4 y citocinas adicionales que estimulan linfocitos B para que cambien su isotipo de inmunoglobulina a IgE (Sección 9-9). Así, la sensibilización inicial a un alergeno se ve favorecida por circunstancias que promueven la producción de linfocitos Th2 específicos de antígeno y la producción de IgE, y desfavorecida por condiciones que producen linfocitos Th1. Los alergenos que provocan respuestas de hipersensibilidad tipo I son invariablemente proteínas o agentes sintéticos, como algunos fármacos, que modifican de manera química proteínas humanas. Los alergenos ingresan en el cuerpo por dife-

Reacciones alérgicas mediadas por IgE Síndrome

Anafilaxis sistémica

Alergenos comunes

Fármacos Suero Venenos Cacahuates

Roncha y eritema

Mordeduras y picaduras de insectos Pruebas de alergia

Rinitis alérgica (fiebre del heno)

Pólenes (ambrosía, fleo, abedul) Heces de ácaro del polvo

Asma bronquial

Alergia alimentaria

Pólenes Heces de ácaro del polvo

Mariscos Leche Huevos Pescado Trigo

Vía de entrada

Respuesta

Intravenosa (directa o por absorción rápida)

Edema Aumento de la permeabilidad vascular Oclusión traqueal Colapso circulatorio Muerte

Subcutánea

Aumento local de riego sanguíneo y permeabilidad vascular

Inhalación

Edema de la mucosa nasal Irritación de la mucosa nasal

Inhalación

Oral

Constricción bronquial Aumento de la producción de moco Inflamación de vías respiratorias Vómito Diarrea Prurito (comezón) Urticaria Anafilaxis

Figura 12.12 Reacciones alérgicas mediadas por IgE.

375

Reacciones de hipersensibilidad tipo I

rentes vías, y los síntomas de enfermedad que producen varían con el sitio de entrada (figura 12-12). La mayoría de los alergenos se inhalan o se ingieren, y cruzan una superficie mucosa para activar mastocitos mucosos. Otros ingresan por heridas en la piel y activan mastocitos del tejido conectivo. Los alergenos representan sólo una proporción mínima de todas las proteínas y demás sustancias que penetran en el cuerpo humano, y un objetivo central de la investigación en alergia es definir lo que distingue a las sustancias que causan alergias de las que no lo hacen. Aún están por obtenerse respuestas definitivas, pero existen ciertas propiedades que caracterizan a los principales alergenos inhalados (figura 12-13). La mayoría de los alergenos son proteínas solubles pequeñas que están presentes en partículas desecadas de material proveniente de plantas y animales. Son ejemplos granos de polen, la mezcla de piel y saliva de gato que forma la caspa de este animal, y las heces secas del ácaro del polvo doméstico Dermatophagoides pteronyssimus. Las ligeras partículas secas son llevadas por el aire e inhaladas por el ser humano. Una vez que se inhalan, las partículas son atrapadas por el moco que baña los epitelios de vías respiratorias y pulmones. Ahí se rehidratan y liberan las proteínas antigénicas. Estos antígenos son llevados a células presentadoras de antígeno profesionales dentro de la mucosa. Los antígenos se procesan y son presentados por esas células a linfocitos T CD4, en los cuales estimulan una respuesta Th2 que lleva a la producción de IgE y su unión a mastocitos (figura 12-14). Los antígenos protéicos solubles pequeños se desprenden de modo más eficiente de las partículas y penetran la mucosa. Una proporción sustancial de los alergenos son proteasas, y es probable que sus actividades enzimáticas faciliten la degradación de la partícula, la liberación del alergeno y la generación de péptidos que estimulan linfocitos Th2.

Características de los alergenos inhalados que podrían promover la activación de linfocitos TH2 que impulsan respuestas de IgE

Tipo molecular

Proteínas, porque sólo ellas inducen respuestas de linfocitos T

Función

Los alergenos con frecuencia son proteasas

Dosis baja

Favorece la activación de IL-4, lo que promueve la formación de linfocitos T CD4

Peso molecular bajo

El alergeno puede difundirse fuera de la partícula en el moco

Alta solubilidad

El alergeno se eluye con facilidad de la partícula

Alta estabilidad

El alergeno puede sobrevivir en la partícula desecada

Contiene péptidos Necesario para el que se unen a MHC clase II del hospedador cebamiento de linfocitos T

Figura 12.13 Propiedades de los alergenos inhalados.

El principal alergeno responsable de más de 20% de las alergias en la población humana de EUA es una cisteinproteasa derivada de D. pteronyssimus. Se piensa que los avances en el acondicionamiento climático de casas, oficinas y otras construcciones son la causa de la prevalencia de esta alergia, porque generan un ambiente que propicia tanto la proliferación de D. pteronyssimus como la desecación de sus heces. Las corrientes de aire creadas por calefactores, acondicionadores de aire y aspiradoras ayudan a llevar las partículas al aire, donde son inhaladas por las personas que habitan esa construcción. La cisteinproteasa de D. pteronyssimus se relaciona con la proteasa papaína, que proviene de la fruta de la papaya y se usa en cocina como ablandador de carne. Los trabajadores de la producción comercial de papaína se hacen alérgicos a la enzima, lo cual constituye un ejemplo de enfermedad inmunitaria ocupacional. De modo similar, la proteasa subtilisina, el componente “biológico” de algunos detergentes para ropa, provoca alergia en trabajadores de lavanderías. La quimopapaína, una proteasa relacionada con la papaína, se emplea en medicina para degradar los discos intervertebrales en pacientes con ciática. Una complicación poco común de este procedi-

Primera exposición al polen

Extracción de antígeno

Activación de linfocitos T específicos de antígeno

Producción de IgE y unión a mastocitos

Vía respiratoria

T H2

IL-4

Linfocito B

APC

Receptor de Fcε

IgE Linfocito T

Figura 12.14 Sensibilización a un alergeno inhalado. Los antígenos que se desprenden del polen inhalado son captados por células presentadoras de antígeno (APC) en la mucosa de las vías respiratorias. Estas células activan linfocitos T vírgenes para

convertirse en linfocitos efectores Th2, los cuales secretan IL-4. Ésta se une al receptor de IL-4 del linfocito B, haciendo que éste cambie su isotipo de inmunoglobulina y secrete IgE. La IgE se une a FcεRI en los mastocitos.

376

Capítulo 12: Reacciones excesivas del sistema inmunitario

miento afecta a pacientes sensibilizados a la quimopapaína; éstos experimentan una respuesta alérgica sistémica aguda a la enzima, en un ejemplo de anafilaxis sistémica.

12-8

La predisposición a una enfermedad alérgica tiene una base genética

En las poblaciones caucásicas de Europa y EUA, hasta 40% de las personas tienen mayor probabilidad que el resto de la población de montar respuestas de IgE a antígenos ambientales comunes. Los alergólogos llaman atopia a este estado de predisposición. Como grupo, las personas atópicas tienen mayores concentraciones de IgE soluble y eosinófilos circulantes que las personas no atópicas. Estudios de familias y análisis genómicos muestran que existe una base genética para la atopia. Se estima que la mitad del riesgo de contraer una enfermedad genética como el asma se debe a factores genéticos y la otra mitad a factores ambientales. A diferencia de la simplicidad de las inmunodeficiencias hereditarias, en las cuales la enfermedad se debe a defectos en una o dos copias de un gen, la genética de la susceptibilidad al asma es complicada e implica polimorfismos de muchos loci distintos que contribuyen a la respuesta inmunitaria adaptativa. En la figura 12-15 se presentan nueve de tales loci. De ellos, seis participan de modo directo en la estimulación de IgE específica de antígeno y su funcionamiento. Codifican las moléculas MHC clase II, la cadena α del receptor del linfocito T, IL-4, el receptor de IL-4, las proteínas TIM (implicadas en el equilibrio entre Th1 y Th2), y FcεRI. De los tres loci restantes, ADAM33 codifica la enzima que interviene en la reparación de tejido bronquial dañado, el receptor adrenérgico β2 (un receptor de epinefrina [adrenalina] y norepinefrina [noradrenalina]) influye en la actividad bronquial, y 5-lipooxigenasa es una enzima de la vía que sintetiza los leucotrienos liberados por mastocitos, eosinófilos y basófilos. El gen para IL-4 es parte de un grupo de genes situados en el cromosoma 5 que contiene los genes para IL-3, IL-5, IL-9, IL-12, IL-13 y GM-CSF. Todas estas citocinas intervienen directamente en cambio de isotipo, supervivencia de eosinófilos y proliferación de mastocitos. La comparación de asma y dermatitis atópica, otra enfer-

Gen

Naturaleza del polimorfismo

Posible mecanismo de asociación

Genes del MHC clase II

Variantes estructurales

Fomento de la presentación de péptidos derivados de alergeno específicos

Locus α del receptor del linfocito T

Variante no codificadora

Fomento del reconocimiento por linfocitos T de determinados péptidos derivados de alergeno

Familia génica TIM

Variantes promotoras y estructurales

Regulación del balance TH1/TH2

IL-4

Variante promotora

Variación en la expresión de IL-4

Cadena α del receptor de IL-4

Variante estructural

Mayor señalización en respuesta a IL-4

Cadena β del receptor de IgE de alta afinidad

Variante estructural

Variación en las consecuencias de la ligadura de IgE por antígeno

5-Lipooxigenasa

Variante promotora

Variación en la producción de leucotrieno

Receptor adrenérgico β2

Variantes estructurales

Aumento en la hiperreactividad bronquial

ADAM33

Variantes estructurales

Variación en la remodelación de las vías respiratorias

Figura 12.15 Genes relacionados con la susceptibilidad al asma.

Reacciones de hipersensibilidad tipo I

377

medad alérgica, produce correlaciones con diferentes grupos de genes. De modo similar, el examen de la misma enfermedad pero en diferentes grupos étnicos revela correlaciones con diferentes grupos de genes. Esta complejidad refleja el hecho de que la enfermedad alérgica es causada por perturbaciones ligeras pero significativas del equilibrio entre las respuestas Th1 y Th2, que pueden ser causadas por muchas combinaciones distintas de polimorfismos génicos en combinación con factores ambientales.

12-9

Las reacciones alérgicas mediadas por IgE constan de una respuesta inmediata seguida por una respuesta de fase tardía

Un modo en que los alergólogos clínicos detectan sensibilidad de una persona a alergenos consiste en observar la reacción cuando se inyectan en la piel pequeñas cantidades de alergenos comunes. Las sustancias a las cuales una persona es sensible producen en pocos minutos una reacción inflamatoria característica llamada de roncha y eritema en el sitio de inyección (figura 12-16, brazo de la izquierda). Las sustancias a las cuales la persona no es alérgica no producen tal reacción. Debido a que se producen con rapidez, la roncha y el eritema constituyen una reacción inmediata. Tales reacciones son la consecuencia directa de la desgranulación mediada por IgE de mastocitos en la piel. La histamina y otros mediadores liberados incrementan la permeabilidad de vasos sanguíneos locales, de los cuales sale líquido de la sangre y produce tumefacción local (edema). La tumefacción produce la roncha en el sitio de la inyección, y el aumento del flujo sanguíneo hacia el área circundante causa el enrojecimiento del eritema. Las reacciones inmediatas pueden durar hasta 30 minutos, y la intensidad relativa de la roncha y el eritema varía. Unas 6 a 8 horas después de que ha cedida la reacción inmediata, en el sitio de inyección ocurre una segunda reacción, la llamada reacción de fase tardía (figura 12-16, brazo de la derecha). Ésta consta de una tumefacción más generalizada y se debe a los leucotrienos, quimiocinas y citocinas sintetizados por mastocitos después de la activación mediada por IgE. Aunque las pruebas cutáneas son un buen método para determinar si un paciente ha desarrollado una respuesta de IgE específica de alergeno, no pueden valorar si, por ejemplo, la respuesta a un alergeno en particular es la causa del asma, una reacción alérgica en la cual las vías respiratorias se inflaman, constriñen y bloquean con moco, de un paciente. A fin de dilucidar esto, los alergólogos realizan mediciones directas de la capacidad respiratoria de la persona en ausencia y en presencia de alergeno inhalado (figura 12-17). Al inhalar un alergeno al cual un paciente está sensibilizado, los mastocitos mucosos de las vías respiratorias se desgranulan. Los mediadores liberados causan la constricción inmediata del músculo liso bronquial,

Inmediata

Fase tardía

Figura 12.16 Las reacciones alérgicas consisten en una reacción inmediata seguida más adelante por una reacción de fase tardía. Fotografía de una persona que ha recibido una inyección intradérmica de extracto de polen de pasto en cada brazo. Una inyección (izquierda) se realizó 15 min antes de tomar la fotografía, y muestra los característicos fenómenos de roncha y eritema de la reacción inmediata. La roncha es la zona elevada de piel con el sitio de inyección en el centro, y el eritema es el enrojecimiento (rubor) que se extiende desde la roncha. La otra inyección (derecha) se realizó 6 h antes de que se tomara la fotografía y muestra la reacción de fase tardía. La tumefacción se ha propagado desde el sitio de la inyección para afectar el tejido circundante. Fotografía cortesía de S.R. Durham.

Fase tardía

Inmediata PEFR (L/min) 400 Inóculo de antígeno

300

200

100

0 0

30 Minutos

60

6

8

10 Horas

12

Tiempo

Figura 12.17 Curso de una respuesta asmática a un alergeno inhalado. La respuesta se mide en términos de la capacidad respiratoria: El gasto espiratorio máximo (PEFR). Ésta es una medición de la rapidez máxima con que una persona puede expulsar aire de los pulmones con un impulso. La respuesta asmática inmediata en los pulmones termina en 1 h, y es seguida unas 6 h más tarde por la respuesta de fase tardía.

378

Capítulo 12: Reacciones excesivas del sistema inmunitario

lo que da por resultado la expulsión de material desde los pulmones por medio de tos, y dificultad para respirar. Como en la prueba cutánea, la respuesta inmediata en los pulmones termina en el transcurso de una hora, y es seguida unas seis horas después de la respuesta de fase tardía, que se debe a leucotrienos y otros mediadores. En alergias a antígenos inhalados, como el asma crónica, la reacción de fase tardía es la más destructiva. Induce la convocación local de leucocitos, en particular eosinófilos y linfocitos Th2, y si el antígeno persiste, la respuesta de fase tardía fácilmente puede desembocar en una respuesta inflamatoria crónica en la cual linfocitos Th2 específicos de alergeno promueven la eosinofilia y la producción de IgE.

12-10 Los efectos de las reacciones alérgicas mediadas por IgE varían con el sitio de activación de los mastocitos Cuando personas sensibilizadas se reexponen a un alergeno, el efecto de la reacción mediada por IgE varía dependiendo del alergeno y del tejido con que entra en o. Sólo se degranulan mastocitos en el sitio de exposición, y una vez que se liberan, los mediadores preformados son efímeros. Por tanto, sus efectos en los vasos sanguíneos y músculos lisos se limitan a la vecindad inmediata de los mastocitos activados. Los efectos más sostenidos de la respuesta de fase tardía también se restringen al sitio de exposición al alergeno, porque los leucotrienos y otros mediadores inducidos también son de corta vida. La anatomía del sitio de o también determina la rapidez con que cede la reacción inflamatoria. Los tejidos que más a menudo se exponen a alergenos son la mucosa de vías respiratorias y tubo digestivo, la sangre y los tejidos conectivos. Los alergenos aéreos irritan las vías respiratorias, y los antígenos presentes en el alimento, el tubo digestivo; la sangre y los tejidos conectivos reciben alergenos por mordeduras o picaduras de insectos y otras heridas, y también por absorción a través de las mucosas intestinal y respiratoria (figura 12-18). En el caso de las infestaciones parasitarias, las interacciones entre antígeno, IgE y mastocitos inducen violentas contracciones musculares capaces de expulsar gusanos del tubo digestivo e incrementan el flujo de líquido para arrastrarlos hacia fuera del cuerpo. En los pulmones, los espasmos musculares y la mayor secreción de moco que resultan de la activación de mastocitos pueden verse como un modo de expulsar organismos sujetos al epitelio respiratorio, como las duelas pulmonares. En la alergia, este crudo mecanismo de defensa es dirigido erróneamente contra partículas y proteínas innocuas que a menudo son más pequeñas que cualquier microor-

Activación del mastocito y liberación de gránulos

Tubo digestivo

Mayor secreción de líquido, aumento del peristaltismo

Expulsión del contenido del tubo digestivo (diarrea, vómito)

Vías respiratorias

Disminución del diámetro, mayor secreción de moco

Expulsión del contenido de las vías respiratorias (expectoración, tos)

Vasos sanguíneos

Mayor riego sanguíneo, aumento en la permeabilidad Edema Inflamación Aumento del flujo de linfa y el transporte de antígeno a los ganglios linfáticos

Figura 12.18 Los efectos físicos de la degranulación de mastocitos mediada por IgE varían con el tejido expuesto a alergeno.

Reacciones de hipersensibilidad tipo I

379

ganismo. La violencia y potencia de la respuesta mediada por IgE significan que las manifestaciones clínicas de una reacción alérgica pueden variar mucho con la cantidad de IgE que una persona sensibilizada produce, la cantidad de alergeno que desencadena la reacción y la vía por la cual éste ingresó en el cuerpo. En las cuatro secciones siguientes se examina el modo en que las reacciones alérgicas varían cuando ocurren en diferentes tejidos.

12-11 La anafilaxis sistémica es causada por alergenos en la sangre Cuando un alergeno ingresa en el torrente sanguíneo puede causar la activación generalizada de los mastocitos de tejido conectivo asociados a vasos sanguíneos. Esto ocasiona una peligrosa reacción de hipersensibilidad llamada anafilaxis sistémica. Durante ésta, la activación diseminada de mastocitos causa tanto un aumento de la permeabilidad vascular como una constricción generalizada del músculo liso. La salida de líquido desde la sangre hace que la presión arterial caiga drásticamente, una situación llamada choque anafiláctico, y los tejidos conectivos presentan edema. El daño es sufrido por muchos aparatos y sistemas, y se ve afectado su funcionamiento. La muerte suele deberse a asfixia por constricción de las vías respiratorias y tumefacción de la epiglotis (figura 12-19). En EUA, la anafilaxis provoca más de 160 muertes al año, y es la reacción excesiva más extrema de las defensas del cuerpo. Dado que esta forma de inmunidad es letal en vez de protectora, se le denominó “anafilaxis”, que significa “antiprotección”, para contrastarla con la “profilaxis” ofrecida por la inmunidad protectora.

El antígeno presente en el torrente sanguíneo ingresa en los tejidos y activa mastocitos de tejido conectivo en todo el cuerpo

Mastocitos cubiertos de IgE

Capilar sanguíneo

Degranulación de mastocitos y liberación de mediadores inflamatorios

Corazón y sistema vascular

Vías respiratorias

Tubo digestivo

Aumento de la permeabilidad capilar e ingreso de líquido en los tejidos Tumefacción de tejidos, incluida la lengua Pérdida de presión arterial Menos aporte de oxígeno a los tejidos Latido cardiaco irregular Choque anafiláctico Pérdida de la conciencia

Contracción del músculo liso y constricción de garganta y vías respiratorias Dificultad para deglutir Dificultad para respirar Sibilancia

Contracción del músculo liso Cólicos Vómito Salida de líquido hacia el intestino Diarrea Figura 12.19 La anafilaxis sistémica es causada por alergenos que llegan al torrente sanguíneo y activan mastocitos en todo el cuerpo.

Capítulo 12: Reacciones excesivas del sistema inmunitario

Los alergenos potenciales se introducen directamente en la piel a través de picaduras o mordeduras de avispas, abejas y otros insectos venenosos; esto representa alrededor de la cuarta parte de las muertes por anafilaxis en EUA. Algunos fármacos que se inyectan también pueden causar anafilaxis. Asimismo, alimentos y medicamentos orales pueden provocar anafilaxis sistémica si los alergenos que contienen se absorben con rapidez desde el intestino hacia la sangre. Entre los alimentos que pueden causar anafilaxis se incluyen cacahuates y nueces de Brasil. Las reacciones anafilácticas pueden ser letales, pero el tratamiento con una inyección de epinefrina suele controlarlas. La adrenalina simula la reformación de uniones estrechas entre células endoteliales. Esto reduce su permeabilidad e impide la salida de líquido de la sangre, lo que a su vez reduce la tumefacción tisular y eleva la presión arterial. La adrenalina también relaja el músculo liso bronquial constreñido y estimula el corazón (figura 12-20). El peligro de la anafilaxis es tal, que a los pacientes con sensibilidad anafiláctica conocida a venenos de insectos o alimentos se les recomienda llevar siempre consigo una jeringa llena de adrenalina. La causa más común de anafilaxis sistémica es alergia a la penicilina y antibióticos relacionados, que provoca alrededor de 100 muertes al año en EUA. La penicilina es una pequeña molécula orgánica con un anillo β-lactámico reactivo. Cuando el fármaco se ingiere o se inyecta, el posible que el anillo β-lactámico se abra y forme conjugados covalentes con proteínas del cuerpo, creando nuevos epítopos “ajenos”. Estas proteínas modificadas pueden entonces estimular una variedad de reacciones de hipersensibilidad, como se describirá en secciones posteriores. En algunos individuos, la respuesta es dominada por linfocitos Th2 y en consecuencia por linfocitos B productores de IgE específica para los nuevos epítopos. Cuando se istra penicilina a una persona que se ha sensibilizado de esta manera, produce anafilaxis e incluso la muerte. Por ello, los médicos tienen cuidado de evitar prescribir cualquier fármaco a pacientes con el antecedente de alergia a esa sustancia. Por desgracia, no es posible modificar la penicilina para eliminar su potencial alérgico, porque el anillo β-lactámico es esencial para su actividad antibiótica. Pueden ocurrir reacciones parecidas a la anafilaxis en ausencia de interacción específica entre un alergeno e IgE. Tales reacciones anafilactoides son causadas por otros estímulos que inducen degranulación de mastocitos y pueden ser ocasionadas por ejercicio o por determinados medicamentos y otras sustancias. Las reacciones anafilactoides también se tratan con epinefrina.

12-12 Rinitis y asma son causadas por alergenos inhalados La vía de entrada más común de los alergenos es la nasal. Son frecuentes las alergias leves a antígenos inhalados, y se manifiestan por violentos s de estornudos y secreción nasal, lo que recibe el nombre de rinitis alérgica o fiebre del heno. Es causada por alergenos que se difunden a través de la membrana mucosa de la nariz y activan mastocitos mucosos situados bajo el epitelio nasal (figura 12-21). La rinitis alérgica se caracteriza por edema local que ocasiona obstrucción de las vías nasales, y secreción nasal de moco rico en eosinófilos. También ocurre irritación generalizada de la nariz por liberación de histamina. La reacción puede extenderse a oídos y garganta, y la acumulación de sangre en los senos nasales y las tubas auditivas (trompas de Eustaquio) bloqueados es propicia para la infección bacteriana. La misma exposición a alergeno que causa rinitis puede afectar las conjuntivas, en cuyo caso la reacción se denomina conjuntivitis alérgica. Produce prurito (comezón), lagrimeo e inflamación. Aunque estas reacciones causan malestar y preocupación, por lo general duran poco y no causan daño tisular duradero.

160

20

15 120 10 80 5 40 –20

0

20

40

Tiempo (min)

60

0

Epinefrina (nmol/L)

Figura 12.20 Cambio de la presión arterial durante la anafilaxia sistémica y su tratamiento con epinefrina. El tiempo 0 es el momento en que el paciente informó la reacción anafiláctica. La flecha indica los momentos en que se istraron las inyecciones de epinefrina.

Presión arterial media (mmHg)

380

381

Reacciones de hipersensibilidad tipo I

Figura 12.21 La rinitis alérgica es causada por alergenos que ingresan en las vías respiratorias. Histamina y otros mediadores liberados por mastocitos activados incrementan la permeabilidad de los capilares locales y activan el epitelio nasal para que produzca moco. Los eosinófilos atraídos hacia los tejidos desde la sangre se activan y liberan sus mediadores inflamatorios. Los eosinófilos activados se vierten en las vías nasales.

Un trastorno mucho más grave es el asma alérgica, el cual padecen 130 millones de personas en el mundo y en el que las reacciones alérgicas causan dificultad crónica para respirar, como disnea y sibilancia. El asma es desencadenado por alergenos que activan mastocitos submucosos en las vías respiratorias bajas. A los pocos segundos de la degranulación de los mastocitos aumenta la secreción de moco en las vías respiratorias, y ocurre constricción bronquial porque se contrae el músculo liso que rodea las vías respiratorias. La inflamación crónica de estas últimas es una característica del asma, que incluye infiltración persistente de leucocitos, incluidos linfocitos Th2, eosinófilos y neutrófilos (figura 12-22). El efecto global del ataque asmático es atrapar aire en los pulmones, lo cual dificulta la respiración. Los pacientes con asma alérgica a menudo requieren tratamiento, y los ataques asmáticos pueden resultar letales. Aunque al principio el asma alérgica es impulsada por una respuesta a un alergeno específico, al parecer la inflamación crónica que se desarrolla después se perpetúa en ausencia de exposición adicional al alergeno. En el asma crónica las vías respiratorias pueden ser ocluidas casi completamente por tapones de moco (figura 12-23). También se produce una hiperreactividad generalizada de las vías respiratorias, y factores ambientales distintos de la reexposición a alergeno específico pueden desencadenar ataques de asma. Las vías respiratorias de los asmáticos crónicos suelen ser hiperrreactivas a irritantes químicos habituales en el aire, como humo de cigarrillo y dióxido de azufre. La enfermedad puede ser exacerbada por respuestas inmunitarias a infecciones bacterianas o virales de las vías respiratorias, en especial cuando son dominadas por linfocitos Th2. Por esta razón, el asma crónica se clasifica como una reacción de hipersensibilidad tipo IV causada por linfocitos T.

El antígeno inhalado ingresa en la mucosa y activa mastocitos mucosos localmente

La activación de mastocitos incrementa la permeabilidad de los vasos sanguíneos y la activación del epitelio Vías nasales

Epitelio nasal

Vaso sanguíneo

12-13 Urticaria, angiedema y eczema son reacciones alérgicas de la piel Los alergenos que activan mastocitos en la piel para liberar histamina producen tumefacciones pruriginosas elevadas que reciben el nombre de urticaria. La palabra urticaria proviene del latín urtica y significa “exantema por ortiga”. Esta reacción es esencialmente la misma que la reacción de roncha y eritema inmediata causada por la introducción deliberada de alergenos en la piel en pruebas que se realizan para determinar alergia (figura 12-9), que también puede producirse por la inyección de histamina sola (figura 12-24). La activación de mastocitos en tejido subcutáneo más profundo causa una tumefacción similar pero más difusa llamada angiedema (o edema angioneurótico). Urticaria y angiedema pueden ser resultado de cualquier alergia a alimentos o fármacos si el alergeno es llevado a la piel por el torrente sanguíneo, y se encuentran entre las muchas reacciones que ocurren durante la anafilaxis sistémica. Las picaduras y mordeduras de insectos son una causa común de urticaria, y tales reacciones locales suelen ocurrir sin inducir una anafilaxis más general.

Se convocan eosinófilos de la sangre y llegan a las vías nasales con el moco

Moco Edema

Eosinófilo

Se observa una respuesta alérgica más prolongada en la piel en algunos niños atópicos. Esta afección se denomina dermatitis atópica o eccema atópico. La palabra eczema proviene del griego y significa “romper” o “hervir”. El trastorno se caracteriza por una respuesta inflamatoria que causa un exantema crónico y pruriginoso con erupciones cutáneas asociadas y secreción de líquido. Esta respuesta guarda semejanzas con la que ocurre en las paredes bronquiales de los asmáticos. En eczema es común en familias con antecedente de asma y rinitis alérgica, y a menudo se vincula con altos valores de IgE. Sin embargo, la gravedad de la dermatitis no se correlaciona fácilmente con exposición a alergenos específicos o a las concentra-

382

Capítulo 12: Reacciones excesivas del sistema inmunitario

Respuestas agudas

El mastocito mucoso captura antígeno

Respuestas crónicas

Los mediadores inflamatorios contraen el músculo liso, incrementan la secreción de moco desde el epitelio de las vías respiratorias, e incrementan la permeabilidad de los vasos sanguíneos

Respuesta crónica mediada por citocinas y productos de eosinófilos

Vaso sanguíneo

Vía respiratoria

TH2

Proteínas de los gránulos de los eosinófilos

TH2

Citocinas

Músculo liso Figura 12.22 La respuesta aguda en el asma alérgica causa inflamación crónica (mediada por linfocitos Th2) de las vías respiratorias. En individuos sensibilizados, la mucosa de las vías respiratorias contiene mastocitos que portan IgE específica para el alergeno, como se muestra en el primer recuadro. En el segundo recuadro se observa que la formación de enlaces cruzados entre la IgE específica en la superficie de los mastocitos y el alergeno inhalado induce a los mastocitos a secretar mediadores inflamatorios, con el resultado de contracción del músculo liso bronquial y aumento de la secreción de moco

desde el epitelio mucoso; todo ello ocasiona obstrucción de las vías respiratorias. El aumento de la permeabilidad de los vasos sanguíneos, también causado por mediadores inflamatorios, produce edema y arribo de células inflamatorias, incluidos eosinófilos y linfocitos Th2. Mastocitos y linfocitos Th2 activados secretan citocinas que también incrementan la activación y degranulación de eosinófilos, lo que provoca más lesión tisular y arribo de células inflamatorias, como se observa en el tercer recuadro. El resultado final es inflamación crónica, que puede ocasionar entonces daño irreversible de las vías respiratorias.

ciones de IgE específica de alergeno. Así, la etiología del eczema sigue siendo poco clara. Tampoco se sabe por qué el eczema suele resolverse en la adolescencia, mientras que más a menudo la rinitis y el asma persisten de por vida.

12-14 Las alergias alimentarias tienen efectos sistémicos además de reacciones intestinales Probablemente el ser humano come una mayor variedad de alimentos que cualquier otro animal. Todos los alimentos que consumimos provienen de plantas y animales y contienen una gran cantidad de diferentes proteínas, muchas de las cuales son potencialmente inmunógenas. Cuando el alimento pasa por el tubo digestivo, las proteínas se degradan por acción de proteasas a péptidos de tamaño siempre decreciente. Son una fuente potencial de péptidos para presentación a Th2. A pesar de la cantidad y variedad de alimento que el ser humano consume, sólo se produce IgE contra una proporción extremadamente pequeña de las proteínas ingeridas. Sin embargo, las personas sensibilizadas a una proteína específica serán alérgicas a cualquier alimento que contenga esa proteína. Los alimentos que a menudo causan alergias incluyen cereales, nueces y afines, frutos, leguminosas, pescado, mariscos, huevos y leche.

L

MP

a

b

Figura 12.23 En el asma crónica, la inflamación de las vías respiratorias restringe la respiración. El recuadro a es una micrografía óptica de un corte a través de un bronquio de un paciente que murió de asma; se observa la oclusión casi total de la vía respiratoria por un tapón de moco (MP). El pequeño círculo blanco es todo lo que queda de la luz bronquial. En el recuadro b, una micrografía óptica a mayor amplificación da una vista más de cerca de la pared bronquial. Muestra la lesión del epitelio que recubre el bronquio, acompañado por un infiltrado inflamatorio denso que incluye eosinófilos, neutrófilos y linfocitos. L, luz del bronquio. Micrografías cortesía de T. Krausz.

Reacciones de hipersensibilidad tipo I

Antígeno subcutáneo, dosis baja

Activación de mastocitos

El aumento de la permeabilidad vascular causa tumefacción localizada

R Células Líquido

Proteínas

S Figura 12.24 La liberación de histamina (inducida por alergeno) de los mastocitos en la piel causa tumefacción localizada. Como se muestra en los recuadros de la izquierda, el alergeno que se introduce en la piel de un individuo sensibilizado hace que los linfocitos presentes en el tejido conectivo se desgranulen. La histamina liberada dilata los vasos sanguíneos locales, lo que ocasiona tumefacción rápida debida al escape de líquido y proteínas a los tejidos. La fotografía muestra las tumefacciones elevadas (ronchas) que aparecen 20 min después de inyecciones intradérmicas de antígeno polínico de ambrosía (R) o histamina (H) en una persona alérgica a la ambrosía. La pequeña roncha en el sitio de inyección de solución salina (S) se debe al volumen de líquido inyectado en la dermis. Fotografía cortesía de R. Geha.

Una vez que una persona se sensibiliza a un alergeno alimentario, cualquier ingestión ulterior causa una reacción notable e inmediata que puede hacer que la persona deje de comer. El alergeno cruza la pared epitelial del intestino y se une a IgE en la superficie de los mastocitos mucosos asociados al tubo digestivo. Los mastocitos se degranulan y liberan sus mediadores, principalmente histamina. Los vasos sanguíneos locales se hacen permeables, y de la sangre se separa líquido que cruza el epitelio intestinal hacia la luz del intestino. Mientras tanto, la contracción del músculo liso de la pared estomacal produce cólicos y vómito; la misma reacción en el intestino produce diarrea (figura 12-25). Es probable que estas reacciones hayan surgido originalmente en el transcurso de la evolución para expulsar parásitos intestinales; en la reacción alérgica sirven para expulsar del cuerpo humano el alimento que contiene el alergeno. Ciertamente se cumple este objetivo, pero a expensas de deshidratación, debilidad y desperdicio de alimento. Además de reacciones alérgicas localizadas en el intestino, los alergenos alimentarios también producen reacciones en otros tejidos, notablemente la piel. Dependiendo del momento y el curso que tome la reacción intestinal y de la captación del alergeno desde el intestino, el alergeno puede pasar a la circulación y ser transportado a otro sitio del cuerpo. Los mastocitos situados en el tejido conectivo de las capas más profundas de la piel tienden a ser activados por tales alergenos transportados en la sangre, y su degranulación produce urticaria y angiedema. En este contexto, los fármacos istrados por vía oral se comportan de modo similar al alimento; también pueden producir reacciones intestinales, urticaria y angiedema en persona sensibilizadas.

12-15 Las personas con infestaciones parasitarias y altas concentraciones de IgE rara vez desarrollan enfermedad alérgica En países tropicales, las infestaciones por helmintos parásitos son endémicas; más de 2 000 millones de personas están intensamente infestadas de manera persistente. Una característica universal de la infestación helmíntica es la estimulación de respuestas tipo Th2 CD4 que producen valores elevados de IgE, y aumento de las cifras de eosinófilos en la sangre y de mastocitos en los tejidos. Sólo una pequeña fracción de la IgE es específica para el parásito; el resto es altamente heterogéneo y representa el producto de la activación policlonal e inespecífica de linfocitos B y T por el parásito. A pesar de la abundancia y variedad de IgE en su sistema, las personas con infestaciones parasitarias rara vez sufren enfermedad alérgica.

H

383

384

Capítulo 12: Reacciones excesivas del sistema inmunitario

Figura 12.25 La ingestión de alergeno puede causar vómito, diarrea y urticaria. La acción de la histamina en epitelio, vasos sanguíneos y músculos lisos intestinales provoca reacciones localizadas. La urticaria es ocasionada por el antígeno que ingresa en los vasos sanguíneos y es llevado a la piel.

Varios factores pueden contribuir a la resistencia de los infecciones parasitados por helmintos a la alergia. Uno es el hecho de que la IgE inespecífica compite con IgE específica de parásito, o cualquier IgE específica de alergeno, por la unión al FcεRI en mastocitos, basófilos y eosinófilos activados. Esto limita el grado en que la unión de antígeno parasitario a IgE específica desencadena mecanismos efectores mediados por IgE, lo cual permite al parásito escapar a la destrucción por eosinófilos activados o a la expulsión por los efectos de mastocitos activados. Otro factor contribuyente es que las respuestas de linfocitos T suelen ser suprimidas en las infecciones parasitarias crónicas, quizás como resultado de la participación de linfocitos T reguladores y los efectos inhibidores de IL-10, TGF-β y óxido nítrico. Para las poblaciones de Europa occidental y EUA, las infecciones por helmintos y muchos otros parásitos se han erradicado en gran medida. En estas poblaciones la prevalencia de alergia y asma mediadas por IgE ha aumentado de manera continua. La “hipótesis de la higiene” propone que este incremento ha sido causado por mejor higiene, vacunación para prevenir infecciones, y el mayor uso de antibióticos y otros fármacos para terminar infecciones. Los niños se exponen a infecciones menos frecuentes y masivas que sus progenitores en su momento, con el resultado de que su sistema inmunitario está poco desarrollado, se usa en grado insuficiente y es regulado con menos éxito. En otras palabras, la falta de práctica en el manejo de infecciones reales puede revelar una propensión a percibir peligro cuando no lo existe. En apoyo de la hipótesis de la higiene existen estudios con familias los cuales demuestran que la exposición de los niños a más infecciones y a menor edad reduce la probabilidad de que desarrollen reacciones alérgicas atópicas.

La ingestión de antígeno activa mastocitos mucosos

Músculo liso intestinal

Los mastocitos activados liberan histamina, que actúa en epitelio, vasos sanguíneos y músculo liso

Epitelio intestinal

12-16 Las reacciones alérgicas se previenen y tratan por tres métodos complementarios Se emplean tres estrategias distintas para reducir los efectos de una enfermedad alérgica. La primera estrategia es preventiva: modificar el comportamiento y el entorno del paciente de modo que se evite el o con el alergeno. Se evitan los alimentos que contienen el alergeno, se cambia el mobiliario de las casas de modo que se desaliente la infestación por ácaros, las mascotas se mantienen afuera, y se toman vacaciones en el desierto o cruceros trasatlánticos durante la temporada de polinización. La segunda estrategia es farmacológica: usar fármacos para reducir el impacto de cualquier o con alergeno. Tales fármacos bloquean las vías efectoras de la respuesta alérgica y limitan la inflamación después de la activación inducida por IgE de mastocitos, eosinófilos y basófilos. Los antihistamínicos reducen la rinitis y la urticaria al prevenir la unión de la histamina a receptores histamínicos H1 en el endotelio vascular y de este modo el incremento de la permeabilidad vascular. A menudo se istran de manera tópica o sistémica corticosteroides, que suprimen el funcionamiento leucocítico en general, para reducir la inflamación crónica de asma, rinitis o eccema. El cromolín sódico impide la degranulación de mastocitos y granulocitos activados, y los asmáticos lo inhalan como medida profiláctica contra los s. Se emplea epinefrina para tratar las reacciones anafilácticas. La tercera estrategia en el tratamiento de la alergia es inmunitaria: prevenir la producción de IgE específica de alergeno. Una manera de lograrlo es modular la respuesta de anticuerpos de modo que se desplace de una dominada por IgE a otra dominada por IgG. En algunos pacientes y algunas alergias esto puede lograrse mediante un procedimiento llamado desensibilización, que se describió por primera vez en 1911 y sigue usándose de modo similar. Se istra a los pacientes una

El antígeno se difunde hacia dentro de los vasos sanguíneos y se disemina ampliamente, causando urticaria. La contracción del músculo liso induce vómito y diarrea. Sale líquido hacia la luz intestinal

Reacciones de hipersensibilidad tipo I

serie de inyecciones de alergeno en las cuales la dosis inicial es muy pequeña y se incrementa de manera paulatina. El tratamiento exitoso se vincula con la producción de anticuerpos específicos de alergeno del isotipo IgG4 –que, como el IgE, se origina de una respuesta Th2– e incrementa las concentraciones de IL-10. La IgG4 es funcionalmente monovalente y forma complejos con antígeno que no convocan células efectoras (Sección 9-21). Una consecuencia ocasional de las inyecciones usadas para la desensibilización es anafilaxis, porque el paciente se expone al alergeno al cual está sensibilizado. Por ello, las “inyecciones de alergia” siempre deben istrarse en condiciones cuidadosamente controladas en las cuales los pacientes se vigilan en busca de los primeros síntomas de anafilaxis sistémica, y en caso necesario reciben adrenalina. Un método más reciente para la desensibilización es vacunar a los pacientes con péptidos derivados del alergeno, que son presentados por moléculas HLA clase II a linfocitos Th2 CD4. El objetivo es inducir anergia de linfocitos T específicos de alergeno in vivo al reducir la expresión del complejo CD3: receptor del linfocito T en la superficie de la célula Th2. En principio, la ventaja de este método sobre el anterior es que las inyecciones nunca inducirán anafilaxis, porque sólo la proteína del alergeno nativo y no la vacuna peptídica puede interactuar con IgE específica de alergeno. Un factor que complica esta estrategia son los polimorfismos de HLA clase II, que determinan cuáles péptidos derivados de alergeno pueden ser presentados por un individuo dado. Cualquier vacuna con aplicabilidad general a una población humana debe contener suficientes péptidos distintos para que puede producirse una respuesta anergizante sin importar el tipo de HLA clase II. De manera alternativa, podrían hacerse vacunas a la medida a partir de péptidos seleccionados con base en el tipo de HLA clase II de un paciente. Dado que las alergias son un problema de prevalencia creciente en las personas de los países más ricos del mundo, existe gran interés de las industrias biotecnológica y farmacéutica en el desarrollo de nuevos métodos para el alivio y la curación de la alergia. Una serie de blancos potenciales para fármacos son las vías de señalización que las células del sistema inmunitario utilizan para fomentar la respuesta de IgE. Por ejemplo, los inhibidores de las citocinas IL-4, IL-5 o IL-13 podrían bloquear tales vías. A la inversa, la istración de citocinas que promueven respuestas Th1 podría desplazar la respuesta de anticuerpos desde la IgE hacia la IgG. En experimentos con ratones, se ha demostrado que tanto IFN-γ como IFN-α reducen la síntesis de IgE estimulada por IL-4. El receptor de IgE de alta afinidad es también un blanco potencial para fármacos que se unen al receptor y previenen que los mastocitos se armen con IgE específica de alergeno.

Resumen Las reacciones de hipersensibilidad tipo I son causadas por alergenos proteínicos que se unen a moléculas de IgE y activan mastocitos. Los mastocitos activados liberan una variedad de mediadores químicos que orquestan un estado de inflamación local. Los músculos lisos se constriñen, los vasos sanguíneos se dilatan y eosinófilos y basófilos ingresan en el área afectada. Los efectos de las reacciones mediadas por IgE varían con la vía de entrada del alergeno en el cuerpo y el tejido afectado. Los alergenos inhalados, por ejemplo los pólenes de plantas y la caspa de animales, activan mastocitos presentes en las vías respiratorias. La rinitis es causada por reacciones en las vías respiratorias superiores; el asma, por reacciones en las vías respiratorias inferiores. Las picaduras y mordeduras de insectos inyectan alergenos en la piel, donde los mastocitos mediadores causan urticaria. Los alergenos contenidos en determinados alimentos, como cacahuates y camarones (gambas), estimulan mastocitos del tubo digestivo, lo que da por resultado vómito y diarrea. Cuando se absorben alergenos alimentarios en la sangre, se diseminan por todo el cuerpo, causando activación sistémica de mastocitos, con el resultado de urticaria generalizada o incluso anafilaxis sistémica. Se piensa que las violentas reacciones activadas por IgE surgieron por evolución como una defensa contra parásitos. En las reacciones alérgicas este mecanismo defensivo se dirige de manera errónea contra proteínas ambientales que no representan amenaza alguna.

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Capítulo 12: Reacciones excesivas del sistema inmunitario

Reacciones de hipersensibilidad tipos II, III y IV Anticuerpos IgG y linfocitos T específicos pueden causar tanto reacciones de hipersensibilidad adversas agudas como crónicas. Intervienen diversos mecanismos efectores, que causan reacciones inflamatorias y destrucción tisular.

12-17 Las reacciones de hipersensibilidad tipo II son causadas por anticuerpos específicos para componentes alterados de células humanas Entre los efectos secundarios ocasionales que se observan después de la istración de determinados fármacos se encuentran anemia hemolítica causada por la destrucción de deritrocitos, y trombocitopenia por la destrucción de plaquetas. Éstos son ejemplos de reacciones de hipersensibilidad tipo II y se han vinculado con el antibiótico penicilina, el antiarrítmico quinidina y el agente antihipertensivo metildopa. En cada caso, moléculas de fármaco químicamente reactivo se unen a componentes superficiales de los eritrocitos o las plaquetas y crean nuevos epítopos a los cuales el sistema inmunitario no es tolerante (figura 12-26). Estos epítopos estimulan la formación de anticuerpos IgM e IgG que son específicos para el conjugado de fármaco y componente de superficie celular. Los eritrocitos modificados por penicilina adquieren una cubierta del componente del complemento C3b como un efecto secundario de la activación del complemento por la infección bacteriana para la cual se istró el fármaco. Esto facilita su fagocitosis por macrófagos vía receptores de complemento. Estas células procesan la proteína modificada por penicilina y presentan péptidos de ésta a linfocitos T CD4 específicos, que se activan para convertirse el linfocitos Th2 efectores. Éstos estimu-

Penicilina R C HN

O Anillo β-lactámico

H

C

H C

O

C

N

S

C C

CH3 CH3 _

COO

Enlace reactivo

La penicilina se une a la transpeptidasa bacteriana y la desactiva

La penicilina modifica proteínas en eritrocitos humanos para crear epítopos ajenos

R C

R O

C

HN H

C

O

C

O

HN H C

S

N H

O

C C

CH3 CH3 COO

_

H

C

O

C O

Serina Transpeptidasa Eritrocito

H C N H

S

C

CH3 CH3

C

_

COO

Figura 12.26 Penicilina y otros fármacos de molécula pequeña pueden modificar células humanas de modo que exhiban epítopos ajenos. La penicilina ejerce su acción antibacteriana imitando el sustrato para la transpeptidasa bacteriana, necesaria para la síntesis de la pared celular. Al unirse la penicilina a transpeptidasa, se abre un enlace activo en el anillo β-lactámico del fármaco y forma un enlace covalente con un aminoácido en el sitio activo de la enzima, lo cual desactiva ésta de modo permanente (recuadro inferior izquierdo). El mismo mecanismo hace a veces que algunas moléculas de penicilina se unan de modo covalente a proteínas de superficie de células humanas (recuadro inferior derecho). Esta modificación de proteínas humanas crea nuevos epítopos que pueden actuar como antígenos ajenos. Los eritrocitos (RBC) son las células que se modifican más a menudo de esta manera.

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Reacciones de hipersensibilidad tipos II, III y IV

Figura 12.27 Los conjugados penicilina-proteína estimulan la producción de anticuerpos antipenicilina. Los eritrocitos que se han unido de modo covalente a penicilina (P) son fagocitados por macrófagos que procesan las proteínas modificadas por penicilina y presentan antígenos peptídicos a linfocitos T CD4 específicos. Éstos se activan y se convierten el linfocitos Th2 efectores, que estimulan linfocitos B específicos de antígeno para producir anticuerpos contra el epítopo modificado por penicilina.

Los eritrocitos modificados por penicilina y cubiertos de complemento son fagocitados por macrófagos utilizando sus receptores de complemento

CR P

C3b P

E

lan entonces linfocitos B específicos de antígeno para que produzcan anticuerpos contra el epítopo modificado por penicilina (figura 12-27). La unión de anticuerpos a las células conjugadas con fármaco activa el complemento por la vía clásica, de lo que resultan lisis celular por los componentes terminales del complemento o fagocitosis mediada por receptor realizada por macrófagos en el bazo (figura 12-28).

12-18 Para evitar reacciones de hipersensibilidad tipo II en la transfusión sanguínea, se busca la compatibilidad de antígenos ABO entre donadores y receptores Las transfusiones sanguíneas pueden dar origen a reacciones de hipersensibilidad tipo II potencialmente letales causadas por anticuerpos presentes en la circulación del receptor los cuales se unen a componentes de la superficie de los eritrocitos de la sangre transfundida. La principal barrera inmunogenética a la transfusión de eritrocitos surge de polimorfismos estructurales en los carbohidratos unidos a glucolípidos de la superficie eritrocítica. Las diferencias antigénicas resultantes en estos carbohidratos son la base del sistema ABO de antígenos de grupo sanguíneo (figura 12-29). IgG específica de penicilina se une a proteínas modificadas por penicilina en el eritrocito

P P

P

Macrófago Los macrófagos presentan péptidos procedentes del conjugado penicilina-proteína y activan linfocitos T CD4, que entonces se convierten en linfocitos TH2

P P

Linfocito T

Los linfocitos B son activados por antígeno con la ayuda de linfocitos TH2 activados

P

Linfocito B

P

E

P

IgG

TH2 P

P

P

P

P

E

P

P

La activación de los componentes del complemento C1 a C9 y la formación del complejo de ataque de membrana causan la lisis del eritrocito

La activación de los componentes del complemento C1 a C3 induce el enlace covalente de C3b y la fagocitosis del eritrocito cubierto de anticuerpo y complemento

Las células plasmáticas secretan IgG específica de penicilina, que se une a los eritrocitos modificados

Plasmocito P P

P P

E

P

P

P

P P

IgG

P

E

P P

Macrófago Lisis Figura 12.28 La unión de anticuerpos a eritrocitos modificados por penicilina hace a éstos susceptibles a la lisis

Fagocitosis mediada por complemento o a la fagocitosis vía receptores de Fc y receptores de complemento.

P

P

388

Capítulo 12: Reacciones excesivas del sistema inmunitario

Antígeno O

Antígeno A

Antígeno B

GalNAc Fuc

Gal

Fuc

Gal

Gal

Fuc

Gal

GalNAc

GalNAc

GalNAc

Gal

Gal

Gal

Glu

Glu

Glu

Ceramida

Ceramida

Ceramida

Los antígenos de grupo sanguíneo A y B tienen semejanzas estructurales con algunos carbohidratos de la superficie celular de bacterias comunes. Durante las infecciones por estas bacterias, las personas que carecen de antígeno A, B o ambos, y que por tanto no los toleran, producen anticuerpos contra ellos. Por ejemplo, el suero de las personas con grupo sanguíneo O invariablemente contiene anticuerpos contra antígenos de grupo sanguíneo A y B. Si a esa persona se le transfunde sangre de los grupos A o B, los anticuerpos se unen a los eritrocitos transfundidos, causando fijación de complemento y rápida eliminación de los eritrocitos de la circulación. Además de contravenir el propósito de la transfusión sanguínea, estas reacciones hemolíticas pueden causar fiebre, escalofríos, choque, insuficiencia renal e incluso la muerte.

Figura 12.29 Estructuras de los antígenos de grupo sanguíneo ABO. Los antígenos ABO se originan de una familia de glucolípidos en la superficie del eritrocito. Su estructura central consta del lípido ceramida, unido a un oligosacárido formado por glucosa (Glu), galactosa (Gal), N-acetil-galactosamina (GalNAc), galactosa y fucosa (Fuc). En personas del grupo sanguíneo O éste es el único glucolípido que se produce. Las personas del grupo sanguíneo A tienen una enzima que puede agregar una N-acetilgalactosamina, formando el antígeno A. Las personas del grupo sanguíneo B tienen una enzima que puede agregar otra galactosa a la estructura central, formando el antígeno B. Los eritrocitos de las personas de los grupos sanguíneos A y B también expresan la estructura central sola, lo cual es el motivo por el que no se producen aloanticuerpos contra O.

Para prevenir la hemólisis y otras reacciones transfusionales, los pacientes que requieren una transfusión sólo deben recibir sangre de tipo ABO compatible. La vasta mayoría de las personas corresponden a uno de cuatro tipos sanguíneos –O, A, B y AB–, lo cual hace mucho más fácil la determinación de la compatibilidad con este sistema de aloantígenos que con el HLA (figura 12-30). Se han definido alrededor de 20 sistemas polimórficos más de antígenos de grupo sanguíneo, pero aparte de los antígenos de grupo sanguíneo rhesus (Rh), que también deben ser compatibles, son menos importantes para determinar la compatibilidad en transfusiones de sangre que el sistema ABO. A fin de eliminar reacciones transfusionales inespera-

Posible donador

O Receptor O Anticuerpos antiA y AntiB A Anticuerpos antiB B Anticuerpos antiA AB Sin anticuerpos contra A o B

A

B

AB

Figura 12.30 Es necesario verificar la compatibilidad entre donadores y receptores de transfusiones sanguíneas en lo relativo al sistema ABO de antígenos de grupo sanguíneo. Las bacterias intestinales comunes portan antígenos similares o idénticos a los antígenos de grupo sanguíneo, que estimulan la formación de anticuerpos contra esos antígenos en individuos que no portan el antígeno correspondiente en sus propios eritrocitos (columna de la izquierda); así, los individuos con el tipo O, que carecen de A y B, tienen tanto anticuerpos antiA como antiB, mientras que los individuos tipo AB no tienen ninguno. Los rectángulos verdes indican las combinaciones de grupos sanguíneos de donador y receptor que permiten la transfusión sanguínea; las combinaciones que provocarían una inmunorrespuesta y por tanto deben evitarse se indican con los rectángulos rojos.

Reacciones de hipersensibilidad tipos II, III y IV

389

das, el suero del receptor se prueba directamente en cuanto a su reactividad con los eritrocitos seleccionados para la transfusión con base en los tipos ABO. Esta valoración directa de la compatibilidad se denomina prueba de compatibilidad cruzada. No se realiza la llamada “prueba de compatibilidad menor” (entre los eritrocitos del receptor y el suero de la sangre por transfundir), porque la unión de los anticuerpos de la sangre transfundida a los eritrocitos del receptor carece de efectos nocivos. La cantidad de anticuerpo que se transfunde es insuficiente para producir la densidad de anticuerpo en la superficie eritrocítica necesaria para inducir hemólisis.

12-19 Las reacciones de hipersensibilidad tipo III son causadas por inmunocomplejos que se forman a partir de IgG y antígenos solubles En casi todas las respuestas inmunitarias se generan complejos de antígenos proteínicos solubles y sus anticuerpos IgG de alta afinidad, y en la mayoría de las situaciones se eliminan sin que causen daño tisular. Los inmunocomplejos varían mucho en tamaño, desde un complejo simple de un antígeno y una molécula de anticuerpo hasta grandes agregados que contienen millones de moléculas de antígeno y anticuerpo. Los agregados más grandes fijan complemento de manera eficiente y son captados con facilidad por fagocitos y eliminados de la circulación. Los inmunocomplejos menores son menos eficientes para fijar complemento; tienden a circular en la sangre y depositarse en las paredes de los vasos sanguíneos. Cuando esos complejos se acumulan en tales sitios, son capaces de fijar complemento e iniciar reacciones inflamatorias que dañan tejidos a través de sus interacciones con los receptores de Fc y los receptores de complemento en leucocitos y mastocitos circulantes. Ésta es la llamada hipersensibilidad tipo III. La activación del complemento produce C3a y C5a. El primero estimula los mastocitos para que liberen histamina, lo que causa urticaria; el segundo convoca células inflamatorias al tejido. Se acumulan plaquetas alrededor del sitio de depósito de inmunocomplejos, y los coágulos que forman hacen que los vasos sanguíneos estallen, con el resultado de hemorragia cutánea. El tamaño de los inmunocomplejos formados en un momento y sitio específicos es influido en gran medida por las concentraciones relativas de antígeno y anticuerpo solubles (figura 12-31). El que puedan formarse inmunocomplejos grandes también depende del tamaño y la complejidad del antígeno; la mayoría de los antíge-

Al principio de la respuesta hay poco anticuerpo y un exceso de antígeno

En fases intermedias de la respuesta, hay cantidades comparables de antígeno y anticuerpo

En la respuesta avanzada hay grandes cantidades de anticuerpo y poco antígeno

Se forman inmunocomplejos pequeños que no fijan complemento y no se eliminan de la circulación

Se forman inmunocomplejos grandes que fijan complemento y se eliminan de la circulación

Se forman inmunocomplejos de tamaño intermedio que fijan complemento y se eliminan de la circulación

Figura 12.31 Durante el transcurso de una respuesta inmunitaria se forman inmunocomplejos de diferentes tamaños y estequiometrías.

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Capítulo 12: Reacciones excesivas del sistema inmunitario

Se inyecta antígeno localmente en un individuo inmune con anticuerpo IgG

La formación local de inmunocomplejo activa complemento. C5a se une a un receptor de C5a en la superficie del mastocito

La unión de inmunocomplejo a FcgRIII en la superficie del mastocito induce la degranulación

Inflamación local, aumento de la liberación de líquido y proteína, fagocitosis, y oclusión de vasos sanguíneos

C5a

Una a dos horas

nos que se encontrarán en circunstancias normales contienen múltiples epítopos y por tanto pueden, en principio, formar extensos inmunocomplejos por formación de enlaces cruzados con anticuerpos. Cuando hay exceso de antígeno, como ocurre al principio de la respuesta inmunitaria, cada sitio de unión a antígeno de un anticuerpo se une a una molécula de antígeno, produciendo pequeños inmunocomplejos que a menudo contienen una sola molécula de anticuerpo y dos de antígeno. En una fase tardía de la respuesta inmunitaria, los anticuerpos están en exceso; en estas circunstancias cada molécula de antígeno se une a varias moléculas de anticuerpo. En momentos intermedios, cuando las cantidades de antígeno y anticuerpo están más balanceadas, se forman inmunocomplejos más grandes en los cuales varias moléculas de anticuerpo y de antígeno forman enlaces cruzados. Se requiere un mínimo de dos moléculas de IgG por complejo para fijar complemento, de modo que es al principio de la respuesta inmunitaria, cuando los inmunocomplejos solubles fijan complemento de manera deficiente, que tienen más probabilidad de circular en la sangre y depositarse en las paredes de los vasos sanguíneos. En personas que han producido IgG contra una proteína soluble, es posible inducir experimentalmente una reacción de hipersensibilidad tipo III en la piel por inyección subcutánea del antígeno. La IgG específica se difunde desde la sangre hacia el tejido conectivo en el sitio de la inyección y se combina con antígeno para formar inmunocomplejos. Éstos activan complemento, creando una reacción inflamatoria que atrae leucocitos y anticuerpos hacia el sitio de la inyección. Aquí los receptores de Fc y de complemento de los leucocitos y de los mastocitos fijan los inmunocomplejos, lo cual activa las células y propaga aún más la reacción inflamatoria local. Este tipo de reacción fue descrito originalmente por Nicholas Maurice Arthus y se denomina reacción de Arthus (figura 12-32). En el ser humano, las reacciones de Arthus suelen advertirse como áreas localizadas de eritema y tumefacción dura (induración) que ceden en un día. Tales reacciones a menudo se observan en el sitio de las inyecciones que se aplican para desensibilizar alergias mediadas por IgE. El que la reacción de Arthus depende de interacciones de inmunocomplejos con receptores de Fc es demostrado por el hecho de que tales reacciones no ocurren el ratones que carecen de la cadena γ común a todos los receptores de Fc.

12-20 La enfermedad sistémica causada por inmunocomplejos puede ocurrir tras la istración de grandes cantidades de antígenos solubles Durante finales del siglo XIX y la primera mitad del siglo XX, difteria, escarlatina, tétanos y otras infecciones bacterianas potencialmente letales se trataban inyec-

Figura 12.32 El depósito localizado de inmunocomplejos en un tejido causa una reacción de hipersensibilidad tipo III. En individuos sensibilizados, la introducción de alergeno en un tejido ocasiona la formación de inmunocomplejos con IgG en el líquido extracelular. Los inmunocomplejos activan complemento y convocan células inflamatorias en el sitio, causando una tumefacción dura. Se acumulan plaquetas en el capilar, lo que provoca la oclusión y ruptura del vaso, con el resultado de eritema. Esta reacción inflamatoria se denomina reacción de Arthus.

Reacciones de hipersensibilidad tipos II, III y IV

Vía

Intravenosa (dosis alta)

Figura 12.33 La patología de las reacciones de hipersensibilidad tipo III es determinada por los sitios de depósito de inmunocomplejos. La tabla muestra los tipos de reacción que resultan de diferentes vías de entrada de antígeno en el cuerpo. La enfermedad del suero sigue a la istración intravenosa de grandes cantidades de antígeno ajeno. Las fotografías muestran hemorragia cutánea (recuadro a) y exantema urticarial (recuadro b) que resultan de la enfermedad del suero. Fotografías cortesía de R. Geha.

Enfermedad Sitio del depósito resultante de inmunocomplejos Vasculitis

Paredes de los vasos sanguíneos

Nefritis

Glomérulos renales

Artritis

Espacios articulares

Subcutánea

Reacción de Arthus

Zona perivascular

Inhalación

Pulmón de granjero

Interfaz alvéolo-capilar

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b

a

tando a los pacientes suero de caballos que habían sido inmunizados con esas bacterias o sus toxinas. Los anticuerpos equinos ayudaban a los pacientes a controlar y eliminar la infección pero a veces producían también una reacción de hipersensibilidad tipo III sistémica que se denominó enfermedad del suero. Este trastorno se presentaba unos 7 a 10 días después de la istración del suero equino y se caracterizaba por escalofríos, fiebre, exantema, artritis, vasculitis y a veces glomerulonefritis. Las causa de la enfermedad del suero es la formación de anticuerpos contra las proteínas equinas extrañas y el depósito de pequeños inmunocomplejos en los tejidos; los síntomas dependen de cuáles tejidos sean afectados (figura 12-33). En la actualidad rara vez se utiliza la istración terapéutica de suero de caballos inmunizados. Una aplicación remanente es el uso de caballos para producir antisueros antiveneno a fin de neutralizar los efectos de las mordeduras de serpientes. Sin embargo, los síntomas de la enfermedad del suero se ven ahora en otras circunstancias en que los pacientes han recibido una infusión de grandes cantidades de una proteína ajena. En el número cada vez mayor de pacientes que reciben anticuerpos monoclonales como tratamiento para diversas enfermedades, la enfermedad del suero es una posible complicación. Es causada por la respuesta inmunitaria del paciente al anticuerpo monoclonal y la formación de inmunocomplejos que contienen anticuerpos humanos unidos al anticuerpo monoclonal. La enfermedad del suero también ocurre en ocasiones en pacientes que han sufrido un infarto al miocardio y se tratan con la enzima bacteriana estreptocinasa para degradar sus coágulos sanguíneos. La enfermedad del suero también puede resultar de la istración intravenosa de grandes cantidades de un fármaco, como la penicilina, que se une a proteínas del hospedador en la superficie de células como los eritrocitos (Sección 12-27) y provoca una respuesta de IgE. Este tipo de reacción puede ocurrir en personas sin antecedente de alergia a la penicilina. La enfermedad del suero inducida por fármacos es en la actualidad el ejemplo más común de este trastorno. El inicio de la enfermedad del suero coincide con la síntesis de anticuerpos, que forman inmunocomplejos con las proteínas antigénicas. Dado que el suero está cargado de antígeno, se forman grandes cantidades de inmunocomplejos y se dispersan por todo el cuerpo. Los complejos fijan complemento y activan leucocitos

Capítulo 12: Reacciones excesivas del sistema inmunitario

que portan receptores de Fc o de complemento. Estas células activadas generan una respuesta inflamatoria que causa daño generalizado (figura 12-34). La formación de inmunocomplejos induce la eliminación de las proteínas antigénicas por las vías fagocíticas normales; en consecuencia, la enfermedad del suero tiene duración limitada a menos que se istren más inyecciones del antígeno extraño. Si se da una segunda dosis del antígeno después de que los efectos de la primera dosis han cedido, se producirá una respuesta secundaria, y comenzarán a manifestarse síntomas de enfermedad en uno o dos días luego de la segunda inyección. Puede verse un trastorno similar a la enfermedad del suero en ciertas infecciones en las cuales el sistema inmunitario no puede eliminar el patógeno, y persisten tanto la infección como la respuesta inmunitaria. Por ejemplo, en la endocarditis bacteriana subaguda y en la hepatitis viral crónica, los patógenos se multiplican y siguen produciendo antígenos, y las células plasmáticas continúan produciendo anticuerpos. De manera ininterrumpida se generan, depositan y eliminan inmunocomplejos, un proceso que puede lesionar vasos pequeños y nervios en muchos órganos, incluidos la piel y los riñones.

12-21 Los antígenos inhalados pueden causar reacciones de hipersensibilidad tipo III Algunos antígenos inhalados comunes tienden a provocar una respuesta de IgG en vez de una de IgE, y producen reacciones de hipersensibilidad tipo III. La exposición continua al antígeno lleva a la formación de inmunocomplejos y su depósito en las paredes de los alvéolos pulmonares. Tales depósitos estimulan una respuesta inflamatoria. La acumulación resultante de líquido, antígeno y células impide el funcionamiento normal de los pulmones para el intercambio gaseoso, y el paciente experimenta dificultad para respirar. Las ocupaciones en que los trabajadores se exponen todos los días al mismo antígeno aéreo pueden causar esta afección. El sistema inmunitario de los trabajadores agrícolas expuestos a polvo de heno y esporas de moho a menudo es estimulado de esta manera, lo que da origen a la enfermedad ocupacional llamada pulmón de granjero. Sin un cambio en las condiciones de trabajo, el depósito continuo de inmunocomplejos en las membranas de los alvéolos provoca daño pulmonar irreversible.

12-22 Las reacciones de hipersensibilidad tipo IV son mediadas por linfocitos T efectores específicos de antígeno Las reacciones de hipersensibilidad causadas por linfocitos T efectores para el antígeno sensibilizante se conocen como reacciones de hipersensibilidad tipo IV o reacciones de hipersensibilidad de tipo tardío (HR) porque ocurren 1 a 3 días después del o con antígeno. Este curso temporal contrasta con el de las reacciones de hipersensibilidad mediada por anticuerpo, que suelen ser evidentes en pocos minutos. La cantidad de antígeno necesaria para inducir una reacción de hipersensibilidad tipo IV es 100 a 1 000 veces mayor que la necesaria para producir reacciones de hipersensibilidad mediadas por anticuerpo. Esta diferencia refleja la ineficiencia intrínseca de la generación de epítopos peptídicos a partir de antígenos proteínicos para su presentación por moléculas HLA. En la figura 12-35 se presentan algunos antígenos que causan reacciones de hipersensibilidad tipo IV comunes. El ejemplo mejor estudiado de reacción de hipersensibilidad tipo IV es la prueba de la tuberculina, la prueba clínica empleada para determinar si una persona ha sido infectada por Mycobacterium tuberculosis. En esta prueba una pequeña cantidad de antígeno proteínico extraído de M. tuberculosis se inyecta por vía intradérmica o intracutánea. Las personas con inmunidad a M. tuberculosis –que tienen tuberculosis actual, en quienes la infección se ha resuelto o que se han vacunado con la cepa BCG– desarrollan una reacción inflamatoria alrededor del sitio de inyección 24 a 72 h después. La respuesta es mediada por linfocitos Th1 que reconocen pépti-

Concentración plasmática

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Complejos antígeno-anticuerpo Antígeno en la sangre

Inyección intravenosa

Anticuerpo contra antígeno en la sangre

Fiebre, vasculitis, artritis, nefritis

Tiempo (días)

Figura 12.34 La enfermedad del suero es un ejemplo clásico de síndrome transitorio mediado por inmunocomplejos. Una inyección de una cantidad grande de antígeno ajeno (curva amarilla) en la circulación provoca una respuesta de anticuerpos (curva roja). Estos anticuerpos forman inmunocomplejos con los antígenos ajenos circulantes (zona sombreada en azul). Los complejos se depositan en vasos sanguíneos de pequeño calibre y activan complemento y fagocitos, con lo que inducen fiebre y los síntomas de vasculitis, nefritis y artritis. Todos estos efectos son transitorios y se resuelven una vez que el antígeno extraño se elimina.

Reacciones de hipersensibilidad tipos II, III y IV

Las reacciones de hipersensibilidad tipo IV son mediadas por linfocitos T efectores específicos de antígeno Síndrome

Hipersensibilidad de tipo tardío

Hipersensibilidad de o

Antígeno

Consecuencia

Proteínas: Veneno de insecto Proteínas micobacterianas (tuberculina, lepromina)

Tumefacción cutánea local: Eritema Induración Infiltrado celular Dermatitis

Haptenos: Pentadecacatecol (hiedra venenosa) DNFB Iones metálicos pequeños: Níquel Cromato

Enteropatía sensible a gluten (enfermedad celiaca)

Gliadina

393

Figura 12.35 Ejemplos de reacciones de hipersensibilidad tipo IV comunes. La lepromina es un extracto de tejido leproso humano que se emplea en una prueba cutánea de infección de lepra. Hapteno es el nombre dado a cualquier molécula pequeña que cuando se une de modo covalente a una proteína estimula una respuesta inmunitaria. DNFB, dinitrofluorobenceno.

Reacción epidérmica local: Eritema Infiltrado celular Vesículas Absceso intraepidérmico

Atrofia vellosa del intestino delgado Malabsorción

dos derivados de la proteína de M. tuberculosis presentados por moléculas HLA clase II. Los péptidos son presentados por macrófagos y células dendríticas en la vecindad del sitio de inyección e inicialmente estimulan linfocitos T de memoria específicos para tuberculina que han dejado la sangre e ingresado en el tejido; éstos generan linfocitos Th1 efectores localmente. Después de la activación, los linfocitos Th1 inician reacciones inflamatorias adicionales que convocan líquido, proteínas y otros leucocitos al sitio (figura 12-36). Cada una de estas fases tarda varias horas, lo cual explica el tiempo que transcurre antes de que la respuesta se observe o sienta. Los linfocitos Th1 activados producen citocinas que median estos efectos (figura 12-37). En EU, el valor diagnóstico de la prueba cutánea de la tuberculina sobrepasa los beneficios de la vacunación contra la tuberculosis, y por tanto ésta no se realiza de manera sistemática. En el Reino Unido y algunos otros países de Europa, la BCG se istra a los niños como una de las vacunas obligatorias. Es precedida por una prueba de tuberculina, que sirve para detectar cualquier infección o inmunidad previas. Pueden desarrollarse respuestas de hipersensibilidad tipo IV a diversos antígenos ambientales. Por ejemplo, la dermatitis causada por o con las plantas norteamericanas hiedra venenosa (Toxicodendron radicans; véase la figura 12-1) y hiedra El antígeno se introduce en tejido subcutáneo y es procesado por células presentadoras de antígeno locales

Un linfocito TH1 efector reconoce antígeno y libera citocinas que actúan en el epitelio vascular

24 a 72 horas

La convocación de linfocitos T, fagocitos, líquido y proteína al sitio de inyección de antígeno causa una lesión visible

Figura 12.36 Etapas y evolución temporal de una reacción de hipersensibilidad tipo IV. La primera fase implica captación, procesamiento y presentación del antígeno por células presentadoras de antígeno locales. En la segunda fase, linfocitos T de memoria específicos de antígeno producidos durante la exposición previa al antígeno migran al interior del sitio de inyección y se activan. Debido a que estas células específicas de antígeno son poco abundantes, y no hay inflamación que las atraiga al sitio, pueden requerirse varias horas para que llegue un linfocito T de la especificidad correcta. Los linfocitos Th1 activados liberan mediadores que activan células endoteliales locales, atraen un infiltrado de células inflamatorias dominado por macrófagos y causan la acumulación de líquido y proteína. En este punto, la lesión se hace evidente.

394

Capítulo 12: Reacciones excesivas del sistema inmunitario

Figura 12.37 La mayoría de las reacciones de hipersensibilidad tipo IV son orquestadas por las citocinas que los linfocitos Th1 CD4 liberan en respuesta a antígeno. Macrófagos o células dendríticas tisulares convocados al sitio de inflamación por quimiocinas presentan antígeno y amplifican la respuesta. La liberación de TNF-α y la citotoxina linfotoxina (LT) afectan los vasos sanguíneos locales a través de sus efectos en células endoteliales. IL-3 y GM-CSF estimulan la producción de macrófagos. IFN-γ y TNF-α activan macrófagos. Éstos son destruidos por LT y por la interacción de Fas en la superficie del macrófago con ligando de Fas (FasL) en la superficie del linfocito T.

El antígeno es procesado por macrófagos tisulares y estimula linfocitos TH1

Fas FasL TH 1

Quimiocinas Citocinas

Quimiocinas

IFN-γ

Convocación de macrófagos al sitio de antígeno

Activa macrófagos, incrementando la liberación de mediadores inflamatorios

Citotoxinas

TNF-α α y LT

Destrucción local de tejido. Mayor expresión de moléculas de adhesión en vasos sanguíneos locales

lL-3/GM-CSF

Producción de monocitos por células madre de la médula ósea

venenosa del Pacífico (T. diversilobium, con hojas ovaladas no dentadas, como las de los robles jóvenes) se debe a una reacción de este tipo y en ella intervienen tanto linfocitos T CD4 como CD8. La reacción es causada por pentadecacatecol, una pequeña molécula lipoide altamente reactiva presente en las hojas y raíces de la planta y que se transfiere con facilidad a la piel humana (figura 12-38). Cuando una persona hace o con hiedra venenosa, el pentadecacatecol penetra las capas externas de la piel y de manera indiscriminada forma enlaces covalentes con proteínas extracelulares y proteínas de la superficie de las células cutáneas. Cuando macrófagos cutáneos y células de Langerhans degradan las proteínas químicamente modificadas se generan péptidos antigénicos que portan el aducto pentadecacatecol y son presentados por moléculas HLA clase II a linfocitos Th1. Las citocinas secretadas por los linfocitos Th1 activan macrófagos y causan inflamación (figura 12-37). Cuando el pentadecacatecol penetra la piel también cruza las membranas plasmáticas de las células y modifica químicamente proteínas intracelulares. El procesamiento de tales proteínas modificadas da por resultado la presentación de péptidos químicamente modificados por moléculas HLA clase I a linfocitos T CD8. Al activarse, los linfocitos T CD8 tienen el potencial de destruir cualquier célula que haya hecho o con la sustancia y presente péptidos modificados en su superficie. En el primer o con hiedra venenosa, una persona puede experimentar sólo una reacción mínima o indetectable. Durante esta respuesta primaria o sensibilizante, células de Langerhans o células dendríticas llevan proteínas modificadas por pentadecacatecol hacia el ganglio linfático receptor, donde se inicia la respuesta de linfocitos T. Una vez que se ha desarrollado memoria inmunitaria, os posteriores con la planta generan reacciones desagradables del tipo mostrado en la figura 12-8. Las lesiones cutáneas exudativas, elevadas y rojas se deben a la infiltración masiva de

Figura 12.38 El o físico con hiedra venenosa transfiere pentadecacatecol, que causa dermatitis. En el recuadro superior se presenta la estructura química del pentadecacatecol. La fotografía muestra las lesiones cutáneas vesicantes características en la mano de un paciente con dermatitis causada por el o con hiedra venenosa (véase en la figura 12-1 una fotografía de la planta). Fotografía cortesía de R. Geha.

Pentadecacatecol OH OH

(CH2)7CH CHCH2CH CH(CH2)2CH3

Reacciones de hipersensibilidad tipos II, III y IV

395

los sitios de o por células sanguíneas, combinada con la destrucción localizada de células cutáneas y las matriz extracelular que mantiene la piel cohesionada. Debido a la naturaleza tardía de la reacción hay mucho tiempo para que una persona transfiera pentadecacatecol desde el sitio de o inicial hacia otras partes del cuerpo, un proceso que a menudo exacerba la magnitud de la reacción. La reacción a la hiedra venenosa es un ejemplo de hipersensibilidad por o, así llamada porque es necesario el o con la piel para iniciar la respuesta alérgica. También puede desarrollarse sensibilidad de o a monedas, joyería y otros objetos metálicos que contengan níquel. En este caso los iones níquel bivalentes sufren quelación por la histidina de las proteínas humanas; el procesamiento de estas proteínas forma epítopos de linfocitos T a los cuales reacciona el sistema inmunitario.

12-23 La enfermedad celiaca es causada por hipersensibilidad a proteínas alimentarias comunes La enfermedad celiaca es una enfermedad autoinmunitaria inflamatoria de la mucosa intestinal para la cual la interacción entre factores genéticos y ambientales se comprende con cierto detalle. “Celiaco” significa relativo a la cavidad abdominal. La enfermedad es causada por una respuesta inmunitaria a las proteínas del gluten de la harina de trigo, o las proteínas afines de cebada y centeno, todas las cuales son componentes importantes de la alimentación occidental. Los linfocitos T CD4 que reaccionan a péptidos derivados del gluten en los tejidos linfáticos asociados al intestino activan macrófagos tisulares, los cuales secretan citocinas proinflamatorias que causan inflamación en el intestino delgado. Si persiste la ingestión de gluten la inflamación se hace crónica y con el tiempo causa atrofia de las vellosidades intestinales, malabsorción de nutrimentos y diarrea (figura 12-39). Los niños con la enfermedad sufren desmedro; los adultos pueden presentar anemia, depresión y propensión a otros trastornos, incluido cáncer intestinal. Una vez diagnosticada, la enfermedad puede detenerse con apego estricto a una dieta libre de gluten, pero volverá siempre que se contenga alimento con gluten. Es muy claro que el principal agente ambiental que determina el inicio de la enfermedad celiaca es el gluten del alimento. Por ello el trastorno también recibe el nombre de enteropatía sensible a gluten.

Yeyuno normal

Yeyuno con enfermedad celiaca

Figura 12.39 Comparación de mucosas intestinales sana y con enfermedad celiaca. Izquierda: la superficie del intestino delgado sano está plegada en vellosidades digitiformes, que generan una extensa superficie para la absorción de nutrimentos. Derecha: en la enfermedad celiaca la inflamación y la respuesta inmunitaria dañan las vellosidades. Ocurren alargamiento y aumento de la división celular en las criptas subyacentes, que producen nuevas células epiteliales. Hay mayor cantidad de linfocitos en la capa epitelial y de linfocitos T CD4 efectores, células plasmáticas y macrófagos en la lámina propia. El daño de las vellosidades reduce la capacidad de la persona de utilizar el alimento y puede causar malabsorción y diarrea potencialmente letales. Fotografía de la derecha cortesía de Allan Mowat.

396

Capítulo 12: Reacciones excesivas del sistema inmunitario

El gluten es degradado en la luz del intestino delgado y se obtiene un fragmento resistente

El fragmento de gluten ingresa en el tejido intestinal y es desaminado por transglutaminasa

F

Enzimas F P P P digestivas L Y P Q Q

F P

Q

Q

L Y

P

P P Q

Linfocitos T efectores inflamatorios causan atrofia de las vellosidades

Vellosidades

P

P P

P

Un linfocito T CD4 virgen reacciona a los péptidos desaminados presentados por HLA-DQ

E

L Y Transaminasa tisular

APC

La predisposición genética a la enfermedad celiaca es fuerte, como lo demuestra la concordancia de 75% entre gemelos monocigotos. También existe una fuerte asociación con alotipos del locus HLA-DQ del MHC clase II (véase el capítulo 5). Una mayoría de los pacientes (alrededor de 80%) con enfermedad celiaca tienen el alotipo HLA-DQ2, y la mayoría del resto tienen DQ8. En las lesiones intestinales de estos pacientes hay linfocitos Th1 que reaccionan a péptidos derivados del gluten que son presentados por DQ2 o DQ8. Estos linfocitos T no son detectables en el tejido intestinal de los sujetos sin la enfermedad, ni en el de los pacientes que adoptaron una dieta libre de gluten y no han tenido síntomas del trastorno. En la enfermedad celiaca, la tolerancia oral al gluten se ha perdido selectivamente. El gluten comprende dos familias de proteínas ricas en glutamina y prolina: gluteninas y gliadinas. Éstas dan a la masa sus propiedades elásticas y adhesivas. En quienes padecen enfermedad celiaca pueden estar presentes linfocitos T con especificidad para diversos péptidos derivados de glutenina y gliadina presentados por HLA-DQ. Lo que distingue a estos epitopos peptídicos es que algunos residuos glutamina de las proteínas del trigo se han convertido en glutamato por acción de la enzima humana transglutaminasa tisular. Estos cambios, que dan a los péptidos cargas negativas adicionales, son necesarios para que los péptidos se unan a los bolsillos de unión con carga positiva de los alotipos HLA-DQ2 o HLA-DQ8. En algunos pacientes, los linfocitos T dirigidos contra epítopos contenidos en un fragmento gliadínico de 33 aminoácidos particularmente rico en prolina son instigadores importantes. Este fragmento es resistente a la proteólisis por enzimas digestivas y por las proteasas implicadas en el procesamiento intracelular de antígeno, pero se une con fuerza a la transglutaminasa tisular. Después de que ésta ha convertido determinados residuos glutamina (Q) a glutamato (E), el péptido de 33 residuos se une a HLA-DQ y provoca la activación de linfocitos T efectores inflamatorios (figura 12-40). El péptido puede unirse en diferentes registros y presentar varios epítopos distintos a linfocitos T; éstos tienen un efecto sinérgico en el inicio de la respuesta inmunitaria que causa la enfermedad. Una vez que se ha iniciado una respuesta inflamatoria, es exacerbada por el aumento en la producción de transglutaminasa y de los antígenos peptídicos reconocidos por linfocitos T causantes de enfermedad. Todos los pacientes de enfermedad celiaca producen autoanticuerpos IgG o IgA específicos para transglutaminasa tisular. La mayoría de los pacientes también producen anticuerpos antigliadina. Es probable que estos anticuerpos sean los productos de linfocitos B cuyas inmunoglobulinas de superficie se unen a complejos de transglutaminasa y un fragmento de gliadina, lo interiorizan y luego presentan fragmentos gliadínicos modificados en moléculas HLA-DQ a linfocitos T. Las personas en quienes se sospecha enfermedad celiaca se someten a pruebas en busca de autoanticuerpos; si las pruebas son positivas, está indicada la biposia del intestino delgado, que es la prueba diagnóstica definitiva.

Figura 12.40 Mecanismo de la enfermedad celiaca. En la enfermedad celiaca, la inflamación del intestino delgado es causada por la reacción de linfocitos T CD4 a péptidos derivados del gluten los cuales son desaminados por transaminasa tisular y presentados por moléculas HLA-DQ8 o HLA-DQ2. Sólo se muestra parte del epítopo peptídico. APC, célula presentadora de antígeno.

Reacciones de hipersensibilidad tipos II, III y IV

397

Aunque se encuentran linfocitos T específicos de gluten en los pacientes con enfermedad celiaca pero no en los controles sanos, entre los linfocitos T periféricos tanto de los pacientes como de los controles hay algunos que reaccionan al gluten en cultivo. A diferencia de los linfocitos T del intestino asociados a enfermedad, los linfocitos T específicos de gluten de la sangre periférica son específicos para una gama más amplia de péptidos de glutenina y gliadina. También son presentados por una gama más amplia de isoformas de HLA clase II y no necesariamente dependen de modificación mediada por transglutaminasa. Esto ciertamente pone de relieve la importancia de estudiar la inmunidad causante de enfermedades en los tejidos afectados. Dado que no es común que se produzca enfermedad celiaca por el consumo de arroz u otros alimentos básicos de poblaciones no caucásicas, dicho trastorno es prácticamente específico de caucásicos. Aunque casi todos los caucásicos consumen gluten y alrededor de 30% tienen HLA-DQ2, sólo 0.5 a 1% de ellos sufren de enfermedad celiaca. Estas cifras revelan que otros factores deben contribuir a la afección. Aunque la tasa de concordancia para enfermedad celiaca en gemelos monocigotos es impresionantemente alta, de alrededor de 75%, el 25% de discordancia también señala a factores ambientales adicionales que ponen el escenario para que el gluten desencadene una respuesta inflamatoria de linfocitos T.

12-24 Las reacciones de hipersensibilidad graves a determinados fármacos guardan estrecha correlación con alotipos HLA clase I En una pequeña minoría de individuos, un fármaco prescrito puede causar una enfermedad potencialmente letal llamada síndrome de Stevens Johnson (SJS). Durante las dos primeras semanas, este síndrome semeja una infección, con fiebre, dolorimiento y tos. Luego se desarrolla un exantema con ampollas y la epidermis comienza a desprenderse de la dermis y se separa con facilidad al frotarla. También se producen ampollas graves en las membranas mucosas: ojos, boca, garganta, vagina, uretra y ano. En el SJS está afectada menos de 10% de la piel pero en casos más graves, llamados necrólisis epidérmica tóxica (NET), la cifra asciende a 30%. El daño cutáneo es equivalente al de una quemadura grave. La carbamazepina es un anticonvulsivo que se emplea para tratar la epilepsia, y en el sudeste asiático es la causa principal de SJS y NET. Todos los pacientes que han recibido el fármaco y desarrollado SJN o NET tenían el alelo HLA-B*1502, mientras que este alelo estuvo presente en sólo 4% de los pacientes que no presentaron reacciones adversas al fármaco (figura 12-41). Además de ser la asociación patológica más fuerte jamás ocurrida con un polimorfismo de HLA, esta correlación sugiere que la enfermedad es causada por linfocitos T citotóxicos que reaccionan a péptidos propios presentados por HLA-B*1502 que fueron modificados químicamente por carbamazepina. El alelo B*1502 se restringe a poblaciones del sudeste asiático, lo cual explica su alta incidencia de SJS y NET inducidos por carbamazepina. A fin de prevenir esta enfermedad, los pacientes originarios del sudeste de Asia deben someterse a pruebas en busca de la presencia de HLA-B*1502, y no debe prescribirse carbamazepina a quienes resulten positivos. El fármaco alopurinol, usado para tratar gota e hiperuricemia (exceso de ácido úrico en la sangre), también puede inducir SJN-NET en poblaciones de todo el mundo. Todos los pacientes del sudeste asiático que desarrollaron SJN-NET después de reci-

Enfermedad tratada

Enfermedad causada

Asociación a HLA

Población

Significancia estadística

Epilepsia

SJS-TEN

HLA-B*1502

Chinos Han

p = 3 ⫻ 10–27

Alopurinol

Gota, hiperuricemia

SJS-TEN

HLA-B*5801

Chinos Han

p = 5 ⫻ 10–24

Abacavir

VIH-SIDA

Síndrome de HLA-B*5702 hipersensibilidad

Caucásicos

p = 5 ⫻ 10–20

Fármaco Carbamazepina

Figura 12.41 Las reacciones de hipersensibilidad a fármacos afectan a individuos que poseen alotipos HLA-B específicos. SJS-TEN, síndrome de Stevens-Johnson con necrólisis epidérmica tóxica (véase el texto).

398

Capítulo 12: Reacciones excesivas del sistema inmunitario

bir alopurinol tenían B*5801, mientras que su frecuencia en los pacientes no afectados fue de 15%. Esta asociación aún debe estudiarse en otras poblaciones. El abacavir es un análogo de nucleósido que inhibe la transcriptasa inversa del VIH-1 y se usa comúnmente para tratar a pacientes infectados por el VIH. Unos 5 a 8% de los pacientes que comienzan la terapia con abacavir se tornan hipersensibles a éste y desarrollan una afección gripal y la posibilidad de insuficiencia renal o broncoconstricción potencialmente letales. En pacientes caucásicos infectados por VIH este síndrome de hipersensibilidad se asocia fuertemente con HLA-B*5701, un alelo que se encuentra de manera predominante en caucásicos (véase la figura 12-41). Se ha demostrado que las pruebas prospectivas en pacientes infectados por el VIH en busca de B*5701 a fin de prevenir que se les prescriba abacavir reducen la incidencia de hipersensibilidad inducida por el fármaco.

Resumen Las reacciones de hipersensibilidad tipo II son mediadas por anticuerpos IgG dirigidos contra antígenos de superficie celular o de matriz y suelen ser causadas por fármacos que se istran para tratar otras enfermedades. Debido a su reactividad química, los fármacos se unen a proteínas de superficie de las células humanas, por ejemplo eritrocitos o plaquetas, y crean nuevos epítopos que estimulan una respuesta de anticuerpos. Al unirse a las células modificadas por el fármaco, los anticuerpos activan complemento, lo cual lleva a la destrucción celular. Las reacciones de hipersensibilidad tipo III son causadas por inmunocomplejos solubles que se forman por la unión de IgG a los antígenos solubles contra los cuales se produjeron. Estas reacciones pueden verse cuando se istran con fines terapéuticos proteínas no humanas, como los anticuerpos monoclonales murinos. Se producen anticuerpos específicos para las proteínas no humanas, y forman pequeños inmunocomplejos que se eliminan de manera ineficiente de la circulación. Éstos tienden a depositarse en los vasos sanguíneos, donde activan el complemento y provocan inflamación. Dependiendo de los sitios de activación, estas reacciones pueden producir vasculitis, nefritis, artritis o neumopatía. Las reacciones de hipersensibilidad tipo IV son causadas por linfocitos T efectores, a menudo en respuesta a sustancias químicas reactivas transferidas a la piel por o físico, donde generan dermatitis por o. En algunas condiciones, el daño tisular resulta de la activación de macrófagos por linfocitos Th1 y las acciones de linfocitos T citotóxicos; en otras, como en el asma crónica, citocinas producidas por linfocitos Th2 específicos para un alergeno inhalado activan eosinófilos y otras células inflamatorias. La enfermedad celiaca es una enfermedad inflamatoria crónica del intestino causada por una respuesta inmunitaria dirigida contra proteínas alimentarias derivadas de cereales. Las reacciones de hipersensibilidad graves a varios fármacos se restringen en gran medida a alotipos HLA-B individuales.

Resumen del capítulo 12 El sistema inmunitario da al cuerpo poderosas defensas contra la infección. Entre ellas se incluyen respuestas inmunitarias adaptativas que tienen el potencial de reaccionar a cualquier estructura que no sea parte normal del cuerpo. De manera inevitable, todos los seres humanos desarrollan inmunidad adaptativa contra algunas sustancias ajenas, como proteínas animales y vegetales de los alimentos, que no se relacionan con infección. En general, tales respuestas inmunitarias son inofensivas; sin embargo, no siempre es así, y diversas alergias e hipersensibilidades son causadas por las reacciones excesivas del sistema inmunitario a antígenos ambientales innocuos. Rara vez se advierte una primera exposición a un alergeno, pero se producen reacciones de hipersensibilidad en exposiciones posteriores en que el alergeno interactúa con anticuerpos previamente formados o estimula linfocitos de memoria. Por convención se definen cuatro tipos de reacciones de hipersensibilidad con base en los mecanismos efectores que las causan. Las reacciones de hipersensibilidad de los tipos I, II y III son inducidas por anticuerpos, mientras que las reacciones de hipersensibilidad tipo IV son desencadenadas por linfocitos T efectores. En los cuatro tipos, el reconocimiento del alergeno produce una respuesta infamatoria indeseable de gravedad y duración variables.

Preguntas

399

Preguntas 12-1 Identifique cuatro modos distintos en que un individuo puede entrar en o con un alergeno, y dé dos ejemplos de alergenos para cada tipo de o.

12-9 Describa cuatro aspectos en que una reacción de hipersensibilidad tipo III difiere de una reacción tipo I.

12-2 Relacione los tipos de hipersensibilidad de la lista A con los componentes del sistema inmunitario implicados (lista B). Para cada respuesta habrá más de un componente de la lista B.

12-10 A. ¿Para qué se usa la prueba de la tuberculina y cómo funciona? B. ¿Qué tipo de reacción de hipersensibilidad está implicado? C. ¿Por qué la vacunación hace inútil esta prueba?

Lista A

Lista B

a) Tipo IV

1. Linfocitos B

b) Tipo II

2. IgE

c) Tipo I

3. Linfocitos T CD8

d) Tipo III

4. Inmunocomplejos solubles 5. Linfocitos T CD4 6. Mastocitos 7. IgG 8. Unión de complemento a superficies celulares

12-3 A. Describa en detalle el mecanismo responsable de la activación de mastocitos durante una reacción de hipersensibilidad tipo I. B. ¿Cuáles son los productos de la activación de mastocitos? 12-4 ¿Por qué se utilizan antihistamínicos para tratar la rinitis y el asma alérgicos? ¿Qué síntomas alivian en cada caso? 12-5 A. Describa tres maneras en que las inmunoglobulinas que actúan como receptores antigénicos en la superficie de un mastocito difieren de las inmunoglobulinas que actúan como receptores antigénicos en la superficie de un linfocito B. B. ¿Cuál es la diferencia esencial en la respuesta de estos dos tipos celulares cuando el antígeno se une a esas inmunoglobulinas de superficie? 12-6 Algunas alergias pueden tratarse con un procedimiento llamado desensibilización. Explique (A) dos métodos actuales de desensibilización y (B) la principal desventaja asociada a cada uno. 12-7 A. ¿Qué tipo de reacción de hipersensibilidad suele ocurrir cuando se istra penicilina a un individuo alérgico a ella? B. Describa el orden cronológico los sucesos que llevan a esta reacción. C. ¿Qué tipo de reacción de hipersensibilidad puede causar la penicilina en un individuo no alérgico? 12-8 Explique la causa del pulmón de granjero y su patología. Indique el tipo de reacción de hipersensibilidad implicado.

12-11 La mayoría de los antígenos extracelulares son captados y procesados por células presentadoras de antígeno vía fagolisosomas, y presentados con moléculas MHC clase II a linfocitos Th1 y Th2. A. Explique cómo es que el pentadecacatecol, el antígeno responsable de la reacción de hipersensibilidad contra la hiedra venenosa, constituye una excepción a esta ruta de procesamiento de antígeno e ingresa en la vía citosólica de procesamiento de antígeno. B. ¿Cuáles linfocitos T se activan y cuál es la consecuencia inmunitaria? 12-12 Indique tres maneras en que una persona susceptible puede ayudar a minimizar el riesgo de sufrir una reacción alérgica. 12-13 Anita G, de 17 años de edad, y su compañera de dormitorio en el Colegio Rosa R. celebraban el cumpleaños de una amiga en el buffet de postres de un restaurante local cuando Anita presentó disnea aguda y angiedema. Se quejó de un exantema pruriginoso y luego presentó dificultad para deglutir. Rosa llevó en su auto a Anita a la sala de urgencias de un hospital situado a dos manzanas de ahí en vez de esperar una ambulancia. Anita perdió la conciencia antes de llegar al hospital. Esta urgencia médica más probablemente requirió de ________ antes de cualquier otro tratamiento. a. inyección subcutánea de epinefrina b. inyección intravenosa de corticosteroides c. inyección intravenosa de antihistamínico d. inyección intravenosa de anticuerpos e. inyección intravenosa de un antiinflamatorio no esteroideo 12-14 Volviendo a la pregunta 12.13, ¿qué es probable que haya padecido Anita? Dadas las circunstancias en que ocurrió este episodio, sugiera una causa probable. 12-15 A Jorge C. se le diagnosticó enfermedad de Crohn cuando tenía 23 años. Experimentaba dolor abdominal agudo, diarrea, sangrado rectal, anemia y pérdida de peso. No reaccionaba a los tratamientos inmunosupresores habituales, y recibió infliximab, un anticuerpo monoclonal antiTNF-α que suprime la inflamación al bloquear la actividad de TNF-α. A los 12 días de haber recibido la primera infusión, presentó fiebre ligera, vasculitis generalizada, tumefacción de glándulas linfáticas y articulaciones y dolor articular. Se detectaron vestigios de sangre y proteína en su orina. ¿Cuál de los siguientes problemas es la causa más probable de estos síntomas recientes?

400

Capítulo 12: Reacciones excesivas del sistema inmunitario

a) hipersensibilidad tipo I que implica anafilaxis b) hipersensibilidad tipo II que ocasiona anemia hemolítica c) hipersensibilidad tipo III causada por depósito de inmunocomplejos en vasos sanguíneos d) hipersensibilidad tipo IV que implica citotoxicidad de linfocitos T CD8 e) Hipersensibilidad tipo II que ocasiona trombocitopenia 12-16 Andrés A., de 24 meses de edad, fue visto por su pediatra después de un brote reciente de diarrea y vómito. Presentaba pérdida del apetito y se quejaba de dolor de estómago. Estaba en el quinto porcentil de su peso y tenía las extremidades y nalgas delgadas y abdomen protuberante. La biopsia de yeyuno reveló que el epitelio superficial era anormal, y atrofia de las vellosidades con hiperplasia de las criptas. ¿Cuál de los siguientes sería un dato clínico probable en este paciente? a) glomerulonefritis b) exantema urticarial c) anticuerpos IgA antigliadina d) sibilancia crónica e) hipertensión arterial

13

Las infecciones intestinales por bacterias Shigella se correlacionan con el posterior desarrollo de artritis.

Capítulo 13

Daño de tejidos sanos por la respuesta inmunitaria

Se ha expuesto aquí el modo en que la hipersensibilidad a antígenos ambientales innocuos causa enfermedad aguda o crónica, dependiendo del tipo de antígeno y la frecuencia de exposición a éste (Capítulo 12). En el presente capítulo se considera otro grupo de enfermedades inmunitarias crónicas, las que resultan cuando la inmunidad adaptativa se dirige erróneamente contra células y tejidos sanos del cuerpo. Tales afecciones se conocen como enfermedades autoinmunitarias, y se han descrito muchos tipos distintos de ellas. No son raras; alrededor de 5% de la población de los países desarrollados tiene uno o más de estos trastornos, y su incidencia va en aumento. Las enfermedades autoinmunitarias pueden ser causadas por anticuerpos que trastornan una función fisiológica normal o por linfocitos T inflamatorios que dañan células o tejidos sanos a un ritmo que excede la capacidad del cuerpo de repararlos. Cuando el tejido afectado participa en funciones continuas esenciales del cuerpo, la enfermedad autoinmunitaria puede convertirse en una amenaza para la vida. Las enfermedades autoinmunitarias son causadas por respuesta inmunitaria adaptativas indeseables; representan fallas de los mecanismos que mantienen la autotolerancia –la prevención del ataque a las células y los tejidos propios– en las poblaciones de linfocitos B y T circulantes. Aunque se sabe mucho sobre los efectos de la enfermedad autoinmunitaria, se comprende menos sobre los sucesos que anulan la tolerancia y causan una respuesta autoinmunitaria. En la primera parte de este capítulo se describen algunas de las enfermedades autoinmunitarias más comunes, y en la segunda se exponen algunos de los factores que predisponen a enfermedad autoinmunitaria y los mecanismos por medio de los cuales puede perderse la tolerancia y producirse enfermedad.

Enfermedades autoinmunitarias Existen muchas enfermedades crónicas en que el sistema inmunitario participa activamente, a menudo causando inflamación e infiltración anormal por linfocitos y otros leucocitos de los tejidos afectados, pero en las cuales al parecer no existe infección activa asociada. Estas enfermedades son causadas por el sistema inmunitario mismo, que ataca células y tejidos del cuerpo como si estuvieran infectados, con el resultado de deterioro crónico del tejido y disfunción del órgano. Las enfermedades crónicas de este tipo se conocen de manera colectiva como enfermedades autoinmunitarias porque son causadas por inmunorreacciones dirigidas contra componentes autólogos (propios) del cuerpo. Una inmunorrespuesta que causa una enfermedad autoinmunitaria se denomina respuesta autoinmunitaria, y produce un estado de autoinmunidad. Las enfermedades autoinmunitarias varían ampliamente en los tejidos que atacan y los síntomas que causan. Algunas se concentran en un órgano o tipo celular particulares, mientras que otras actúan de manera sistémica. Para la mayoría de las enfermedades autoinmunitarias la incidencia difiere entre mujeres y varones;

404

Capítulo 13: Daño de tejidos sanos por la inmunorrespuesta

las primeras son afectadas más a menudo. Una característica definitoria de las enfermedades autoinmunitarias es la presencia de anticuerpos y linfocitos T específicos para antígenos expresados por el tejido atacado. Estos antígenos se denominan autoantígenos y son un subgrupo de los antígenos propios; los efectores de la inmunidad adaptativa que los reconocen se conocen como autoanticuerpos y linfocitos T autoinmunitarios. Los mecanismos de reconocimiento de antígeno y la función efectora en la autoinmunidad son los mismos que los usados para reaccionar a patógenos y antígenos ambientales; las respuestas lesivas se deben a diversos mecanismos efectores inmunitarios.

13-1

En individuos sanos el sistema inmunitario es tolerante hacia los antígenos propios

A lo largo de los capítulos previos de este libro se han visto mecanismos que impiden que células y tejidos sanos del cuerpo estimulen una respuesta inmunitaria o sean atacados por los mecanismos efectores de la respuesta inmunitaria. De manera conjunta, estos mecanismos hacen al sistema inmunitario tolerante hacia lo propio. Proteínas reguladoras presentes en la sangre y en superficies celulares previenen la fijación de complemento a células humanas, y la selección natural ha actuado durante cientos de millones de años en las moléculas de reconocimiento de la inmunidad innata para que distingan entre componentes microbianos y componentes humanos (véase el capítulo 2). Para los linfocitos B y T de la inmunidad adaptativa, que diariamente desarrollan al azar nuevos receptores, existen diversos mecanismos que eliminan o inhiben células que expresan receptores reactivos hacia antígenos propios (figura 13-1). La selección negativa de linfocitos T en el timo y de linfocitos B en la médula ósea elimina linfocitos que portan receptores autorreactivos antes de que puedan salir de los órganos linfáticos primarios, lo que constituye el fenómeno de tolerancia central (véanse los capítulos 6 y 7). La eficiencia de la tolerancia central es amplificada por el hecho de que proteínas específicas de tejido participan en la selección negativa en el timo, a través de la actividad del factor de transcripción AIRE (véase la sección 7-12). Aquellas células autorreactivas que escapan a la deleción por tolerancia central e ingresan a la circulación periférica pueden hacerse no reactivas ya sea por la inducción de un estado de anergia o a través de la supresión activa por linfocitos T reguladores. Otro método que impide que se produzca una respuesta inmunitaria contra algunos antígenos propios es su secuestro en sitios inmunitariamente privilegiados que no son accesibles a leucocitos circulantes. Algunos ejemplos de tales sitios son encéfalo, ojos y testículos. Durante el embarazo el útero es un sitio inmunitariamente privilegiado en el cual el feto no está expuesto a los leucocitos de la madre. En el curso de la evolución esto fue necesario para el surgimiento de la reproducción placentaria en los mamíferos, porque las células fetales expresan moléculas HLA clase I y clase II de tipo paterno, contra las cuales los linfocitos B y T maternos tienen el potencial de generar una intensa respuesta alorreactiva.

13-2

Las enfermedades autoinmunitarias son causadas por la pérdida de la tolerancia a los antígenos propios

Siempre que las células y moléculas efectoras del sistema inmunitario ingresan en un tejido infectado para combatir un patógeno, ocurre la destrucción inevitable de células no infectadas y la perturbación de tejido sano. En gran medida los síntomas y la patología de la enfermedad infecciosa se deben a las actividades del sistema inmunitario, no del patógeno y muchos de los fármacos que se usan para aliviar los síntomas de enfermedad tienen el fin de inhibir la inflamación y otras reacciones inmunitarias. Por lo general, tras la eliminación exitosa de un patógeno la respuesta inflamatoria se desactiva y los linfocitos T efectores mueren o se desactivan para convertirse en células de memoria. En el sitio de infección, células muertos y detritos se eliminarán y se reconstruirá el tejido, procesos en los cuales participan estrechamente células del sistema inmunitario como macrófagos y linfocitos T γ:δ.

Mecanismos que contribuyen a la autotolerancia inmunitaria Selección negativa en médula ósea y timo Expresión de proteínas específicas de tejido en el timo Prohibición del de los linfocitos a algunos tejidos Supresión de respuestas autoinmunitarias por linfocitos T reguladores Inducción de anergia en linfocitos B y T autorreactivos Figura 13.1 Mecanismos que contribuyen a la autotolerancia inmunitaria.

Enfermedades autoinmunitarias

Las enfermedades autoinmunitarias ocurren cuando se pierde algún aspecto de la autotolerancia y una respuesta inmunitaria adaptativa se dirige contra componentes normales del cuerpo humano sano. En esencia, la respuesta se esfuerza por eliminar del cuerpo los antígenos blanco y mientras esto no ocurre o el paciente no muere, existe un estado crónico de infiltración en los tejidos en que se expresan los antígenos blanco. Esto interfiere gravemente en el funcionamiento tisular. Aunque los mecanismos reguladores del sistema inmunitario reaccionan a la situación y pueden dar alivio temporal entre episodios de enfermedad, las enfermedades autoinmunitarias rara vez se resuelven o curan. Son enfermedades crónicas en las cuales la respuesta inmunitaria permanece suspendida en su fase destructiva y nunca alcanza la de reconstrucción.

13-3

Los mecanismos efectores de la autoinmunidad son parecidos a los que causan las reacciones de hipersensibilidad

Como las reacciones de hipersensibilidad descritas en el capítulo 12, las enfermedades autoinmunitarias pueden clasificarse conforme al tipo de mecanismo efector autoinmunitario que causa el trastorno (figura 13-2). Tres tipos de enfermedades autoinmunitarias corresponden a las hipersensibilidades tipos II, III y IV; no existen enfermedades autoinmunitarias causadas por IgE, la fuente de las reacciones de hipersensibilidad tipo I. Las enfermedades autoinmunitarias correspondientes a la hipersensibilidad tipo II (véase la sección 12-17) son causadas por anticuerpos dirigidos contra componentes de las superficies celulares de la matriz extracelular; las correspondientes a la hipersensibilidad tipo III (véase la sección 12-19) son causadas por inmunocomplejos solubles depositados en tejidos; las correspondientes a la hipersensibilidad tipo IV (véase la sección 12-22) se deben a linfocitos T efectores. En la figura 13-2 se describen enfermedades autoinmunitarias de los tres tipos. La autoinmunidad correspondiente a la reacción de hipersensibilidad tipo II con frecuencia se dirige contra células sanguíneas. En la anemia hemolítica autoinmune, los anticuerpos IgG e IgM se unen a componentes de la superficie del eritrocito, donde activan el complemento por la vía clásica, con lo cual inducen la destrucción de eritrocitos. La activación completa de la vía clásica causa la formación del complejo de ataque a membrana y hemólisis (la lisis de eritrocitos). De manera alternativa, los eritrocitos cubiertos de anticuerpo y C3b son eliminados de la circulación, principalmente por receptores de Fc y de complemento en la superficie de fagocitos en el bazo (figura 13-3). Todos los mecanismos llevan a un decremento del recuento de eritrocitos. Este trastorno se denomina anemia, un término derivado del griego que significa “sin sangre”. Los leucocitos también pueden ser un blanco de autoanticuerpos y activación del complemento. Dado que las células nucleadas son menos susceptibles que los eritrocitos a la lisis mediada por complemento, el principal efecto de la activación del complemento es facilitar la eliminación mediada por fagocitos de glóbulos blanco sen el bazo. Los pacientes que desarrollan anticuerpos contra antígenos de la superficie de los neutrófilos presentan menores cifras de neutrófilos circulantes, un estado llamado neutropenia. Sin embargo, las células sanguíneas que tienen anticuerpo y complemento unidos siguen siendo capaces de funcionar, por lo que un tratamiento usado para pacientes con autoinmunidad crónica contra células sanguíneas es la esplenectomía, la cual reduce el ritmo al que las células opsonizadas se eliminan de la sangre. Las respuestas de anticuerpos a componentes de la matriz extracelular son poco comunes pero pueden ser muy destructivas cuando ocurren. En el síndrome de Goodpasture, se forma IgG contra la cadena α3 del colágeno tipo IV, que es el que se encuentra en las membranas basales de todo el cuerpo. Los anticuerpos se depositan a lo largo de las membranas basales de los glomérulos y los túbulos renales, e inducen una respuesta inflamatoria en el tejido renal (figura 13-4). Estas membranas basales son una parte esencial del mecanismo de filtración sanguínea del riñón y, a medida que se acumulan IgG y células inflamatorias, el funcionamiento renal se deteriora de manera progresiva, lo que provoca insuficiencia renal y la muerte si no se trata.

405

406

Capítulo 13: Daño de tejidos sanos por la inmunorrespuesta

Enfermedad autoinmunitaria

Autoantígeno

Consecuencia

Anticuerpo contra antígenos de superficie celular o de la matriz (tipo II)

Antígenos de grupo sanguíneo Rh, antígeno I

Destrucción de eritrocitos por complemento y fagocitos, anemia

Púrpura trombocitopénica autoinmune

Integrina plaquetaria gpIIb:IIIa

Sangrado anormal

Síndrome de Goodpasture

Dominio no colagenoso del colágeno de la membrana basal tipo IV

Glomerulonefritis, hemorragia pulmonar

Cadherina epidérmica

Ampollas cutáneas

Fiebre reumática aguda

Antígenos de la pared celular estreptocócica. Los anticuerpos experimentan reacción cruzada con músculo cardiaco

Artritis, miocarditis, cicatrización tardía de válvulas cardiacas

Enfermedad de Graves

Receptor de hormona estimulante del tiroides

Hipertiroidismo

Miastenia gravis

Receptor de acetilcolina

Debilidad progresiva

Receptor de insulina (antagonista)

Hiperglucemia, cetoacidosis

Receptor de insulina (agonista)

Hipoglucemia

Anemia hemolítica autoinmune

Pénfigo vulgar

Diabetes tipo 2 (diabetes insulinorresistente) Hipoglucemia

Enfermedad por inmunocomplejos (tipo III)

Endocarditis bacteriana subaguda Crioglobulinemia esencial mixta

Lupus eritematoso sistémico

Antígeno bacteriano

Glomerulonefritis

Complejos factor reumatoide:IgG (con o sin antígenos de hepatitis C)

Vasculitis sistémica

DNA, histonas, ribosomas, snRNP, scRNP

Glomerulonefritis, vasculitis, artritis

Enfermedad mediada por linfocitos T (tipo IV)

Diabetes tipo 1 (diabetes mellitus insulinodependiente)

Antígeno de células β pancreáticas

Destrucción de células β

Artritis reumatoide

Antígeno desconocido de articulaciones sinoviales

Inflamación y destrucción de articulaciones

Esclerosis múltiple

Proteína básica mielínica, proteína proteolipídica

Degeneración encefálica. Parálisis

El tratamiento implica el intercambio de plasma (plasmaféresis) para eliminar los anticuerpos existentes, y fármacos inmunosupresores para prevenir la formación de otros nuevos. Aunque se depositan autoanticuerpos en las membranas basales de otros órganos, el filtrado a presión de la sangre por los glomérulos renales es la función vital más sensible a sus efectos. De hecho, el daño renal por el sistema inmunitario es responsable de la cuarta parte de todos los casos de insuficiencia renal de fase terminal. La glomerulonefritis también puede ser consecuencia de enfermedades autoinmunitarias que producen inmunocomplejos solubles, como en las reacciones de hipersensibilidad tipo III.

Figura 13.2 Una selección de enfermedades autoinmunitarias, los síntomas que producen y los autoantígenos relacionados con la inmunorrespuesta. Las enfermedades autoinmunitarias se clasifican en los tipos II, III y IV porque sus efectos nocivos para los tejidos son similares a los de las reacciones de hipersensibilidad tipos II, III y IV (véase el capítulo 12). snRNP, ribonucleoproteína nuclear pequeña; scRNP, ribonucleoproteína citoplásmica pequeña.

407

Enfermedades autoinmunitarias

Los eritrocitos se unen a autoanticuerpos antieritrocíticos

Figura 13.3 Tres mecanismos destruyen eritrocitos en la anemia hemolítica autoinmunitaria.

E

Células FcR+ en el bazo

Activación del complemento y células CR1+ en el bazo

Activación del complemento y hemólisis intravascular

Fagocitosis y destrucción de eritrocitos

Fagocitosis y destrucción de eritrocitos

Lisis y destrucción de eritrocitos

En la enfermedad denominada Lupus Eritematoso Sistémico (LES), La IgG producida contra macromoléculas intracelulares comunes forma complejos solubles con esos autoantígenos cuando se liberan de células dañadas. La glomerulonefritis causada por el depósito de los inmunocomplejos en los capilares sanguíneos de los glomérulos renales puede provocar la muerte. La inmunidad mediada por linfocitos T del tipo visto en las reacciones de hipersensibilidad tipo IV es responsable del daño causado al páncreas en la diabetes tipo 1 (también llamada diabetes mellitus insulinodependiente o DMID), a las anticulaciones en la artritis reumatoide y al encéfalo en la esclerosis múltiple. Estas tres enfermedades, así como el LES, se describirán con más detalle en secciones posteriores.

13-4

Las glándulas endocrinas contienen células especializadas que son blancos de la autoinmunidad específica de órgano

Las propiedades características de las glándulas endocrinas las hacen particularmente susceptibles al daño por enfermedad autoinmunitaria. Primero, la síntesis de una glándula endocrina –la síntesis y secreción de una hormona específica– implica proteínas específicas de tejido que no se expresan en otras células o tejidos. En segundo lugar, dado que secretan sus hormonas en la sangre, los tejidos endocrinos están bien vascularizados, lo que facilita interacciones con células y molécuFigura 13.4 Autoanticuerpos específicos para colágeno tipo IV reaccionan contra las membranas basales de los glomérulos renales, causando el síndrome de Goodpasture. Ambos recuadros muestran cortes de un corpúsculo renal en biopsias seriadas de un paciente con síndrome de Goodpasture. Recuadro a, glomérulo teñido para depósito de IgG por inmunofluorescencia. Se deposita anticuerpo contra la membrana basal glomerular de manera lineal (tinción en verde) a lo largo de dicha membrana. El autoanticuerpo causa la activación local de células que portan receptores de Fc, la activación del complemento, y el ingreso de neutrófilos. Recuadro b, la tinción con hematoxilina y eosina de un corte a través de un corpúsculo renal muestra que el glomérulo es comprimido por la formación de una luna creciente (C) de células nucleares en proliferación dentro de la cápsula de Bowman (B) y que ocurre el ingreso de neutrófilos (N) en el penacho glomerular. Micrografías cortesía de M. Thompson y D. Evans.

a

C

N b

B

408

Capítulo 13: Daño de tejidos sanos por la inmunorrespuesta

las del sistema inmunitario. La pérdida de la función endocrina tiene drásticos efectos sistémicos, que causan enfermedad grave y en algunos casos la muerte. Cada enfermedad autoinmunitaria de tejido endocrino se debe a trastorno funcional de un solo tipo de célula epitelial dentro de una glándula endocrina (figura 13-5). Por ello tales enfermedades se denominan enfermedades inmunitarias específicas de órgano. A fin de ilustrar este principio, en las cuatro secciones siguientes se considerarán enfermedades autoinmunitarias del tiroides y de los islotes de Langerhans en el páncreas.

13-5

Las enfermedades autoinmunitarias del tiroides pueden causar producción deficiente o excesiva de hormonas tiroideas

La glándula tiroides regula la tasa metabólica basal del cuerpo a través de la secreción de dos hormonas relacionadas entre sí, triyodotironina y tetrayodotironina (tiroxina). Estos pequeños derivados yodados del aminoácido tirosina se producen de una manera compleja. Las células epiteliales del tiroides producen una gran glucoproteína llamada tiroglobulina, que se almacena dentro de folículos formados por la disposición esférica de células tiroideas. Estas células se especializan en captar yodo, el cual utilizan para yodar los residuos tirosina (y formar enlaces cruzados con ellos) de la tiroglobulina almacenada. Cuando se requiere un mayor metabolismo celular, por ejemplo cuando disminuye la temperatura externa, señales del sistema nervioso inducen a la hipófisis –otra glándula endocrina– a secretar hormona estimulante del tiroides (TSH). Receptores de superficie de las células tiroideas fijan TSH, lo cual induce la endocitosis de tiroglobulina yodada y la liberación de hormonas tiroideas por degradación proteolítica de la proteína. Cuando la concentración sanguínea de hormonas tiroideas aumenta, actúa por realimentación en la hipófisis, donde inhibe la ulterior liberación de TSH (figura 13-6).

Enfermedades autoinmunitarias de glándulas endocrinas

Tiroides

Tiroiditis de Hashimoto Enfermedad de Graves Tiroiditis subaguda Hipotiroidismo idiopático

Islotes de Langerhans (páncreas)

Diabetes tipo 1 (diabetes insulinodependiente, diabetes de inicio juvenil) Diabetes tipo 2 (diabetes insulinorresistente, diabetes de inicio en el adulto)

Glándula suprarrenal

Enfermedad de Addison

Figura 13.5 Enfermedades autoinmunitarias de glándulas endocrinas.

Las proteínas tiroglobulina, peroxidasa tiroidea, receptor de TSH y transportador de yoduro tiroideo sólo se expresan en las células tiroideas. Se han detectado respuestas inmunitarias a todos estos autoantígenos en la enfermedad tiroidea autoinmunitaria.

Estimulación por TSH y liberación de hormonas tiroideas

Síntesis y almacenamiento de tiroglobulina

Hipófisis

TSH Receptor de TSH Hormonas tiroideas (T3 y T4)

I

Célula epitelial tiroidea Folículo tiroideo

I I

I I Tiroglobulina

I La estimulación por anticuerpo antirreceptor de TSH causa la enfermedad de Graves

I

I

I

I I

I

Tiroglobulina yodada

I

I

I Anticuerpo antirreceptor de TSH

Figura 13.6 Los anticuerpos contra el receptor de TSH causan la sobreproducción de hormonas tiroideas en la enfermedad de Graves. El diagrama muestra un folículo tiroideo rodeado por células epiteliales. La mitad izquierda de la figura ilustra la captación de yoduro (círculos verdes), la yodación de la tiroglobulina y su almacenamiento en el folículo en ocasiones en que no se requiere de hormonas tiroideas. La mitad superior derecha de la figura muestra lo que ocurre cuando se requiere de hormonas tiroideas. La hormona estimulante del tiroides (TSH) procedente de la hipófisis induce la endocitosis y degradación de la tiroglobulina yodada, lo cual libera las hormonas tiroideas triyodotironina (T3) y tiroxina (T4). Además de sus efectos en el metabolismo, T3 y T4 señalizan a la hipófisis que suspenda la liberación de TSH. Abajo a la derecha se ilustra la situación en la enfermedad de Graves. Los autoanticuerpos, que están presentes todo el tiempo, se unen al receptor de TSH de las células tiroideas, imitan la acción de la TSH e inducen la síntesis y liberación continuas de hormonas tiroideas. En pacientes con enfermedad de Graves, la producción de hormonas tiroideas se hace independiente de la presencia de TSH.

Enfermedades autoinmunitarias

409

Sin embargo, los síntomas de enfermedad causados por diferentes tipos de autoinmunidad a antígenos tiroideos son muy distintos. Algunos trastornos causan pérdida de hormonas tiroideas; otros incrementan su producción. En la enfermedad de Graves, la respuesta de autoinmunidad se concentra en la producción de anticuerpo, y los síntomas son causados por anticuerpos que se unen al receptor de TSH. Al imitar el ligando natural, los anticuerpos unidos causan una sobreproducción crónica de hormonas tiroideas que es independiente de la regulación por TSH e insensible a las necesidades metabólicas del cuerpo (véase la figura 13-6). Este hipertiroidismo causa intolerancia al calor, nerviosismo, irritabilidad, humedad y calor de la piel, pérdida de peso y crecimiento del tiroides. Otros aspectos de la enfermedad de Graves son protrusión de los ojos y una mirada característica, síntomas debidos a la unión de autoanticuerpos que reaccionan con los músculos oculares. La respuesta autoinmunitaria en la enfermedad de Graves está sesgada hacia una reacción Th2 CD4. En la tiroiditis crónica, también llamada enfermedad de Hashimoto, el tiroides pierde la capacidad de producir hormonas tiroideas. Al parecer este trastorno implica una respuesta Th1 CD4, y se producen tanto anticuerpos como linfocitos T efectores específicos para antígenos tiroideos. La tiroides es infiltrado por linfocitos, que causan destrucción progresiva del tejido tiroideo normal. En comparación, en la enfermedad de Graves hay menos linfocitos infiltrantes y relativamente poca destrucción tisular. Los pacientes con enfermedad de Hashimoto se tornan hipotiroideos, y con el tiempo son incapaces de producir hormona tiroidea. El tratamiento de la enfermedad de Hashimoto es la terapia de reposición con hormonas tiroideas sintéticas que se toman diariamente por vía oral. Para la enfermedad de Graves el tratamiento a corto plazo es la istración de fármacos que inhiben el funcionamiento tiroideo. El tratamiento a largo plazo es la extirpación quirúrgica del tiroides, o su destrucción por captación del radioisótopo 131I, seguido de dosis diarias de hormonas tiroideas.

13-6

Puede formarse tejido linfoide ectópico en sitios inflamados por enfermedad autoinmunitaria

Una característica distintiva de la enfermedad de Hashimoto es que las células del sistema inmunitario que infiltran el tiroides se organizan en estructuras que en lo anatómico recuerdan la microestructura común de los órganos linfoides secundarios (figura 13-7). Contienen zonas de linfocitos T y de linfocitos B, células dendríticas, células dendríticas foliculares, y macrófagos. Estas estructuras se denominan tejidos linfoides ectópicos u órganos linfoides terciarios; el proceso por el cual se forman, llamado neogénesis linfática, se asemeja a la formación de tejidos linfoides secundarios y de modo similar es impulsado por linfotoxina (LT) (véase la sección 6-14). A diferencia de los tejidos linfoides secundarios, el tejido linfoide ectópico no está encapsulado, carece de linfáticos, y está expuesto al ambiente inflamatorio causado por la respuesta autoinmunitaria. Los tejidos linfoides ectópicos también se parecen funcionalmente a los tejidos linfoides secundarios. Dentro de ellos, los linfocitos B y T pueden ser estimulados por antígeno a producir células efectoras, y los linfocitos B experimentan hipermutación somática y cambio de isotipo.

Figura 13.7 Tiroiditis de Hashimoto. En una glándula tiroides sana las células epiteliales forman folículos esféricos que contienen tiroglobulina (recuadro a). En pacientes con tiroiditis de Hashimoto el tiroides se infiltra de linfocitos, que destruyen la arquitectura normal de la glándula y pueden organizarse en estructuras parecidas a tejido linfático secundario (recuadro b), como se ilustra en forma esquemática a la derecha. Cortesía de Yasodha Natkunam.

Tejido tiroideo VES Tejido linfoide ectópico

a

b

Zona de linfocitos T

Zona de linfocitos B

Zona del manto Zona clara Zona oscura

410

Capítulo 13: Daño de tejidos sanos por la inmunorrespuesta

También se forma tejido linfoide ectópico en otras enfermedades autoinmunitarias, como artritis reumatoide, enfermedad de Graves y esclerosis múltiple, pero con menos regularidad que en la enfermedad de Hashimoto. Asimismo, se forma tejido linfoide ectópico en tejidos con infección crónica por un patógeno, por ejemplo en el hígado durante la hepatitis C crónica. En el capítulo 10 se vio que los tejidos linfoides secundarios del intestino se ubican cerca de los sitios de congregación masiva de microorganismos; la formación de tejido linfoide ectópico puede ser una estrategia similar que permite amplificar la respuesta a una infección persistente. Para un tejido que sostiene una respuesta autoinmunitaria esta estrategia sólo puede exacerbar la enfermedad.

13-7

La transferencia de una enfermedad autoinmunitaria por efectores inmunitarios puede revelar la causa

Un objetivo central del estudio de las enfermedades autoinmunitarias es la identificación de los autoantígenos y mecanismos efectores responsables. Ésta no es una tarea sencilla. Un problema es que diversos tipos de autoinmunidad son demostrables en personas sanas; otro es que una vez que ha comenzado la destrucción de células y tejidos, esto a menudo inicia más respuestas autoinmunitarias que son consecuencias y no causas de la enfermedad. Las enfermedades autoinmunitarias causadas por funciones efectoras mediadas por anticuerpo se definen más fácilmente que las causadas por linfocitos T efectores, porque la transferencia de autoanticuerpo de un paciente a otra persona o a un animal de laboratorio basta para inducir la enfermedad. Las embarazadas transportan moléculas de IgG, pero no linfocitos, a través de la placenta hacia la circulación fetal (véase sección 9-14). Si la madre tiene una enfermedad autoinmunitaria mediada por anticuerpo, como la enfermedad de Graves, el bebé nacerá con los síntomas de la enfermedad. A medida que el bebé crece y la IgG materna en su circulación se degrada, los síntomas de la enfermedad ceden de modo gradual. En el caso de enfermedades que podrían afectar el crecimiento del bebé, el tratamiento implica la eliminación del anticuerpo de la circulación mediante reposición total del plasma sanguíneo (figura 13-8). Cuando a ratas sanas se les inyecta suero de pacientes con enfermedad de Graves, comienzan a producir cantidades excesivas de hormonas tiroideas y presentan síntomas de dicha enfermedad. En el pasado, tales ensayos de laboratorio se empleaban para el diagnóstico inmunológico de enfermedad de Graves. Este enfoque de animal completo ha sido superado por ensayos en los que se utiliza una línea cultivada de células tiroideas de rata. A los cultivos de células tiroideas se agregan fracciones de IgG obtenidas del plasma del paciente, y se valora su capacidad de causar

Una madre con enfermedad de Graves produce anticuerpos antiTSHR

Durante el embarazo, los anticuerpos cruzan la placenta hacia el feto

Figura 13.8 Los signos y síntomas temporales de enfermedades autoinmunitarias mediadas por anticuerpo pueden transferirse

El neonato también sufre la enfermedad de Graves

Mediante plasmaféresis se eliminan los anticuerpos antiTSHR y se cura la enfermedad del lactante

de madres afectadas a sus neonatos. TSHR, receptor de hormona estimulante del tiroides.

Enfermedades autoinmunitarias

la activación y proliferación celulares midiendo la producción de AMP cíclico y la síntesis de DNA, respectivamente. Un ensayo complementario determina si anticuerpos de plasma de un paciente compiten con la TSH por unirse con el receptor de TSH de membranas tiroideas aisladas de cerdos. Dado que los linfocitos no pueden pasar de la sangre materna a la circulación fetal, los hijos de madres que tienen enfermedades autoinmunitarias mediadas por linfocitos T no presentan síntomas de enfermedad. Por tanto, las observaciones realizadas durante el embarazo no dan información sobre el cometido de linfocitos T efectores en la enfermedad autoinmunitaria humana; ello tampoco ocurre en experimentos en los cuales se transfieren linfocitos T de los pacientes a animales de laboratorio. Tales experimentos no funcionan porque los linfocitos T humanos no son capaces de reconocer antígenos presentados por las moléculas MHC de la mayoría de las demás especies. Sólo en modelos de enfermedad autoinmunitaria en cepas endogámicas de roedores ha sido posible transferir enfermedad con linfocitos T y demostrar que éstos causan el trastorno.

13-8

La diabetes tipo 1 es causada por la destrucción selectiva de células productoras de insulina en el páncreas

El páncreas secreta insulina en respuesta a un aumento de la concentración sanguínea de glucosa después de una comida. Al unirse a receptores de superficie, la insulina estimula las células corporales para que capten glucosa y la incorporen en carbohidratos y grasas. La diabetes tipo 1, también llamada diabetes mellitus insulinodependiente (DMID) o diabetes mellitus de inicio en la juventud, es causada por la destrucción autoinmunitaria selectiva de células productoras de insulina del páncreas. Dado que la insulina es un regulador importante del metabolismo celular, es esencial para el crecimiento y desarrollo normales de los niños. Los síntomas de enfermedad suelen manifestarse en la niñez o la adolescencia, y avanzan con rapidez a coma y la muerte si no se tratan. La diabetes tipo 1 afecta principalmente poblaciones de origen europeo, en las cuales una persona de cada 300 está afectada. Esta distribución, y el impacto de la enfermedad en niños pequeños, ha hecho de la diabetes tipo 1 un blanco importante de investigación en los países de Europa occidental, EUA y Australia. Dispersos en el tejido exocrino del páncreas se encuentran los islotes de Langerhans, pequeños cúmulos de células endocrinas que producen las hormonas insulina, glucagón y somatostatina. El páncreas contiene alrededor de medio millón de islotes, cada uno consistente en unos pocos cientos de células. Cada célula de los islotes está programada para producir una sola hormona: las células α producen glucagón, las células β insulina, y las células δ somatostatina. En pacientes con diabetes tipo 1 se producen respuestas de anticuerpos y linfocitos T contra insulina, ácido glutámico descarboxilasa y otras proteínas especializadas de la célula β pancreática. Sigue siendo incierto cuál de estas respuestas causa la enfermedad. Se piensa que linfocitos T CD8 específicos para algunos antígenos peptídicos exclusivos de las células β median la destrucción de células β, reduciendo de modo gradual el número de células secretoras de insulina. Los islotes individuales se infiltran sucesivamente de linfocitos, un proceso llamado insulitis. Las células β comprenden alrededor de dos tercios de las células de los islotes; al morir, la arquitectura del islote degenera. Una persona sana tiene alrededor de 108 células β, que aportan una capacidad de producir insulina mucho mayor que la que el cuerpo necesita. Este exceso, y la lentitud de la destrucción de células β, significan que los síntomas de la enfermedad no se manifiestan sino hasta años después del inicio de la respuesta autoinmunitaria. La enfermedad comienza cuando hay células β insuficientes para aportar la insulina que se requiere para controlar la concentración sanguínea de glucosa (figura 13-9). El tratamiento habitual para los pacientes con diabetes tipo 1 es la inyección diaria de insulina purificada de páncreas de cerdos o bovinos. Debido a diferencias en la secuencia de aminoácidos entre las insulinas humanas y de animales, algunos pa-

411

412

Capítulo 13: Daño de tejidos sanos por la inmunorrespuesta

Islote Islote

a

b

cientes desarrollan una respuesta inmunitaria a la insulina de origen animal. Los anticuerpos que esas personas producen pueden tener dos efectos adversos cuando se unen a insulina: reducen la actividad de la insulina y forman inmunocomplejos solubles capaces de causar más daño tisular y enfermedad del suero (véase la figura 12-33). La insulina recombinante humana producida en el laboratorio a partir del gen de la insulina clonado se prescribe a pacientes que producen anticuerpos contra las insulinas de origen animal.

13-9

Figura 13.9 Comparación de cortes histológicos del páncreas de una persona sana y de un paciente con diabetes tipo 1. El recuadro a es la micrografía de un corte a través de un páncreas humano sano, con un único islote (la zona de tinción clara bien delimitada en el centro). El islote está formado por células productoras de hormonas, incluidas las células β, que producen insulina. El recuadro b es la micrografía de un islote pancreático de un paciente con inicio agudo de diabetes tipo 1. El islote presenta insulitis, la infiltración de linfocitos desde la periferia hacia el centro. Los linfocitos son los cúmulos de células con núcleos de tinción oscura. Ambos cortes están teñidos con hematoxilina y eosina; amplificación ⫻ 250. Micrografías cortesía de G. Klöppel.

Los anticuerpos contra componentes comunes de las células humanas pueden causar enfermedad autoinmunitaria sistémica

Hasta aquí, este capítulo se ha concentrado en enfermedades en las cuales un solo tipo de célula es el blanco del ataque inmunitario. En el otro extremo del espectro está el lupus eritematoso sistémico (LES), una enfermedad en la cual la respuesta autoinmunitaria se dirige contra autoantígenos presentes casi en cada célula del cuerpo. El LES es un ejemplo de enfermedad autoinmunitaria sistémica. Son característicos del LES los anticuerpos IgG circulantes específicos para constituyentes de superficies celulares, citoplasma y núcleo, incluidos ácidos nucleicos y partículas de nucleoproteína. La unión de autoanticuerpos contra componentes de la superficie celular inicia reacciones inflamatorias que causan destrucción de células y tejidos. A su vez, estos procesos liberan antígenos celulares solubles que forman inmunocomplejos solubles. Al depositarse en vasos sanguíneos, riñones, articulaciones y otros tejidos, tales complejos pueden iniciar más reacciones inflamatorias (figura 13-10). Todo esto proporciona un ambiente alterado en el cual el sistema inmunitario es estimulado cada vez más para reaccionar a componentes propios comunes. Por tanto, el LES es una enfermedad inflamatoria crónica que puede afectar todos los tejidos del cuerpo. La enfermedad suele seguir un curso en

Depósito proteínico denso

N

a

b

Figura 13.10 Depósito de inmunocomplejos en los glomérulos renales en el lupus eritematoso sistémico (LES). El recuadro a es un corte a través de un glomérulo de un paciente con LES. El depósito de inmunocomplejos causa engrosamiento de la membrana basal (B). En el recuadro b, un corte renal similar está teñido con anticuerpos antiinmunoglobulina fluorescentes, lo cual revela la presencia de inmunoglobulina en los depósitos de

c la membrana basal. El recuadro c es una micrografía electrónica de parte de un glomérulo. Se observan depósitos proteínicos densos entre la membrana basal glomerular y las células del epitelio renal. También hay neutrófilos (N), atraídos por los inmunocomplejos depositados. Micrografías cortesía de H.T. Cook y M. Kashgarian.

Enfermedades autoinmunitarias

413

el cual brotes de inflamación intensa alternan con periodos de relativa calma. Para pacientes individuales el curso de la enfermedad es muy variable, tanto en su gravedad como en los órganos y tejidos afectados. Muchos pacientes con LES finalmente mueren a causa de la enfermedad por falla de órganos vitales como riñones o encéfalo. El lupus eritematoso sistémico se describió inicialmente como “lupus eritematoso” debido al exantema cutáneo (eritema) en forma de mariposa que puede ocurrir en la cara y darle el aspecto de la cabeza de un lobo (lupus en latín) (figura 13-11). El exantema es causado por el depósito de inmunocomplejos en la piel y es similar al que resulta de una reacción de hipersensibilidad tipo III (véase la figura 12-33). Un mayor estudio de la enfermedad reveló su naturaleza sistémica, por lo que se agregó la palabra “sistémico” al nombre. El LES es particularmente común en mujeres de origen africano o asiático, entre las cuales una de cada 500 tiene la enfermedad. Aún se desconocen los factores que desencadenan la autoinmunidad que conduce al LES. Sin embargo, es posible que sean simples en comparación con las complejas autoinmunidad e inflamación que se desarrollan durante el transcurso de la enfermedad. El LES es una enfermedad en la cual las reacciones indeseables de la autoinmunidad estimulan más autoinmunidad que puede colocar al sistema inmunitario en un camino de destrucción descontrolada.

13-10 La mayoría de las enfermedades reumáticas son causadas por autoinmunidad Un sitio comúnmente afectado en el LES son las articulaciones, donde el depósito de inmunocomplejos causa inflamación y artritis. Más de 90% de los pacientes con LES sufren de artritis, y a menudo ésta es el primer síntoma que se advierte. El LES es una de varias enfermedades reumáticas, casi todas las cuales son de naturaleza autoinmunitaria (figura 13-12).

Figura 13.11 Exantema facial característico del lupus eritematoso sistémico. Aunque este exantema en forma de mariposa se utilizó al principio para reconocer la enfermedad, sólo se observa en una proporción de los pacientes que tienen el trastorno cuando se define de manera inmunológica. Fotografía cortesía de M. Walport.

La artritis reumatoide es la más común de las enfermedades reumáticas, y afecta 1 a 3% de la población estadounidense; las mujeres superan a los varones a razón de tres a uno. La enfermedad implica inflamación crónica y episódica de las articulaciones (figura 13-13), por lo común a partir de los 20 a 40 años de edad. En 80% de los pacientes con artritis reumatoide ocurre estimulación de linfocitos B que producen anticuerpos IgM, IgG e IgA específicos para la región Fc de la IgG humana. Factor reumatoide es el nombre dado a estos autoanticuerpos antiinmunoglobulina. En las articulaciones afectadas por artritis reumatoide ocurre la infiltración de leucocitos hacia la membrana sinovial articular; ese infiltrado consta de linfocitos T CD4 y CD8, linfocitos B, linfoblastos, células plasmáticas, neutrófilos y macrófagos. Entre éstos hay células plasmáticas que producen factor reumatoide. Las prostaglandinas y los leucotrienos producidos por células inflamatorias son mediadores importantes de la inflamación. Además, los neutrófilos liberan enzimas lisosómicas en el espacio sinovial, lo que causa daño tisular y proliferación de la membrana. Las células dendríticas activan linfocitos T CD4 autoinmunitarios, que a su vez activan macrófagos, los cuales se acumulan en la membrana sinovial inflamada; dichos linfocitos T también se activan a través de la secreción de citocinas proinflamatorias como TNF-α. IL-1, IL-6 e IL-7 convocan más células efectoras a las articulaciones, todas las cuales contribuyen a la erosión tisular. Proteinasas y colagenasas producidas por células inflamatorias en la articulación también pueden dañar el cartílago y las estructuras de sostén como ligamentos, tendones y con el tiempo los huesos.

13-11 La artritis reumatoide puede tratarse con anticuerpos monoclonales que atacan TNF-α o linfocitos B La artritis reumatoide es una enfermedad crónica, dolorosa y debilitante, y los pacientes a menudo la sufren durante varias décadas de su vida. El tratamiento suele consistir en una combinación de fisioterapia y medicamentos antiinflamatorios e inmunosupresores. Dos terapias desarrolladas hace poco contra diferentes aspec-

Enfermedades reumáticas causadas por autoinmunidad Lupus eritematoso sistémico (LES) Artritis reumatoide Artritis juvenil Síndrome de Sjögren Esclerodermia (esclerosis sistémica progresiva) Polimiositis-dermatomiositis Enfermedad de Behçet Espondilitis anquilosante Síndrome de Reiter Artritis psoriásica Figura 13.12 Las enfermedades reumáticas son de naturaleza autoinmunitaria.

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Capítulo 13: Daño de tejidos sanos por la inmunorrespuesta

tos de la enfermedad han aliviado con éxito los síntomas de la artritis, y en unos pocos casos la han curado. En el primer enfoque el paciente recibe una infusión de un anticuerpo monoclonal antiTNF-α. Este anticuerpo quimérico, llamado infliximab, elimina la citocina y reduce la inflamación según lo aconseje la concentración sanguínea de proteína C reactiva. También reduce la inflamación articular y el dolor (figura 13-14). En la segunda estrategia se ha usado el anticuerpo monoclonal antiCD20 rituximab, para agotar los linfocitos B en pacientes con artritis reumatoide. Este tratamiento, que destruye linfocitos B a través del mecanismo de citotoxicidad dependiente de anticuerpo (ADCC; véase la sección 9-23) (figura 13-15), reduce en 98% el número de linfocitos B circulantes y proporciona algún beneficio a alrededor de 80% de los pacientes y un beneficio importante a alrededor de 50%, lo cual constituye una tasa de éxito comparable a la obtenida con antiTNF-α. El descubrimiento del factor reumatoide condujo a la idea de que la artritis reumatoide era una enfermedad mediada por anticuerpos. Las observaciones ulteriores de que 20% de los pacientes con artritis reumatoide típica carecen de factor reumatoide y que ésta es también una característica de otras enfermedades (por ejemplo, se encuentra en 30% de los pacientes con LES) desafiaron esta teoría. La correlación posterior de la artritis reumatoide con alotipos específicos de HLA clase II favoreció la hipótesis de que la causa de la enfermedad eran linfocitos T CD4 efectores. El fracaso de las terapias dirigidas contra linfocitos T para influir en el curso de la artritis reumatoide y el éxito del agotamiento de linfocitos B vuelve a poner la pelota en el lado de la cancha correspondiente a los linfocitos B. Se exploran tanto terapias antiTNF-α como antiCD20 en otras enfermedades autoinmunitarias, y están siendo promisorias. A medida que estas terapias se usan más extensamente, se están haciendo más evidentes sus efectos secundarios, como menor resistencia a la infección.

Figura 13.13 Articulaciones inflamadas en la mano de un paciente con artritis reumatoide. Cortesía de J. Cush.

13-12 Esclerosis múltiple y miastenia grave son enfermedades autoinmunitarias del sistema nervioso En la esclerosis múltiple, una respuesta autoinmunitaria contra la vaina de mielina de las células nerviosas produce placas escleróticas de tejido desmielinizado en la materia blanca del sistema nervioso central. Las placas se advierten con facilidad por resonancia magnética. Entre los síntomas de la enfermedad se incluyen debilidad motora, deterioro visual, falta de coordinación y espasticidad. Los efectos de la esclerosis múltiple son muy variables. Puede asumir un avance progresivo, o conllevar ataques agudos de exacerbación de la enfermedad seguidos por periodos de recuperación gradual. La incidencia de la esclerosis múltiple alcanza el valor de 1 a

Recuento de articulaciones inflamadas

CRP (mg/L)

60 50

Placebo

40 30 antiTNF-α

20 10 0 0

1

2

3

4 Semana

Puntaje subjetivo de dolor

30

7

Puntaje de dolor (0 a 10)

70

Recuento de articulaciones inflamadas (0 a 58)

Proteína C reactiva (CRP)

Placebo 20

10 antiTNF-α

Placebo

6 5 4 3

antiTNF-α

2 1

0

0 0

Figura 13.14 Efectos del tratamiento de la artritis reumatoide con anticuerpo antiTNF-α. Para cada parámetro medido (concentración de proteína C reactiva, inflamación articular y dolor), los valores para pacientes que recibieron placebo se

1

2

3

4 Semana

0

1

2

3

4 Semana

ilustran mediante la curva azul, y los valores para pacientes tratados con anticuerpo antiTNF-α se representan con la curva roja.

Enfermedades autoinmunitarias

Lisis de linfocitos B por células NK y el anticuerpo antiCD20 terapéutico rituximab

Destrucción Célula NK

Linfocito B

FcγRIII

415

Figura 13.15 Destrucción de linfocitos B por anticuerpo antiCD20 y células NK. Los pacientes con artritis reumatoide se tratan con el anticuerpo monoclonal antiCD20 rituximab (en púrpura oscuro). El anticuerpo se une a la molécula CD20 (en púrpura claro) en la superficie de los linfocitos B. La región Fc del anticuerpo se une al receptor FcγRIII en los linfocitos NK, con lo que activa la célula NK, que entonces destruye el linfocito B. Éste es un ejemplo de citotoxicidad celular dependiente de anticuerpo (ADCC).

CD20

1,000 en algunas poblaciones, con inicio frecuente entre los 25 y 35 años de edad. En casos extremos causa discapacidad grave o la muerte en unos pocos años. En contraste, algunos pacientes con enfermedad leve funcionan bien, con escaso impedimento neurológico. Los linfocitos Th1 CD4 activados y el interferón γ (IFN-γ) que secretan son los efectores implicados en la esclerosis múltiple. Estas células abundan en la sangre y el líquido cefalorraquídeo. Los macrófagos activados presentes en las placas escleróticas liberan proteasas y citocinas, que son la causa directa de la desmielinización. El efecto del IFN-γ se demostró de manera muy clara en un ensayo clínico con esta citocina como posible tratamiento; trágicamente, la enfermedad empeoró en los pacientes tratados con IFN-γ. En 90% de los pacientes con esclerosis múltiple las placas escleróticas contienen células plasmáticas que secretan IgG oligoclonal en el líquido cefalorraquídeo. Se piensa que en la esclerosis múltiple los autoantígenos son proteínas estructurales de la mielina, como proteína básica de mielina, proteína proteolipídica y glucoproteína oligodendrocítica de mielina. La inyección subcutánea regular de IFN-β1 reduce la incidencia de ataques de enfermedad y la aparición de placas. Se emplean dosis altas de fármacos inmunosupresores para reducir la gravedad de los episodios del trastorno. La miastenia gravis es una enfermedad autoinmunitaria en la cual está afectada la señalización de nervio a músculo a través de la unión neuromuscular (figura 13-16). Se unen autoanticuerpos a los receptores de acetilcolina en células musculares, lo que induce su endocitosis y degradación intracelular en los lisosomas. La pérdida de receptores de acetilcolina en la superficie celular hace al músculo menos sensible a la estimulación nerviosa. En consecuencia, los pacientes con miastenia gravis sufren debilitamiento muscular progresivo a medida que aumentan las concentraciones de autoanticuerpo; el nombre de la enfermedad significa debilidad (“astenia”) muscular (“mio”) grave. Los primeros síntomas son caída de los párpados y visión doble. Con el tiempo se debilitan otros músculos faciales, y efectos similares en los músculos torácicos afectan la respiración. Esto hace a los pacientes susceptibles a infecciones respiratorias e incluso puede causar la muerte. Un tratamiento para la miastenia gravis es el fármaco piridostigmina, un inhibidor de la enzima colinesterasa, que degrada acetilcolina. Al impedir la degradación de la acetilcolina, la piriFigura 13.16 Los autoanticuerpos contra el receptor de acetilcolina causan miastenia gravis. En una unión neuromuscular sana, las señales generadas en los nervios causan la liberación de acetilcolina, que se une a receptores de acetilcolina de las células musculares, lo que causa la entrada de iones sodio y de manera indirecta la contracción muscular (recuadro superior). En pacientes con miastenia gravis, autoanticuerpos específicos para el receptor de acetilcolina reducen el número de receptores en la superficie muscular al unirse a algunos de éstos y causar su endocitosis y degradación (recuadro inferior). En consecuencia, la eficiencia de la unión neuromuscular se reduce, lo que se manifiesta como debilitamiento muscular.

Unión neuromuscular normal

Impulso neuronal

Receptores de acetilcolina

No ocurre entrada de Na+

Músculo en relajación

Entrada de Na+

Músculo en contracción

Miastenia grave

Los receptores de acetilcolina se interiorizan y degradan Deterioro de la contracción muscular

416

Capítulo 13: Daño de tejidos sanos por la inmunorrespuesta

Enfermedades mediadas por anticuerpos contra receptores de superficie celular Síndrome

Antígeno

Anticuerpo

Consecuencia

Enfermedad de Graves

Receptor de hormona estimulante del tiroides

Agonista

Hipertiroidismo

Miastenia gravis

Receptor de acetilcolina

Antagonista

Debilidad muscular progresiva

Diabetes insulinorresistente

Receptor de insulina

Antagonista

Hiperglucemia, cetoacidosis

Hipoglucemia

Receptor de insulina

Agonista

Hipoglucemia

dostigmina incrementa la capacidad de la acetilcolina de competir con los autoanticuerpos por los receptores. Un segundo tratamiento para la miastenia gravis es el fármaco inmunosupresor azatioprina, que inhibe la producción de autoanticuerpos. Los autoanticuerpos contra receptores de superficie celular pueden actuar estimulando o inhibiendo el receptor (figura 13-17). En la miastenia gravis, los autoanticuerpos impiden el funcionamiento del receptor de acetilcolina y se denominan antagonistas del receptor. En contraste, en la enfermedad de Graves los autoanticuerpos facilitan el funcionamiento del receptor (véase la sección 13-5) y se llaman agonistas del receptor. Pueden producirse autoanticuerpos de ambos tipos contra el receptor de insulina, y provocan diferentes síntomas. Las células de los pacientes con autoanticuerpos antagonistas son incapaces de captar glucosa, la cual se acumula en la sangre, causando hiperglucemia y una forma de diabetes mellitus resistente al tratamiento con insulina. En contraste, en pacientes con anticuerpos agonistas, las células agotan la glucosa sanguínea hasta dejar concentraciones anormalmente bajas. Este estado de hipoglucemia priva al encéfalo de glucosa, lo que causa desmayo.

Resumen En la autoinmunidad, los mecanismos del reconocimiento de antígeno y el funcionamiento de los efectores son idénticos a los observados en la respuesta a patógenos. En contraste, los síntomas de enfermedad autoinmunitaria son muy variables, y dependen del autoantígeno desencadenante y del tejido blanco. Las enfermedades autoinmunitarias pueden clasificarse entres tipos principales correspondientes a las categorías tipo II, tipo III y tipo IV de las reacciones de hipersensibilidad, con que comparten mecanismos efectores en común. Algunas enfermedades autoinmunitarias, como la diabetes insulinodependiente y la enfermedad de Graves del tiroides, atacan antígenos de un órgano o tejido particulares, y se conocen como enfermedades autoinmunitarias específicas de órgano o tejido. En contraste, el lupus eritematoso sistémico (LES) es una enfermedad autoinmunitaria sistémica, que ataca componentes comunes a todas las células. Las enfermedades autoinmunitarias causadas por anticuerpos han sido más fáciles de estudiar que las causadas por linfocitos T efectores, porque los anticuerpos pueden ejercer un efecto cuando se transfieren de pacientes humanos a animales de laboratorio. La comprensión del modo en que los linfocitos T efectores actúan en la enfermedad autoinmunitaria humana sigue dependiendo en gran medida de la extrapolación desde modelos murinos de enfermedad autoinmunitaria. Muchas enfermedades autoinmunitarias tienden a ser afecciones crónicas en las cuales episodios de enfermedad aguda alternan con periodos de recuperación. Una vez que un tejido se inflama y daña a causa de una respuesta autoinmunitaria, el aumento que resulta en el procesamiento y la presentación de antígenos propios con frecuencia ocasiona la expansión y diversificación de la respuesta autoinmunitaria. Además, las infecciones pueden exacerbar la autoinmunidad de manera inespecífica al inducir la producción de citocinas inflamatorias en los tejidos infectados.

Figura 13.17 Enfermedades mediadas por anticuerpos contra receptores de superficie celular. Los anticuerpos actúan como agonistas cuando estimulan un receptor al unirse a él, y como antagonistas cuando bloquean su función al unirse a él.

417

Factores genéticos y ambientales predisponen a enfermedad autoinmunitaria

Factores genéticos y ambientales predisponen a enfermedad autoinmunitaria En diversas etapas del desarrollo del sistema inmunitario y del desarrollo y ejecución de una respuesta inmunitaria, se ponen en marcha mecanismos que previenen el ataque contra células y tejidos sanos. En conjunto, esto da por resultado la autotolerancia del sistema inmunitario. Los mecanismos inductores de tolerancia implicados en la inmunidad adaptativa son más complejos que los propios de la inmunidad innata. Esto se debe a que de manera continua se generan linfocitos potencialmente autorreactivos, y la población de linfocitos B y T de una persona cambia conforme a su experiencia de infecciones, vacunaciones y otros factores antigénicos. Diversos mecanismos contribuyen a la autotolerancia. Durante el desarrollo, muchas clonas de linfocitos B y T autorreactivos se eliminan del repertorio y mueren. De las células autorreactivas que llegan a entrar en la circulación periférica, algunas se tornan anérgicas, otras permanecen separadas físicamente de los antígenos propios a los cuales podrían reaccionar, y otras más son suprimidas por linfocitos T reguladores. La activación de linfocitos T vírgenes requiere de coestimulación, que en sí depende de la infección, y esto limita las circunstancias en que pueden activarse los linfocitos T autorreactivos. Además, en ausencia de infección, los linfocitos T tienen muy limitado a otros tejidos aparte de la sangre y los tejidos linfáticos, y por tanto es posible que nunca encuentren tejidos que expresen autoantígenos potenciales. Todas las enfermedades autoinmunitarias implican una falla en uno de estos mecanismos de autotolerancia. Tanto factores genéticos como ambientales contribuyen a la pérdida de autotolerancia y al desarrollo de autoinmunidad causante de enfermedad. Reviste especial notoriedad el hecho de que muchas enfermedades autoinmunitarias afectan de modo distinto a varones y mujeres, y estas últimas tienen una mayor propensión a estas afecciones en general (figura 13-18). El que una gran mayoría de la población humana nunca sufra de enfermedad autoinmunitaria atestigua la protección suministrada por los mecanismos inmunitarios de la autotolerancia.

13-13 Todas las enfermedades autoinmunitarias implican la pérdida de la tolerancia de linfocitos T Las enfermedades autoinmunitarias causadas por linfocitos T inflamatorios autorreactivos claramente implican una falla en la tolerancia de los linfocitos T. Esto también se aplica a las enfermedades autoinmunitarias causadas por anticuerpos. Los linfocitos B participantes han cambiado de isotipo y experimentado maduración de afinidad por hipermutación somática, y esto significa que habrán recibido ayuda de linfocitos T específicos de antígeno. Durante la maduración de los linfocitos en la médula ósea, la deleción clonal y la desactivación de linfocitos B autorreactivos impiden el surgimiento de células con receptores antigénicos que se unan a moléculas comunes de las superficies celulares o el plasma humanos. Este proceso no impide el surgimiento de linfocitos B con especificidad para muchos otros antígenos propios que no están presentes en la médula ósea o el plasma. La activación de estos linfocitos B autorreactivos es impedida por mecanismos adicionales, de los cuales el más importante es la tolerancia de linfocitos T, que priva a aquéllos de la ayuda de linfocitos T (figura 13-19). Cuando un linfocito B autorreactivo es estimulado por su autoantígeno migra a la zona de linfocitos T de un tejido linfático secundario. Dado que no se dispone de linfocitos T cooperadores activados por antígeno, el linfocito B estimulado por antígeno no ingresa en un folículo linfático primario y queda atrapado en la zona de linfocitos T, donde muere por apoptosis.

13-14 La deleción incompleta de linfocitos T autorreactivos en el timo causa enfermedad autoinmunitaria La selección tímica del repertorio de linfocitos T constituye el cimiento de la autotolerancia inmunitaria. Durante el desarrollo de los linfocitos T, la selección negativa elimina linfocitos T que reaccionan a péptidos propios presentados por las

Síndrome de Sjögren Lupus eritematoso sistémico Enfermedad tiroidea autoinmunitaria Esclerodermia

Artritis idiopática juvenil

Artritis reumatoide

Esclerosis múltiple

Psoriasis

Granulomatosis de Wegener Mujeres Varones Espondilitis anquilosante 0

20

40 60 Porcentaje

80

100

Figura 13.18 Incidencia relativa de enfermedad autoinmunitaria en mujeres y varones.

418

Capítulo 13: Daño de tejidos sanos por la inmunorrespuesta

Figura 13.19 Detención y muerte de linfocitos B autorreactivos en tejido linfático secundario en ausencia de linfocitos T específicos de autoantígeno. Los linfocitos B entran en la zona de linfocitos T de un ganglio linfático a través de vénulas con endotelio superior (VES). Los linfocitos B con reactividad hacia antígenos ajenos (no autorreactivos) se muestran en amarillo, y los autorreactivos en gris. Los linfocitos no autorreactivos entran el en folículo linfático y reciben señales para sobrevivir. Si los linfocitos B autorreactivos encuentran su antígeno específico se detienen en la zona de linfocitos T. Dado que no hay linfocitos T análogos específicos para el autoantígeno, estas células autorreactivas no pueden salir de la zona de linfocitos T para ingresar en el folículo primario. Por tanto, los linfocitos B autorreactivos no reciben señales de supervivencia y sufren apoptosis in situ en la zona de linfocitos T.

Los linfocitos B autorreactivos que se unen a su autoantígeno son retenidos en la zona de linfocitos T de tejido linfático secundario y, sin la ayuda de linfocitos T, mueren por apoptosis

VES FDC Antígeno endocitado

Sobrevive

moléculas MHC en la superficie de células tímicas. De este modo se produce tolerancia de linfocitos T a la mayoría de los péptidos por lo general presentados por células del cuerpo. La importancia de la selección negativa en el timo para la prevención de la autoinmunidad es puesta de relieve por la naturaleza de la enfermedad de inmunodeficiencia hereditaria causada por la ausencia del factor de transcripción AIRE, que normalmente induce la expresión de proteínas específicas de tejido en el timo las cuales contribuyen a la selección negativa del repertorio de linfocitos T en desarrollo (véase la sección 7-12). Aunque los alelos defectuosos del gen para AIRE son muy raros en la mayoría de las poblaciones, son lo suficientemente comunes en algunos grupos –finlandeses, sardos y judíos iranios– para que nazcan cantidades considerables de niños que heredan dos alelos defectuosos. En estos niños, el timo no produce el juego normal de proteínas específicas de tejido y ocurre selección negativa incompleta del repertorio de linfocitos T. Ya desde la niñez se desarrollan respuestas autoinmunitarias de linfocitos B y T contra diversos tejidos periféricos, incluidas la mayoría de las glándulas endocrinas. Los pacientes difieren en los tejidos afectados, y la mayoría sufren trastornos de múltiples órganos. Este síndrome se denomina enfermedad poliglandular autoinmune (APD) o poliendocrinopatía-candidosis-distrofia ectodérmica autoinmune (APECED) (figura 13-20). La distrofia ectodérmica se manifiesta como anormalidades de dientes, pelo y uñas (figura 13-21). Pese a la variedad y gravedad de sus síntomas, los pacientes con APECED viven vidas más bien largas, y las complicaciones con mayor probabilidad de ser letales son carcinoma de células escamosas y hepatitis autoinmune fulminante. De este modo, la falta de autotolerancia a componentes importantes de varios órganos no causa una enfermedad aguda y catastrófica, sino una que, si bien es más complicada, guarda semejanzas con las enfermedades autoinmunitarias más comunes. Al igual que en esas enfermedades, el avance de la APECED es más heterogéneo, lo cual indica la participación de otros factores genéticos y ambientales. Por ejemplo, en pacientes finlandeses, pero no en iranios, los síntomas de autoinmunidad son precedidos por la infección crónica por el hongo Candida albicans, a pesar de la presencia de una fuerte respuesta de anticuerpos contra antígenos de Candida. La infección persistente por Candida es el único síntoma de enfermedad que es común a todos los pacientes finlandeses con APECED (véase la figura 13-20).

13-15 El control insuficiente de la coestimulación de linfocitos T favorece la autoinmunidad Aun cuando la selección negativa funciona de modo normal, algunos linfocitos T autorreactivos escapan a la deleción e ingresan en la circulación periférica. Si estos linfocitos T encuentran células tisulares sanas que expresen complejos de MHC y péptidos autoantigénicos, normalmente no son activados, porque las células tisulares carecen de los coestimuladores B7 esenciales para la activación de linfocitos T vírgenes (véase la sección 8-5). Al contrario, esta manera de presentación puede inducir tolerancia a través de anergia de linfocitos T (véase la sección 8-9). Éste es un mecanismo por el cual se induce tolerancia en linfocitos T autorreactivos que llegan a la circulación periférica.

Muere

MHC + péptido

Folículo Zona de linfocitos T

Los pacientes con APECED sufren diversas enfermedades autoinmunitarias y candidosis Síntoma

Frecuencia en pacientes finlandeses (%)

Glándulas endocrinas Hipoparatiroidismo Insuficiencia suprarrenal Insuficiencia ovárica Diabetes mellitus insulinodependiente Atrofia testicular Atrofia de células parietales Hipotiroidismo

85 72 60 18 14 13 6

Otros tejidos Candidosis Hipoplasia del esmalte dental Distrofia ungueal Calcificación de la membrana timpánica Alopecia Queratopatía Vitiligo Hepatitis Malabsorción intestinal

100 77 52 33 27 22 13 13 10

Figura 13.20 Los pacientes con deficiencia de la proteína reguladora de la autoinmunidad AIRE sufren una amplia gama de enfermedades autoinmunitarias. Estos trastornos se denominan poliendocrinopatía-candidosis-distrofia ectodérmica autoinmunitarias (APECED) o enfermedad poliglandular autoinmune hereditaria (APD).

Factores genéticos y ambientales predisponen a enfermedad autoinmunitaria

Durante la activación de los linfocitos T las funciones de los coestimuladores B7 son mantenidas bajo control por moléculas CTLA-4, que compiten con CD28 por la unión a B7 (véase la sección 8-5). El empalme alterno en mRNA de los genes que codifican CTLA-4 produce las formas soluble y de membrana de CTLA-4, que son ambas funcionales para amortiguar la activación de los linfocitos T. Dos alelos del gen para CTLA-4 codifican proteínas con idéntica secuencia de aminoácidos, pero que difieren en la cantidad de CTLA-4 soluble que producen. El alelo que produce menos CTLA-4 soluble se relaciona con susceptibilidad a enfermedad de Graves, enfermedad de Hashimoto y diabetes tipo 1, mientras que el alelo que produce más CTLA-4 soluble se vincula con resistencia a esas enfermedades autoinmunitarias. A diferencia de lo que ocurre en la APECED, en la cual la homocigosidad para alelos AIRE defectuosos garantiza que la enfermedad se presentará, ninguno de los alelos CTLA-4 puede considerarse “defectuoso”, y el impacto que tienen en la enfermedad es sutil. El alelo “susceptible” representa 63.4% de los alelos en pacientes con enfermedad de Graves, comparado con 53.2% en testigos sanos. Sin embargo, la diferencia es estadísticamente significativa y señala la importancia del equilibrio conferido a la activación de linfocitos T a través de las acciones de CD28 y CTLA-4.

419

Figura 13.21 Distrofia ungueal en un paciente con APECED. Fotografía cortesía de Mark S. Anderson.

13-16 Los linfocitos T reguladores protegen células y tejidos contra la autoinmunidad Incluso en personas sanas hay linfocitos T CD4 circulantes autorreactivos dirigidos contra autoantígenos comunes. Dichas células reaccionan a autoantígenos en cultivo pero en el cuerpo son mantenidas bajo control. Entre esos linfocitos T potencialmente autorreactivos se encuentran linfocitos T CD4 reguladores que expresan CD25 y la cadena α del receptor de IL-2 (véanse las secciones 7-13 y 8-19). Al hacer o con antígenos propios presentados por moléculas MHC clase II, los linfocitos reguladores mismos no proliferan sino que pueden suprimir la proliferación de linfocitos T vírgenes que reaccionan a autoantígenos presentados en la misma célula presentadora de antígeno (figura 13-22). Este efecto supresor requiere el o entre los dos linfocitos T, y también implica la secreción de citocinas no inflamatorias como IL-4, IL-10 y factor de crecimiento transformante β (TGF-β). Las función supresora de estos linfocitos T reguladores (Treg) depende de CTLA-4 pero no de CD28, lo cual es consistente con el mecanismo en el que la coestimulación de linfocitos T reguladores implica la unión de B7 en la superficie de la célula presentadora de antígeno a CTLA-4 en la superficie del linfocito T regulador. Los efectos

Para la supresión de linfocitos T autorreactivos por linfocitos T reguladores se requiere que ambos interactúen con la misma célula presentadora de antígeno

Supresión CD25+

CD4

CD4+

CTLA-4 B7

TCR

CD4

CD4

TCR MHC II

MHC II

APC

CD28 B7

Figura 13.22 CTLA-4 participa en la acción de linfocitos T reguladores. La supresión de un linfocito T autorreactivo por un linfocito T regulador CD25+ CD4+ depende de que CTLA-4 en el linfocito T regulador se una a B7 en la célula presentadora de antígeno (APC), y de que ambos linfocitos T interactúen con la misma célula presentadora de antígeno.

420

Capítulo 13: Daño de tejidos sanos por la inmunorrespuesta

diferenciales de los alelos CTLA-4 en la susceptibilidad a enfermedad autoinmunitaria pueden manifestarse a través de este cometido de CTLA-4 en la activación de células reguladoras (véase la figura 13-22). Lo que define de manera distintiva a los linfocitos Treg es el uso que hacen de un represor de la transcripción llamado FoxP3 que es especificado por un gen en el cromosoma X. Todos los linfocitos Treg expresan FoxP3, y ninguna otra célula lo hace. Una rara deficiencia de FoxP3 afecta principalmente a niños, en quienes produce un trastorno letal que se caracteriza por autoinmunidad dirigida contra diversos tejidos. Casi siempre está afectado el intestino, y otros blancos comunes son tiroides, células β pancreáticas y piel. Los niños afectados presentan desmedro e infecciones recurrentes. Este síndrome, causado por la falta de linfocitos Treg, se denomina desregulación inmuniaria, poliendocrinopatía, enteropatía y síndrome ligado al cromosoma X (IPEX). El único tratamiento eficaz para el IPEX es un trasplante de médula ósea de un gemelo sano con HLA idéntico. La investigación actual ha descrito otra subpoblación de linfocitos T CD4 que secretan grandes cantidades de citocina IL-17, expresan el receptor γt huérfano relacionado con retinoide (RORγt) y se designan linfocitos Th17. Su desarrollo depende de IL-1 e IL-23, y al parecer comparten un precursor común con los linfocitos T reguladores que expresan FoxP3, aunque es probable que los linfocitos Th17 tengan funciones proinflamatorias. IL-17 se une al receptor de IL-17 expresado por fibroblastos, células epiteliales y queratinocitos, con lo cual induce a estas células a secretar citocinas que convocan células inflamatorias. En enfermedades autoinmunitarias como enfermedad de Crohn, artritis reumatoide y soriasis, así como en el asma alérgica, en los tejidos afectados se acumulan linfocitos Th17, donde es posible que constituyan hasta 30% de los linfocitos T presentes. Los linfocitos Th17 no se encuentran en los pacientes con síndrome de Job (una inmunodeficiencia debida a falta de STAT3), quienes son propensos a infecciones recurrentes como los abscesos estafilocócicos llamados furúnculos. Tal susceptibilidad indica que en individuos sanos los linfocitos Th17 tienen una función proinflamatoria en la respuesta inmunitaria adaptativa a la infección.

13-17 HLA es el factor genético dominante que afecta la susceptibilidad a enfermedades autoinmunitarias La susceptibilidad a enfermedades autoinmunitarias se presenta en familias y varía entre poblaciones. Estas observaciones clínicas primero llevaron a plantear la posibilidad de que factores genéticos confirieran susceptibilidad diferencial a las enfermedades autoinmunitarias. Aunque la variación natural en los genes AIRE, CTLA4 y FOXP3 influye en la susceptibilidad a enfermedades autoinmunitarias de modos que arrojan luz sobre los mecanismos de la autoinmunidad, su contribución a la enfermedad en general es menor. Con mucho, los factores genéticos más importantes que influyen en la susceptibilidad a enfermedad autoinmunitaria se localizan en el complejo HLA. Una manera sencilla de valorar la influencia de HLA en la susceptibilidad a una enfermedad autoinmunitaria consiste en comparar los tipos HLA en pares de hermanos con la misma enfermedad autoinmunitaria y en pares de hermanos sanos. Cuatro haplotipos HLA se segregan en familias nucleares, dos maternos y dos paternos. Así, en la población en su conjunto, 50% de los hermanos compartirán un haplotipo HLA, 25% compartirán dos haplotipos HLA y 25% tendrán disparidad de HLA (figura 13-23, recuadro superior). La distribución se distorsiona cuando se comparan pares de hermanos con diabetes tipo 1; la frecuencia de pares de hermanos diabéticos que comparten dos haplotipos HLA, y por tanto son idénticos en cuanto a HLA, aumenta a más del doble, mientras que la frecuencia de pares de hermanos diabéticos que comparten un haplotipo HLA o ninguno disminuye (figura 13-23, recuadro inferior). Tal análisis demuestra que el tipo HLA se correlaciona con la susceptibilidad a la diabetes tipo 1. Se observan resultados similares para muchas enfermedades autoinmunitarias e inflamatorias, aunque la fuerza del efecto varía en grado sustancial. Valoraciones globales de composición genética, incluidas comparaciones de polimorfismos en todo el genoma, llevan a estimar que

Todos los pares de hermanos en la población Porcentaje de pares de hermanos

50%

25%

25%

0

1

2

Pares de hermanos con diabetes

58%

37%

5% 0

1

2

Número de haplotipos HLA compartidos Figura 13.23 Estudios realizados con familias revelan que el tipo HLA se correlaciona con la susceptibilidad a la diabetes tipo 1. El recuadro superior muestra la frecuencia con que dos hermanos comparten haplotipos HLA en la población en su conjunto. Los porcentajes son los esperados con base en la segregación mendeliana simple de los dos haplotipos paternos y los dos maternos. En el recuadro inferior el análisis se ha limitado a pares de hermanos que tienen ambos diabetes tipo 1. En estos pares de hermanos, la distribución de frecuencia de los haplotipos HLA difiere mucho de la esperada con base en la segregación mendeliana simple. Es mucho más probable que los pares de hermanos con la enfermedad tengan el mismo tipo HLA que los pares de hermanos sanos.

Factores genéticos y ambientales predisponen a enfermedad autoinmunitaria

Factores de riesgo de enfermedad autoinmunitaria asociados a HLA Enfermedad Espondilitis anquilosante Coriorretinopatía de Birdshot Narcolepsia Enfermedad celiaca Diabetes tipo 1 Tiroiditis subaguda Esclerosis múltiple Artritis reumatoide Artritis reumatoide juvenil Psoriasis vulgar Enfermedad de Addison Enfermedad de Graves Miastenia gravis Diabetes tipo 1

Alotipo HLA B27 A29 DQ6 DQ2 y DQ8 DQ8 y DQ2 B35 DQ6 DR4 DR8 Cw6 DR3 DR3 DR3 DQ6

Frecuencia (%) Pacientes > 95 > 95 > 95 95 81 70 86 81 38 87 69 65 50 < 0.1

Testigos 9 4 33 28 23 14 33 33 7 33 27 27 27 33

Riesgo relativo > 150 > 50 > 40 30 14 14 12 9 8 7 5 4 2 0.02

los genes HLA explican al menos 50% de la predisposición genética a enfermedad autoinmunitaria. Aunque el análisis de familias muestra que los genes dentro de la región HLA o ligados a ella son factores de riesgo para enfermedad autoinmunitaria, éste no es un buen método para identificar los genes individuales. Esto se hace mejor con grandes grupos de pacientes no emparentados y testigos en los cuales pueden identificarse numerosos haplotipos de HLA con diferentes combinaciones de alelos ligados. Tales estudios revelan que las asociaciones más fuertes se dan con alelos de los genes polimórficos del HLA clase I y clase II (figura 13-24), y los efectos más débiles se deben a polimorfismos en otros genes, por ejemplo el gen que codifica TNF-α. Más enfermedades se relacionan con genes del HLA clase II que con clase I, aunque la asociación más fuerte es de una molécula clase I, HLA-B27, con espondilitis anquilosante, una enfermedad artrítica. Los tipos de HLA se definieron originalmente mediante anticuerpos. Por ejemplo, la tipificación por anticuerpos identificó varios diferentes aloantígenos HLA-DR, que se denominaron DR1, DR2, DR3, DR4, DR5, etc. El análisis subsecuente de los genes subyacentes por secuenciación del DNA reveló que cada aloantígeno es heterogéneo, y consiste en un grupo de alotipos relacionados (las proteínas HLA-DR) con cadenas β de diferentes secuencias. En la actualidad la nomenclatura estándar para alelos HLA se basa en la secuencia de DNA. Por ejemplo, los nombres de todos los alelos del gen DRB1 comienzan con DRB1. Dentro del agrupamiento original de HLA-DR4, hasta ahora se han identificado 22 diferentes alotipos de DRB1. Todos éstos se conocen como DRB1*04. Los alotipos individuales se distinguen por dos numerales adicionales: por ejemplo, DRB1*0402 es un alotipo relacionado con mayor susceptibilidad a la enfermedad autoinmunitaria pénfigo vulgar en algunos grupos étnicos. La asignación de genes HLA a susceptibilidades a enfermedades es complicada por el hecho de que alelos específicos de los diferentes genes polimórficos se combinan en haplotipos de HLA con frecuencias mayores que las esperadas con base en el azar. Este fenómeno de asociaciones alélicas preferenciales se denomina desequilibrio de enlace (LD). Un haplotipo con desequilibrio de enlace inusualmente intenso incluye los alelos HLA-A*01, HLA-B*08, HLA-DQ2 y HLA-DR3 y se vincula con varias enfermedades autoinmunitarias prominentes, como diabetes tipo 1, LES y miastenia grave. Para los genetistas, el problema con el desequilibrio de enlace es que no es posible separar las contribuciones individuales de los alelos ligados a la susceptibilidad a enfermedad. Por ejemplo, para la diabetes tipo 1 ha sido problemático distinguir las contribuciones de HLA-DQ y HLA-DR. Un método útil fue comparar poblaciones de diferentes etnicidades en las cuales hay distintos grupos

421

Figura 13.24 Asociaciones de alotipos HLA con enfermedad autoinmunitaria. Los datos provienen de la población noruega. En la columna “riesgo relativo”, cifras mayores de 1 indican que el alotipo HLA confiere mayor susceptibilidad respecto a la población general; las cifras menores de 1 indican mayor protección. Datos cortesía de Erik Thorsby.

422

Capítulo 13: Daño de tejidos sanos por la inmunorrespuesta

de haplotipos con diferentes patrones de desequilibrio de enlace. El haplotipo HLA-A*01, HLA-B*08, HLA-DQ2, HLA-DR3 (el llamado haplotipo 8.1) es característico de poblaciones de Europa del norte y aumenta en frecuencia a medida que el lugar de residencia de la población se aproxima al Polo Norte. En poblaciones africanas y asiáticas están presentes muchos de los mismos alelos pero en diferentes haplotipos. Así, el análisis de las asociaciones a enfermedad en esas poblaciones proporcionó una valoración independiente acerca de si HLA-DQ2 o HLA-DR3 se relaciona con susceptibilidad a la diabetes tipo 1. La respuesta fue HLA-DQ2. Las enfermedades autoinmunitarias tienen mayor prevalencia en caucásicos que en otras poblaciones, lo cual se debe en parte a los efectos del haplotipo 8.1. A pesar de sus desventajas, este haplotipo es portado por más de 10 millones de europeos y está bien representado en las poblaciones blancas de otros continentes. Esto ilustra un punto general: la gran mayoría de las personas que tienen un tipo HLA vinculado con enfermedad nunca sufren de una enfermedad autoinmunitaria relacionada con ese tipo. A la inversa, no todos los pacientes que desarrollan una enfermedad relacionada con HLA tienen un tipo HLA que se correlacione con susceptibilidad a la enfermedad. Así, las asociaciones de alelos HLA comunes con enfermedades autoinmunitarias no provienen de un encuentro entre alelos “buenos” y alelos “malos”, como ocurre en una enfermedad genética como la APECED. Incluso para la asociación más intensa de tipo HLA con enfermedad, la de HLA-B27 con espondilitis anquilosante, sólo 2% de las personas que tienen HLA-B27 desarrollan la enfermedad y, a la inversa, 2% de los pacientes con enfermedad clínica no tienen HLA-B27. Una prueba de la contribución de otros factores genéticos es el hecho de que 75% de los pacientes son varones (figura 13-18), y que incluso en familias con antecedente de espondilitis anquilosante, sólo un máximo de 20% de los individuos que expresan HLA-B27 desarrollan la enfermedad.

13-18 Diferentes combinaciones de alotipos HLA clase II confieren susceptibilidad y resistencia a la diabetes A fin de ilustrar las dificultades para determinar la base genética y molecular de la susceptibilidad a enfermedades autoinmunitarias, se analizará en detalle la asociación de isoformas de las proteínas HLA-DQ y HLA-DR con diabetes tipo 1. De las dos isofirmas, HLA-DQ tiene las efectos más fuertes, pero son influidos en gran medida por los genes HLA-DR ligados. Varios alotipos HLA-DQ tienen asociaciones con la diabetes tipo 1, mientras que la influencia de HLA-DR se limita a HLA-DR4. En el capítulo 5 se vio que las cadenas α y β de HLA-DQ son tanto polimórficas como codificadas por genes vecinos. De este modo, en un individuo heterocigoto, en teoría las moléculas HLA-DQ pueden formarse por la combinación de cadenas α y β codificadas por el mismo haplotipo o por la cadena α de un haplotipo y la cadena β del otro, o ambas cosas. Sin embargo, en la práctica existe una asociación preferencial de las cadenas α y β codificadas por el mismo haplotipo, y la combinación de cadenas α y β de diferentes haplotipos sólo produce una cantidad muy pequeña de proteína. Debido a esto, el nombre de los alotipos HLA-DQ –por ejemplo HLA-DQ2– se refiere específicamente a la molécula de proteína heterodimérica formada por la combinación de cadenas α y β comúnmente codificadas en el mismo haplotipo. Los haplotipos HLA caucásicos comunes que codifican el alotipo HLA-DQ2 o el HLA-DQ8 confieren susceptibilidad a la diabetes tipo 1. Sin embargo, los individuos heterocigotos que portan estos dos últimos haplotipos son mucho más susceptibles a la enfermedad que quienes tienen sólo uno de ellos. Este incremento en la susceptibilidad se debe a un heterodímero HLA-DQ novedoso, que sólo se ensambla en individuos heterocigotos y consta de la cadena α de HLA-DQ8, DQA1*03, asociada a la cadena β de HLA-DQ2, DQB1*0201 (figura 13-25). En europeos del norte esta combinación de cadenas α y β nunca se codifica en el mismo haplotipo, por lo cual sólo puede producirse en heterocigotos. Sin embargo, los haplotipos que contienen ambos alelos de susceptibilidad pueden estar presentes en africa-

Las personas heterocigotas para DQ2 y DQ8 son las más susceptibles a la diabetes tipo 1

DQ2

*0302

*0501

*0201

β

α

β

*03 α

DQ8

DQB1

DQA1

DR

*0201

*0501

DR3

*0302

*03

DR4

β *0201

α *03

El heterodímero específico para heterocigosidad guarda fuerte correlación con susceptibilidad a la diabetes

Figura 13.25 Los individuos heterocigotos para determinados haplotipos HLA son mas susceptibles a la diabetes que los homocigotos. La persona que se ilustra tiene dos haplotipos HLA que se asocian de manera independiente con susceptibilidad a la diabetes tipo 1. El haplotipo DR3 contiene genes DQ que codifican la cadena DQα*0501 y la cadena DQβ*0201, el haplotipo DR4 contiene genes que codifican la cadena DQα*03 y la cadena DQβ*0302. Las dos cadenas α y las dos cadenas β producidas en las células de esta persona pueden asociarse en distintas combinaciones para formar cuatro isoformas DQ distintas, de las cuales tres (las mostradas en la figura) se relacionan con susceptibilidad a la diabetes. El heterodímero DQ que se vincula con la máxima susceptibilidad es el que comprende la cadena DQα*03 producida a partir del haplotipo DR4 y la cadena DQβ*0201 producida a partir del haplotipo DR3. Este heterodímero sólo puede generarse en individuos heterocigotos DR3/DR4, mientras que los dos heterodímeros con asociación patológica más débil también se producen en individuos homocigotos: los heterodímeros de las cadenas DQα*0501 y DQβ*0201 (llamadas la molécula DQ2) en los homocigotos para el haplotipo DR3 y los heterodímeros de las cadenas DQα*03 y DQβ*0302 (llamadas la molécula DQ8) en los homocigotos para el haplotipo DR4. Por tanto, el heterocigoto es más susceptible a la enfermedad que cualquiera de los homocigotos. Como regla general, la heterocigosidad da mayor aptitud que la homocigosidad, pero en esta situación se cumple lo contrario.

Factores genéticos y ambientales predisponen a enfermedad autoinmunitaria

Locus HLA Riesgo

Posición del aminoácido en la cadena DRb

DQB1

DQA1

DRB1

*0302

*03

*0403

*0201

*0501

*03

*0302

*03

*0404

*0201

*0501

*03

*0302

*03

*0405

*0201

*0501

*03

*0302

*03

*0401

*0201

*0501

*03

67

71

74

86

Protector

Moderado

Alto

Alto

Figura 13.26 Los subtipos de DRB1*04 modifican la susceptibilidad a la diabetes tipo 1 conferida por el heterodímero DQα*03:DQβ*0201. Los recuadros de extrema izquierda muestran el riesgo de diabetes tipo 1 para individuos que tienen las combinaciones de haplotipos que se enumeran en la columna adyacente. todos estos individuos son heterocigotos para los haplotipos DR3 y DR4 y producen el heterodímero DQα*03:DQβ*0201, el cual confiere susceptibilidad a la diabetes tipo 1 (véase la figura 13-25). La única diferencia que distingue a estos

individuos es que tienen diferentes alelos DRB1*04, como lo indican los rectángulos de diferentes colores. Las sustituciones de aminoácidos que distinguen las diferentes cadenas DRβ*04 se muestran a la derecha. El aminoácido más común en cada posición se indica en gris; los menos comunes se resaltan en rojo. Los diferentes heterodímeros HLA-DR, formados por la asociación de las cuatro cadenas DRβ*04 con la cadena invariante DRα, tienen profundos efectos en la susceptibilidad a la enfermedad asociada al heterodímero DQα*03:DQβ*0201.

nos, y de modo similar confieren susceptibilidad a la diabetes tipo 1. Los alotipos HLA-DQ4 y HLA-DQ9 también confieren susceptibilidad a la diabetes tipo 1, pero sus efectos son más débiles que los de HLA-DQ2 o HLA-DQ8. La susceptibilidad asociada al heterodímero DQA1*03:DQB1*0201 es influida fuertemente por la presencia del alotipo HLA-DR4, que está en desequilibrio de enlace con DQ8. Para HLA-DR, sólo la cadena β es polimórfica, lo cual simplifica sus asociaciones patológicas comparadas con las de HLA-DQ. El alotipo HLA-DR4 consta de múltiples subunidades que difieren entre sí por unas pocas sustituciones de aminoácidos en la cadena β. Como se observa en la figura 13-26, sustituciones de aminoácidos individuales pueden determinar si un subtipo DRB1*04 confiere susceptibilidad a la diabetes tipo 1 o protección contra ella. En poblaciones caucásicas, DQ8 (DQB1*0302, DQA*03) se revela como un fuerte factor de susceptibilidad debido a su desequilibrio de enlace con subtipos de DR4 que favorecen la susceptibilidad, mientras que en la población china se relaciona poco con susceptibilidad a enfermedad porque está en desequilibrio de enlace con subtipos de DR4 que favorecen la resistencia. El alotipo HLA-DQ6 confiere intensa resistencia a la diabetes tipo 1. En individuos heterocigotos que tienen HLA-DQ6 combinado con un tipo HLA-DQ que confiere susceptibilidad, la protección aportada por HLA-DQ6 es dominante. En consecuencia, las personas que tienen HLA-DQ6 rara vez adquieren diabetes tipo 1. Este

423

424

Capítulo 13: Daño de tejidos sanos por la inmunorrespuesta

tipo de dominancia aún está por describirse en otras enfermedades autoinmunitarias. Puede ser una característica exclusiva de la diabetes tipo 1, o quizá refleje el hecho de que ésta es la enfermedad autoinmunitaria más estudiada y la única para la cual se ha reconocido y abordado este nivel de complejidad. HLA-DQ7 también se vincula con una débil resistencia, que en heterocigotos no es dominante sobre los alotipos de susceptibilidad. A través de la combinación de haplotipos maternos y paternos en los loci de HLADQ y HLA-DR, se produce una diversidad de genotipos humanos que van de la resistencia a la susceptibilidad en su contribución a la predisposición genética a la diabetes tipo 1.

13-19 La autoinmunidad es iniciada por alotipos de HLA asociados a enfermedad que presentan antígenos a linfocitos T autoinmunitarios Para que ocurra autoinmunidad se requiere una falla en la tolerancia de linfocitos T, lo cual implica el inicio de una respuesta autoinmunitaria por linfocitos T autorreactivos estimulados por complejos péptido:MHC específicos. Dado que la autoinmunidad es excepcional y la tolerancia es la regla, es probable que cuando la tolerancia falla sólo intervengan una o unas pocas clonas de linfocitos T autorreactivos. Esto es consistente con la asociación de enfermedades autoinmunitarias comunes con alotipos HLA específicos, y lleva a la idea generalizada de que linfocitos T autorreactivos activados por péptidos que son presentados por alotipos HLA asociados a enfermedad inician la autoinmunidad. Se espera que el mayor número de asociaciones se dé con moléculas HLA clase II porque éstas presentan antígenos a linfocitos T CD4, que son más abundantes e inician respuestas inmunitarias más a menudo que los linfocitos T CD8. Este modelo no se ha probado de manera concluyente en ninguna enfermedad del ser humano, aunque el cúmulo de pruebas circunstanciales e indirectas es persuasivo. Además, el principio se ha demostrado en modelos animales de enfermedad autoinmunitaria al corroborarse que clonas de linfocitos T con especificidades autoantigénicas bien definidas pueden transferir enfermedad. Casi todos los alotipos de HLA asociados a enfermedad comprenden una serie de subtipos estructuralmente relacionados que difieren por unas pocas sustituciones de aminoácidos. No es raro que uno o más de los subtipos no se relacionen con enfermedad (figura 13-27). Los alotipos HLA-DRB1*0401, *0404, *0405 y *0408 confieren predisposición genética a la artritis reumatoide, mientras que el alelo HLADRB1*0402 no lo hace, e incluso puede dar protección. Aunque HLA-DRB1*0402 difiere de HLA-DRB*0404 sólo por sustituciones de pares de bases en las posiciones 67, 70 y 71, estas diferencias introducen cargas negativas que cambian el motivo de unión a péptido. Tales correlaciones son consistentes con el hecho de que la función de presentación de péptidos podría ser la base de la asociación de los alotipos HLA con enfermedad autoinmunitaria. En pacientes con LES, el polimorfismo de HLA clase II influye en la especificidad de autoanticuerpos producidos, posiblemente por su efecto en la respuesta de linfocitos T colaboradores. La máxima susceptibilidad al LES se asocia con haplotipos HLA-DR3; los pacientes con estos haplotipos tienden a producir anticuerpos contra proteínas de un pequeño complejo de ribonucleoproteínas citoplásmicas. En contraste, los pacientes con haplotipos HLA-DR2 producen anticuerpos contra DNA de doble cadena, y los sujetos con haplotipos HLA-DR5 producen anticuerpos contra el complejo ribonucleoproteínico nuclear conocido como espliceosoma. Aunque la más fuerte asociación con enfermedad autoinmunitaria es la de HLAB27 con espondilitis anquilosante, la causa de esta enfermedad y la naturaleza de la participación de HLA-B27 siguen siendo un misterio. Si bien los linfocitos T están implicados en el origen de esta enfermedad inflamatoria, no se piensa que reconozcan autoantígenos peptídicos presentados por HLA-B27. En comparación con lo que ocurre para otros alotipos de HLA clase I, al parecer el ensamblaje intracelular de moléculas HLA-B27 recién sintetizadas es ineficiente y ocasiona la acumula-

Posición del aminoácido en la cadena DRb Alelo DRB1*04

67

70

71

*0401 *0402 *0404 *0405 *0408

Figura 13.27 Los residuos básicos en el surco de unión a péptido de la cadena DRβ*04 son necesarios para conferir susceptibilidad a la artritis reumatoide. Con la excepción de DRB1*0402, todos los alelos DRB1*04 mostrados se vinculan con susceptibilidad a la artritis reumatoide. Lo que distingue a la cadena DRβ*0402 de las codificadas por los otros alelos es un grupo de sustituciones de aminoácidos en las posiciones 67, 70 y 71. Estas sustituciones cambian el ambiente de carga localizada dentro del surco de unión a péptido al eliminar un residuo básico (con carga positiva; en azul) e insertar dos residuos ácidos (con carga negativa; en rojo).

Factores genéticos y ambientales predisponen a enfermedad autoinmunitaria

425

ción de formas mal plegadas dentro de la célula y sobre la superficie celular. Se investiga la posibilidad de que la causa sean estas moléculas HLA-B27 anormales, que carecen de microglobulina β2 y péptido unido.

13-20 Factores ambientales no infecciosos influyen en el curso de las enfermedades autoinmunitarias En las secciones previas se mostró el modo en que la interacción de muchos polimorfismos genéticos funcionales distintos determina la predisposición genética a enfermedades autoinmunitarias. El hecho de que los individuos predispuestos desarrollen enfermedad con una frecuencia máxima de alrededor de 20% también pone de relieve la importancia de factores ambientales en la determinación de quién enfermará realmente. Un ejemplo sencillo de la influencia de un factor ambiental es proporcionado por el síndrome de Goodpasture, la enfermedad causada por autoanticuerpos contra el colágeno tipo IV de la membrana basal (véase la sección 13-3). Mientras que todos los pacientes sufren glomerulonefritis, sólo 40% de ellos desarrollan además hemorragia pulmonar. Los pacientes que lo hacen son aquellos que fuman habitualmente. En no fumadores las membranas basales de los alvéolos pulmonares son inaccesibles a los anticuerpos y en ellos no ocurre depósito de anticuerpos ni lesión tisular. Los alvéolos pulmonares de los fumadores ya están dañados por su exposición continua al humo del cigarrillo. Esta falta de integridad tisular da a los anticuerpos circulantes a las membranas basales, donde el depósito y la activación de complemento rompen vasos sanguíneos, causando hemorragia. El traumatismo físico también puede dar al sistema inmunitario a sitios anatómicos y autoantígenos a los cuales normalmente no se expone. Uno de tales sitios inmunitariamente privilegiados es la cámara anterior del ojo, que contiene proteínas especializadas en la visión. Si un golpe lesiona un ojo, puede ocurrir escape de proteínas de la cámara anterior hacia el ganglio linfático local, las cuales inducen ahí autoinmunidad. A veces, la respuesta causa ceguera del ojo dañado. De manera sorprendente, la respuesta inmunitaria también logra llegar al ojo no dañado y puede causar ceguera de éste a menos que se istre tratamiento. Este trastorno se denomina oftalmia simpática (figura 13-28). El hecho de que ambos ojos sean atacados demuestra que el privilegio inmunitario se debe a mecanismos que previenen la inducción de una respuesta inmunitaria, más que a falta de de células y moléculas efectoras una vez que han sido activadas. Para preservar la visión del paciente en el ojo no dañado es necesario extirpar el ojo dañado, lo cual impide la inducción posterior de autoinmunidad. También se dan al paciente fármacos inmunosupresores para detener la respuesta autoinmunitaria en curso. El traumatismo en un ojo da por resultado la liberación de antígenos proteínicos intraoculares secuestrados

Los linfocitos T efectores vuelven vía el torrente sanguíneo y atacan el antígeno en ambos ojos

Los antígenos intraoculares que se liberan son llevados a los ganglios linfáticos y activan linfocitos T

Figura 13.28 El traumatismo físico en un ojo inicia una reacción autoinmunitaria que puede causar la pérdida de la visión en ambos ojos.

426

Capítulo 13: Daño de tejidos sanos por la inmunorrespuesta

Figura 13.29 La enzima peptidilargininadesiminasa convierte los residuos arginina de las proteínas tisulares en citrulina. En los tejidos estresados por heridas o infección se induce actividad de peptidilargininadesiminasa (PAD). Al convertir residuos arginina en citrulina, la PAD desestabiliza proteínas y las hace más susceptibles a la degradación. También introduce epítopos novedosos de linfocitos B y T en proteínas tisulares, los cuales pueden estimular una respuesta autoinmunitaria.

La enzima PAD convierte residuos arginina, con carga positiva, en residuos citrulina, neutros H

La oftalmia simpática ilustra el modo en que tejidos sanos no implicados en el inicio de autoinmunidad pueden hacerse vulnerables al ataque cuando una respuesta de la especificidad correcta se inicia en otro sitio. Un efecto similar parece ser importante en el desarrollo de la artritis reumatoide, como se describe en la siguiente sección.

13-21 Efectos genéticos y ambientales se combinan para causar una forma de artritis reumatoide El reconocimiento del factor reumatoide como un inmunocomplejo originalmente llevó a pensar que la artritis reumatoide era causada por autoanticuerpos (Sección 13-11). El descubrimiento ulterior de la asociación con DRB1*04 (Sección 13-19) hizo surgir la teoría competidora de que linfocitos T CD4 efectores causan la enfermedad. Estudios más recientes demuestran que en algunos pacientes reumáticos la respuesta autoinmunitaria está dirigida contra proteínas y péptidos propios en los cuales residuos arginina se han convertido en residuos citrulina por acción de enzimas inducibles llamadas peptidilarginindesiminasas (PAD) (figura 13-29). Éste se parece al mecanismo de la enfermedad celiaca, en la cual la respuesta inmunitaria se dirige contra epítopos de proteínas del alimento en los que la transglutaminasa tisular ha convertido residuos glutamina en glutamato (Sección 12-23). En pacientes con artritis reumatoide que producen anticuerpos contra epítopos citrulinados, la asociación con DRB*104 es fuerte, pero en pacientes que carecen de tales anticuerpos no hay asociación. Esto demuestra que dos mecanismos inmunitarios distintos causan la enfermedad que se diagnostica como artritis reumatoide. Tal heterogeneidad podría explicar la observación de que sólo alrededor de 50% de los pacientes con artritis reumatoide obtienen beneficio importante de la terapia con antiTNF-α o antiCD20. Las proteínas citrulinadas son una fuente de antígenos peptídicos a los cuales el repertorio de linfocitos T no es tolerante. La presentación de péptidos propios citrulinados por moléculas MHC clase II podría por tanto activar linfocitos T para ayudar a cualesquiera linfocitos B específicos para la proteína propia citrulinada de la cual deriva el péptido estimulador de linfocitos T. No es necesario que todos los linfocitos B activados sean específicos para los epítopos citrulinados, porque los linfocitos T colaboradores específicos para un epítopo de una proteína son capaces de ayudar a linfocitos B específicos para todos los otros epítopos de la proteína. En el contexto de este mecanismo, se espera que HLA-DRB1*04 sea particularmente eficaz para presentar péptidos citrulinados a linfocitos T. La citrulinación de proteínas las hace más susceptibles a la degradación proteolítica, que también favorece su capacidad de estimular una respuesta inmunitaria. El tabaquismo es el principal factor ambiental asociado con artritis reumatoide (figura 13-30). Sin embargo, este efecto sólo se observa en el subgrupo de pacientes que tienen anticuerpos contra proteínas propias citrulinadas. Así, tabaquismo, DRB1*04 e respuesta inmunitaria a proteínas citrulinadas se vinculan todos en el mismo mecanismo patógeno. Un modelo funcional es que el daño causado por el tabaquismo induce la expresión de PAD en las vías respiratorias y que esto estimula una respuesta autoinmunitaria a proteínas propias citrulinadas. Esta respuesta inmunitaria no está destinada de manera inmediata a atacar las articulaciones, lo cual concuerda con la observación de que los anticuerpos contra proteínas propias citrulinadas aparecen años antes que cualquier síntoma de artritis. Las articulaciones son atacadas más tarde, cuando algún traumatismo independiente como una herida o infección induce un estado de inflamación articular y la activación de la

O

N

NH H2N+

NH2

La pérdida de cargas superficiales hace a la proteína más susceptible a la degradación proteolítica H

O

N

NH O

NH2

Los péptidos con residuos citrulina son presentados por HLA clase II a linfocitos T CD4

427

Factores genéticos y ambientales predisponen a enfermedad autoinmunitaria

En la sección anterior se vio el modo en que el daño tisular causado por el hábito de aplicar fuego a un cigarrillo e inhalar su humo y vapores dispone el escenario para una respuesta autoinmunitaria. De manera análoga, los patógenos también son factores ambientales que causan inflamación y daño tisular cuando inician una infección. Casi para cada enfermedad autoinmunitaria existen observaciones clínicas que sugieren que la autoinmunidad es inducida por alguna suerte de infección y la inmunorrespuesta que provoca. Para determinadas enfermedades la evidencia es irrefutable; para otras es correlativa, circunstancial o anecdótica. La evidencia experimental de que la infección es necesaria para inducir autoinmunidad proviene de la experiencia de los inmunólogos en la inducción de enfermedad autoinmunitaria en animales al inyectarles tejidos, extractos tisulares o autoantígenos purificados. La inyección de estos preparados por sí sola no produce una respuesta autoinmunitaria. Sin embargo, cuando tales componentes propios se mezclan con productos microbianos que inducen inflamación en el sitio en que se inyectan, se produce autoinmunidad de manera confiable. En modelos de enfermedad autoinmunitaria espontánea, en los que no se requiere la manipulación de los animales para inducir enfermedad, la incidencia y gravedad de la enfermedad varían con las condiciones en que se alojan los animales y los microorganismos a los que están expuestos; en el caso de las personas parece haber efectos similares. La incidencia de enfermedad autoinmunitaria en poblaciones humanas aumenta con riqueza económica, desarrollo industrial y los modos cambiantes de vida que les siguen. Un ejemplo sencillo y bien definido de una enfermedad autoinmunitaria que constituye un subproducto de la respuesta específica a la infección es la fiebre reumática. Ésta implica inflamación cardiaca, articular y renal, que puede ocurrir dos o tres semanas después de una infección faríngea por determinadas cepas de Streptococcus pyogenes. En el combate a la infección bacteriana se producen anticuerpos específicos para componentes de la pared celular de S. pyogenes. Resulta que algunos de estos anticuerpos reaccionan con epítopos presentes en tejido cardiaco, articular y renal humano. Al unirse al corazón activan el complemento y generan una inflamación aguda y generalizada –la fiebre reumática– que a veces causa insuficiencia cardiaca (figura 13-31). Tal parecido fortuito de antígenos del patógeno y el hospedador se denomina mimetismo molecular. Este ejemplo muestra el modo en que respuesta inmunitaria benéficas para la salud que controlan infecciones de manera exitosa pueden de manera inadvertida convertirse en autoinmunidades potencialmente letales. La fiebre reumática es una enfermedad autoinmunitaria transitoria; debido a la falta de ayuda de linfocitos T los autoantígenos no pueden continuar estimulando la síntesis de anticuerpo. Esta situación se presenta porque los linfocitos T CD4 que ayudaron en la respuesta antibacteriana no son estimulados por los autoantígenos. La incidencia de fiebre reumática ha disminuido en gran medida desde que la infección estreptocócica comenzó a tratarse con antibióticos. La naturaleza transitoria de la fiebre reumática subraya la necesidad de linfocitos T para la autoinmunidad crónica que caracteriza a la mayoría de las enfermedades de autoinmunidad. La activación de linfocitos T sólo ocurre en presencia de inflamación, que es en sí instigada por infección. Por tanto, es factible que todas las reacciones autoinmunitarias destructivas tengan sus orígenes en una infección. Por ejemplo, el golpe físico que daña un ojo e inicia la oftalmia simpática ciertamente introduciría microorganismos en el ojo los cuales podrían iniciar la inflamación necesaria.

Riesgo relativo

13-22 Las infecciones son factores ambientales que pueden desencadenar enfermedad autoinmunitaria

Artritis reumatoide sin respuesta a antígenos proteínicos citrulinados (AA) 25

0

1.0 0.6

0.8 0.8

0.7 0.8

0

1

2

Artritis reumatoide con respuesta autoinmunitaria a AA 25 21 20 Riesgo relativo

PAD. En estas circunstancias, linfocitos efectores y de memoria específicos para proteínas propias citrulinadas entran en el tejido articular inflamado y reaccionan a sus antígenos específicos. Tanto las acciones de los linfocitos T efectores como el depósito de inmunocomplejos exacerbarán la inflamación y el desarrollo de los síntomas de la artritis reumatoide.

15

10 6.5 5

5.4

3.3 1.0 1.5

0

0 1 2 Número de alelos de susceptibilidad HLA-DR

Figura 13.30 Los pacientes con artritis reumatoide forman dos grupos claramente distintos. Recuadro superior: el riesgo relativo de desarrollar artritis reumatoide en la cual no se produce respuesta autoinmunitaria contra antígenos antiproteína citrulinada (AA) no se correlaciona con la presencia de alelos HLA-DRB1*04 “de susceptibilidad” ni con tabaquismo. Las columnas en rojo indican fumadores, y las columnas en azul, no fumadores. Las cifras arriba de cada columna son el riesgo relativo de enfermedad para ese grupo. Recuadro inferior: en contraste, el riesgo relativo de desarrollar artritis reumatoide en la cual se ha producido una respuesta autoinmunitaria contra AA aumenta por la presencia de alelos de susceptibilidad HLA-DRB1*04 y por tabaquismo. El riesgo más alto corresponde a los fumadores que tienen alguno de los dos alelos de susceptibilidad HLA-DRB1*04 (véase la figura 13-27). Estos datos son de una cohorte de pacientes suecos con artritis reumatoide. Datos cortesía de Lars Klareskog.

428

Capítulo 13: Daño de tejidos sanos por la inmunorrespuesta

Algunos anticuerpos experimentan reacción cruzada con el tejido cardiaco, lo que causa fiebre reumática

La pared celular estreptocócica estimula la respuesta de anticuerpos

Bacterias Célula plasmática

Anticuerpos en la sangre

Figura 13.31 Los anticuerpos contra antígenos de la pared celular estreptocócica experimentan reacción cruzada con antígenos en el tejido cardiaco. La respuesta inmunitaria a las bacterias produce anticuerpos contra diversos epítopos de la superficie celular bacteriana. Algunos de estos anticuerpos (en amarillo) presentan reacción cruzada con el corazón, pero no así otros (en azul). Un epítopo en el corazón (en anaranjado) guarda semejanza estructural con un epítopo bacteriano (en rojo).

Corazón

Aunque está menos bien establecido que en el caso de la fiebre reumática, se ha propuesto la participación de infecciones bacterianas en el síndrome de Reiter y la artritis reactiva, dos de las enfermedades artríticas relacionadas con HLA-B27. Cuando de manera inadvertida algunas cohortes de personas se infectaron con la misma cepa de bacteria alimentaria tóxica, la frecuencia de enfermedad autoinmunitaria de desarrollo ulterior entre aquellos que expresaban HLA-B27 en el grupo infectado fue mayor que en la población en su conjunto. Tal prueba de la participación de infección gastrointestinal en la autoinmunidad proviene de brotes de intoxicación alimentaria entre pasajeros de cruceros marítimos y entre policías que controlan multitudes. Está a la espera de estudio la gran cohorte de inmunólogos que se intoxicaron al comer un almuerzo empacado durante una conferencia en un verano del decenio de 1990. El virus Coxsackie B, que infecta las células B del páncreas, se ha propuesto como inductor de la diabetes tipo 1 (figura 13-32). También es posible que la candidosis sea un importante inductor de autoinmunidad en la APECED (figura 13-20).

13-23 Es posible que la infección active linfocitos T autoinmunitarios de manera específica de patógeno o inespecífica Existen dos mecanismos distintos por los cuales la infección podría hacer fallar la tolerancia de linfocitos T y activar linfocitos T autorreactivos. Lo primero ocurre cuando linfocitos T autorreactivos circulantes, que se anergizan o suprimen a través de la actividad de linfocitos T reguladores, se activan en el contexto del estado inflamatorio y el ambiente de citocinas producido por una infección. En este meca-

Relaciones entre infección y autoinmunidad Infección

Asociación con HLA

Consecuencia

Desconocida

Fiebre reumática (carditis, poliartritis)

Chlamydia trachomatis

HLA-B27

Síndrome de Reiter (artritis)

Shigella flexneri, Salmonella typhimurium, Salmonella enteritidis, Yersinia enterocolitica, Campylobacter jejuni

HLA-B27

Artritis reactiva

Borrelia burgdorferi

HLA-DR2, DR4

Artritis crónica en la enfermedad de Lyme

Virus Coxsackie A, virus Coxsackie B, ecovirus, rubéola

HLA-DQ2, HLA-DQ8 DR4

Diabetes tipo 1

Streptococcus del grupo A

Figura 13.32 Infecciones relacionadas con el inicio de la autoinmunidad.

Factores genéticos y ambientales predisponen a enfermedad autoinmunitaria

La misma molécula MHC presenta tanto un péptido patogénico como un péptido propio que lo imita

El linfocito T virgen es activado por el péptido patogénico presentado por la molécula MHC específica Linfocito T virgen

Péptido patogénico

429

El linfocito TH1 efector reacciona al mismo péptido propio imitador y activa el macrófago, con lo que causa inflamación Linfocito T efector

Péptido propio imitador

Bacterias

Macrófago

nismo el efecto de la infección no es específico para los antígenos del patógeno sino que es causado por perturbación inespecífica del equilibrio regulatorio entre poblaciones de linfocitos T que normalmente mantiene la tolerancia periférica a los antígenos propios. El segundo mecanismo es específico de antígeno y se basa en la reactividad cruzada de los linfocitos T. En la fiebre reumática, anticuerpos producidos contra un patógeno experimentan reacción cruzada con un antígeno propio. Los receptores del linfocito T también pueden presentar reacción cruzada con diferentes antígenos. Es frecuente encontrar reactividades cruzadas de linfocitos T en experimentos en los cuales péptidos con secuencias relacionadas se unen al mismo alotipo MHC, o en los cuales el mismo péptido se une a alotipos MHC muy similares. También se observan reactividades cruzadas para complejos en los cuales ni los péptidos ni los alotipos MHC tienen una relación particularmente estrecha. Dado que todos los antígenos reconocidos por linfocitos T se apegan a la estructura común de un péptido unido a una molécula MHC, los linfocitos T presentan de manera intrínseca mayor reactividad cruzada que los linfocitos B, cuyos antígenos no están sujetos a tal limitación estructural. De hecho, los procesos del desarrollo de selección positiva, selección negativa y activación de linfocitos T se basan todos en la reactividad cruzada inherente de los receptores del linfocito T. La necesidad de una respuesta de linfocitos T a fin de producir autoinmunidad persistente, y la reactividad cruzada inherente de los receptores del linfocito T, han reforzado la creencia de que las enfermedades autoinmunitarias crónicas son causadas por linfocitos T autorreactivos que surgen en el transcurso del combate a las infecciones. Durante una infección, cada clona de linfocitos T es activada por un péptido derivado de patógeno unido al alotipo MHC que realizó la selección positiva de la clona de linfocitos T. Como células vírgenes, todas estas clonas eran tolerantes hacia los complejos de péptidos propios y alotipos MHC a los cuales se expusieron. Sin embargo, una vez activados los linfocitos T efectores pueden reaccionar a otros complejos péptido:MHC que se unen con menor afinidad de la requerida para la activación. De este modo, los linfocitos T activados por un péptido derivado de patógeno tienen el potencial de atacar células que presenten complejos péptido propio:MHC con reactividad cruzada antigénica (figura 13-33). Éste es el modelo de mimetismo molecular aplicado a antígenos de linfocitos T. Las secuencias de las proteínas humanas y las proteínas de patógenos revelan muchos epítopos de linfocitos T potenciales que podrían presentar tal mimetismo. Los linfocitos T activados ingresan a la mayoría de los tejidos del cuerpo, mientras que los linfocitos T vírgenes se restringen a sangre, tejidos linfáticos secundarios y linfa. Dentro de los tejidos, los linfocitos T activados por patógenos encontrarán complejos péptido propio:MHC específicos de tejido que no participaron en la selección positiva, la selección negativa ni la inducción de tolerancia periférica. Algunos de estos complejos podrían unirse a receptores del linfocito T con afinidades aún mayores que las del antígeno activador.

Macrófago

Figura 13.33 La autoinmunidad puede ser causada por péptidos propios que imitan péptidos derivados de patógenos y estimulan una respuesta de linfocitos T. En el primer recuadro, la misma molécula MHC presenta dos péptidos distintos: uno del patógeno, y un péptido propio que lo imita. En el segundo recuadro un linfocito T CD4 virgen es activado por el péptido del patógeno. Este linfocito Th1 CD4 activado activa entonces un macrófago que presenta el péptido propio imitador, como se observa en el tercer recuadro, y de este modo inicia una reacción inflamatoria.

430

Capítulo 13: Daño de tejidos sanos por la inmunorrespuesta

Cuando los tejidos se inflaman, algunas células son inducidas a incrementar la expresión de moléculas MHC clase I y clase II. Estos cambios, que incrementan el número de diferentes antígenos peptídicos presentados por una célula y su densidad en la superficie celular, pueden inducir interacciones con clonas de linfocitos T que no eran sensibles a los niveles previos, más bajos, de presentación de antígeno. Los mayores cambios ocurren cuando la citocina inflamatoria IFN-γ induce la expresión de moléculas MHC clase II en células que por lo general no expresan esas moléculas MHC. Tales células, entre las que se incluyen células tiroideas, células β pancreáticas, astrocitos y células microgliales, están claramente presentes en tejidos que son atacados en la autoinmunidad mediada por linfocitos T. Aunque la expresión inducida de MHC clase II en ausencia de moléculas coestimulatorias es insuficiente para activar linfocitos T vírgenes, proporciona nuevos blancos potenciales para linfocitos T activados por otros medios (figura 13-34). En el transcurso de una infección, las células dendríticas son capaces de captar y presentar proteínas específicas de tejido procedentes de células muertas, apoptósicas o infectadas. Los linfocitos T autoinmunitarios vírgenes podrían entonces ser estimulados por una célula presentadora de antígeno profesional, y de este modo los linfocitos T efectores activados serían capaces de entrar en tejido infectado y de atacar directamente células sanas que producen las proteínas específicas de tejido.

Normalmente, las células tiroideas no expresan moléculas MHC clase II

Receptor de IFN-γ

Célula del epitelio tiroideo

El IFN-γ producido durante la infección o la inflamación inespecífica induce la expresión de HLA clase II en las células tiroideas IFN-γ

Moléculas HLA clase II

Célula del epitelio tiroideo

13-24 En el transcurso de una enfermedad autoinmunitaria se amplía la especificidad de la respuesta autoinmunitaria El pénfigo vulgar y su variante más leve pénfigo foliáceo son afecciones caracterizadas por la formación de ampollas en la piel. Se deben a autoanticuerpos específicos para desmogleínas, moléculas de adhesión presentes en las uniones celulares (los desmosomas) que unen firmemente queratinocitos cutáneos entre sí. En determinadas comunidades nativas del Brasil rural, predisposición genética y factores ambientales hacen que el pénfigo foliáceo sea endémico; hasta 1 de cada 30 personas está afectada. El estudio a largo plazo de la respuesta de autoanticuerpos en estas personas ha revelado que surge de una manera que se correlaciona con la progresión clínica de la enfermedad. La parte extracelular (EC) de la desmogleína comprende cuatro dominios estructuralmente simulares llamados EC1 a EC4, y un quinto dominio, EC5, con estructura muy distinta. Los autoanticuerpos presentes antes del inicio de la enfermedad son específicos para epítopos en el dominio EC5, que está más próximo a la membrana celular. Estos anticuerpos no se unen a la desmogleína de superficie celular, ni transfieren la enfermedad cuando se inyectan a ratones. Al iniciarse la afección son detectables anticuerpos específicos para los dominios EC1 y EC2 (figura 13-35). Estas IgG se unen a la desmogleína de superficie celular, y cuando se inyectan a ratones inducen el trastorno. El proceso por el cual la inmunorrespuesta se dirige inicialmente a epítopos en una parte de una molécula antigénica y luego avanza a otros epítopos sin reactividad cruzada de la misma molécula se denomina propagación intramolecular de epítopos. La respuesta antidesmogleína en el pénfigo foliáceo es un ejemplo de propagación intramolecular de epítopos de linfocitos B. En esta enfermedad, sólo mediante propagación de epítopos se producen anticuerpos causantes del trastorno. La propagación intramolecular de epítopos también ocurre para la respuesta de linfocitos T en la autoinmunidad. Los epítopos de linfocitos T a los cuales se propaga la respuesta a menudo son unos a los que el sistema inmunitario no es tolerante, porque esos péptidos propios no suelen ser presentados por moléculas MHC en niveles suficientes. Esos epítopos se llaman epítopos crípticos porque por lo general están ocultos al sistema inmunitario y sólo se revelan en condiciones de infección o inflamación. En la propagación de epítopos también pueden participar epítopos de diferentes proteínas, cuando son parte de un complejo macromolecular o derivan del mismo tipo celular. Esto se denomina propagación intermolecular de epítopos. Complejos macromoleculares facilitan la propagación de epítopos en el LES, una enfermedad en la cual se producen muchos autoanticuerpos distintos contra los componentes de partículas nucleoproteínicas intracelulares. El suceso iniciador de una respuesta autoinmunitaria es la pérdida de tolerancia de linfocitos T y la activación de una clona de linfocitos T autorreactivos que es específica para un péptido

Los linfocitos T activados reconocen péptidos tiroideos presentados por HLA clase II e inducen enfermedad tiroidea autoinmunitaria

IFN-γ CD4

TCR

Receptor de IFN-γ

Enfermedad tiroidea autoinmunitaria Figura 13.34 La inducción de la expresión de HLA clase II en células tisulares facilita la autoinmunidad. Normalmente, las células del epitelio tiroideo no expresan moléculas MHC clase II (recuadro superior). Son inducidas a hacerlo por IFN-γ (recuadro central). Entonces son capaces de presentar péptidos tiroideos a linfocitos T específicos de antígeno activados, lo cual causa enfermedad tiroidea autoinmunitaria (recuadro inferior). El IFN-γ producido por linfocitos T activados inicia un ciclo de realimentación que amplifica la expresión de HLA y la presentación de antígeno.

Factores genéticos y ambientales predisponen a enfermedad autoinmunitaria

Figura 13.35 Participación progresiva de epítopos de desmogleína en el pénfigo foliáceo. Esta enfermedad vesicante es causada por anticuerpos que se unen a desmogleína, una molécula de adhesión presente en las uniones celulares que mantienen juntos los queratinocitos. Cuando comienza la respuesta de linfocitos B autoinmunitarios, se producen anticuerpos inofensivos contra el dominio extracelular de la molécula de desmogleína más cercano a la superficie del queratinocito (el dominio EC5). Con el tiempo, la respuesta se propaga y se producen anticuerpos contra los dominios extracelulares EC1 y EC2. Estos anticuerpos provocan enfermedad y son del isotipo IgG4.

derivado del complejo nucleoproteínico. Células de esta clona de linfocitos T pueden activar linfocitos B específicos para muchos epítopos diferentes en la superficie del complejo; el único requisito es que el receptor del linfocito B pueda unirse al complejo, interiorizarlo y presentar ese péptido específico al linfocito T (figura 1336, recuadro de la izquierda). Esta mecanismo incluso permite que los linfocitos T que reaccionan a epítopos peptídicos activen linfocitos B que producen anticuerpos de alta afinidad contra ácidos nucleicos, macromoléculas que no pueden ser reconocidas por linfocitos T.

Los linfocitos T CD4 específicos para un epítopo de un complejo macromolecular pueden ayudar a linfocitos B específicos para otros epítopos accesibles del complejo

Linfocito B específico de H1

+

Receptor del linfocito B H1

Ayuda

+

Linfocito B específico de DNA

431

Epítopos para IgG4 patológica posterior EC5 EC4 EC3 EC2 EC1

Epítopos para IgG no patológica temprana Queratinocito

Matriz extracelular

Un linfocito B que interioriza un complejo macromolecular puede presentar antígenos a linfocitos T específicos para cualquiera de las proteínas del complejo

Linfocito T específico de H1

+

Linfocito T CD4 específico para péptido de H1

+

Linfocito T específico de H2

Linfocito B específico de H1

Nucleosoma

+

Linfocito B específico de ribosoma

Ribosoma

Linfocito B específico de H2

Figura 13.36 En el lupus eritematoso sistémico (LES), la respuesta inmunitaria se diversifica de manera específica de antígeno. En los pacientes con LES, se produce una respuesta que no cesa de diversificarse contra antígenos nucleoproteínicos como los nucleosomas, que constan de histonas y DNA y se liberan de células en desintegración. El recuadro de la izquierda muestra el modo en que el surgimiento de una clona única de linfocitos T CD4 autorreactivos puede llevar a una respuesta diversa de linfocitos B a componentes de los nucleosomas. El linfocito T en el centro es específico para un péptido (en rojo) de la histona de unión H1, que está presente en la superficie nucleosómica. Los linfocitos B en la parte superior son específicos para epítopos en la superficie de un nucleosoma, en H1 y DNA, respectivamente, y por tanto se unen a nucleosomas intactos y los endocitan, procesan los componentes y presentan el péptido H1 al linfocito T colaborador. Tales linfocitos B serán activados para producir anticuerpos, que en el caso del linfocito B específico de DNA serán los anticuerpos antiDNA. El linfocito B abajo a la derecha es específico para un epítopo de la histona H2, el cual está oculto dentro del nucleosoma intacto y de

Linfocito T específico de proteína ribosómica

Linfocito T específico de H3

este modo resulta inaccesible para el receptor del linfocito B. Este linfocito B no se une al nucleosoma y no es activado por el linfocito T colaborador específico de H1. Un linfocito B específico para otro tipo de partícula nucleoproteínica, el ribosoma (que está formado por RNA y proteínas ribosómicas específicas), no se unirá a nucleosomas (abajo a la izquierda) y no será activado por el linfocito T. En realidad un linfocito T interactúa con un linfocito B a la vez, pero diferentes de la misma clona de linfocitos T interactuarán con los linfocitos B de diferente especificidad. El recuadro de la derecha muestra la diversificación de la respuesta de linfocitos T al nucleosoma. El linfocito B específico de H1 en el centro ha procesado un nucleosoma intacto y presenta una variedad de antígenos peptídicos derivados del nucleosoma en sus moléculas MHC clase II. Este linfocito B puede activar un linfocito T específico para cualquiera de estos antígenos peptídicos, lo que incluirá aquellos de las histonas internas H2, H3 y H4 así como los de H1. Este linfocito B específico de H1 no activará linfocitos T específicos para antígenos peptídicos de ribosomas, porque los ribosomas no contienen histonas.

Capítulo 13: Daño de tejidos sanos por la inmunorrespuesta

Una vez activados, los linfocitos B ampliarán la respuesta de linfocitos T porque presentan péptidos derivados de todas las proteínas del complejo nucleoproteínico y por tanto activan otras clonas de linfocitos T específicos para esos péptidos. Esta activación se logra a través de interacciones análogas entre linfocitos B y linfocitos T (figura 3-36, recuadro de la derecha) o por unión de anticuerpo al complejo nucleoproteínico y facilitación de su captación y procesamiento para que macrófagos o células dendríticas presenten los péptidos resultantes.

13-25 La senescencia de la población de linfocitos T puede contribuir a la autoinmunidad

Correlación entre involución del timo e incidencia de artritis reumatoide 5

Espacio epitelial tímico (cm3)

432

4 3 2 1 0 18–34 35–44 45–54 55–64 65–74 75–84

El mantenimiento de la tolerancia de linfocitos T a lo propio es esencial para prevenir enfermedad autoinmunitaria. Una pregunta importante aún sin respuesta es cómo resulta afectado esto por la degradación gradual del timo como órgano productor de nuevos linfocitos T vírgenes. La involución del timo humano comienza poco después del nacimiento. Aunque el tamaño del órgano permanece constante, ocurre un decremento constante en la fracción del tejido dedicada a la producción de linfocitos T vírgenes, que al principio es sustituido por tejido que contiene linfocitos T maduros y luego por grasa. Hacia los 50 años de edad la capacidad de producir nuevos linfocitos T se reduce a 20%, y hacia los 70 años es prácticamente nula (véase la figura 7-4). Por su naturaleza, las poblaciones de linfocitos T son dinámicas: para la supervivencia de estas células es necesario que se dividan periódicamente, y se estima que cada día se sustituye alrededor de 1% de los linfocitos T del cuerpo. Cuando el timo ya no puede satisfacer la necesidad de linfocitos T vírgenes, el sistema inmunitario lo compensa expandiendo las poblaciones de clonas existentes de linfocitos T y cambiando las propiedades de algunos linfocitos T para que se hagan menos susceptibles a la apoptosis. Dos características de este último tipo de linfocitos T son la falta de CD28 y la expresión de KIR y otros receptores que suelen relacionarse más con las células NK. La artritis reumatoide se observa más entre personas de 50 años de edad o mayores. La incidencia del trastorno guarda correlación negativa con el funcionamiento del timo; la frecuencia de la afección aumenta con la edad, mientras que el funcionamiento del timo disminuye (figura 13-37). Los linfocitos T de los pacientes con artritis reumatoide tienen receptores antigénicos con alrededor de un décimo de la diversidad de los propios de las personas sanas de la misma edad. En su sangre y sus articulaciones afectadas pueden encontrarse grandes clonas expandidas de linfocitos T CD4 que carecen de CD28 y expresan receptores de células NK, notablemente el receptor activador KIR2DS2. Aunque estas células son insensibles a la coestimulación, no son anérgicas y pueden activarse mediante KIR2DS2 para producir grandes cantidades de IFN-γ. Se sospecha que estos linfocitos T CD4 altamente inflamatorios contribuyen a la artritis reumatoide. Por tanto, en pacientes con esta enfermedad, al parecer la población de linfocitos T ha envejecido prematuramente.

13-26 ¿Tienen una causa en común el aumento actual en la hipersensibilidad y la enfermedad autoinmunitaria? Como en el caso de la enfermedad alérgica, la enfermedad autoinmunitaria está aumentando en incidencia en los países más ricos, hasta el punto de causar alarma generalizada. En ambos tipos de trastornos el sistema inmunitario funciona de maneras contraproducentes, y los mecanismos causantes de enfermedad son los mismos que se usan para controlar patógenos. La hipótesis de la higiene se concibió originalmente para explicar el aumento de las alergias, pero también podría explicar la autoinmunidad creciente. La premisa esencial es que las prácticas modernas de higiene, vacunación y antibioticoterapia hacen que el sistema inmunitario de algunos niños se desarrolle de maneras distintas de como lo hacía antes. Dado que el sistema inmunitario de los niños no se prueba contra una gama tan amplia de infecciones de la niñez, no se hace tan diestro para atacar las infecciones al tiempo que mantiene una estrecha

Incidencia de artritis reumatoide (por cada 100,000 personas)

Intervalo de edad (años) 120 100 80 60 40 20 0 18–34 35–44 45–54 55–64 65–74 75–84

Intervalo de edad (años)

Figura 13.37 Con la edad se produce una correlación inversa entre la capacidad decreciente del timo de producir nuevos linfocitos T y la incidencia creciente de artritis reumatoide. Datos cortesía de C.M. Weyand y J.J. Goronzy.

Resumen del capítulo 13

tolerancia de linfocitos T. Al nivel celular esto implica equilibrar las funciones de linfocitos T inflamatorios, no inflamatorios y reguladores. En este contexto, la cinética y el marco temporal de la involución tímica claramente apuntan a que la habilidad del sistema inmunitario, como las habilidades del lenguaje, los deportes y muchas otras, quizá se adquiere en la niñez. Aunque en la actualidad es mucho menos probable que antes que los niños mueran de una infección infantil, su experiencia reducida en la elaboración de respuestas inflamatorias provechosas contra infecciones de la vida real significa que tienen mayor probabilidad de reaccionar excesivamente cuando se topan con una infección. A su vez, el aumento de las reacciones excesivas aplica tensión sobre la tolerancia de linfocitos T y en ocasiones la rompe, con lo que comienza una enfermedad crónica y desgastante.

Resumen Las enfermedades de autoinmunidad comienzan con una falla mínima de la tolerancia de linfocitos T y terminan con una potente respuesta inmunitaria adaptativa que ataca uno o más tejidos corporales. Normalmente la tolerancia de linfocitos T se logra mediante selección negativa en el timo y una combinación de mecanismos periféricos que impiden la activación de linfocitos T potencialmente autorreactivos. Este sistema suele funcionar bien, porque la mayoría de las personas en todo el mundo nunca sufren de enfermedad autoinmunitaria. Tanto polimorfismos genéticos como factores ambientales intervienen para predisponer a las personas a la enfermedad autoinmunitaria. Los genes polimórficos más importantes son aquellos para las moléculas HLA clase I y clase II que presentan antígenos peptídicos a linfocitos T. Diferentes alotipos e isotipos de HLA se correlacionan con diferentes susceptibilidades a enfermedad y pueden ser decisivos para presentar autoantígenos a linfocitos T con fallas de tolerancia. Las moléculas HLA representan alrededor de la mitad de la predisposición genética a enfermedad autoinmunitaria. Otros factores genéticos son proteínas implicadas en la selección tímica y en el control de la activación de linfocitos T. Los factores ambientales son los que dañan la integridad de los tejidos humanos y estimulan el sistema inmunitario adaptativo. Entre ellos se incluyen traumatismos, sustancias químicas, radiación y determinados alimentos; todo ello también puede acompañarse de alguna forma de infección. Algunos linfocitos T poco comunes que se activan en respuesta a esos sucesos permanecen activados una vez que éstos cesan, e inician un estado inflamatorio crónico. En estas circunstancias ocurre mayor pérdida de tolerancia, convocación de linfocitos B y T autorreactivos adicionales, y expansión de la respuesta autoinmunitaria a una gama creciente de autoantígenos. Aun en el caso de los genes para HLA las correlaciones con susceptibilidad a enfermedad son débiles en términos absolutos: la mayoría de las personas con un tipo HLA predisponente no desarrollan la enfermedad asociada, y no todas las personas que desarrollan la enfermedad tienen el tipo HLA asociado. Lo mismo es válido para los factores ambientales que afectan la enfermedad autoinmunitaria. Ninguna infección conocida conduce inevitablemente a autoinmunidad, y diferentes patógenos pueden desencadenar enfermedades autoinmunitarias clínicamente similares en personas con diferentes tipos HLA. La identificación de las infecciones que inducen enfermedades autoinmunitarias es una tarea inherentemente difícil, primero porque las infecciones se resuelven con éxito y rara vez se recuerdan, y segundo porque los síntomas de enfermedad autoinmunitaria suelen comenzar mucho después que el suceso que desencadenó la respuesta autoinmunitaria.

Resumen del capítulo 13 Para el éxito de la inmunidad adaptativa es fundamental que se generen intensas respuestas a antígenos ajenos al tiempo que se mantiene la tolerancia hacia macromoléculas humanas. Entre los mecanismos que impiden la autorreactividad se encuentran la deleción clonal y la desactivación de linfocitos potencialmente autorreactivos, barreras anatómicas que impiden que los linfocitos lleguen a determinados tejidos, y requisitos para la activación de linfocitos que dependen de la presencia de infección. La falla de cualquiera de estos mecanismos puede llevar a respuestas autoinmunitarias que atacan los tejidos del cuerpo y causan enferme-

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Capítulo 13: Daño de tejidos sanos por la inmunorrespuesta

dad. Las enfermedades autoinmunitarias son complejos trastornos multifactoriales para los cuales no existe una entidad única que pueda identificarse como la necesaria y suficiente para causarlo. Surgen comoconsecuencia de combinaciones desafortunadas de factores genéticos y ambientales, cada uno de los cuales por sí mismo se correlaciona débilmente con enfermedad. Con raras excepciones –APECED e IPEX–, las enfermedades autoinmunitarias no ocurren por deficiencias genéticas o funcionales obvias en el sistema inmunitario, sino que son los efectos secundarios ocasionales y quizá inevitables del combate exitoso a las infecciones. Un gran desafío en el tratamiento de las enfermedades autoinmunitarias es que los pacientes suelen buscar atención médica sólo después de que los efectos destructivos de la autoinmunidad están en una etapa avanzada y cuando la respuesta que inicia la autoinmunidad se ha expandido y diversificado. Con un mejor conocimiento de los mecanismos que operan en la enfermedad autoinmunitaria humana será posible identificar pacientes en fases más tempranas del trastorno, cuando el daño tisular es limitado y la respuesta autoinmunitaria está más circunscrita, y será más fácil controlar la respuesta sin recurrir a la inmunosupresión inespecífica.

Preguntas 13-1 A. ¿Cuál es el fundamento teórico para clasificar las enfermedades autoinmunitarias en los tipos II, III y IV? Sea específico. B. En esta clasificación, ¿por qué no existe enfermedad autoinmunitaria tipo I? 13-2 ¿Cuál de los siguientes enunciados describe procesos por los cuales los linfocitos autorreactivos se hacen incapaces de montar una respuesta autoinmunitaria? (Seleccione todos los que sean correctos.) a. secuestro de autoantígenos en sitios inmunitariamente privilegiados b. inducción de anergia en compartimientos periféricos c. selección positiva de linfocitos T autoinmunitarios en tejidos linfoides secundarios d. selección negativa de linfocitos T en el timo e. supresión por linfocitos T reguladores f. selección negativa de linfocitos B en la médula ósea h. inducción de respuestas alorreactivas en el timo i. hipermutación somática a una especificidad antigénica alterna

j. apoptosis en tejido linfático primario k. privación de la ayuda de linfocitos T 13-3 En la tabla Q13-3, relacione la enfermedad autoinmunitaria de la columna 1 con el antígeno correspondiente de la columna 2 y la consecuencia de la columna 3. Utilice cada respuesta sólo una vez. Luego indique si la enfermedad por autoinmunidad de clasifica como de tipo II, III o IV. 13-4 Describa los tres mecanismos inmunitarios responsables de la destrucción de eritrocitos en la anemia hemolítica autoinmunitaria. 13-5 Describa dos propiedades de las glándulas endocrinas que las hagan susceptibles a ataque inmunitario. 13-6 Las enfermedades de Hashimoto y de Graves alteran ambas en funcionamiento normal del tiroides pero lo hacen por diferentes mecanismos inmunopatológicos. Compare y contraste esos mecanismos.

Tabla Q13-3 Columna 1

Columna 2

Columna 3

a. Artritis reumatoide

1. Proteína básica de mielina, proteína A. Destrucción de eritrocitos por compleproteolipídica mento y fagocitosis, anemia

b. Endocarditis bacteriana subaguda

2. DNA, histonas, ribosomas, snRNP, scRNP

B. Inflamación y destrucción articulares

c. Anemia hemolítica autoinmune

3. Receptor de hormona estimulante de tiroides

C. Destrucción de células β pancreáticas

d. Crioglobulinemia esencial mixta

4. Antígeno bacteriano

D. Glomerulonefritis

e. Esclerosis múltiple

5. Complejos factor reumatoide-IgG

E. Hipertiroidismo

f. Lupus eritematoso sistémico

6. Cadherina epidérmica

F. Formación de ampollas cutáneas

g. Diabetes tipo 1

7. Antígeno articular sinovial

G. Glomerulonefritis, vasculitis, artritis

h. Enfermedad de Graves

8. Antígenos de grupo sanguíneo Rh

H. Vasculitis sistémica

i. Pénfigo vulgar

9. Antígeno contra células β pancreáticas

I. Degeneración encefálica, parálisis

Preguntas

13-7 Indique si cada uno de los siguientes enunciados es verdadero (V) o falso (F). ___ a. Durante el embarazo, anticuerpos IgG y linfocitos activados pueden cruzar la placenta e ingresar en el aparato circulatorio del feto. ___ b. Puede usarse el intercambio de plasma sanguíneo (plasmaféresis) para eliminar IgG materna del neonato. ___ c. Todas las enfermedades autoinmunitarias implican una falla de la tolerancia de linfocitos T. ___ d. Los neonatos de madres con enfermedades autoinmunitarias mediadas por linfocitos T exhiben los mismos síntomas que sus madres. ___ e. Las enfermedades autoinmunitarias pueden inducirse después de una infección. 13-8 A. ¿Cuál mecanismo de la autotolerancia falla en el síndrome autoinmunitario APECED? B. ¿Cuál es el defecto genético subyacente en la APECED? Explique por qué ocasiona un decremento de la autotolerancia. 13-9 El lector ha aislado de la sangre de una persona un subgrupo de linfocitos T CD25+ CD4+ que tienen receptores del linfocito T específicos para un antígeno propio, pero que no proliferan cuando se inocula en antígeno in vitro. ¿Qué nombre se da a estos linfocitos T y qué función se piensa que tienen para prevenir la autoinmunidad? 13-10 A. En general, ¿cuáles genes se ha observado que se correlacionan mejor con la susceptibilidad o resistencia a las enfermedades autoinmunitarias? (No especifique genes o enfermedades individuales.) B. ¿Qué hipótesis general se ha propuesto para explicar esta asociación? 13-11 Las personas que son heterocigotas para los alotipos HLA-DQ2 y HLA-DQ8 están en mayor riesgo de desarrollar diabetes tipo 1 que las homocigotas para HLA-DQ2 o HLA-DQ8. A. Explique la razón de esta mayor susceptibilidad. B. ¿Por qué el enunciado anterior se cumple para muchas personas originarias del norte de Europa pero no para algunos otros grupos étnicos?

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13-12 A. ¿Cuáles pacientes afectados por el síndrome de Goodpasture también sucumben por hemorragia pulmonar? B. Explique la causa de esta complicación. 13-13 Explique la relación entre HLA-DRB1*04, tabaquismo, expresión de peptidilarginindesiminasa y artritis reumatoide. 13-14 En el contexto de la autoinmunidad, (A) defina mimetismo molecular y (B) dé un ejemplo. 13-15 Una terapia recién desarrollada para la artritis reumatoide incluye el uso de anticuerpos monoclonales ________ que suprimen la respuesta autoinmunitaria. (Seleccione todas las opciones que apliquen.) a. antiTNF-α b. antiproteína C reactiva c. antiCD20 d. antifactor reumatoide e. antiCD3 13-16 Lis M., de 17 años de edad, practicaba el piano 3 a 4 h al día en preparación para las audiciones de música de su preparatoria. Algunas de sus ejecuciones requerían de actividad sostenida de los músculos de los brazos, y ella empezó a notar dificultad para mover éstos. Cuando también comenzó a tener dificultad para masticar y deglutir lo comentó a su madre, quien la llevó a la sala de urgencias, donde el médico observó caída de los párpados y limitación de la movilidad ocular. La electromiografía detectó deterioro de la transmisión neuromuscular. La istración de piridostigmina mejoró con rapidez los síntomas de Lis. ¿Cuál de los siguientes resultados de las pruebas sanguíneas sería más acorde con su problema? a. factor reumatoide elevado b. anticuerpos antiproteína básica mielínica elevados c. anticuerpos antirreceptor de acetilcolina elevados d. anticuerpos antinucleares elevados e. anticuerpos antiRho elevados

14

Mapa de la relación mutua de cepas patógenas del virus de la gripe aisladas en diferentes lugares y tiempos.

Capítulo 14

Vacunación para prevenir enfermedades infecciosas

En los cuatro capítulos previos de este libro se describieron las diversas maneras en que el sistema inmunitario reacciona de modo conveniente o no a los antígenos ambientales. El espectro de enfermedad que resulta de la inmunidad inadecuada o inapropiada ha motivado a los inmunólogos clínicos a investigar maneras de manipular la inmunorrespuesta en beneficio de sus pacientes. En el presente capítulo y los dos siguientes se examinan tres áreas distintas de la medicina en que se persigue esta meta: vacunación, trasplante de órganos y cáncer. En este capítulo se aborda la vacunación. Éste es un procedimiento en el cual el sistema inmunitario adaptativo es manipulado de una manera específica de antígeno para imitar la infección por un patógeno dado y estimular la inmunidad protectora contra él sin causar la enfermedad en sí. La vacunación ha protegido a miles de millones de personas contra determinadas enfermedades infeccionas y es con mucho la manipulación más exitosa, frecuente y extendida de la respuesta inmunitaria. La era moderna de la vacunación comenzó en el decenio de 1780 cuando Edward Jenner utilizó la viruela bovina para vacunar contra la viruela humana. El material utilizado para la vacunación se denomina vacuna. Aunque el procedimiento de Jenner fue adoptado ampliamente, no surgieron vacunas para otras enfermedades sino hasta bien entrado el siglo XIX. Ése fue el periodo en que se aislaron los primeros microorganismos, se les cultivó con éxito y se demostró que causaban enfermedades. En gran medida por un proceso de ensayo y error, se desarrollaron los métodos para desactivar microorganismos o alterar su capacidad patogénica, y se produjeron vacunas. Finalmente se desarrollaron vacunas contra la mayoría de las enfermedades endémicas que habían asolado las poblaciones de Europa occidental y EUA. De hecho, a mediados del siglo XX comenzó a pensarse que la combinación de vacunas y antibióticos podría resolver definitivamente el problema de la infección. Tal optimismo pronto fue atemperado por la dificultad de desarrollar vacunas eficaces contra algunas enfermedades y por el surgimiento de nuevas enfermedades y de formas resistentes a antibióticos de las ya existentes. En este capítulo se analizan las vacunas en uso actual y luego se aborda el desafío de los patógenos que aún deben ser controlados por vacunación.

14-1

Las vacunas virales se producen a partir de virus enteros o componentes virales

La primera vacuna de prescripción médica fue la vacuna contra la viruela, una enfermedad caracterizada por un exantema de puntos que se transforman en pústulas cicatrizales. Las primeras vacunas contra la viruela se hacían con pústulas secas tomadas de personas que al parecer tenían síntomas menos graves de la enfermedad. Así, esta vacuna incipiente contenía el virus de la viruela mismo. Se is-

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Capítulo 14: Vacunación para prevenir enfermedades infecciosas

Los virus de la viruela bovina y la viruela humana comparten algunos antígenos de superficie

La inmunización con el virus de la viruela bovina induce anticuerpos contra antígenos de superficie de la viruela bovina

Los anticuerpos contra la viruela bovina se unen a los virus de la viruela humana y los neutralizan

Viruela bovina Viruela humana

Viruela bovina

Viruela humana

traban pequeñas cantidades de este material a personas sanas, ya sea por vía intranasal o intradérmica a través de una raspadura en el brazo, un procedimiento conocido como variolación, de la palabra variola, el nombre latino dado tanto a la pústula como a la enfermedad misma. Aunque en muchos casos era exitosa, la desventaja de la variolación era la frecuencia con que producía viruela con todas sus manifestaciones (“florida”), de lo que resultaba la muerte en uno de cada 100 vacunados. A pesar del riesgo, la variolación se usó ampliamente en el siglo XVIII debido a que la amenaza de la viruela era mucho mayor. En esa época la enfermedad mataba a uno de cada cuatro infectados, y había epidemias periódicas. Por ejemplo, en Londres en ese tiempo un décimo de todas las muertes se debían a la viruela. La innovación de Jenner hacia finales del siglo XVIII fue usar el virus emparentado de la viruela bovina en la vacuna contra la viruela humana. El virus de la viruela bovina, o vaccinia, sólo causa infecciones muy leves en el ser humano, pero la inmunidad producida da protección eficaz contra la viruela humana además de proteger contra la viruela bovina porque ambos virus tienen algunos antígenos en común (figura 14-1). En el siglo XIX, la vacuna de Jenner sustituyó a la variolación y finalmente fue la responsable de la erradicación de la viruela en el siglo XX. Las palabras vaccinia y vacunación provienen del latín vaccus, vaca. Aunque alguna vez el término vacunación se usó específicamente en el contexto de la viruela, ahora se refiere a cualquier inmunización deliberada que induzca inmunidad protectora contra una enfermedad. La estrategia de Jenner para la vacunación contra la viruela no es factible para la mayoría de los virus patógenos porque muy pocos tienen una contraparte “segura” natural. La mayoría de las vacunas en uso actualmente consisten en preparados del virus patógeno, en el cual la capacidad de causar enfermedad se ha destruido o debilitado. Un tipo de vacuna consiste en partículas virales que se han tratado químicamente con formalina, o físicamente con calor o radiación de modo que ya no sean capaces de multiplicarse. Éstas son las llamadas vacunas de virus muertos o de virus desactivados. Las vacunas contra gripe y rabia, y la vacuna Salk contra la poliomielitis, son de este tipo. Sólo los virus cuyos ácidos nucleicos se desactivan de manera confiable pueden convertirse en vacunas de virus muertos adecuadas. Tales vacunas también tienen la desventaja de que durante su manufactura deben producirse grandes cantidades de virus patógenos. Un segundo tipo de vacuna consiste en virus vivos que han mutado de modo que tienen baja capacidad de proliferar en células humanas y ya no son patógenos para nuestra especie. Estas llamadas vacunas de virus vivos atenuados suelen ser más potentes para generar inmunidad protectora que las vacunas de virus muertos, porque por lo común el virus atenuado puede multiplicarse aunque a escala limitada y por tanto imita una infección real. La mayoría de las vacunas virales en uso actual para proteger al ser humano son vacunas vivas atenuadas. Los virus atenuados se producen por cultivo en células de especies distintas del ser humano. Tales condiciones seleccionan los virus variantes que proliferan bien en el huésped no humano y en consecuencia son menos aptos para hacerlo en el ser humano (figura 14-2). Las vacunas contra sarampión, paperas, poliomielitis (vacuna Sabin) y fiebre

Figura 14.1 La vacunación con el virus de la viruela bovina induce anticuerpos neutralizantes que reaccionan con determinantes antigénicos compartidos por el virus de la viruela humana. Los determinantes antigénicos compartidos de la viruela bovina también inducen inmunidad protectora de linfocitos T contra la viruela (no se muestra).

Vacunación para prevenir enfermedades infecciosas

El virus patógeno se aísla de un paciente y se cultiva en células humanas

El virus cultivado se utiliza para infectar células de mono

Figura 14.2 Los virus atenuados se seleccionan cultivando virus humanos en células no humanas. Para producir un virus atenuado, primero debe aislársele cultivándolo en células humanas. Esto en sí causa alguna atenuación; por ejemplo, la vacuna de la rubéola se produjo de esta manera. Sin embargo, por lo general el virus se cultiva después en células de una especie distinta, como un mono, hasta que se ha adaptado por

El virus adquiere muchas mutaciones que le permiten proliferar en células de mono

El virus ya no prolifera fácilmente en células humanas (está atenuado) y puede utilizarse como vacuna

completo a esas células y sólo prolifera de modo deficiente en células humanas. La adaptación es resultado de mutación, por lo general una serie de varias mutaciones puntuales. Suele ser difícil determinar cuáles de las mutaciones en el genoma de una cepa viral atenuada son críticas para la atenuación. Un virus atenuado prolifera de modo deficiente en el huésped humano, donde produce inmunidad pero no enfermedad.

amarilla consisten en virus vivos atenuados. También surgen de manera natural cepas virales atenuadas. Cuando una infección viral pasa por la población humana el virus suele diversificarse por mutación, y a veces produce una cepa con patogenicidad reducida. Estas cepas representan formas naturales de virus vivos atenuados y también constituyen candidatos para vacunas. Una de las tres cepas de virus de la poliomielitis atenuados vivos que constituyen la vacuna oral contra la polio es de este tipo (la cepa Sabin 2). En la respuesta inmunitaria humana a los virus, los anticuerpos neutralizantes protectores tienden a dirigirse contra componentes de superficie específicos del virus. Las vacunas contra algunos virus se han producido utilizando sólo estos componentes virales antigénicos; se conocen como vacunas subunitarias. Por ejemplo, la vacuna para el virus de la hepatitis B (VHB) consta del antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg), con el cual reaccionan la mayoría de los anticuerpos antiVHB. Los hepatocitos de los pacientes infectados por el VHB secretan el antígeno de superficie en la sangre como partículas diminutas. La primera vacuna antihepatitis B se produjo a partir de HBsAg purificado de la sangre de personas infectadas, un procedimiento que requiere la eliminación cuidadosa de partículas virales infecciosas, también llamadas viriones. La vacuna que se usa en la actualidad se elabora con HBsAg producida por tecnología de DNA recombinante, con lo cual se evita este problema. La vacuna confiere a alrededor de 85% de los vacunados inmunidad protectora contra la infección por el VHB. Es posible que las personas que no reaccionan carezcan de una respuesta de linfocitos T CD4 eficaz porque sus alotipos HLA clase II no presentan péptidos derivados de HBsAg. Sin embargo, aún quedan virus para los cuales aún no se producen vacunas, a pesar de considerables esfuerzos. Algunos son aquellos, como el VIH, que de manera natural persisten en el cuerpo por largos periodos, evadiendo los esfuerzos del sistema inmunitario para eliminarlos. Otros, como los virus que causan el resfriado común, de manera natural provocan inmunorrespuestas más bien débiles y también existen en una cantidad tan grande de cepas distintas que es virtualmente imposible desarrollar una vacuna que proteja contra todas ellas.

14-2

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Las vacunas bacterianas se producen a partir de bacterias enteras, sus toxinas secretorias, o sus polisacáridos capsulares

Se han desarrollado vacunas contra enfermedades bacterianas empleando los métodos antes delineados para los virus. A pesar de la abundancia de investigación y desarrollo, la cantidad de vacunas bacterianas atenuadas vivas sigue siendo pe-

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Capítulo 14: Vacunación para prevenir enfermedades infecciosas

queño. La más antigua y más comúnmente usada es la vacuna de Bacille CalmetteGuérin (BCG), que se obtuvo de una cepa bovina de Mycobacterium tuberculosis y confiere protección contra la tuberculosis. La eficacia de esta vacuna varía en diferentes poblaciones, y aunque se istra de manera sistemática a los niños de algunos países europeos, no se usa en EUA. En fecha más reciente se han introducido vacunas atenuadas vivas contra especies de Salmonella para uso médico y veterinario. Una cepa atenuada de Salmonella typhi, la bacteria que causa la fiebre tifoidea, se produjo por mutagénesis y selección de la pérdida de un lipopolisacárido necesario para la patogenia. En esta cepa vacunal, una enzima necesaria para la síntesis del lipopolisacárido es defectuosa. Muchas enfermedades bacterianas se deben a los efectos de proteínas tóxicas secretadas por las bacterias. Son ejemplos la difteria, causada por Corynebacterium diphteriae, y el tétanos, causado por Closrtidium tetani. En particular, las vacunas contra estas enfermedades deben estimular la generación de anticuerpos neutralizantes específicos de toxina (véase la sección 9-16), de modo que la toxina se elimine antes de que ejerza algún efecto. Algunas vacunas se producen purificando la respectiva toxina –toxina diftérica o toxina tetánica– y tratándola con formalina para destruir su actividad tóxica. Las proteínas desactivadas, llamadas toxoides, retienen suficiente actividad antigénica para conferir protección contra la enfermedad. Así, las vacunas contra difteria y tétanos son comparables a las vacunas subunitarias virales. En la práctica médica, los toxoides tetánico y diftérico se combinan en una sola vacuna con un preparado de la bacteria Bordetella pertussis (el agente causal de la tos ferina) muerta. Esta vacuna combinada recibe el nombre de DTP, que significa difteria, tétanos y pertusis (nombre en inglés de la tos ferina); confiere protección contra las tres enfermedades. La respuesta inmunitaria contra los toxoides diftérico y tetánico es favorecida por el efecto coadyuvante de la bacteria completa de la tos ferina, que produce una intensa reacción inflamatoria en el sitio de la inyección. En algunos países –Japón fue el primero– la vacuna DTP ha sido sustituida por vacunas DTaP en las cuales la bacteria de la tos ferina se sustituye por un componente acelular (aP). Este componente contiene una forma desactivada de la toxina de la tos ferina –el toxoide tosferínico– y uno o más de los otros antígenos de la bacteria, como hemaglutinina filamentosa, pertactina y antígeno de las fimbrias. Muchas bacterias patógenas tienen una cápsula externa constituida por polisacáridos que definen antígenos específicos de especie y antígenos específicos de cepa. Para estas bacterias encapsuladas, que incluyen neumococo (Streptococcus pneumoniae), salmonela, meningococo (Neisseria meningitidis), Haemophilus influenzae, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae y Bacteroides fragilis, la cápsula determina tanto la patogenicidad como antigenicidad del microorganismo. En particular, la cápsula impide la fijación del complemento por la vía alterna. Sólo cuando los anticuerpos se unen a la cápsula la fijación de complemento lleva a la eliminación de la bacteria. En consecuencia, el objetivo de la vacunación contra tales bacterias es producir anticuerpos fijadores de complemento que se unan a la cápsula. Se han desarrollado vacunas subunitarias compuestas de polisacáridos capsulares purificados para algunas de estas bacterias, y son eficaces en adultos, quienes producen respuestas independientes de linfocitos T contra ellas (véase la sección 9-3). En contraste, estas vacunas son ineficaces en niños menores de 18 meses –probablemente porque ellos no desarrollan buenas respuestas contra antígenos polisacáridos sino hasta algunos años después del nacimiento– y en ancianos. Estos dos grupos son particularmente susceptibles a la infección por bacterias encapsuladas. La solución ha sido convertir el polisacárido bacteriano en un antígeno dependiente de linfocitos T. Esto se realiza por acoplamiento covalente del polisacárido a una proteína portadora, por ejemplo toxoide tetánico o diftérico, que aporta péptidos antigénicos para estimular una respuesta de linfocitos T CD4. Tras la vacunación, los linfocitos T que reaccionan a la proteína portadora pueden entonces estimular linfocitos B específicos de polisacárido para que produzcan anticuerpos. Las vacunas de este tipo se denominan vacunas conjugadas. Una vacuna conjugada contra H. influenzae (véase la figura 8-38) ha reducido la incidencia y gravedad de la meningitis infantil causada por esta bacteria.

Vacunación para prevenir enfermedades infecciosas

Programa de inmunización actual para niños (Estados Unidos) Vacuna istrada

1 mes

4 6 12 15 18 4 a 6 11 a 12 14 a 16 2 meses meses meses meses meses meses años años años

Difteria-tétanos-tos ferina (DTP/DTaP)

∗

Vacuna desactivada contra la poliomielitis Sarampiónpaperas-rubéola Conjugado neumocócico Conjugado de Haemophilus B (HiBC) Hepatitis B Varicela

Rotavirus Gripe Meningococo C Virus del papiloma humano

En la figura 14-3 se presenta un programa para las inmunizaciones infantiles recomendadas en la actualidad en EUA. Se recomiendan múltiples inmunizaciones con la mayoría de las vacunas porque son necesarias para desarrollar los linfocitos B y T de memoria requeridos para la protección a largo plazo.

14-3

Los coadyuvantes fomentan la respuesta inmunitaria de manera inespecífica

Un prerrequisito para una buena respuesta inmunitaria es un estado de inflamación. Durante una infección éste es iniciado por productos microbianos que activan la respuesta inmunitaria innata (véase el capítulo 2). Para ser eficaz, la vacunación debe también crear un estado de inflamación en el sitio del cuerpo en que se inyectan los antígenos. En general, la inmunización con antígenos proteínicos purificados lleva a una respuesta inmunitaria débil. Aunque estas proteínas son antígenos genuinos en el sentido de que en principio pueden ser reconocidos por el sistema inmunitario y provocar la formación de anticuerpos específicos, no son inmunógenos; es decir, no pueden estimular una respuesta inmunitaria eficaz por sí solos. La respuesta a tales antígenos puede fomentarse por medio de sustancias que inducen inflamación por mecanismos independientes de antígeno. Tales sustancias intensificadoras se denominan coadyuvantes, que significa “cooperadoras” (figura 14-4). En inmunología experimental el coadyuvante más eficaz es el coadyuvante completo de Freund, una emulsión de micobacterias muertas y aceite mineral en la que se mezclan antígenos vigorosamente. Las características físicas de la emulsión hacen que los antígenos proteínicos solubles se agreguen y precipiten, formando partículas. Esto impide que antígeno y coadyuvante se dispersen con rapidez y se degraden en el cuerpo, y genera estimulación localizada y persistente del sistema inmunitario. La naturaleza particulada del antígeno también facilita su captación

441

Figura 14-3 Programas de vacunación infantil en Estados Unidos. Cada barra roja denota un momento en el cual debe istrarse una dosis de vacuna. Las barras que abarcan varios meses indican un intervalo de tiempo en que la vacuna puede istrarse. DTaP, difteria, tétanos y una vacuna acelular contra la tos ferina. *Sólo toxoides de tétanos y difteria.

442

Capítulo 14: Vacunación para prevenir enfermedades infecciosas

Coadyuvantes que fomentan respuesta inmunitaria Nombre del coadyuvante

Composición

Mecanismo de acción

Coadyuvante incompleto de Freund

Emulsión de aceite en agua

Liberación demorada de antígeno; mejor captación por macrófagos

Coadyuvante completo de Freund

Emulsión de aceite en agua con micobacterias muertas

Liberación demorada de antígeno; mejor captación por macrófagos; inducción de macrófagos coestimuladores

Coadyuvante de Freund con MDP

Emulsión de aceite en agua con muramildipéptido (MDP), un constituyente de las micobacterias

Similar al coadyuvante completo de Freund

Alumbre (hidróxido de aluminio)

Gel de hidróxido de aluminio

Liberación demorada de antígeno; mejor captación por macrófagos

Alumbre más Bordetella pertussis

Gel de hidróxido de aluminio con bacterias B. pertussis muertas

Liberación demorada de antígeno; mejor captación por macrófagos; inducción de coestimuladores

Complejos inmunoestimulantes (ISCOM)

Matriz de micelas lipídicas que contiene proteínas virales

Suministra antígeno al citosol; permite la inducción de linfocitos T citotóxicos

MF59

Emulsión de escualeno-aceite-agua

Liberación demorada de antígeno

por macrófagos y células dendríticas. Los componentes biológicamente activos aportados por las micobacterias son un glucolípido, N-acetil-muramil-L-alanina-Disoglutamina, muramildipéptido por brevedad, y elementos del esqueleto de la pared celular bacteriana. Cuando antígeno y coadyuvante son captados por macrófagos y células dendríticas, los receptores NOD2 de las células reconocen el muramildipéptido y activan las células por la vía de NFκB (véase la sección 10-10). Esto hace que los macrófagos creen un estado de inflamación y las células dendríticas viajen al tejido linfático secundario receptor e inicien una respuesta inmunitaria adaptativa contra el antígeno. De este modo el coadyuvante engaña al sistema inmunitario para que perciba que el antígeno proteínico inocuo está causando una infección peligrosa. Cualquier producto microbiano que es detectado por un receptor NOD, un receptor tipo Toll u otros receptores activadores de la inmunidad innata tiene el potencial de actuar como coadyuvante. Por ejemplo, el componente B. pertussis de la vacuna DTP contiene productos bacterianos que sirven como coadyuvantes y fomentan la respuesta de anticuerpos a los toxoides diftérico y tetánico así como a B. pertussis misma. Un refinamiento promisorio al diseño de vacunas consiste en istrar citocinas que desvían la respuesta inmunitaria para producir los linfocitos T –Th1 o Th2– que favorezcan más la respuesta inmunitaria protectora contra el patógeno específico. Aunque se sabe que muchas sustancias y preparados son coadyuvantes, los únicos aprobados para su uso en vacunas de uso humano son alumbre –una forma de hidróxido de aluminio– y una emulsión de escualeno, aceite y agua llamada MF59. Dado que se istra gran cantidad de vacunas a personas sanas, los estándares de seguridad para las vacunas son elevados, y no se toleran los efectos secundarios de la mayoría de los coadyuvantes potentes. Aunque el alumbre es un coadyuvante seguro, no tiene gran potencia, en especial para estimular inmunidad mediada por linfocitos Th1 CD4 y linfocitos T CD8. Los ISCOM (complejos inmunoestimulantes) son portadores lipídicos que actúan como coadyuvantes pero tienen toxicidad mínima. Al parecer cargan péptidos y proteínas en el citoplasma celular, permi-

Figura 14.4 Algunos coadyuvantes utilizados en inmunología experimental. Sólo dos –alumbre y MF59– están aprobados para su uso en vacunas que se istrarán a seres humanos.

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Vacunación para prevenir enfermedades infecciosas

Péptido rodeado por ISCOM

Fusión ISCOM-APC

Transporte del péptido al interior del retículo endoplásmico

El complejo péptido: MHC clase I en la superficie celular puede ser reconocido por linfocitos T CD8 Linfocito T

APC

MHC clase I CD28 B7

Citosol Figura 14-5 Los ISCOM (complejos inmunoestimulantes) pueden usarse para suministrar péptidos a la vía de procesamiento por MHC clase I. Los ISCOM son micelas lipídicas que se fusionan con las membranas celulares. Es posible llevar péptidos atrapados en ISCOM hacia el citosol de una célula presentadora de antígeno (APC), lo cual permite transportar el péptido al interior del retículo endoplásmico, donde puede unirse a moléculas MHC

clase I recién sintetizadas y de aquí transportarse a la superficie celular como complejos péptido:MHC clase I. Éste es un posible método para enviar péptidos vacunales para que activen linfocitos T citotóxicos CD8. Los ISCOM también pueden usarse para llevar proteínas al citosol de otros tipos de células, donde pueden ser procesadas y presentadas como si fueran proteínas producidas por la célula.

tiendo respuestas de linfocitos T restringidas a la clase I contra péptidos (figura 14-5). Estos portadores se usan en medicina veterinaria pero ya han sido aprobados para su uso con cualquier vacuna humana. Otro aspecto práctico importante de la vacunación es la vía por la cual se introduce una vacuna en el cuerpo humano. En la actualidad, la mayoría de las vacunas se istran por inyección o escarificación. Estos procedimientos son desagradables debido al dolor que causan, y para la mayoría de los patógenos no imitan la vía normal de infección, que son las superficies mucosas. La vacunación por las vías oral o nasal sería menor traumática y potencialmente más eficaz para estimular inmunidad protectora. También sería más económica, porque se requeriría de menos habilidad y tiempo de la persona que la istraría. El que las vacunas orales pueden ser eficaces lo atestigua la vacuna viva atenuada de la poliomielitis. Además, del mismo modo en que el virus de la poliomielitis puede transmitirse por la vía orofecal, así también la vacuna, por ejemplo por contaminación fecal de piscinas.

14-4

La vacunación puede causar enfermedad de manera inadvertida

Las mejores vacunas han sido las producidas con virus vivos atenuados porque inoculan el sistema inmunitario de los modos más parecidos a como lo hace el patógeno natural. En consecuencia, el sistema inmunitario está mejor preparado para una infección real después de la vacunación con una vacuna de virus vivos. Sin embargo, debido a su semejanza con el patógeno, los virus atenuados pueden recuperar su patogenicidad. Por ejemplo, la vacuna Sabin contra la poliomielitis, que redujo en gran medida la incidencia de poliomielitis en Norteamérica y Europa, induce poliomielitis y parálisis en tres personas por cada millón que se vacunan. La vacuna Sabin (vacuna oral trivalente contra la poliomielitis, TVOP) consta de tres cepas diferentes de virus vivos atenuados de la poliomielitis, todas las cuales son necesarias para conferir protección contra las variantes naturales de dicho virus. De ellas, la cepa 3 es la responsable de causar enfermedad luego de la vacunación. En 2007, la población del norte de Nigeria experimentó uno de los brotes más grandes de poliomielitis causada por una cepa vacunal de que se tenga registro. La cepa 3 difiere de una cepa natural del virus por 10 sustituciones de nucleótidos. Por desgracia, la mutación regresiva al nucleótido original en apenas una de las posiciones sustituidas en la cepa 3 es suficiente para causar reversión a la patogenicidad, y esto ocurre con baja frecuencia ya sea durante la elaboración de la vacuna (que se vigila muy de cerca) o después de la vacunación. En contraste, la cepa 1 difiere de

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Capítulo 14: Vacunación para prevenir enfermedades infecciosas

las cepas naturales en 57 o más sustituciones de nucleótidos, y la reversión a la patogenicidad es mucho menos probable porque requiere más de una mutación regresiva. A medida que la incidencia de la infección poliomielítica natural disminuye en una población, los temores a los efectos secundarios de la vacunación pueden sobrepasar a los temores a la enfermedad misma. Por ello existe considerable presión social para mejorar la vacuna contra la poliomielitis, y algunos progenitores se rehúsan a que sus hijos sean vacunados. Un protocolo modificado para la vacunación ayuda a superar el problema; primero se istra una vacuna con virus muertos (vacuna desactivada contra la poliomielitis, VDP) para inducir alguna inmunidad, y luego se aplica la vacuna viva. En EUA, ya no se recomienda la TVOP para la vacunación sistemática, y la IPV es la vacuna de elección.

14-5

La necesidad de una vacuna y las demandas sobre éstas cambian con la prevalencia de la enfermedad

En la Europa del siglo XVIII, la alta probabilidad de muerte o deformidad facial permanente a causa de la viruela hicieron que el riesgo de la variolación fuera aceptable para aquellos que podían pagarla. Más tarde, los efectos secundarios de la vacuna de la viruela bovina fueron tolerados mientras la viruela aún constituía una amenaza y aterraba a la población. Este temor persistió en la memoria viva, como lo atestigua la reseña de alguien que se enfrentó a la viruela siendo niño (véase el recuadro). A finales del siglo XX, la viruela fue erradicada y la vacunación se suspendió. La vacunación contra la viruela parecía ser un ejemplo de medida preventiva que había sido tan eficaz que ella misma provocó su suspensión. Sin embargo, a principios del siglo XXI, el nuevo temor de que la viruela pudiera ser usada como arma biológica por terroristas y “gobiernos perversos” dio por resultado un programa de renovadas producción de vacunas y vacunación. A veces la preocupación por la seguridad de una vacuna lleva al resurgimiento de la enfermedad, como ocurrió en el caso de la tos ferina en la década de 1970. A principios del siglo XX, uno de cada 20 niños estadounidenses morían de tos ferina. La vacuna DTP con bacterias B. pertussis muertas se introdujo en la década de 1940 y se istró de manera sistemática a los niños de tres meses de edad. El programa de vacunación produjo una declinación de cien veces en la incidencia anual de tos ferina, de 2 000 casos por millón a 20 casos por millón. Pero a medida que el temor del público por la enfermedad se redujo, aumentó si preocupación por los efectos secundarios de la vacuna. Todos los niños que reciben la vacuna contra la tos ferina desarrollan inflamación local, y algunos presentan fiebre que induce llanto persistente. Muy raras veces, el niño vacunado sufre convulsiones y ya sea somnolencia pasajera o un estado transitorio de arreactividad flácida, todo lo cual provoca ansiedad de los padres. En la década de 1970, la percepción de estos efectos secundarios confirmados fue magnificada por informes anecdóticos de encefalitis y daño encefálico permanente a causa de la vacunación, un vínculo que nunca se ha demostrado de manera concluyente. La desconfianza hacia la vacunación contra la tos ferina creció, más notablemente en Japón. En Japón, la vacuna DTP se introdujo en 1947. Hacia 1974 la incidencia de tos ferina se había reducido en más de 99%, y ese año no hubo muertes atribuibles a la enfermedad. En el año siguiente, dos niños murieron poco después de ser vacunados, lo cual despertó temores de que la vacuna fuera la causa directa. Durante los cinco años siguientes, el número de niños japoneses vacunados cayó de 85 a 15%, y como resultado, la incidencia de tos ferina se incrementó unas 20 veces, al igual que el número de muertes por la enfermedad. Algunas compañías japonesas desarrollaron entonces vacunas con componentes antigénicos de la bacteria en vez de la bacteria completa; las vacunas acelulares contra la tos ferina sustituyeron a las vacunas de células completas en 1981 en Japón. Hacia 1989 la incidencia de tos ferina estaba nuevamente en los muy bajos niveles de 1974. En la actualidad las vacunas acelulares se usan cada vez más en otros países. Éstas tienen baja incidencia de los efectos secundarios comunes como inflamación, dolor y fiebre.

Vacunación para prevenir enfermedades infecciosas

Un viaje singular desde Sidney, Australia, hasta Londres, Reino Unido, a bordo del SS Mooltan en 1949 e En 1949 mi madre nos llevaba a mí, entonces de e seis años, y a mi hermana menor “a casa” desde Australia a bordo del SS Mooltan para visitar a nuestros parientes ingleses. Durante la travesía de Sidney a Londres ocurrió un brote de viruela a a bordo, aunque nosotros no lo supimos sino hasta asta después de que anclamos a alguna distancia de e la costa de Inglaterra. En el sistema de altavoces se indicó a todos los pasajeros que se reunieran en el salón, donde el capitán nos dijo que “necesitábamos ‘autorización sanitaria’ y que vendría a bordo personal de los Servicios de Inmigración y Cuarentena”. Llegaron unos pequeños botes, y un desfile de oficiales con equipo subieron a bordo y entraron al salón. Un doctor nos dijo que se habían diagnosticado tres casos de viruela y un miembro de la tripulación había muerto por esa causa el día anterior. Se dispuso en el salón un semicírculo de mesas, ocupadas por médicos y enfermeras. Nos formamos para que nos vacunaran. Recuerdo un “corcho” con una aguja en el centro, la cual calentaban en un mechero Bunsen y luego la enfriaban, para trazar con ella un círculo irregular con una cruz dentro, que apenas penetraba la piel del brazo. En la siguiente mesa colocaban en los raspones una pequeña pieza de gasa impregnada con un polvo blanco y la frotaban. En la tercera mesa nos aplicaban un pequeño apósito. Más tarde tenía un dolor increíble en el sitio de la vacunación. Se formó una enorme ampolla lobulada, rodeada por un extenso eritema que llegaba hasta el codo y el hombro. Tenía todo el brazo tan hinchado, que tuve que usar una corbata como cabestrillo. La mayoría de los otros pasajeros sufrieron la misma reacción. Pasado un tiempo muchos tenían ampollas reventadas con feas infecciones supurantes y fiebre. Era difícil moverse. Si alguien se golpeaba en el brazo doloroso el dolor era insoportable, e incluso vestirse resultaba complicado. Los padres con bebés la pasaron especialmente mal. Durante los días que siguieron se aclaró lo que había ocurrido, y la historia se propagó por el barco. Un singalés miembro de la tripulación enfermó, pero fue escondido durante varios días por sus compañeros, quienes cubrieron sus turnos de trabajo. Murió a causa de la enfermedad, pero cuando se informó su muerte ya había varios otros gravemente enfermos con fiebre alta, delirio y el terrible exantema. Una mujer en un camarote de nuestro mismo corredor enfermó y fue llevada a la enfermería. Murió después. Conforme los días pasaban más personas sucumbían. Permanecimos anclados lejos de la costa hasta que pasaron varios días sin que ocurrieran más casos. Mi madre me habló acerca de un gran temor en todo el barco y de personas confinadas en sus diminutos camarotes excepto a las horas de las comidas. No estoy seguro de cuánto tiempo permanecimos anclados lejos de la costa, pero antes de entrar al puerto en Tilbury, lanzaron al mar una gran cantidad de cosas del barco: losa, cristalería, cubiertos, ropa de cama, sillones y cortinas; todo lo arrojaron por la borda. Parecía que no querían correr riesgos. En total habían muerto 11 personas, a las que sepultaron en el mar. Al llegar a tierra nos llevaron directamente a la casa de mis abuelos. Asignaron a un oficial de cuarentena para que nos visitara ahí todos los días, y no debíamos salir de la casa más que al jardín por 10 días. El hombre que venía era un sujeto enjuto y nervioso, que no fue en absoluto tranquilizador para la familia. De hecho, se veía aterrado por visitarnos. Tocaba el timbre del frente y luego se paraba en la vereda a tres o cuarto metros de la puerta para preguntar si estábamos todos bien. Mis abuelos dijeron que en ese tiempo descubrieron quiénes eran realmente sus amigos. Algunas personas fueron amables y nos trajeron comida y suministros, que dejaban en la verja del frente, y nos preguntaban si necesitábamos algo más. Otros cruzaban al otro lado de la calle al pasar frente a nuestra casa, y no volvían a cruzar sino mucho más adelante. Por suerte no presentamos síntomas, y luego de dos semanas salimos y llevamos una vida normal. Unas dos décadas después, como psicoterapeuta recién graduada, fui testigo de la última epidemia de poliomielitis en Australia, y participé en un programa de rehabilitación para los muchos que tenían esta temida enfermedad, la mayoría niños. Cuando escuché acerca de quienes se oponían a la vacunación, hice mi mejor esfuerzo hablándoles de mis experiencias y urgiéndolos para que investigaran más antes de rechazar la vacunación para sus hijos. Iris Loudon

445

446

Capítulo 14: Vacunación para prevenir enfermedades infecciosas

Tamaño del brote

80

95

60 90

40

85

20 1995

1996

1997

1998

1999 Año

2000

2001

2002

80

Recepción de la vacuna

100

La incidencia de casos de sarampión en la población del Reino Unido está aumentando en la actualidad debido a la desconfianza del público hacia la vacuna combinada contra los virus de sarampión, paperas y rubéola (vacuna MMR por su nombre en inglés). El sarampión es una enfermedad en extremo infecciosa y potencialmente peligrosa, que causaba unas 100 muertes al año en el Reino Unido antes de que se iniciara la vacunación masiva en 1968. La vacuna MMR combinada se introdujo en 1988, y a principios de la década de 1990 el 91% de los niños se vacunaban contra el sarampión. Diez años después se afirmó, con base en 12 niños en quienes se diagnosticó autismo poco después de que se les vacunara, que había un vínculo entre autismo y la vacuna MMR. Aunque tal vínculo no se ha comprobado, la desconfianza en esa vacuna se ha traducido en un descenso continuo de la proporción de niños que se vacunan contra este trastorno, con el resultado de que los brotes de sarampión han comenzado a aumentar en frecuencia y magnitud en el Reino Unido (figura 16-4). En 1998, la vasta mayoría de los habitantes de ese país tenían inmunidad protectora contra el virus del sarampión como resultado de vacunación o infección previas. En esta circunstancia, una población tiene lo que se denomina inmunidad de grupo, la cual también protege de modo indirecto a la minoría de personas que no se han vacunado. El patógeno no puede iniciar una epidemia debido a la baja probabilidad de encontrar individuos susceptibles y crear una cadena de infección. Sin embargo, si la proporción de niños que se inmunizan contra el sarampión sigue disminuyendo, la proporción de los habitantes del Reino Unido que no tienen inmunidad contra esa enfermedad se hará lo suficientemente grande para que se pierda la inmunidad de grupo. Entonces sería más fácil que un brote de sarampión se convirtiera en epidemia.

14-6

Aún deben encontrarse vacunas para muchos patógenos crónicos

Las enfermedades para las cuales ya se dispone de vacunas se caracterizan por ser infecciones agudas y resolverse en semanas, ya sea por eliminación del patógeno o muerte del paciente. En ausencia de vacunación, muchos de los sujetos infectados eliminan la infección, lo cual demuestra que el sistema inmunitario humano puede vencer al invasor. Incluso en la peor época, la viruela sólo mató a un tercio de las personas infectadas. Para tales enfermedades, una vacuna que imite al patógeno y provoque una respuesta inmunitaria similar a la que se produce contra el patógeno mismo tiene probabilidades de conferir inmunidad protectora. En la figura 14-7 se enumeran las enfermedades para las cuales se dispone de vacunas. En contraste, la mayoría de las enfermedades para las cuales ha sido difícil encontrar vacunas se deben a infecciones crónicas (figura 14-8). Tales patógenos son capaces de evadir y subvertir el sistema inmunitario, y de este modo pueden vivir por años en un huésped humano (véase el capítulo 11). A pesar de las considerables investigación e inversión, los métodos para el diseño de vacunas que han funcionado tan bien para infecciones bacterianas y virales agudas no han servido para las infecciones crónicas que asolan a la humanidad, en especial las infestaciones parasitarias. En la mayoría de las infecciones crónicas hay pocos indicios de que el sistema inmunitario pueda eliminar la infección sin ayuda y, como grupo, los patógenos que causan infecciones crónicas desvían la actividad del sistema inmunitario hacia la emisión de respuestas que no terminan la infección.

Figura 14-6 A medida que se vacunaban cada vez menos niños contra el virus del sarampión, la incidencia de infecciones sarampionosas aumentaba. Datos para la población del Reino Unido. Desde 1998, cuando se introdujo la vacuna MMR, el número de niños vacunados (línea roja) disminuyó y los brotes de sarampión (barras azules) aumentaban tanto en frecuencia como en magnitud. La captación de la vacuna es el porcentaje de niños que completan un curso primario de la vacuna MMR en su segundo cumpleaños. Datos cortesía de V.A.A. Jansen y M.E. Ramsey.

Vacunación para prevenir enfermedades infecciosas

447

Vacunas disponibles para enfermedades infecciosas en el ser humano Enfermedades bacterianas

Tipos de vacuna

Enfermedades virales

Tipos de vacuna

Difteria

Toxoide

Fiebre amarilla

Virus atenuados

Tétanos

Toxoide

Sarampión

Virus atenuados

Tos ferina (Bordetella pertussis)

Bacterias muertas. Vacuna subunitaria constituida por toxoide tosferínico y otros antígenos bacterianos

Paperas

Virus atenuados

Fiebre paratifoidea (Salmonella enteritidis, antes S. paratyphi)

Bacterias muertas

Rubéola

Virus atenuados

Tifus exantemático (Rickettsia prowazekii)

Bacterias muertas

Poliomielitis

Virus atenuados (Sabin) o virus muertos (Salk)

Cólera (Vibrio cholerae)

Bacterias muertas o extracto celular

Varicela

Virus atenuados

Peste (Yersinia pestis)

Bacterias muertas o extracto celular

Gripe

Virus desactivados

Tuberculosis

Cepa atenuada de Mycobacterium tuberculosis bovino (BCG)

Rabia

Virus desactivados (humanos). Virus atenuados (perros y otros animales). Virus de viruela bovina-rabia vivos recombinantes (animales)

Fiebre tifoidea (Salmonella typhi)

Vacunas subunitarias de polisacárido Vi. Vacuna oral viva atenuada

Hepatitis A

Vacuna subunitaria (antígeno de hepatitis recombinante)

Meningitis (Neisseria meningitidis)

Polisacárido capsular purificado

Hepatitis B

Vacuna subunitaria (antígeno de hepatitis recombinante)

Neumonía bacteriana (Streptococcus pneumoniae)

Polisacárido capsular purificado

Virus del papiloma humano

Vacuna subunitaria (proteínas de cubierta viral)

Meningitis (Haemophilus influenzae)

Polisacárido de H. influenzae conjugado con proteína

Rotavirus

Virus atenuados Virus vivos recombinantes

En consecuencia, las vacunas exitosas contra estas enfermedades deberán estimular respuestas inmunitarias distintas de las que resultan de la mayoría de las exposiciones naturales al patógeno. Para muchas infecciones crónicas, una minoría de las personas que se exponen al patógeno se tornan resistentes a la infección a largo plazo. Un estudio de su resistencia revelará ejemplos de respuestas inmunitarias exitosas que podrían emularse mediante vacunación. Por ejemplo, de las personas infectadas por el virus de la hepatitis C, menos de 30% terminan la infección con rapidez, mientras que la mayoría desarrollan una infección crónica en la cual el hígado experimenta ciclos de destrucción y regeneración (figura 14-9). El diseño de una vacuna para la hepatitis C podría beneficiarse de una comparación de la inmunidad ineficaz en pacientes con hepatitis crónica y la inmunidad exitosa en personas que eliminan la infección por el virus. Sin embargo, esto es más fácil de decir que de hacer. El estudio de las personas que montan respuestas fallidas es relativamente fácil, porque se enfermen y buscan atención médica. Pero las personas que repelen con éxito el virus son sanas, y no se aparecen en el consultorio de un médico, por lo que son difíciles de identificar. Como resultado, el conocimiento de la respuesta inmunitaria contra patógenos que causan infecciones crónicas comprende principalmente los fracasos del sistema inmunitario y no sus éxitos.

14-7

Las secuencias genómicas de los patógenos del ser humano abren nuevas vías para el diseño de vacunas

Son cada vez mayores el número y la variedad de patógenos del ser humano para los cuales se han determinado las secuencias completas del genoma de DNA. En los

Figura 14.7 Enfermedades para las cuales se dispone de vacunas. No todas estas vacunas son igualmente eficaces, y no todas son de uso sistemático.

448

Capítulo 14: Vacunación para prevenir enfermedades infecciosas

Algunas enfermedades para las cuales aún no se dispone de vacunas eficaces Enfermedad

Paludismo

Mortalidad anual estimada

Incidencia anual estimada

1.1 milliones

300 a 500 milliones

Esquistosomosis

15,000

No se dispone de cifras

Helmintosis

12,000

No se dispone de cifras

Tuberculosis

1.6 milliones

8 milliones

Enfermedad diarreica

1.8 milliones

4,000 a 5,000 millones

Enfermedad respiratoria

3.9 milliones

~360 milliones

VIH/SIDA

2.7 milliones

5 milliones

Sarampión*

611,000

30 a 40 milliones

Hepatitis C

46,000

~170 milliones †

Figura 14.8 Enfermedades para las cuales se necesitan mejores vacunas. *Las vacunas contra el sarampión en uso actualmente son eficaces pero sensibles al calor y deben mantenerse en refrigeración rigurosamente controlada, además de que deben reconstituirse antes de usarse. En algunos países tropicales esto reduce su utilidad. †Esta cifra es el número de personas que según estimaciones de la Organización Mundial de la Salud tienen infección crónica por el virus de la hepatitis C en todo el mundo. Es difícil estimar la mortalidad anual, porque la hepatitis C se vincula con afecciones crónicas como cirrosis hepática y cáncer hepático, de los cuales resulta la muerte al final. Los datos de mortalidad estimada para 2002 provienen de World Health Report 2004 (Organización Mundial de la Salud).

últimos 10 años, se ha determinado la secuencia genómica de 140 bacterias y 1 600 virus, muchos de ellos patógenos para el ser humano. El conocimiento del “mapa” genético de un patógeno proporciona una base para definir la biología de su patogénesis y sus interacciones con el sistema inmunitario humano. Con este conocimiento, la manipulación directa de los genes de un patógeno puede encaminarse a producir cepas atenuadas que tengan las propiedades requeridas para una vacuna (figura 14-10). Tal método debería hacer posible mutar la cepa 3 de la vacuna Sabin contra el virus de la poliomielitis a fin de reducir su frecuencia de reversión. Es posible expresar de manera segura genes clonados de patógenos en cultivos de bacterias u otras células a fin de producir vacunas subunitarias, con lo que se evitaría la manipulación de grandes cantidades de agentes infecciosos o material purificado de sangre infectada, como se hacía para la primera vacuna contra la hepatitis B. La facilidad con que los genes pueden moverse de un organismo a otro abre la posibilidad de usar cepas vacunales bacterianas y virales como vehículos para antígenos que podrían estimular la inmunidad protectora contra otros patógenos. los patógenos naturales han adquirido muchos mecanismos para evadir al sistema inmunitario y escapar de su acción; la anulación de esas funciones también podría generar mejores cepas para vacunas. De manera complementaria, sería posible incorporar genes microbianos que codifican coadyuvantes en cepas vacunales de otros microorganismos. El punto de partida ideal para el diseño de vacunas sería un conocimiento exhaustivo del modo en que el sistema inmunitario humano reacciona a una infección específica y cuáles mecanismos permiten que el patógeno sea eliminado con rapidez del cuerpo. Con esta comprensión, podrían diseñarse vacunas candidatas para estimular las clonas de linfocitos B y T que montan una respuesta inmunitaria exitosa. Al parecer, la mayoría de las vacunas tradicionales han actuado induciendo anticuerpos protectores y, hasta recientemente, las vacunas se han evaluado sólo sobre esos términos. El entendimiento de la importancia de las respuestas de linfocitos T para la inmunidad protectora ha estimulado el estudio de vacunas que contienen epítopos peptídicos que se unen a moléculas MHC y por tanto pueden estimular linfocitos T específicos para el patógeno. Si bien se ha demostrado que este método funciona, su aplicación es complicada por la diversidad de tipos HLA humanos y los péptidos que son capaces de presentar.

Infección por el virus de la hepatitis C

< 30%

> 70%

Eliminación rápida del virus y desarrollo de inmunidad protectora

Infección crónica de los hepatocitos, que causa daño hepático y estimulación crónica del sistema inmunitario que puede ocasionar cáncer de hígado

Figura 14.9 Una minoría de las personas que se exponen al virus de la hepatitis C resisten a la infección, mientras que la mayoría desarrollan infección crónica.

Vacunación para prevenir enfermedades infecciosas

El éxito de las vacunas contra infecciones crónicas dependerá de manera crítica de su capacidad de dirigir la respuesta de linfocitos T CD4 de modos que sean útiles. En las infecciones naturales el sesgo hacia una respuesta CD4 Th1 o Th2 puede determinar el que una infección se resuelva con prontitud o degenere en enfermedad crónica (véase la sección 8-10). La inclusión de citocinas en vacunas podría ayudar a impulsar la inmunidad en la dirección deseada.

14-8

449

Se aísla el virus patógeno

Aún debe encontrarse una vacuna útil contra el VIH

Desde el descubrimiento del VIH en 1983 se ha trabajado de manera intensiva en varios países para producir una vacuna contra él. La vacuna ideal sería una que indujera anticuerpos neutralizantes capaces de unirse con fuerza a la superficie externa del VIH e impedir que infectara células humanas. Dado que los buenos anticuerpos neutralizantes contra otros virus se unen a glucoproteínas de la cápside viral, las vacunas iniciales contra el VIH se dirigían a la producción de anticuerpos contra gp120, la proteína de la cápside viral que se une a CD4 y facilita la infección (véase la sección 11-19). Tal vacuna se probó en 5 000 voluntarios cuyas actividades diarias los ponían en riesgo de exponerse al VIH y ser infectados por él. El resultado de este ensayo, que se publicó en 2003, mostró que la vacuna no daba protección. Este ejemplo moderno ilustra cuán impredecible y difícil puede ser el desarrollo de una vacuna. Luego de este fracaso los objetivos se han reducido de prevenir la infección a mejorar la respuesta inmunitaria una vez que ha ocurrido la infección por el VIH. Por medio de diversas estrategias se busca apoyar las respuestas de células NK y linfocitos T y B a las células infectadas por el VIH. No es necesario que los antígenos blanco se limiten a proteínas codificadas por el virus, porque la infección por el VIH afecta profundamente la expresión de numerosos genes humanos (véase la sección 11-18), incluidos los de retrovirus endógenos. En el desarrollo de vacunas contra poliomielitis, sarampión y otros virus, se supo desde el principio que las personas infectadas tenían la capacidad de recuperarse de una infección aguda a través de la adquisición de inmunidad protectora. Para el VIH no se ha documentado que alguna persona se haya recuperado de la infección aguda, en quien la inmunidad protectora pudiera analizarse y colocarse como el objetivo por alcanzar mediante la vacunación. Así, se desconocen los tipos de efectores inmunitarios que podrían terminar la infección por el VIH y proporcionar memoria inmunitaria. A partir del estudio de anticuerpos en el suero de personas infectadas por el VIH se han producido varios anticuerpos monoclonales capaces de neutralizar una gama de cepas del VIH en situaciones experimentales. El reto es encontrar un inmunógeno que estimule la producción de tales anticuerpos cuando se vacune a personas. Una complicación más es que si bien en personas infectadas por el VIH se producen anticuerpos neutralizantes, el virus fácilmente muta y escapa a los anticuerpos. Dado que los individuos infectados por VIH generan más respuestas eficaces de linfocitos T que de anticuerpos, en la actualidad un gran esfuerzo de investigación se dirige a la inducción de respuestas de linfocitos T. Este enfoque se basa en la suposición de que los linfocitos T CD8 y CD4 eficaces pueden terminar la infección por el VIH en una fase temprana, o mantenerla controlada y a un bajo nivel. La evidencia en apoyo de esta idea proviene del 5% (aproximadamente) de personas que permanecen libres de infección a pesar de exponerse con frecuencia al VIH. Estas personas producen una respuesta de linfocitos T al VIH pero no una respuesta de anticuerpos. Aunque se han probado más de 50 vacunas diferentes contra el VIH en ensayos clínicos, ninguna ha sido un método eficaz para la vacunación. El fracaso más reciente, publicado en 2007, fue el de una vacuna ampliamente publicitada encaminada a estimular respuestas de linfocitos T citotóxicos contra antígenos peptídicos de las proteínas del VIH Gag, Nef y Pol (véase la figura 11-21). La vacuna se istró a miles de personas no infectadas sanas que estaban en riesgo de infectarse,

Se aísla un gen de virulencia Proteína de unión a receptor Virulencia Proteínas centrales

Mutación del gen de virulencia

Eliminación del gen de virulencia

El virus resultante es viable e inmunógeno, pero avirulento. Puede utilizarse como vacuna Figura 14.10 Producción de cepas virales atenuadas vivas por técnicas de DNA recombinante. Si puede identificarse un gen viral que es necesario para la virulencia pero no para la proliferación o la inmunogenicidad, este gen puede mutarse (recuadro inferior izquierdo) o eliminarse (recuadro inferior derecho) por técnicas de DNA recombinante. Este procedimiento crea un virus avirulento (no patógeno) que puede usarse como vacuna. Las mutaciones producidas en el gen de virulencia suelen ser muchas, de modo que el virus no puede revertir con facilidad al tipo silvestre.

450

Capítulo 14: Vacunación para prevenir enfermedades infecciosas

pero no fue mejor que el placebo para reducir la incidencia de infección por VIH ni la cantidad de virus en la sangre. Más preocupante fue la sugerencia que se hizo en el informe de que la vacuna hizo a algunos individuos más susceptibles a la infección por el VIH.

14-9

Se ha desarrollado una vacuna eficaz y aceptable contra el rotavirus

El rotavirus, un virus con aspecto de rueda al microscopio electrónico, se descubrió en 1973 y se demostró que es una causa importante de diarrea grave en niños. Casi todos los niños se exponen al rotavirus, y la enfermedad que causa es responsable de más de dos millones de hospitalizaciones y 610 000 muertes al año en el mundo (figura 14-11). Los esfuerzos por desarrollar una vacuna comenzaron poco después del descubrimiento del rotavirus, pero apenas ahora, más de 30 años después, se dispone al fin de vacunas eficaces y aceptables, y existen dos de ellas en el mercado. Se quedaron en el camino vacunas promisorias que resultaron ser demasiado débiles, o fuertes o potencialmente productoras de efectos secundarios inaceptables. El genoma del rotavirus consta de 11 moléculas de RNA bicatenario. VP4 y VP7 son proteínas de cubierta que constituyen los principales blancos para anticuerpos neutralizantes. Los rotavirus experimentan mutación frecuente, por lo que VP4 y VP7 son proteínas variables y generan diferentes serotipos del virus, el cual se diversifica aún más por reordenamientos de los distintos segmentos del genoma de RNA, como ocurre en el virus de la gripe (véase la sección 11-2). Aunque existen 42 variantes naturales de rotavirus, sólo cinco de ellas causan 90% de la enfermedad, y ambas vacunas combinan antígenos de cepas comunes. Una de ellas, llamada Rotarix,® incluye un virus humano atenuado con variantes VP4 y VP7 comunes. La otra, llamada RotaTeq,® pertenece a la tradición jenneriana y contiene una mezcla de cinco cepas bovinas del rotavirus, que no causan enfermedad en el ser humano, cada una de las cuales se modificó por ingeniería genética para expresar una glucoproteína VP4 o VP7 humana común distinta (figura 14-12). Estas vacunas confieren 85 a 98% de protección contra la diarrea grave por rotavirus. Como la vacuna oral contra el virus de la poliomielitis, pueden producirse sin biotecnología complicada por simple cultivo en tejido, y se transfieren con facilidad a los países más pobres, donde se presenta la mayor mortalidad debida a infecciones por rotavirus (véase la figura 14-11).

14-10 El desarrollo de vacunas enfrenta un mayor escrutinio del público que el desarrollo de fármacos Dos grandes temas hacen del desarrollo y el éxito de una vacuna inherentemente más difíciles que los de un fármaco. El primero es que los fármacos se istran a personas que ya están enfermas y agradecen cualquier mejora en su estado, mientras que las vacunas se istran a individuos sanos, a menudo niños pequeños, en los cuales los efectos adversos del procedimiento tienen mayor probabilidad de ser maximizados en la mente de sus padres que cualquier beneficio percibido. El segundo es que los fármacos se istran sobre una base caso por caso al pacientes individual por instrucciones del médico individual, mientras que la vacunación suele ser parte de un programa más amplio que es ordenado por los gobiernos y otras altas autoridades y aplicado a la población en su conjunto, como lo ejemplifican los programas mundiales de vacunación dirigidos a erradicar la viruela y la poliomielitis. Si un individuo ha tenido una faringitis estreptocócica dolorosa por dos semanas y se le da un tratamiento a base de antibiótico, sentirá alivio en unos días y agradecerá el beneficio del fármaco. Por el otro lado, si el mismo individuo se inmuniza contra la poliomielitis y nunca se contagia de la enfermedad paralítica que la hace notoria, nunca sabrá si se libró de ella a causa de la inmunidad protectora o porque nunca se expuso al virus causal. La única situación en la cual puede advertirse de manera inequívoca el beneficio de una vacuna es cuando la exposición resulta evidente, porque muchos otros no vacunados de la misma comunidad sufren la enfermedad y sucumben a ella.

Mortalidad infantil anual debida a infección por rotavirus País

Muertes anuales

India

146,000

Nigeria

47,500

China

41,000

Paquistán

36,000

Etiopía

29,000

Congo

29,000

Bangladesh

19,000

Afganistán

18,000

Indonesia

15,000

Tanzania

11,000

Figura 14.11 Mortalidad infantil debida a infección por rotavirus en los 10 países más afectados. Datos cortesía de los Centers for Disease Control and Prevention.

Resumen del capítulo 14

Vacunas contra rotavirus humanos Rotarix

RotaTeq

VP7 G1

VP4 P8

G1

G2

VP4 bovina

G3

G4

VP7 bovina

VP4 P8

Todos los fármacos y todas las vacunas tienen algunos efectos secundarios indeseables, y el riesgo de estos efectos debe ponderarse contra los beneficios de la inmunidad protectora. Debido a que los efectos secundarios de una vacuna producen enfermedad en niños previamente sanos, los estándares impuestos a las vacunas siempre son más altos que los impuestos a los fármacos. Esto también significa que en toda la era moderna de la vacunación ha habido episodios de atribución no fundamentada de efectos secundarios a diversas vacunas, como ocurrió recientemente en el caso de la vacuna MMR y el autismo (véase la sección 14-5). Debido a la naturaleza de la inmunidad de grupo, los individuos pueden obtener el beneficio de los programas de vacunación masiva sin compartir el riesgo. Ésta es otra diferencia respecto a los fármacos, en los cuales el costo y el beneficio son inseparables. Sin embargo, si demasiados individuos asumen esta estrategia egoísta entonces la inmunidad de grupo se pierde, y en la epidemia resultante también ellos perderán. Aunque podría afirmarse que las vacunas son la más exitosa de las intervenciones médicas, su aceptación y uso han sido influidos en gran medida por factores que no tienen nada que ver con la ciencia o la medicina. Por ejemplo, una versión temprana de vacuna contra el rotavirus se abandonó en 1999 debido a su efecto secundario de obstrucción intestinal, que si no se trata con un enema o cirugía podría ser letal, como se afirma que ocurrió en uno de cada 7 000 niños vacunados. Aunque la decisión de abandonar la vacuna puede estar justificada para la población de EUA, donde sólo una de cada 100 000 muertes se debe a infección por rotavirus, la vacuna aún sería de gran beneficio para las poblaciones de otros países, como la India, donde hasta uno de cada 200 niños moría de esa infección. De este modo, la decisión de suspender la vacunación contra el rotavirus en algunos países desembocó en muchas más muertes infantiles por el rotavirus que vidas salvadas por evitar el efecto secundario de la vacuna. Debido a los costos y dificultades del desarrollo de vacunas y las complicaciones políticas y legales asociadas con sus efectos secundarios, tanto reales como imaginarios, la manufactura comercial de vacunas ha sido una industria en declinación por 40 años. Por ejemplo, desde 1967 el número de fabricantes de vacunas en EUA declinó de 26 a 5. Con el surgimiento de nuevas enfermedades como SIDA y SARS, y dadas las preocupaciones de los gobiernos acerca de que antiguos enemigos como la viruela sean resucitados como armas biológicas, la situación está cambiando. En la actualidad se producen y almacenan vacunas activamente.

Resumen del capítulo 14 La vacunación es medicina preventiva. Implica la inmunización deliberada de personas sanas con alguna forma de patógeno o sus antígenos componentes e induce inmunidad protectora que impide que cualquier infección por el patógeno produzca enfermedad. Las vacunas pueden consistir en patógenos enteros muertos, cepas atenuadas vivas, especies no patógenas relacionadas con el patógeno, o macromoléculas secretorias y de superficie del patógeno. La vacunación ha salvado millones de vidas y reducido la incidencia de muchas enfermedades infecciosas comunes, en particular en los países industrializados. La prevención de enferme-

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Figura 14.12 Dos vacunas eficaces contra el rotavirus. La vacuna Rotarix® (recuadro izquierdo) es un rotavirus humano atenuado que tiene variantes P8 y G1 comunes de las glucoproteínas VP4 y VP7, respectivamente. La vacuna RotaTeq® se basa en un rotavirus bovino que es no patógeno para el ser humano. La vacuna consta de cinco cepas virales, cuatro que expresan diferentes variantes VP7 humanas (G1, G2, G3 y G4) y VP4 bovina, y una que expresa VP7 y la variante P8 humana de VP4. Los componentes bovinos se indican en púrpura.

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Capítulo 14: Vacunación para prevenir enfermedades infecciosas

dades infecciosas por vacunación ilustra de manera excelente el modo en que la manipulación de la respuesta inmunitaria puede beneficiar la salud pública. Los patógenos para los cuales se han descubierto vacunas eficaces son los que causan infecciones agudas y no son muy mutables. Cuando esos patógenos producían epidemias, muchas personas sobrevivían y adquirían inmunidad, lo cual demuestra que el sistema inmunitario humano puede responder a la infección de un modo productivo. La muerte, cuando ocurría, se debía a que el sistema inmunitario era demasiado lento. Lo que la vacunación lograba era iniciar la respuesta inmunitaria antes de la infección, dando al sistema inmunitario una ventaja sobre el patógeno. Al reducir la incidencia de enfermedad, los programas exitosos de vacunación han llevado inevitablemente a disminuir la conciencia pública sobre los efectos de la enfermedad e incrementar la preocupación sobre la seguridad de las vacunas. El desarrollo de vacunas ha sido en gran medida un proceso de ensayo y error, en el cual el conocimiento de los mecanismos inmunitarios ha tenido poca participación y el principio rector ha sido que la vacuna debe parecerse al patógeno natural tanto como sea posible. Si bien este enfoque ha funcionado en el caso de patógenos que causan infecciones agudas, no ha sido capaz de producir vacunas contra patógenos que establecen infecciones crónicas y causan enfermedad crónica. En el caso de tales enfermedades se sabe poco acerca de lo que constituye una respuesta inmunitaria exitosa. Contra algunos de estos patógenos la respuesta inmunitaria humana es uniformemente fallida; para otros una minoría de personas parecen ser capaces de eliminar la infección poco después de iniciada; y para otros más se desarrolla alguna inmunidad, pero aún no es claro en qué consiste ésta y cuándo y cómo se produce. Una mayor comprensión de las respuestas inmunitarias exitosas contra tales patógenos deberá ayudar en el desarrollo de vacunas contra ellos. Estos patógenos son capaces de engañar al sistema inmunitario, y podría ser necesario que las vacunas eficaces indujeran a éste a reaccionar de maneras distintas de las que se observan en la mayoría de las infecciones naturales por el patógeno.

Preguntas 14-1 Distinga entre los siguientes tipos de vacuna y dé un ejemplo de cada uno: (A) vacunas de virus desactivados; (B) vacunas de virus vivos atenuados; (C) vacunas subunitarias; (D) vacunas de toxoide; y (E) vacunas conjugadas. 14-2 A. “Un antígeno no necesariamente es un inmunógeno.” Explique este enunciado. B. Explique por qué se usan coadyuvantes en inmunología experimental. C. ¿Cuáles coadyuvantes se usan en la vacunación de personas? 14-3 ¿Cuáles riesgos se relacionan con las vacunas de virus vivos atenuados? 14-4 Las vacunas bacterianas difieren de las virales en que sólo en las primeras se usan ______. (Seleccione todas las respuestas que correspondan.) a. componentes subunitarios b. toxoides c. componentes infecciosos enteros d. polisacáridos capsulares e. conjugados de cápsula:proteína portadora 14-5 Entre los factores que complican el desarrollo de vacunas para combatir las enfermedades crónicas se incluye ______. (Seleccione todas las respuestas que correspondan.) a. evasión del patógeno al sistema inmunitario del huésped

b. Diversidad polimórfica de las moléculas MHC clase I y clase II c. generación de respuestas inmunitarias inapropiadas que no erradican el patógeno d. supervivencia del agente infeccioso por largos periodos dentro del hospedador e. altas frecuencias de mutación del patógeno 14-6 A. ¿Cuál es el riesgo para una población que reduce su uso de vacunas específicas durante un tiempo? B. Identifique dos casos en los cuales esto ha ocurrido y la razón para desconfiar de los beneficios de la vacuna. 14-7 A. Explique la diferencia entre las vacunas Rotarix® y RotaTeq® empleadas para proteger contra las infecciones por rotavirus. B. ¿Cuál vacuna da protección más amplia? C. ¿Por qué es esto importante? 14-8 ¿Por qué es importante determinar las secuencias genómicas de los patógenos humanos en el desarrollo de vacunas nuevas y más eficaces? 14-9 Magda T., una niña sana de dos años, vive en una ciudad grande y ha sido llevada a una guardería matutina por un año. Sus padres se unieron a un grupo contrario a las vacunas cuando ella tenía nueve meses de edad, tres meses antes de la fecha recomendada para la vacuna MMR pero

Preguntas

después de que Magda recibió la vacuna DPT. Sus padres creen firmemente que el riesgo (carente de sustento) de autismo relacionado con la vacuna MMR sobrepasa los beneficios, y en consecuencia han optado por no llevar a inmunizar a su hija. La mejor explicación para el hecho de que Magda no contraiga el sarampión aunque tenga o regular con otros niños en una ciudad grande es que ______. a. Magda es tolerante a los antígenos del sarampión. b. El virus del sarampión pudo haber infectado ya a Madga, pero está latente. c. La vacuna DPT confiere inmunidad cruzada contra el sarampión. d. Los otros niños de la guardería han sido vacunados y ella tiene inmunidad de grupo. e. El virus del sarampión atenuado en la vacuna MMR recibida por los otros niños en la guardería se transmitió a Magda y ella desarrolló inmunidad natural asintomática. 14-10 Yeni O. tenía cinco meses de embarazo cuando pisó una pieza de metal oxidada mientras recogía la madera de un cobertizo derruido en su jardín. El metal atravesó su zapato tenis y penetró profundamente en el talón. El médico le istró un refuerzo de la vacuna antitetánica. Yeni decidió darle el pecho a su bebé cuando nació. Si se analizaran los anticuerpos del bebé en busca de especificidad al tétanos dos meses después del nacimiento, ¿cuál sería el resultado esperado? a. presencia de anticuerpos IgA antitoxoide tetánico b. presencia de anticuerpos IgM antitoxoide tetánico c. presencia de anticuerpos IgG antitoxoide tetánico d. presencia de anticuerpos IgM específicos para componentes de la pared celular de Clostridium tetani e. presencia de anticuerpos IgG específicos para componentes de la pared celular de Clostridium tetani

453

14-11 En una soleada tarde de sábado por lo demás apacible, un grupo extremista llega en su ciudad en una gran camioneta de carga cerrada e ingresa por la entrada del frente del Centro de Convenciones, donde se realiza la reunión anual de floricultores. Los extremistas descargan grandes canastas con lo que parece ser flores diversas, y se marchan. En minutos las canastas explotan, bañando a los visitantes con un polvo opaco. Los servicios médicos llegan al lugar para atender a los heridos, y unas horas después hacen su aparición las autoridades sanitarias con trajes aislantes para analizar el polvo en busca de patógenos por medio de PCR multiplex (un método rápido para identificar patógenos a través de su DNA). ¿Cuál de los siguientes agentes de bioterrorismo potenciales representaría la amenaza más seria para quienes estuvieron expuestos? a. Bacillus anthracis (carbunco) b. Toxina de Corynebacterium diphtheriae (difteria) c. Yersinia pestis (peste) d. Viruela humana e. Toxina de Clostridium botulinum (botulismo)

15

Los eritrocitos son el tipo de célula o tejido humano que más se trasplanta.

Capítulo 15

Trasplante de tejidos y órganos

El reemplazo de tejido enfermo, dañado o desgastado fue por siglos un sueño de la profesión médica. Para hacerlo realidad se requirió la solución de tres problemas básicos. Primero, los tejidos y órganos deben trasplantarse de maneras que les permitan realizar sus funciones normales. En segundo lugar, debe mantenerse la salud tanto del receptor como del tejido u órgano por trasplantar durante la cirugía y los otros procedimientos realizados en el trasplante. En tercer lugar, debe impedirse que el sistema inmunitario del paciente desarrolle respuestas inmunitarias adaptativas perjudiciales, que pueden dar por resultado el rechazo del tejido trasplantado, la destrucción de tejidos sanos y otras complicaciones. Durante los últimos 60 años se han encontrado soluciones a estos problemas, y el trasplante ha progresado de ser un procedimiento experimental hasta convertirse en el tratamiento de elección para diversos trastornos. En la práctica clínica, aún falta por conseguir la supresión selectiva de la respuesta al tejido trasplantado, por lo que se realiza la supresión inespecífica utilizando una variedad de fármacos y anticuerpos. A diferencia de la vacunación, que estimula selectivamente la inmunidad contra un patógeno específico, el trasplante implica manipulaciones que causan la desactivación generalizada de la respuesta inmunitaria. En dos secciones introductorias de este capítulo se describe la división de los tejidos y órganos en tres grupos, con base en el tipo y la magnitud de las barreras inmunitarias que deben vencerse en el trasplante. El procedimiento pionero de trasplante fue la transfusión sanguínea, seguida del trasplante de órganos sólidos, notablemente riñón, y por último el trasplante de células madre hematopoyéticas en médula ósea. Después de estas secciones introductorias, el capítulo se divide en dos partes: en la primera se examina el trasplante de órganos sólidos y en la segunda el trasplante de células madre hematopoyéticas.

15-1

El rechazo de trasplante y la reacción de injerto contra hospedador son respuestas inmunitarias causadas por diferencias genéticas entre donadores y receptores de trasplantes

Las respuestas inmunitarias contra tejidos u órganos trasplantados son causadas por diferencias genéticas entre donador y receptor, de las cuales las más importantes son diferencias antigénicas en las moléculas HLA clase I y clase II, altamente polimórficas. Ésta es la razón por la cual estos antígenos se conocen en general como antígenos de trasplante o antígenos de histocompatibilidad mayor (histocompatibilidad significa compatibilidad de tejidos). El complejo de genes que codifica los antígenos de trasplante tiene el nombre general de complejo mayor de histocompatibilidad (MHC), aunque recibe diferentes nombres en diferentes especies (por

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Capítulo 15: Trasplante de tejidos y órganos

Cuando se trasplanta un riñón los linfocitos T del receptor atacan el trasplante

Cuando se trasplanta médula ósea los linfocitos T del trasplante atacan los tejidos del receptor

Médula ósea

Rechazo del trasplante

Enfermedad de injerto contra huésped

ejemplo, complejo HLA en el ser humano). Antígenos como éstos, que varían entre los de la misma especie, se conocen como aloantígenos; las respuestas inmunitarias que provocan se conocen como alorreacciones (véase la sección 5-22). Una rama de la inmunología, la inmunogenética, se dedica a la genética de los aloantígenos. En el trasplante clínico pueden ocurrir dos tipos distintos de alorreacción dependiendo del tipo de tejido trasplantado. Después del trasplante de órganos sólidos, como riñón y corazón, las alorreacciones desarrolladas por el sistema inmunitario del receptor se dirigen contra las células del injerto y pueden destruirlas, un proceso llamado rechazo de injerto. Se presenta una situación distinta en el trasplante de médula ósea, en el cual el sistema inmunitario del receptor es destruido y finalmente reemplazado por uno que se reconstituye a partir de las células madre hematopoyéticas contenidas en la médula ósea injertada (véase la sección 11-17). Aquí el principal tipo de alorreacción se origina de linfocitos T maduros presentes en la médula ósea injertada, que atacan y rechazan el tejido sano del receptor. Este tipo de respuesta alorreactiva de linfocitos del donador se denomina reacción de injerto contra huésped (GVHR). Causa la enfermedad de injerto contra huésped (GVHD), la cual, con grados de intensidad variables, afecta casi a todos los pacientes que reciben un trasplante de médula ósea (figura 15-1). Dado que normalmente las personas no generan una respuesta inmunitaria contra sus propios tejidos, los tejidos que se trasplantan de un sitio a otro en la misma persona no son rechazados. Este tipo de trasplante, llamado autoinjerto, se emplea para tratar a pacientes que han sufrido quemaduras. La piel de partes intactas del cuerpo se injerta en las zonas quemadas, donde facilita la curación de las lesiones. También se evitan las diferencias inmunogenéticas cuando se trasplanta tejido entre gemelos idénticos. El primer trasplante renal exitoso, en 1954, implicó la donación de un riñón de un donador sano a su gemelo, quien sufría de insuficiencia renal. El trasplante entre gemelos genéticamente idénticos se denomina trasplante singénico o isoinjerto. Un trasplante entre dos individuos genéticamente distintos es un aloinjerto o trasplante alogénico.

15-2

La transfusión sanguínea es el tipo más generalizado de trasplante en medicina clínica

Las barreras genéticas para el trasplante de sangre son menos que para la mayoría de los otros tejidos, por lo que en 1812 la transfusión sanguínea fue el primer trasplante en salvar una vida. La transfusión de sangre es el procedimiento de trasplante clínico más común, y una de cada cuatro personas la recibe alguna vez en el trascurso

Figura 15.1 Alorreacciones en el rechazo de trasplante y la reacción de injerto contra huésped. Como se muestra en el recuadro de la izquierda, el rechazo de un órgano trasplantado ocurre cuando el receptor produce una respuesta inmunitaria contra él. La enfermedad de injerto contra hospedador ocurre cuando los linfocitos T presentes en la médula ósea trasplantada ataca los tejidos del receptor u huésped, principalmente piel, hígado e intestinos, como se muestra en el recuadro de la derecha.

Trasplante de tejidos y órganos

457

de su vida. Se emplea cuando ocurre una pérdida masiva de sangre a causa de traumatismo, cirugía, parto o enfermedad y el paciente requiere la reposición inmediata de líquido, proteínas y células. En la actualidad, la sangre de donadores suele separarse en eritrocitos, plasma y plaquetas, y sólo se transfunden los componentes que el paciente necesita. El plasma repone líquido y previene la hemorragia, los eritrocitos mejoran la respiración y el metabolismo, y las plaquetas facilitan la coagulación para prevenir hemorragias. Los componentes sanguíneos transfundidos sólo suelen requerirse a corto plazo, porque en pocas semanas la médula ósea del paciente repondrá la pérdida. Esta demanda es menos rigurosa que en el caso de los órganos trasplantados, como corazón o riñón, que deben funcionar por años. Los eritrocitos humanos carecen de moléculas HLA clase I y clase II, que por tanto influyen poco en la transfusión sanguínea. Sin embargo, esta última puede ocasionar reacciones de hipersensibilidad tipo II potencialmente letales, como se describió en capítulos previos para los aloantígenos eritrocíticos ABO (véase la sección 12-18) y rhesus (véase la sección 10-18). Rhesus D es el principal aloantígeno en este último sistema. Los problemas ocurren cuando el receptor de la transfusión tiene anticuerpos preformados que se unen a aloantígenos presentes en la superficie de los eritrocitos transfundidos y provocan su lisis. A fin de evitar tales reacciones, se determina el tipo serológico de los aloantígenos de pacientes y donadores y se observa si son compatibles conforme a la tabla de la figura 15-2. Y antes de transfundir cualquier unidad de sangre, una prueba de compatibilidad cruzada determina si el paciente tiene anticuerpos que reaccionen con los eritrocitos del donador. De este modo también se evita la transfusión de sangre compatible en cuanto a los sistemas ABO y rhesus pero reactiva con otros anticuerpos en la circulación del paciente. Aunque la tipificación serológica de antígenos ABO y rhesus permite evitar la mayoría de las reacciones de hipersensibilidad por transfusión, existen muchos otros antígenos polimórficos en la superficie del eritrocito. Los anticuerpos contra esos antígenos pueden ser estimulados por transfusión sanguínea, y son más frecuentes en pacientes que han recibido múltiples transfusiones. Algunos de estos pacientes han producido tantos aloanticuerpos distintos que resulta difícil encontrar algún donador al que no sean reactivos. Actualmente se realizan estudios para valorar el uso de métodos basados en DNA para tipificar a los donadores de sangre en cuanto a los polimorfismos de los 31 genes que determinan aloantígenos eritrocíticos. En principio, esto podría permitir pruebas de compatibilidad más precisas y selectivas de donadores y receptores de sangre.

Histocompatibilidad en la donación de sangre Tipo sanguíneo del donador O RhD –

O RhD +

A RhD –

A RhD +

B RhD –

6.6

37.4

6.3

35.7

1.5

B RhD + AB RhD – AB RhD +

Tipo sanguíneo del receptor

O RhD – O RhD + A RhD – A RhD + B RhD – B RhD + AB RhD – AB RhD + Frecuencia (%)

8.5

0.6

3.4

Figura 15.2 Compatibilidad de los antígenos eritrocíticos ABO y rhesus en la transfusión sanguínea. Aunque existen muchos antígenos eritrocíticos distintos, los que son importantes en la práctica clínica son los antígenos A, B y O y el antígeno rhesus D (RhD). La letra O no representa un antígeno específico, sino la ausencia de los antígenos A y B. Los rectángulos verdes muestran las combinaciones de donador y receptor de sangre que permiten una transfusión exitosa. Las personas O RhD– carecen de los tres antígenos (A, B y rhesus D) y son “donadores universales” que pueden proporcionar sangre a cualquier persona pero sólo pueden recibirla de otros donadores O RhD–. En contraste, las personas AB Rh+ tienen los tres antígenos y son “receptores universales” que pueden aceptar sangre de cualquier donador pero sólo pueden proporcionarla a otros donadores AB Rh+. La línea inferior de la figura indica la frecuencia de los ocho tipos sanguíneos en la población estadounidense.

458

Capítulo 15: Trasplante de tejidos y órganos

Trasplante de órganos sólidos En gran parte del mundo, el trasplante de órganos es ya un procedimiento clínico de rutina que salva y prolonga muchos miles de vidas humanas. En esta parte del capítulo se examinan los mecanismos inmunitarios que causan el rechazo de órganos trasplantados y las estrategias genéticas, los fármacos inmunosupresores y otras terapias que se emplean para evitar, prevenir y tratar el rechazo. Se hará hincapié en el riñón, porque se le trasplanta con frecuencia y es relativamente vulnerable al rechazo.

15-3

Los anticuerpos contra antígenos ABO o HLA causan rechazo hiperagudo de órganos trasplantados

Los antígenos ABO también se expresan en las células endoteliales de los vasos sanguíneos, y éste es un factor importante en el trasplante de órganos sólidos como los riñones. Por ejemplo, si un paciente tipo O recibiera un riñón de un donador tipo A, los anticuerpos antiA en la circulación del receptor se unirían rápidamente a los vasos sanguíneos de todo el injerto. Al fijar complemento en toda la vasculatura del injerto, los anticuerpos producirían un rechazo muy rápido den órgano trasplantado (figura 15-3). Este tipo de rechazo, llamado rechazo hiperagudo, puede ocurrir incluso antes de que un paciente trasplantado salga del quirófano. El rechazo hiperagudo es la forma más devastadora de rechazo de órganos trasplantados. Puede compararse directamente con las reacciones de hipersensibilidad tipo III (véase la sección 12-19), en las cuales el depósito de inmunocomplejos causa la activación del complemento dentro de las paredes de los vasos sanguíneos. A fin de evitar el rechazo hiperagudo, se determina el tipo ABO de donadores y receptores y se realizan pruebas de compatibilidad cruzada de antígenos de grupo sanguíneo ABO. Dado que las moléculas HLA clase I se expresan de manera constitutiva en el endotelio vascular, anticuerpos preexistentes contra polimorfismos de HLA clase I también pueden causar rechazo hiperagudo. Por tanto, es esencial que los receptores de trasplantes no tengan anticuerpos que se unan a los alotipos HLA clase I del órgano trasplantado. Los anticuerpos contra HLA clase II contribuyen en menor medida al rechazo hiperagudo. Normalmente no se expresan moléculas HLA clase II en el endotelio, pero son inducidas por infección, inflamación o traumatismo, todo lo cual ocurre durante el trasplante. No se ha encontrado un método confiable para revertir el rechazo hiperagudo, de modo que este tipo de rechazo se evita eligiendo donadores y receptores compatibles. La compatibilidad se valora con una prueba de compatibilidad cruzada, en la cual el suero sanguíneo del posible receptor se valora en busca de anticuerpos que se unan a los leucocitos del posible donador. La prueba de compatibilidad cruzada tradicional detecta anticuerpos en el suero del paciente que desencadenan la lisis mediada por complemento de los linfocitos del donador. El ensayo suele realizarse en linfocitos B y T separados, de modo que puedan distinguirse las reactividades debidas a anticuerpos contra moléculas HLA clase I y clase II: los anticuerpos antiHLA clase I reaccionan tanto con linfocitos B como con linfocitos T, mientras que los anticuerpos contra HLA clase II sólo reaccionan con linfocitos B. En una ensayo de compatibilidad cruzada más sensible se usa citometría de flujo para examinar la

Figura 15.3 El rechazo hiperagudo es causado por la unión de anticuerpos preexistentes al injerto. Antes del trasplante, algunos receptores han producido anticuerpos que reaccionan con antígenos ABO o HLA clase I del donador. Cuando el órgano del donador se injerta en tal receptor, los anticuerpos se unen de inmediato al endotelio vascular, e inician las cascadas del complemento y de la coagulación. Los vasos sanguíneos en el injerto son obstruidos por coágulos y presentan fugas, con el resultado de hemorragia dentro del injerto. Éste aumenta de volumen, se torna púrpura por la presencia de sangre desoxigenada, y muere.

Se injerta un riñón sano en él paciente con insuficiencia renal y anticuerpos preexistentes contra antígenos de grupo sanguíneo del donador

Riñón Vena cava inferior Aorta trasplantado Arteria hipogástrica Anastomosis Arteria renal Uréter

Los anticuerpos contra antígenos de grupo sanguíneo del donador se unen al endotelio vascular del injerto, lo cual inicia una respuesta inflamatoria que ocluye vasos sanguíneos

El injerto se hincha y adquiere un tono púrpura a causa de la hemorragia

Injerto muerto

Fracaso del injerto

Trasplante de órganos sólidos

Figura 15.4 El embarazo es la situación natural que induce la producción de anticuerpos antiHLA. Con muy pocas excepciones, la madre y el padre en las familias humanas tienen diferentes tipos HLA (recuadro superior). Cuando la madre se embaraza porta por nueve meses un feto que expresa un haplotipo HLA de origen materno (en rosa) y un haplotipo HLA de origen paterno (en azul) (recuadro central). Aunque las moléculas HLA clase I y clase II expresadas por el feto son aloantígenos contra los cuales en sistema inmunitario de la madre tiene el potencial de reaccionar, el feto no provoca tal respuesta durante el embarazo y está protegido contra anticuerpos o linfocitos T alorreactivos preexistentes. El traumatismo del parto, que separa físicamente a la madre, el bebé y la placenta, permite que células y antígenos fetales ingresen en la circulación materna y estimulen una respuesta inmunitaria adaptativa a las moléculas HLA heredadas del padre (recuadro inferior).

La madre y el padre suelen diferir en el tipo HLA clase I y clase II

Durante la gestación, ni las células del feto ni la circulación fetal se exponen a células del sistema inmunitario adaptativo materno

unión de los anticuerpos del paciente a los linfocitos del posible donador (véase la figura 4-14). Esto permite detectar todos los isotipos de anticuerpos, no sólo los que fijan complemento.

15-4

Pueden producirse anticuerpos antiHLA con embarazo, transfusión sanguínea o trasplantes previos

En algunos casos, los posibles receptores de trasplantes ya han producido anticuerpos antiHLA clase I y clase II. La situación natural en que esto ocurre es el embarazo. En casi todos los embarazos el feto expresa isoformas HLA paternas que no son parte del tipo HLA de la madre y tienen el potencial de estimular una respuesta inmunitaria alorreactiva. Durante la gestación, la anatomía de la placenta separa las circulaciones fetal y materna e impide que los linfocitos B y T de la madre sean estimulados por aloantígenos fetales (figura 15-4). Con el traumatismo del parto, cuando la madre, el niño y la placenta se separan de manera forzada, células y productos de origen fetal ingresan en la circulación materna y estimulan una respuesta inmunitaria. Es posible que se produzcan anticuerpos contra cualquier alotipo HLA paterno que el bebé exprese y no sean portados por la madre. Con embarazos sucesivos pueden producirse concentraciones crecientes de anticuerpos antiHLA, y las mujeres multíparas son la principal fuente de los sueros antiHLA que se utilizan en tipificación serológica de HLA. La presencia de anticuerpos antiHLA en la circulación materna no tiene efectos perjudiciales en embarazos subsecuentes, pero complicará cualquier búsqueda futura de un donador de órgano compatible en caso necesario. Las transfusiones sanguíneas también pueden inducir la producción de anticuerpos antiHLA. En la transfusión sanguínea ordinaria no se valora el tipo HLA, y aunque donador y receptor se sometan a pruebas de compatibilidad cruzada en cuanto a tipo ABO, no lo son en cuanto a tipo HLA. De este modo, la presencia de leucocitos y plaquetas con incompatibilidad de HLA en una transfusión sanguínea puede generar anticuerpos específicos para los alotipos HLA del donador. Los pacientes que han recibido múltiples transfusiones sanguíneas han sido estimulados por muchos alotipos HLA y pueden producir anticuerpos que reaccionan con las células de la mayoría de las demás personas en la población. El grado al que un paciente que necesita un trasplante ha sido sensibilizado a posibles donadores se evalúa examinando su suero contra un grupo representativo de individuos de la población y expresando el número de reacciones positivas como un porcentaje de anticuerpo reactivo a grupo (PRA). A mayor valor del PRA, más difícil será encontrar un donador de órgano apropiado. Un tercer modo en que los pacientes desarrollan anticuerpos antiHLA es por trasplante previo de órgano. En estos días en que el trasplante es una práctica de rutina desde hace 35 años, muchos pacientes han recibido más de un trasplante. Como en el caso de las transfusiones sanguíneas, cuantos más trasplantes ha recibido una persona, tanto mayor tiende a ser su porcentaje de PRA.

459

Placenta

El traumatismo del nacimiento expone la circulación materna a células fetales y estimula la producción de anticuerpos contra HLA paterno

placenta Bazo

460

Capítulo 15: Trasplante de tejidos y órganos

Un accidente de tránsito hace disponible un riñón para trasplante

El riñón es enviado por vía aérea al centro de trasplantes

El paciente es llevado al centro de trasplantes

Cirugía de trasplante del riñón

15-5

El trasplante de órgano implica procedimientos que causan inflamación en el órgano donado y en el receptor

Los pacientes que reciben un trasplante de órgano suelen tener el antecedente de enfermedad en la cual el órgano por sustituir ha degenerado de manera gradual. A menudo hay un componente inmunitario en esta degradación, como el depósito de inmunocomplejos, que ocasiona daño e insuficiencia renales. Antes del trasplante, los pacientes con insuficiencia renal se mantienen en diálisis, un procedimiento que induce inflamación a través de la interacción de membranas de diálisis y proteínas del suero. En consecuencia, el posible receptor ya tiene inflamación antes del trasplante, y ese estado exacerba el daño causado por la cirugía del trasplante. Así, al recibir un órgano el cuerpo del receptor está preparado y listo para dirigir inmunorreacciones innatas y adaptativas contra en tejido trasplantado. Los órganos que se trasplantarán también están inflamados. En el caso de órganos de cadáver –esto es, los que proceden de un donador cadavérico–, el donador habrá muerto de manera violenta o estresante, y los procedimientos utilizados para extirpar los órganos y trasladarlos al centro de trasplantes contribuyen al estrés (figura 15-5). Durante este tiempo, los órganos se privan de sangre, un estado que se denomina isquemia. La isquemia daña los vasos sanguíneos y tejidos de los órganos a través de activación del endotelio y del sistema del complemento, infiltración por leucocitos inflamatorios, y producción de citocinas. El éxito del trasplante depende en gran medida de que se limite el daño causado por la isquemia. En el trasplante de riñón o hígado es posible emplear un donador sano vivo, lo cual conlleva una gran ventaja. La donación y el trasplante se realizan al mismo tiempo y en el mismo lugar, con mínimo tiempo de isquemia. Este método se ha usado principalmente en el caso de donadores y receptores emparentados, pero se está ampliando a familiares sin consanguinidad, por ejemplo cónyuges. Debido a que hay menos inflamación y daño tisular en el caso de órganos de donadores vivos, el éxito del trasplante depende menos de incompatibilidad de HLA que el trasplante de donadores cadáveres.

15-6

El rechazo agudo es causado por linfocitos T efectores que reaccionan a diferencias en HLA entre donador y receptor

La mayoría de los trasplantes de órgano se realizan pese a alguna diferencia en HLA clase I o clase II (o ambas). En esta situación, la población de linfocitos T del receptor incluye clonas de linfocitos T alorreactivas que son específicas para los alotipos HLA del tejido trasplantado que no son compartidos por el receptor. Los linfocitos T

Figura 15.5 El trasplante clínico implica un órgano donado y un receptor, ambos con estrés e inflamación. Los dibujos ilustran una secuencia típica de sucesos que ocurre antes del trasplante de un órgano de cadáver.

Trasplante de órganos sólidos

461

Figura 15.6 Aspecto macroscópico de un riñón que sufrió de rechazo agudo. El injerto rechazado está hinchado y tiene zonas hemorrágicas de color rojo oscuro y zonas grises de tejido necrótico. Cortesía de B.D. Kahan.

CD8 reaccionan a las diferencias de HLA clase I, y los linfocitos T CD4 lo hacen a las diferencias de HLA clase II. La respuesta de linfocitos T alorreactivos produce linfocitos T CD4 y CD8 efectores, ambos capaces de atacar el órgano injertado y destruirlo (figura 15-6). Esto se denomina rechazo agudo. A diferencia del rechazo hiperagudo, tarda días en producirse y puede reducirse o prevenirse. A fin de prevenir el rechazo agudo, todos los pacientes receptores se acondicionan con fármacos inmunosupresores antes del trasplante y se mantienen con ellos después. Los pacientes se vigilan de cerca en busca de signos tempranos de rechazo agudo, y se tratan con fármacos inmunosupresores adicionales o anticuerpos antilinfocitos T cuando ocurre. Los mecanismos efectores que subyacen al rechazo agudo son como los que causan las reacciones de hipersensibilidad tipo IV (véase la sección 12-22). El estado de inflamación del órgano trasplantado activa sus células dendríticas. Estas células dendríticas derivadas del donador migran al tejido linfático secundario receptor, donde se establecen en la zona de linfocitos T y presentan complejos de MHC del donador y péptidos propios del donador a los linfocitos T circulantes del receptor. Dado que diferentes alotipos HLA se unen a diferentes grupos de péptidos propios, cada alotipo selecciona un repertorio distinto de receptores del linfocito T durante la selección tímica. En consecuencia, el repertorio de linfocitos T seleccionado por el tipo HLA del receptor contiene numerosas clonas de linfocitos T que pueden reaccionar a los complejos HLA:péptido propio presentados por células donadoras de diferente tipo HLA. Por esta razón, las respuestas de linfocitos T alorreactivos estimuladas por diferencias de HLA son más fuertes que las respuestas de linfocitos T a una vacuna o a un patógeno. Muchas clonas de linfocitos T alorreactivos tienen un fenotipo de memoria, lo cual revela que originalmente fueron estimuladas y expandidas en respuesta a patógenos y presentan reactividad cruzada con HLA alogénico. Este tipo de respuesta alorreactiva, en la cual linfocitos T del receptor son estimulados por interacción directa de sus receptores con las moléculas HLA alogénicas expresadas por células dendríticas del donador, se denomina vía directa de alorreconocimiento (figura 15-7). Produce linfocitos T efectores que migran al tejido trasplantado, donde linfocitos Th1 activan los macrófagos residentes para inflamar más el tejido y linfocitos T CD8 de manera sistemática destruyen las células del tejido trasplantado.

Injerto renal con células dendríticas

Vasos sanguíneos renales

Célula dendrítica

Las células dendríticas migran al bazo, donde activan linfocitos T efectores

Los linfocitos T efectores migran al injerto en la sangre

El injerto es destruido por linfocitos T efectores

Vénula

Uréter Arteriola

Figura 15.7 Rechazo agudo de un injerto de riñón a través de la vía directa de alorreconocimiento. Las células dendríticas del donador presentes en el injerto (en este caso un riñón) portan en sus superficies complejos de moléculas HLA del donador y péptidos del donador. Las células dendríticas son llevadas a un órgano linfático secundario receptor (se ilustra el bazo), activan

los linfocitos T del receptor cuyos receptores pueden unirse específicamente a los complejos de HLA (tanto clase I como clase II) del donador alogénico y péptidos del donador. Después de la activación, los linfocitos T efectores viajan en la sangre al órgano trasplantado, donde atacan células que exhiben los complejos péptido:HLA para los cuales los linfocitos T son específicos.

462

15-7

Capítulo 15: Trasplante de tejidos y órganos

Las diferencias de HLA entre donador y receptor del trasplante activan numerosos linfocitos T alorreactivos

Se ha visto aquí el uso de la prueba de compatibilidad cruzada de manera prospectiva para examinar el modo en que los anticuerpos de un paciente podrían reaccionar con sangre transfundida o tejidos trasplantados. Mediante la reacción de linfocitos mezclados (MLR) se valora el grado en que los linfocitos T de un paciente reaccionarán al tejido trasplantado. Células de sangre periférica del receptor se mezclan en un cultivo de tejido con células sometidas a radiación letal de un posible donador. Pueden medirse tanto la proliferación de linfocitos T como la función efectora de linfocitos T citotóxicos específicos de donador (figura 15-8). Alrededor de 5% de la población de linfocitos T puede ser activada por los complejos de péptidos propios y moléculas HLA clases I y II alogénicas codificadas por un haplotipo HLA no emparentado. La fuerza de esta respuesta, comparable a la inducida por un superantígeno bacteriano (véase la sección 11-6), pone de relieve el beneficio de la prueba de compatibilidad de HLA y la necesidad de potentes fármacos inmunosupresores.

15-8

La selección negativa en el timo limita el número de isoformas MHC que se expresan

La magnitud de la respuesta alorreactiva a MHC no propio constituye una medida de los linfocitos T que experimentan selección negativa dentro del timo de un individuo. Si las moléculas MHC de otra persona activan determinada fracción de los linfocitos T maduros, entonces una estimulación similar por MHC propio durante el desarrollo de los linfocitos T debe inducir la deleción de una fracción similar de los linfocitos T que experimentan selección positiva. Los efectos que tiene la selección positiva y negativa de cambiar el número de las diferentes moléculas MHC se ilustra en la figura 15-9. En el capítulo 5 se vio que la diversidad de MHC es ventajosa para un individuo porque amplía el repertorio de péptidos derivados de patógeno que se presentan (véase la sección 5-21). Aquí se ve el modo en que una expansión similar en el número de péptidos propios presentados causa un incremento equivalente en la población de linfocitos T sometidos a selección positiva en el timo. Sin embargo, con cada tipo adicional de molécula MHC la proporción de linfocitos T que experimentan selección negativa aumenta, no de manera aritmética como en la selección positiva, sino en proporción geométrica que incrementa con el cuadrado del número total de moléculas MHC. El resultado es que el aumento en el repertorio de linfocitos T maduros de un individuo a consecuencia de una molécula de MHC adicional declina con rapidez a medida que aumenta el número de moléculas MHC. Más allá de determinada cifra, la presencia de moléculas MHC adicionales comenzará a afectar adversamente el repertorio de linfocitos T maduros. Estos efectos opuestos de la diversidad de MHC sobre el repertorio de linfocitos T pueden explicar por qué las especies de vertebrados tienden a limitar el número de isotipos MHC clase I o clase II expresados en el genoma a tres de cada una o menos. Debido a la expresión de haplotipos de ambos cromosomas, esto da por resultado la expresión de un máximo de alrededor de 12 diferentes isoformas MHC en el ser humano.

15-9

El rechazo crónico de trasplantes se debe a la vía indirecta de reconocimiento

Además del rechazo hiperagudo y agudo, los órganos humanos trasplantados pueden experimentar un tercer proceso llamado rechazo crónico. Este fenómeno, que ocurre meses o años después del trasplante, se caracteriza por reacciones en la vasculatura del injerto que causan engrosamiento de las paredes del vaso y estrechamiento de su luz (estenosis) (figura 15-10). El riego sanguíneo al injerto se torna insuficiente de manera gradual, causando isquemia y pérdida del funcionamiento, hasta que el injerto muere. El rechazo crónico es la causa del fracaso de más de la mitad de los trasplantes de riñón y corazón en el trascurso de los 10 años que siguen al procedimiento. El rechazo crónico se correlaciona con anticuerpo específicos para las moléculas MHC clase I del injerto. Que la causa del rechazo crónico son anticuerpos se confirma por el hecho de que los injertos que lo sufren son infiltra-

Reacción de linfocitos mezclados

APC

APC

Se mide la proliferación Se mide la citotoxicidad de linfocitos T de linfocitos T

Figura 15.8 La reacción de linfocitos mezclados (MLR) puede emplearse para detectar diferencias de HLA. Se aíslan células mononucleares de sangre periférica, que incluyen linfocitos y monocitos, de los dos individuos por analizar. Las células de la persona que actúa como estimulador (en amarillo) se irradian primero para prevenir su proliferación. Luego se mezclan con las células de la otra persona, que actúa como el reactor (en azul) y se cultivan por cinco días (recuadro superior). En el cultivo, los linfocitos del reactor son estimulados por moléculas HLA clases I y II alogénicas expresadas por los monocitos y las células dendríticas del estimulador que se diferencian a partir de los monocitos. Los linfocitos estimulados proliferan y se diferencian en células efectoras. Cinco días después del mezclado, se valora el cultivo en busca de proliferación de linfocitos T (recuadro inferior izquierdo), la cual se debe a que los linfocitos T CD4 reconocen diferencias en HLA clase II, y en busca de linfocitos T citotóxicos (recuadro inferior derecho) producidos en respuesta a diferencias de HLA clase I. La reacción de linfocitos mezclados fue fundamental para distinguir las moléculas MHC clase II de las clase I.

463

Trasplante de órganos sólidos

Hijo: heterocigoto xy HLA

Madre: homocigota x HLA Selección negativa por HLAx HLAx

Selección positiva por HLAx

Selección negativa por HLAx

Selección negativa por HLAy

Selección positiva por HLAy

Selección negativa por HLAy Selección negativa por HLAx

El daño creciente permite a los inmunoefectores ingresar en el tejido de la pared vascular e infligir daño acumulativo

M G

E

M

T

T

M

LE

T

CML

5

10

15

20

positiva la suma de los receptores del linfocito T seleccionados por los dos progenitores. Sin embargo, en el niño cada uno de estos dos repertorios con selección positiva se selecciona entonces negativamente tanto en el conjunto x como en el y de moléculas HLA. Mientras que en el niño el número de subgrupos de linfocitos T con selección positiva es la suma (2) de las cifras de los dos progenitores (1 + 1), el número de subgrupos de linfocitos T seleccionados negativamente en el niño es el cuadrado (4) del número correspondiente a cada progenitor (2). Por tanto, el efecto de la selección negativa aumenta de manera desproporcionada con el número de moléculas HLA distintas expresada por un individuo. Este efecto se ilustra a la derecha, donde se grafica la relación entre el tamaño del repertorio de linfocitos T maduros y el número de isoformas HLA expresadas por un individuo. Las tres gráficas varían con el valor estimado (4, 5 y 6%) para el porcentaje de linfocitos T sometidos a selección positiva por una isoforma HLA que son seleccionados negativamente por una segunda isoforma HLA. Un valor de 4% da un número óptimo de moléculas HLA de 12 o 13, que es comparable con el número de moléculas HLA distintas expresadas en la mayoría de las personas.

G

G

0

Número de diferentes moléculas MHC clase I y clase II expresadas por un individuo

Figura 15.9 El análisis de alorreactividad muestra el modo en que el exceso de isoformas MHC agotará el repertorio de linfocitos T a través de la selección negativa excesiva en el timo. Los recuadros de la izquierda y el centro muestran el modo en que la selección positiva y la negativa tienen diferentes efectos acumulativos a medida que aumenta el número de moléculas MHC (HLA en el ser humano) que se expresan en un individuo. En esta familia, la madre es homocigota para el haplotipo HLAx, mientras que el padre es homocigoto para el haplotipo distinto HLAy. El niño expresa tanto el haplotipo x como el y. En los padres, el conjunto de moléculas HLA x o el y seleccionan positivamente un grupo de receptores del linfocito T, que entonces se reduce por selección negativa en el mismo grupo de moléculas HLA. Los círculos completos (gráficas de pastel) son poblaciones de timocitos sometidas a selección positiva por el tipo HLA indicado; las cuñas en color son las proporciones de estas células que después experimentan selección negativa por cada haplotipo HLA. Las poblaciones de células seleccionadas negativamente por HLAx se indican en amarillo, y las seleccionadas negativamente por HLAy se indican en anaranjado. Puede considerarse que en el niño experimenta selección

Los aloanticuerpos convocan células inflamatorias hacia las paredes vasculares del órgano trasplantado

5%

Selección positiva por HLAy

Selección negativa por HLAy HLAy

4%

6% Selección positiva por HLAx

Padre: homocigoto y HLA

Tamaño del repertorio de linfocitos T maduros

Figura 15.10 Rechazo crónico en los vasos sanguíneos de un riñón trasplantado. Recuadro de la izquierda: el rechazo crónico es iniciado por la interacción de aloanticuerpos antiHLA clase I con vasos sanguíneos del órgano trasplantado. Anticuerpos unidos a las paredes endoteliales (E) convocan monocitos y neutrófilos portadores de receptores de Fc. LE, lámina elástica interna; CML, células de músculo liso. Recuadro de la derecha: el daño acumulado causa engrosamiento de la EL e infiltración de las íntimas subyacentes por CML, macrófagos (M), granulocitos (G), linfocitos T alorreactivos (T) y anticuerpos. El efecto neto es estrechamiento (estenosis) de la luz del vaso sanguíneo e inflamación crónica que intensifica la remodelación del tejido. Con el tiempo el vaso se obstruye y se torna isquémico y fibrótico.

464

Capítulo 15: Trasplante de tejidos y órganos

dos por linfocitos B que expresan CD40 y por linfocitos T colaboradores que expresan ligando de CD40. Los linfocitos T colaboradores CD4 que inician la respuesta que lleva al rechazo crónico de órganos trasplantados no reconocen sus antígenos específicos por la vía directa de alorreconocimiento, sino por la llamada vía indirecta de alorreconocimiento. En la figura 15-11 se comparan las diferencias en el mecanismo que subyace a ambas vías. En la vía indirecta, algunas de las células dendríticas derivadas del donador que migran al tejido linfoide receptor mueren aquí por apoptosis. Algunos fragmentos de membrana de estas células apoptósicas, que contienen moléculas MHC, son captados por células dendríticas del receptor del trasplante y procesadas de modo que los péptidos derivados de los alotipos HLA del donador son presentados por los alotipos HLA del receptor. Debido al modo endocítico de captación, la mayoría de estos péptidos, que pueden provenir de moléculas HLA clase I o clase II, serán presentados por los alotipos HLA clase II del receptor. Si los péptidos difieren en su secuencia de aminoácidos respecto a los producidos por degradación de los propios alotipos HLA del receptor, estos complejos estimularán una alorreacción de linfocitos T CD4. Los linfocitos T CD4 alorreactivos que responden son específicos para el complejo de un péptido derivado de un alotipo HLA del donador unido a un alotipo HLA clase II del receptor. Esta manera de estimular

Alorreconocimiento directo

Alorreconocimiento indirecto

CD4

CD del receptor

CD4

CD del donador

CD8

Figura 15.11 Las vías directa e indirecta de alorreconocimiento contribuyen al rechazo del injerto. Las células dendríticas de un órgano injertado estimulan las vías directa e indirecta de alorreconocimiento cuando viajan desde el trasplante hasta el tejido linfático receptor. El recuadro de la izquierda ilustra el modo en que los alotipos HLA clases I y II alogénicos del tipo del donador en la superficie de una célula dendrítica (CD) del donador interactuarán directamente con los receptores de linfocitos T CD4 y CD8 alorreactivos del receptor (alorreconocimiento directo). El recuadro de la derecha muestra el modo en que la muerte de la misma célula presentadora de

antígeno produce vesículas membranosas que contienen los alotipos HLA clases I y II alogénicos, que entonces son endocitados por las células dendríticas del receptor. Los péptidos derivados de las moléculas HLA del donador (en amarillo) pueden ser presentados por las moléculas HLA del receptor (en anaranjado) a linfocitos T específicos de péptido (alorreconocimiento indirecto). Aquí se ilustra la presentación por moléculas HLA clase II a linfocitos T CD4. Los péptidos derivados por HLA del donador también pueden ser presentados por moléculas HLA clase I del receptor a linfocitos T CD8 (no se muestra).

Trasplante de órganos sólidos

Los aloanticuerpos que causan el rechazo crónico de órganos trasplantados son el resultado de estimulación por la vía indirecta de alorreconocimiento

CD4

CD del receptor

B

HLA clase I del donador HLA clase II del donador

Tejido linfático secundario

Aloanticuerpos antiHLA clase I

linfocitos T alorreactivos se conoce como vía indirecta porque los linfocitos T alorreactivos no reconocen directamente las células trasplantadas, sino que reconocen material subcelular que ha sido procesado y presentado por las propias células del receptor (véase la figura 15-11). La vía indirecta de alorreconocimiento es un caso especial del mecanismo normal por el que los linfocitos T reconocen los antígenos proteínicos de los patógenos; en el trasplante, los antígenos peptídicos ajenos provienen de las proteínas de otro cuerpo humano. Los linfocitos T estimulados por la vía indirecta de alorreconocimiento también pueden contribuir al rechazo agudo de órganos trasplantados, aunque suelen ser menos numerosos que los estimulados por la vía directa. La respuesta de linfocitos T alorreactivos estimulada por la vía directa se desvanece con el tiempo después del trasplante. Esto se correlaciona con la eliminación de células dendríticas del donador y la repoblación del órgano trasplantado con células dendríticas inmaduras del receptor. Sin embargo, estas últimas pueden todavía incrementar la estimulación de linfocitos T alorreactivos a través de la vía indirecta de alorreconocimiento. Los receptores de trasplantes se seleccionan de modo que no tengan anticuerpo sérico que reaccione con el órgano trasplantado; esto significa que no tendrán linfocitos B de memoria capaces de responder a los alotipos HLA alogénicos. Sin embargo, es posible que tengan linfocitos B vírgenes reactivos contra los antígenos HLA alogénicos. Después del trasplante, la estimulación de linfocitos T CD4 colaboradores por la vía indirecta puede por tanto iniciar una respuesta de anticuerpos contra los alotipos HLA alogénicos (figura 15-12). Los linfocitos T CD4 colaboradores estimulados ayudarán a los linfocitos B vírgenes que son específicos para alotipos HLA del injerto y por tanto provocarán una respuesta de linfocitos B en la cual se forman aloanticuerpos específicos para HLA clase I del donador. Los linfocitos T CD4 específicos de HLA también ayudarán a linfocitos B específicos para otros aloantígenos que se incorporan en los fragmentos subcelulares que contienen HLA. Esto puede ocasionar la expansión y la propagación por

465

Figura 15.12 La vía indirecta de alorreconocimiento es responsable de estimular la producción de los anticuerpos antiHLA que causan el rechazo crónico. Se ilustran el procesamiento y la presentación de HLA clase I alogénico por una célula dendrítica (CD) del receptor. La célula dendrítica activa linfocitos T CD4, que a su vez activan linfocitos B que han fijado e interiorizado moléculas HLA del donador alogénicas. Se ilustra una interacción análoga que causa la producción de un anticuerpo antiHLA clase I. Pueden producirse anticuerpos antiHLA clase II de modo similar. Dado que el endotelio activado expresa tanto moléculas HLA clase I como clase II, los aloanticuerpos contra ambas clases de molécula HLA pueden contribuir al rechazo crónico.

466

Capítulo 15: Trasplante de tejidos y órganos

epítopos de la respuesta de linfocitos B y T alogénicos y el deterioro gradual del funcionamiento del órgano trasplantado a través de los mismos mecanismos que operan en la enfermedad autoinmunitaria (véase la sección 13-24). La vía indirecta de alorreconocimiento también puede dar origen a linfocitos T CD4 reguladores que suprimen linfocitos T efectores CD4 y CD8 alorreactivos y mejoran el desenlace clínico de un trasplante renal. Al parecer tales linfocitos T reguladores son más activos en pacientes que antes recibieron transfusiones sanguíneas que, de manera fortuita, compartían un alotipo HLA-DR con el riñón trasplantado. Este fenómeno en el que transfusiones sanguíneas previas mejoran el desenlace de un trasplante de órgano se conoce como efecto transfusional.

15-10 La compatibilidad de donador y receptor en cuanto a alotipos HLA clase I y clase II mejora el desenlace de un trasplante de órgano El primer trasplante de órgano exitoso fue el de un riñón entre gemelos idénticos, en quienes no había riesgo de alorreactividad que desembocara en rechazo de injerto. Dado que muy pocos pacientes tienen un gemelo idéntico, fueron necesarios otros enfoques a fin de hacer el trasplante más ampliamente asequible para pacientes con enfermedad renal. La combinación de dos enfoques complementarios resultó útil. El primero es seleccionar un donador tan similar como sea posible al receptor en cuanto a tipos HLA clases I y II. Esto reduce el número de linfocitos T alorreactivos que pueden ser inducidos por el tejido trasplantado. El segundo es el uso de una batería de fármacos inmunosupresores que prevengan e interfieran la activación y proliferación de linfocitos T. El trasplante clínico comenzó con el riñón por dos razones principales. Primero, los pacientes cuyos riñones habían fallado podían mantenerse con el procedimiento bien establecido de diálisis. Esto significó que la falla o el rechazo del injerto no conducirían de manera inevitable a la muerte del paciente. En segundo lugar estaba el simple hecho de que todo el mundo tiene dos riñones pero puede funcionar con sólo uno, así que los familiares sanos podrían donar un riñón a algún paciente que lo necesitara. Las diferencias inmunogenéticas son mucho menores dentro de una familia que en la población general, por lo cual la probabilidad de encontrar una persona con compatibilidad de HLA dentro de una familia es mayor. El análisis del desenlace de trasplantes renales realizados entre familiares idénticos y no idénticos en cuanto a HLA fue fundamental para demostrar que a mayor concordancia de HLA clase I y clase II, mejor el pronóstico clínico. La compatibilidad de HLA-A, HLA-B y HLA-DR es la más importante. En la actualidad, la mayoría de los estudios de tipificación de HLA se realizan por análisis de DNA, aunque aún se usa la tipificación serológica de HLA para algunos propósitos y en algunos centros de trasplantes. Después del éxito del trasplante entre familiares vivos, se desarrollaron métodos para trasplantar riñones de donadores no emparentados que habían muerto en accidentes (donadores cadavéricos). En todo el mundo se han realizado más de 100,000 trasplantes de riñón, y un análisis estadístico de estos datos revela que tanto el desempeño del injerto como la salud del receptor a largo plazo mejoran con el grado de concordancia de HLA (figura 15-13).

15-11 El trasplante alogénico es posible mediante el uso de tres tipos de fármacos inmunosupresores La existencia limitada de órganos para donación y la diversidad de tipos HLA en la población significan que la mayoría de los pacientes reciben órganos no compatibles en uno o más loci de HLA. Se utilizan fármacos para suprimir las alorreacciones que de otro modo podrían desembocar en rechazo del trasplante. Los fármacos inmunosupresores empleados en trasplantes clínicos son de tres tipos. Los corticosteroides son esteroides con propiedades antiinflamatorias como las que presentan las hormonas glucocorticosteroideas naturales producidas en la corteza suprarrenal. El segundo tipo de fármaco consiste en sustancias citotóxicas que, al interferir en la duplicación del DNA, destruyen linfocitos en proliferación activados

467

Porcentaje de injertos que sobreviven (log)

Trasplante de órganos sólidos

75

Número de Estimación Vida media discrepancias a 10 años (años)

50

0 1 2 3 4 5 6

25

0

2

4

6

8

10 12 Años

14

16

18

33% 29% 26% 25% 22% 18% 17%

13.4 12.3 11.0 11.1 10.2 8.7 8.9

Figura 15.13 La compatibilidad de HLA mejora la supervivencia de los riñones trasplantados. Las líneas en color del recuadro de la izquierda representan las tasas de supervivencia reales (a 5 años) y proyectadas de injertos de riñón en pacientes con 0 (azul), 1 (anaranjado), 2 (rojo), 3 (azul oscuro), 4 (verde), 5 (negro) y 6 (pardo) discrepancias de HLA, graficadas en una escala semilogarítmica. Datos cortesía de G. Opelz.

20 Hidrocortisona

CH2OH

por aloantígenos del injerto. El tercer tipo de fármacos inmunosupresores comprende productos microbianos que inhiben las vías de señalización de la activación de linfocitos T. Cualquier fármaco lo suficientemente potente para inhibir alorreacciones también inhibe las respuestas inmunitarias normales a patógenos infecciosos. En consecuencia, la istración de estos fármacos, que es máxima durante el periodo inmediatamente anterior y posterior al trasplante, hace a estos pacientes susceptibles a la infección. Al principio los pacientes se atienden en condiciones en las que su exposición a patógenos es reducida. A medida que su sistema inmunitario se adapta al injerto, la dosis de fármacos inmunosupresores se reduce de modo gradual a “niveles de mantenimiento” que impiden el rechazo al tiempo que se mantienen defensas activas contra infecciones. El tratamiento temprano intensivo ha reducido la incidencia de rechazo agudo en trasplantes clínicos. Sin embargo, al reducirse la inmunosupresión y restablecerse la inmunocompetencia de los pacientes aumenta la probabilidad de rechazo crónico. Todos los fármacos inmunosupresores también son tóxicos para otros tejidos en grados variables. Dado que estos “efectos secundarios” varían para los distintos fármacos, los inmunosupresores en general se utilizan combinados, de modo que sus efectos inmmunosupresores sean aditivos pero no así sus efectos tóxicos. Determinados efectos secundarios sólo se presentan después de que los pacientes han tomado medicamentos inmunosupresores por largos periodos. Entre ellos se incluyen mayor incidencia de determinados tipos de cáncer, en particular carcinomas de piel y vías genitourinarias, linfoma y sarcoma de Kaposi. La incidencia de cáncer en receptores de trasplante es en promedio tres veces la de personas de edad similar que no han recibido trasplantes.

OH

Los corticosteroides tienen efectos fisiológicos amplios y afectan a todos los leucocitos, no sólo los linfocitos, así como a otras células del cuerpo. A diferencia de muchas otras moléculas con actividad biológica, las hormonas esteroideas no actúan

O OH

CH3

A O

Prednisona

CH2OH O

CH3

O OH

CH3

A O

Prednisolona

CH2OH

OH

15-12 Los corticosteroides cambian los patrones de expresión génica La hidrocortisona, también llamada cortisol, es el principal esteroide producido por la corteza suprarrenal; por más de 50 años se ha usado en clínica para reducir la inflamación. El esteroide que suele darse a receptores de trasplantes es la prednisona, un derivado sintético de la hidrocortisona que es unas cuatro veces más potente para reducir la inflamación. La prednisona carece de actividad biológica a menos que sea convertida enzimáticamente in vivo en prednisolona (figura 15-14). La prednisona es un ejemplo de profármaco, un nombre dado a los medicamentos que se istran a los pacientes en forma inactiva y son convertidos por medios químicos o enzimáticos en la forma activa dentro del organismo. Por sí misma, la prednisona no es suficientemente inmunosupresora para prevenir el rechazo de injerto, pero funciona bien en combinación con un fármaco citotóxico.

CH3

CH3

O OH

CH3

A O Figura 15.14 Estructura química de hidrocortisona, prednisona y prednisolona. La prednisona es un análogo sintético del corticosteroide natural hidrocortisona, o cortisol. Es convertida in vivo a su forma biológicamente activa prednisolona. La introducción del doble enlace 1,2 en el anillo A incrementa la potencia antiinflamatoria en alrededor de cuatro veces la propia de la hidrocortisona, sin modificar la actividad de retención de sodio del compuesto.

468

Capítulo 15: Trasplante de tejidos y órganos

Los receptores de esteroides se encuentran en el citoplasma formando complejos con la proteína de choque térmico Hsp90

Los esteroides cruzan la membrana celular y se unen al complejo receptor de esteroide, liberando la Hsp90

El receptor de esteroide ahora puede cruzar la membrana nuclear

En el núcleo, el receptor de esteroide se une a secuencias reguladoras génicas específicas y activa la transcripción

Esteroide

Receptor de esteroide Hsp90

Citoplasma

Elemento regulador corriente arriba

Núcleo

Figura 15.15 Los esteroides actúan en receptores intracelulares. Los corticosteroides son compuestos liposolubles que se difunden a través de la membrana plasmática y se unen a sus receptores en el citosol. La unión del corticosteroide al receptor desplaza un dímero de una proteína de choque térmico llamada

gen

Hsp90, lo cual expone la región de unión a DNA del receptor, que entonces entra en el núcleo y se une a secuencias de DNA específicas en las regiones promotoras de genes que reaccionan a esteroides. Los corticosteroides ejercen sus efectos al modular la transcripción de una amplia gama de genes.

en receptores en la superficie celular sino que se difunden a través de la membrana plasmática y se unen a receptores específicos en el citoplasma. Antes de unirse al esteroide, los receptores están asociados a otro polipéptido citoplásmico llamado Hsp90 (proteína de choque térmico con peso molecular de 90 kDa). La unión a esteroide induce un cambio de conformación en el receptor, que entonces se disocia de Hsp90 e ingresa en el núcleo. Aquí, el complejo de receptor y esteroide se una de manera selectiva a determinados genes, lo cual activa su transcripción (figura 15-15). La transcripción de alrededor de 1% de los genes de una célula puede ser influida por corticosteroides. En el contexto de su acción antiinflamatoria, un efecto importante de los corticosteroides es inhibir el funcionamiento de NFκB, un factor de transcripción importante para la activación celular y la producción de citocinas en la respuesta inmunitaria (véase el capítulo 2). En células quiescentes, NKκB se mantiene en el citoplasma a través de su asociación con una proteína llamada IκBα. Con la activación celular, IκBα se fosforila, lo cual permite que NFκB se disocie e ingrese en el núcleo, donde inicia la transcripción de los genes para citocina. Los corticosteroides incrementan la producción de IκBα, con lo cual impiden que NKκB ingrese en el núcleo. Mediante este mecanismo suprimen la producción de citocinas, como IL-1, por los monocitos, que estimulan la inflamación y las respuestas inmunitarias (figura 15-16). Otro efecto importante de los esteroides es modificar el direccionamiento de los linfocitos, de modo que no ingresen en los tejidos linfáticos secundarios y los sitios de inflamación, sino que se congregan en la médula ósea. Esto impide que los linfocitos vírgenes sean estimulados por aloantígenos, y que los linfocitos T efectores entren en el tejido trasplantado y lo ataquen.

Figura 15.16 Efectos de los corticosteroides en el sistema inmunitario. Los corticosteroides regulan la expresión de muchos genes, con efecto antiinflamatorio neto. Primero, reducen la producción de mediadores inflamatorios, incluidos algunas citocinas, prostaglandinas, y óxido nítrico (NO). Además de regular a la baja las citocinas que se enumeran, los corticosteroides también causan de modo indirecto un decremento en la síntesis de IL-2 por linfocitos activados, por sus efectos en otras citocinas. En segundo lugar, inhiben la migración de células inflamatorias a sitios de inflamación al inhibir la expresión de moléculas de adhesión. En tercer lugar, los corticosteroides promueven la muerte por apoptosis de leucocitos y linfocitos. NOS, óxido nítrico sintasa.

Tratamiento con corticosteroides Actividad

Efecto

IL-1, TNF-α, GM-CSF IL-3, IL-4, IL-5, CXCL8

Inflamación causada por citocinas

NOS

NO

Fosfolipasa A 2 Ciclooxigenasa tipo 2 Lipocortina 1

Prostaglandinas Leucotrienos

Emigración de leucocitos Moléculas de adhesión desde los vasos Inducción de endonucleasas

Inducción de apoptosis en linfocitos y eosinófilos

Trasplante de órganos sólidos

469

Debido a sus efectos diversos en la expresión génica y el metabolismo celular, los corticosteroides tienen muchos efectos secundarios adversos, como retención de líquido, aumento de peso, diabetes, desmineralización ósea y adelgazamiento de la piel. Debido a su mecanismo de acción, los corticosteroides son más eficaces como inmunosupresores cuando comienzan a istrarse antes del trasplante. Con este método, los patrones de expresión de los genes para citocina ya han cambiado en las células del receptor para el momento de la inoculación de aloantígenos. Se utilizan como agentes inmunosupresores por tiempo breve durante episodios de rechazo, a menudo causados por infección, pero siempre que sea posible debe evitarse su uso continuo.

15-13 Los fármacos citotóxicos destruyen células en proliferación Un fármaco citotóxico que se una a menudo en el trasplante de órganos sólidos es la azatioprina, un profármaco que primero se convierte in vivo en 6-mercaptopurina y luego en ácido 6-tioinosínico (figura 15-17). Este último compuesto inhibe la

Azatioprina

6-Mercaptopurina

Ácido 6-tioinosínico OH

CH3 N

HO

N SH N

O 2N

N

N

N

SH

O N

N

N

CH2

S

N

OH

P

O

N

N

N

N OH OH

Ácido micofenólico

O O

O

OH O HO Ciclofosfamida

Mostaza forforamida NH2

O

N

CH2CH2CI

P

CH2CH2CI

P

N

O

O

O

N CH2CH2CI

CH2CH2CI

Metotrexato

N

H 2N N

H N

NH2

COO–

O

N N CH3

C

N

C

COO–

Figura 15.17 Estructura química y metabolismo de los fármacos citotóxicos. La azatioprina se desarrolló como una modificación del anticanceroso 6-mercaptopurina; al bloquear el grupo reactivo tiol, el metabolismo de este fármaco se hace más lento. Es convertido poco a poco in vivo en 6-mercaptopurina, que entonces se metaboliza a ácido 6-tioinosínico; esto bloquea la vía de biosíntesis de purinas. El micofenolato es un fármaco más nuevo que también bloquea la biosíntesis de purinas después de ser metabolizado a ácido micofenólico. La ciclofosfamida se desarrolló como un profármaco estable, que es activado enzimáticamente en el cuerpo a la mostaza forforamida, un potente e inestable agente alquilante del DNA. El metotrexato bloquea la síntesis de DNA al interferir en la síntesis de timidina.

470

Capítulo 15: Trasplante de tejidos y órganos

producción de ácido inosínico, un intermediario en la biosíntesis de nucleótidos de adenina y guanina, que son componentes esenciales del DNA. El principal efecto de la azatioprina es por tanto inhibir la duplicación del DNA. La azatioprina carece de efecto en las células hasta que no intentan duplicar su DNA, y entonces mueren. Si bien es útil inhibir la proliferación de linfocitos activados por aloantígeno, la azatioprina, como otros fármacos citotóxicos, daña todos los tejidos del cuerpo que normalmente realizan la división celular de manera activa. En especial resultan afectados médula ósea, epitelio intestinal y folículos capilares, de lo que resultan anemia, leucopenia, trombocitopenia, lesión intestinal y alopecia. Cuando las embarazadas deben recibir fármacos citotóxicos, el desarrollo fetal puede verse afectado. Dado que la azatioprina no puede actuar mientras el sistema inmunitario no haya sido estimulado por aloantígeno, sólo es necesario istrarla luego del trasplante. El mofetilo de micofenolato, un producto del hongo Penicillium stoloniferum, es un fármaco de desarrollo más reciente con efectos similares a los de la azatioprina. Se metaboliza en el hígado a ácido micofenólico (véase la figura 15-17), el cual impide la división celular al inhibir la monofosfato de inosina deshidrogenasa, una enzima necesaria para la síntesis de guanina. La ciclofosfamida es una de las mostazas nitrogenadas que se desarrollaron como armas químicas y se utilizaron de manera intensiva durante la Primera Guerra Mundial. Es un profármaco que se convierte en la mostaza fosforamida en el cuerpo; ésta alquila moléculas de DNA y forma enlaces cruzados con ella (véase la figura 15-17). Dichas modificaciones covalentes hacen a las células incapaces de realizar la división normal y también afectan la transcripción. En consecuencia, la ciclofosfamida es igualmente inmunosupresora cuando se istra antes o después de la estimulación antigénica. La ciclofosfamida tiene muchos efectos tóxicos que limitan su aplicación clínica. Además de los efectos secundarios en común con otros fármacos citotóxicos, la ciclofosfamida daña específicamente la vejiga, en la que a veces provoca cáncer o un trastorno denominado cistitis hemorrágica. A diferencia de la azatioprina, la ciclofosfamida no es particularmente tóxica para el hígado, y constituye una alternativa útil para los pacientes que han sufrido daño hepático o de alguna otra manera se han sensibilizado a la azatioprina. La máxima eficacia de la ciclofosfamida se obtiene cuando se le usa por lapsos breves. El metotrexato fue uno de los primeros fármacos citotóxicos en que se demostró eficacia para tratar células cancerosas. Impide la duplicación del DNA al inhibir la hidrofolato reductasa, una enzima esencial para la síntesis celular de timidina. El metotrexato es el fármaco de elección para inhibir la GVHD en receptores de trasplantes de médula ósea (véase la figura 15-17).

15-14 Ciclosporina A, tacrolimus y rapamicina inhiben selectivamente la activación de linfocitos T Durante las décadas de 1960 y 1970, los médicos especializados en trasplantes dependían de combinaciones de corticosteroides y fármacos citotóxicos para prevenir el rechazo de órganos trasplantados. Hacia finales de la década de 1970, aparecieron nuevos tipos de medicamentos inmunosupresores que inhibían selectivamente la activación de linfocitos T. Estos fármacos tuvieron un gran impacto en el trasplante clínico en las décadas de 1980 y 1990, que mejoró la supervivencia del injerto, permitió el trasplante de una gama más amplia de tejidos y órganos, e hizo que se recomendara el trasplante como tratamiento para una mayor variedad de enfermedades. Este periodo se conoció como la “era de la ciclosporina”, porque la ciclosporina A fue el primero de esos fármacos en aparecer. La ciclosporina A (o simplemente ciclosporina) es un decapéptido cíclico derivado de un hongo del suelo, Tolypocladium inflatum, que se aisló originalmente en Noruega. Inhibe la activación de linfocitos T por antígeno al impedir la transducción de señales desde el receptor del linfocito T. Tales señales normalmente causan la hidrólisis de lípidos de membrana para formar trisfosfato de inositol e inducir la liberación de Ca2+ desde las reservas intracelulares. El aumento de la concentración citosólica de Ca2+ activa la serin/treoninfosfatasa citoplásmica calcineurina, que a su vez activa

Trasplante de órganos sólidos

Señales procedentes del receptor del linfocito T activan AP-1 e incrementan la concentración intracelular de Ca2+

Los fármacos inmunosupresores ciclosporina A (CsA) y tacrolimus actúan en el citoplasma Tacrolimus

NFAT inactivo Calcineurina

FKBP

NFAT inactivo CsA Ca2+

Núcleo

AP-1

CyP

Citoplasma

El aumento del Ca2+ intracelular activa la calcineurina, una fosfatasa que a su vez activa el NFAT

CsA y tacrolimus se unen a sus respectivos blancos, las proteínas intracelulares ciclofilina (CsP) y proteína de unión a FK (FKBP)

NFAT activo

NFAT activo libre

El NFAT activado migra al núcleo y se une a AP-1 para formar un factor de transcripción activo

Tanto el complejo CsA:CyP como el tacrolimus:FKBP se unen a calcineurina, lo cual impide su activación por calcio y bloquea la activación de NFAT NFAT inactivo

Ca2+

La activación del gen para IL-2 y otros genes causa la expansión clonal del linfocito T

No ocurre activación de la transcripción

el factor de transcripción NFAT (véase la sección 8-7). En linfocitos T en reposo, el NFAT está presente en el citoplasma en forma fosforilada. La calcineurina elimina el fosfato, con lo que permite al NFAT entrar al núcleo, donde se une al factor de transcripción AP-1 para formar un complejo regulador transcripcional que inicia la transcripción del gen que codifica IL-2. La ciclosporina interfiere en la actividad de la calcineurina. Se difunde a través de la membrana plasmática hacia el citosol, donde se une a enzimas peptidil-prolilisomerasas, que en este contexto reciben el nombre de ciclofilinas. El complejo de ciclosporina A y ciclofilina se une a calcineurina, con lo que inhibe su actividad de fosfatasa e impide que active NFAT. Por tanto, en presencia de ciclosporina no puede producirse IL-2, y el programa de activación, proliferación y diferenciación de linfocitos T se desactiva en una etapa muy temprana (figura 15-18).

471

Figura 15.18 Ciclosporina A y tacrolimus inhiben la activación de linfocitos T al interferir con la calcineurina serin/ treoninfosfatasa. La señalización a través de tirosincinasas asociadas a receptor del linfocito T lleva a la activación y mayor síntesis del factor de transcripción AP-1, además de incrementar la concentración de Ca2+ en el citoplasma (recuadros de la izquierda). El Ca2+ se une a la calcineurina y de este modo la activa para desfosforilar la forma citoplásmica del factor nuclear de linfocitos T activados (NFAT). Una vez desfosforilado, el NFAT activo migra al núcleo para formar un complejo con AP-1; el complejo NFAT:AP-1 puede entonces inducir la transcripción de genes necesarios para la activación de linfocitos T, incluido el gen que codifica IL-2. Cuando está presente ciclosporina A (CsA) o tacrolimus, forman complejos con su inmunofilina blanco, a saber ciclofilina (CyP) o proteína de unión a FK (FKBP), respectivamente (recuadros de la derecha). El complejo de ciclofilina con ciclosporina A puede unirse a calcineurina, bloqueando su capacidad de activar NFAT. El complejo de tacrolimus con FKBP se une a calcineurina en el mismo sitio, también bloqueando su actividad.

472

Capítulo 15: Trasplante de tejidos y órganos

Cell type

Efectos de ciclosporina A y tacrolimus

Linfocito T

Menor expresión de IL-2, IL-3, IL-4, GM-CSF, TNF-α Menor división celular por decremento de IL-2 Menor exocitosis dependiente de Ca2+ de gránulos citotóxicos Inhibición de la apoptosis impulsada por antígeno

Linfocito B

Inhibición de la división celular porque no hay citocinas del linfocito T Inhibición de la apoptosis impulsada por antígeno Inducción de la apoptosis después de la activación de linfocitos B

Granulocito

Menor exocitosis dependiente de Ca2+ de gránulos

Figura 15.19 Efectos inmunitarios de ciclosporina A y tacrolimus.

El tacrolimus, o FK506, fue aislado del actinomiceto del suelo Streptomyces tsukabaensis. Pertenece a la clase de los macrólidos, compuestos con estructura basada en un anillo lactona de muchos unido a uno o más desoxiazúcares. Aunque difiere estructuralmente de la ciclosporina A, el tacrolimus suprime la activación de los linfocitos T al inhibir la calcineurina por un mecanismo similar. Las peptidil-prolilisomerasas a las que el tacrolimus se une son distintas de las ciclofilinas, y se conocen como proteínas de unión a FK. Las ciclofilinas y las proteínas de unión a FK se llaman de manera colectiva inmunofilinas.

A

Aunque el principal efecto de ciclosporina A y tacrolimus es inhibir la activación de linfocitos T, también se suprime la activación de linfocitos B y granulocitos (figura 15-19). Una ventaja importante de estos fármacos es que no atacan células en proliferación, de modo que no ocurren la reducción de la hematopoyesis y el daño intestinal que se observan con los fármacos citotóxicos. Un efecto secundario de la istración continua de ciclosporina A o tacrolimus es nefrotoxicidad, y algunos pacientes dejan de tolerar el fármaco: se dice que se han sensibilizado a él. El éxito de ciclosporina A y tacrolimus en el trasplante alentó la búsqueda de fármacos con selectividad similar. Un resultado es el macrólido inmunosupresor llamado rapamicina o sirolimus, que se aisló de Streptomyces hygroscopicus, una bacteria del suelo descubierta en la Isla de Pascua. El nombre polinesio de la isla, Rapa ui, se usó para bautizar al fármaco. Aunque la rapamicina se une a proteínas de unión a FK, no interfiere con la calcineurina sino que bloquea la activación de linfocitos T en una fase posterior al prevenir la transducción de señales desde el receptor de IL-2. La rapamicina es más tóxica que ciclosporina A o tacrolimus pero se ha convertido en un componente útil del tratamiento combinado.

T

15-15 Se emplean anticuerpos específicos para linfocitos T con el objeto de prevenir y controlar el rechazo agudo Después del trasplante, los pacientes se mantienen con una combinación de fármacos inmunosupresores. Debido a su toxicidad y a la inmunodeficiencia causada por esos fármacos, los médicos tratan de reducir gradualmente las dosis al mínimo que mantendrá la tolerancia al trasplante. De manera inevitable, hay ocasiones en que el equilibrio se trastorna y aparecen síntomas tempranos de rechazo (figura 15-20). Tales episodios pueden manejarse con un tratamiento a base de 5 a 15 días de inyecciones diarias de anticuerpos específicos para linfocitos T, así como un aumento de las dosis de los fármacos inmunosupresores. Los anticuerpos policlonales antilinfocitos T se producen en ovejas y cabras que se han inmunizado con timocitos o linfocitos humanos. Con la sangre de los animales se elaboran fracciones que contienen anticuerpos, llamadas globulina antitimoci-

Figura 15.20 Rechazo agudo de un trasplante renal. El recuadro superior muestra linfocitos alrededor de una arteriola (A) en un riñón que experimenta rechazo. El recuadro intermedio presenta linfocitos que rodean los túbulos renales (T) del mismo riñón, y el recuadro inferior es la tinción de linfocitos T con anticuerpo antiCD3 (tinción en pardo) en el mismo corte. Micrografías cortesía de R. Rosen.

Trasplante de órganos sólidos

473

tos (ATG) o globulina antilinfocitos (ALG). Otra fuente de anticuerpos antilinfocitos T son las líneas de células de hibridoma que producen anticuerpos monoclonales murinos específicos para proteínas presentes sólo en la superficie de los linfocitos T, por ejemplo CD3. Los anticuerpos inmunosupresores funcionan de una de dos maneras. ALG y ATG inducen la destrucción de los linfocitos a los cuales se unen, a través de fijación de complemento y fagocitosis. En contraste, el anticuerpo monoclonal antiCD3 interfiere en el funcionamiento de los linfocitos T a los cuales se une, con lo que reduce la expresión del complejo CD3:receptor en la superficie celular y el agotamiento de estas células en la circulación. Dado que los anticuerpos inmunosupresores son xenogénicos –esto es, provienen de una especie distinta al ser humano–, tienden a estimular una respuesta de anticuerpos contra ellos. Esto reduce su actividad inmunosupresora cuando se usan en ocasiones posteriores. En tales circunstancias los anticuerpos del paciente forman inmunocomplejos con los anticuerpos inmunosupresores, y los eliminan de la circulación antes de que puedan unirse a linfocitos T. Tales reacciones también pueden ocasionar enfermedad del suero (véase la sección 12-20). Por esta razón, los médicos suelen usar cada anticuerpo inmunosupresor xenogénico para contrarrestar sólo un episodio de rechazo agudo por paciente. En años recientes, los anticuerpos antiCD3 y otros anticuerpos monoclonales murinos inmunosupresores se han humanizado con la incorporación del sitio de unión a antígeno murino mínimo en el marco de un anticuerpo humano (véase la sección 4-6). Esto permite istrarlos en múltiples ocasiones al mismo paciente y emplearlos de manera profiláctica a fin de prevenir el rechazo agudo así como tratarlo después del trasplante. El daclizumab, un anticuerpo monoclonal humanizado específico para la cadena α del receptor de IL-2 de alta afinidad, reduce en 40% la incidencia de rechazo agudo de trasplante renal. Se istra una dosis de daclizumab a intervalos de dos semanas. Una ventaja de usar un anticuerpo específico para esta forma del receptor de IL-2 es que ataca sólo linfocitos T activados (véase la sección 8-8), mientras que los anticuerpos antiCD3 atacan todos los linfocitos T.

15-16 Los pacientes que necesitan un trasplante sobrepasan la cantidad de órganos disponibles Pacientes el lista de espera

El trasplante renal ha avanzado al grado que ahora es posible trasplantar riñones de cadáver pese a considerables incompatibilidades de HLA. Este progreso ayudó al desarrollo del trasplante cardiaco, para el cual sólo pueden considerarse donadores fallecidos. El trasplante cardiaco es inherentemente más difícil que el renal, principalmente porque la falla de un corazón injertado es letal, mientras que los pacientes en que falla un riñón trasplantado pueden volver a la diálisis. El uso de ciclosporina A y tacrolimus ha incrementado el éxito del trasplante cardiaco, principalmente al prevenir la muerte por rechazo agudo o infección durante los primeros meses luego del trasplante. En consecuencia, el número de trasplantes cardiacos aumentó en grado considerable desde 1979. En Estados Unidos, cada año unos 2,000 pacientes reciben un trasplante de corazón, y se proyecta que más de la mitad de ellos estarán vivos 10 años después. El trasplante hepático ha progresado de modo similar en la era de la ciclosporina, desde ser un procedimiento relativamente peligroso hasta otro que ofrece considerable beneficio. En 1979 sólo 30 a 40% de los pacientes sobrevivían por más de un año luego de un trasplante de hígado; en la actualidad 70 a 90% de los pacientes están vivos luego de un año, y 60% lo están después de cinco años. Se ha observado una mejoría parecida en el trasplante pulmonar. El mismo éxito del trasplante de órganos sólidos ha creado su propio problema, a saber, que el número de pacientes que podrían beneficiarse de un trasplante de riñón, corazón o hígado excede con mucho la disponibilidad de órganos de donadores vivos y fallecidos (figura 15-21). Así, los pacientes se colocan en listas de espera y se seleccionan para recibir el trasplante con base en diversos criterios, como gravedad de la afección y compatibilidad de HLA con los órganos disponibles. A fin de incrementar las existencias de órganos, algunos países han instituido una política

Órgano

Agosto 1999

Noviembre 2003

Marzo 2008

Riñón

42,875

83,284

75,004

Hígado

13,698

17,237

16,367

Corazón

4287

3556

2654

Pulmón

3343

3907

2117

Páncreas

502

1404

1620

Figura 15.21 La necesidad de tejidos para trasplante sobrepasa la oferta de órganos en donación. En Estados Unidos y el Reino Unido, los pacientes que son elegibles para recibir un trasplante deben esperar un promedio de dos o tres años antes de recibirlo. Se muestran las cifras de pacientes en espera en Estados Unidos para tres momentos en el periodo de 1999 a 2008. En 2007 se realizó un total de 28,353 trasplantes. Cada año más de 6,000 pacientes de la lista de espera mueren sin haber recibido un trasplante. Datos cortesía de la United Network for Organ Sharing.

Capítulo 15: Trasplante de tejidos y órganos

Porcentaje de consentimiento efectivo 0 Dinamarca

4.28

Alemania

12

PaísesBajos

Las demandas no satisfechas de riñones para trasplante inevitablemente han llevado a un comercio internacional floreciente y no regulado de riñones humanos, en el que por lo general donadores de los países más pobres venden uno de sus riñones para que sea trasplantado a un paciente de uno de los países más ricos. Estas cirugías pueden implicar el llamado “turismo de trasplante” a centros médicos de países de nivel económico intermedio, donde donador, receptor y cirujano son reunidos por un agente. Aunque muchos organismos nacionales e internacionales prohíben tal comercio, éste representa en la actualidad varios miles de trasplantes al año. La existencia limitada de órganos podría superarse mediante el uso de órganos de animales. Este tipo de trasplante, en el cual donador y receptor pertenecen a especies distintas, se denomina xenotrasplante, y el tejido trasplantado, xenoinjerto. El cerdo se considera la especie donadora más apropiada para el ser humano, primero porque los órganos del cerdo y el ser humano tienen tamaño similar y segundo porque los cerdos ya se crían, sacrifican y consumen en grandes cantidades. Las barreras inmunitarias que enfrenta el xenotrasplante son formidables. Para empezar, la mayoría de los seres humanos tienen anticuerpos circulantes que se unen a las células endoteliales del cedo y que podrían causar rechazo hiperagudo. En este contexto esos anticuerpos se denominan xenoanticuerpos, y los antígenos carbohidrato en el endotelio porcino al que se unen, xenoantígenos. Como en el caso de los aloanticuerpos que el ser humano produce contra aloantígenos de grupo sanguíneo ABO, los xenoanticuerpos probablemente son inducidos por infecciones debidas a bacterias comunes cuyos carbohidratos de superficie son parecidos a los de las células porcinas. Para exacerbar los problemas potenciales del rechazo hiperagudo, las proteínas reguladoras del complemento en la superficie de las células porcinas (las versiones porcinas de CD59, DAF y M; véase la sección 2-4) no inhiben el complemento humano. A fin de mejorar la compatibilidad de los órganos porcinos con el sistema inmunitario humano, sería necesario modificar genéticamente a los cerdos con varios genes humanos. Más allá de la barrera inmunitaria está la preocupación de que los pacientes inmunosuprimidos que recibieran xenotrasplantes porcinos podrían constituir una vía de entrada para que retrovirus porcinos endógenos infectaran la población humana y produjeran un efecto como el del VIH. Como en muchas ocasiones previas, el desarrollo de procedimientos para salvar vivas por medio del trasplante de órganos hace surgir complicados cuestionamientos éticos.

15-17 La necesidad de compatibilidad de HLA y terapia inmunosupresora varía con el órgano trasplantado Cada órgano es único en su anatomía, funcionamiento y vasculatura, propiedades que afectan tanto la potencia de la estimulación antigénica inducida por el trasplante como la naturaleza de la respuesta alorreactiva. En un extremo del espectro está la córnea del ojo, el primer órgano sólido que se trasplantó con éxito (en 1905) y uno de los que se trasplantan con más frecuencia: cada año se realizan más de 30,000 trasplantes de córnea de donadores cadáveres tan sólo en Estados Unidos. Debido al ambiente inmunitario único del ojo, las córneas se trasplantan con 90% de éxito en ausencia de compatibilidad de HLA o de terapia inmunosupresora (figura 15-23). Para que el ojo funcione correctamente, la córnea y la cámara ocular anterior deben permanecer claras y permitir el paso de una cantidad precisa de luz hasta la retina. Dado que cualquier proceso inflamatorio puede trastornar la visión, el ojo ha desa-

20

Reino Unido

Austria Bélgica

40

60

80

100

Disponibilidad por consentimiento

por medio de la cual los órganos de personas que mueren en accidentes quedan disponibles automáticamente para trasplante clínico a menos que la persona haya optado expresamente por no ser incluida en el programa. Otros países mantienen la política de que los órganos pueden usarse para trasplante sólo si el fallecido decidió donarlos al firmar un consentimiento. Aún entonces, los familiares pueden revertir esa decisión. A fin de suministrar órganos para trasplante, el sistema de disponibilidad automática funciona mucho mejor que el de disponibilidad por consentimiento (figura 15-22).

27.5 17.17

99.98 98

Francia

99.91

Hungría

99.97

Polonia

99.5

Portugal

99.64

Suecia

Disponibilidad automática

474

85.9

Figura 15.22 La oferta de órganos de donador cadáver es más alta en países con el sistema de disponibilidad automática que en países con el sistema de disponibilidad por consentimiento. Datos cortesía de E.J. Johnson y D. Goldstein.

Trasplante de órganos sólidos

rrollado un ambiente inmunitario que suprime la inflamación al tiempo que mantiene una cobertura suficiente contra patógenos. La córnea es transparente y carece de vasculatura, mientras que el humor acuoso de la cámara anterior contiene factores inmunomoduladores que inhiben la activación de linfocitos T, macrófagos, neutrófilos y complemento. En particular, la citocina TGF-β hace que las células dendríticas residentes regulen a la baja factores coestimuladores de linfocitos T como CD40 e impide la secreción de IL-12. Cuando se introducen antígenos en los ojos de animales de laboratorio, son llevados al bazo por esas células dendríticas, donde generan una respuesta de linfocitos T que está sesgada hacia linfocitos T reguladores y la producción de IL-4 y TGF-β. Esta capacidad de generar un estado sistémico activo de tolerancia a antígenos extraños en el ojo se denomina desviación inmunitaria asociada a la cámara anterior (ACAID). Permite al ojo tolerar injertos de córnea de todos los tipos HLA y constituye un ejemplo natural de la tolerancia específica que los médicos de trasplantes aspiran a inducir en otros tejidos trasplantados. El hígado es otro órgano que se trasplanta con éxito pese a diferencias importantes en HLA clases I y II, e incluso se ha afirmado que el éxito del trasplante se correlaciona inversamente con el grado de compatibilidad de HLA. En consecuencia, antes del trasplante hepático no se determina el tipo HLA ni se realizan pruebas de compatibilidad cruzada; el tipo ABO es el único factor genético que influye en la selección del donador. La experiencia clínica indica que el hígado es relativamente resistente al rechazo agudo o hiperagudo, aunque el uso de ciclosporina A y tacrolimus ha mejorado notablemente el éxito de los trasplantes hepáticos. El hígado tiene arquitectura y vasculatura especializadas, y los hepatocitos expresan concentraciones muy bajas de proteínas HLA clase I y nada de HLA clase II. Estas propiedades, y la exposición diaria de las células hepáticas a los productos de la digestión de miríadas de productos extraños procedentes de los intestinos, con su ambiente antiinflamatorio característico (véase el capítulo 10), podrían contribuir a la inmunobiología distintiva del hígado alogénico trasplantado. En el extremo del espectro opuesto al del ojo y el hígado está la médula ósea, el tejido cuyo trasplante es más sensible a la diferencia de HLA. Las razones de ello se explican en la siguiente parte del capítulo.

Resumen De los muchos problemas que enfrentan los médicos dedicados a trasplantes, el más desafiante ha sido la respuesta inmunitaria alorreactiva contra antígenos ABO y HLA, la cual rechaza los órganos trasplantados. El rechazo hiperagudo inducido por anticuerpos preformados se evita seleccionando órganos que no reaccionen con los anticuerpos del receptor. El rechazo agudo ocurre por la vía directa de alorreconocimiento, en la cual los linfocitos T del receptor reaccionan a moléculas HLA clases I y II alogénicas del órgano trasplantado. La posible potencia de la respuesta se reduce seleccionando un donador que tenga la mayor compatibilidad posible de HLA con el receptor. Esta táctica es complementada por una gama de fármacos inmunosupresores y anticuerpos monoclonales antilinfocitos T, que se usa para prevenir y tratar con presteza cualquier episodio de rechazo agudo. Después del trasplante ocurre una adaptación gradual entre el injerto y el receptor, la cual permite reducir las dosis de los fármacos inmunosupresores. Con el tiempo, la mayoría de los pacientes pueden mantenerse en un nivel de inmunosupresión que permite al sistema inmunitario recuperarse y realizar su labor de defensa contra infecciones. A largo plazo, la principal amenaza a la salud es el rechazo crónico causado por la respuesta de anticuerpos que el receptor monta contra las moléculas HLA alogénicas del órgano trasplantado. Esta respuesta es iniciada por la vía indirecta de alorreconocimiento, en la cual células dendríticas del receptor procesan y presentan a linfocitos T las moléculas HLA alogénicas del injerto. El potencial de rechazo varía con el tipo de órgano trasplantado, al igual que la necesidad de compatibilizar donador y receptor en cuanto a tipo HLA. El éxito del trasplante de órganos es tal, que un problema importante que se enfrenta en la actualidad es la escasez de donadores.

475

Figura 15.23 Aloinjerto de córnea exitoso. El trasplante exitoso de córneas de donador cadáver no requiere la determinación del tipo HLA ni la istración de fármacos inmunosupresores. La ausencia de cualquier respuesta de rechazo se debe al ambiente inmunosupresor natural de la cámara anterior del ojo y a la ausencia de vasos sanguíneos en la córnea. Cortesía de Jerry Y. Niederkorn y James P. McCulley.

476

Capítulo 15: Trasplante de tejidos y órganos

Trasplante de células madre hematopoyéticas Mientras que el trasplante de órganos sólidos requiere la colaboración entre los cirujanos de trasplante que realizan los procedimientos y los médicos especialistas que atienden a los receptores después, el trasplante de médula ósea requiere de hematólogos, oncólogos y radiólogos. Al igual que la sangre, la médula ósea se trasplanta en forma líquida por infusión intravenosa a pacientes cuya propia médula ósea ha sido debilitada o destruida por quimioterapia y radiación. El componente clave del trasplante de médula ósea es la célula madre hematopoyética (véase la sección 1-7), que con el tiempo repuebla el sistema hematopoyético del receptor. A diferencia de lo que ocurre en el trasplante de órganos sólidos, el número de donadores de médula ósea excede con mucho el número de pacientes que requieren un trasplante. Pero una diferencia más es la mayor sensibilidad del trasplante de médula ósea a la disparidad de HLA, lo cual significa que muchos pacientes no encuentran un donador con compatibilidad óptima de HLA. El trasplante de médula ósea es el tratamiento de elección para una variedad creciente de enfermedades genéticas y cancerosas.

15-18 El trasplante de médula ósea es un tratamiento para enfermedades genéticas de células sanguíneas El trasplante de médula ósea, que reemplaza de modo permanente la totalidad del sistema hematopoyético del individuo, incluido el sistema inmunitario, fue desarrollado inicialmente como tratamiento para diversas enfermedades genéticas que alteran el funcionamiento de uno o más tipos de célula hematopoyética. En el capítulo 11 se vio el modo en que se utiliza para reconstituir el sistema inmunitario en niños con inmunodeficiencias genéticas (véase la sección 11-17); es también el tratamiento de elección para las deficiencias eritrocíticas, como talasemia mayor, anemia drepanocítica y anemia de Fanconi, así como una variedad de trastornos que afectan a los leucocitos y causan inmunodeficiencia (figura 15-24). En un trasplante de médula ósea, las células importantes son las células madre pluripotentes, las cuales reconstituirán el sistema inmunitario del paciente y también sus eritrocitos y plaquetas. Dos o tres semanas después de un trasplante exitoso, comienzan a producirse nuevas células sanguíneas circulantes a partir de la médula trasplan-

Enfermedades genéticas tratables mediante trasplante de médula ósea Enfermedad

Deficiencia

Síndrome de Wiskott-Aldrich

Defectos de leucocitos y plaquetas

Anemia de Fanconi

Incapacidad de la médula ósea de producir células sanguíneas

Síndrome de Kostmann

Bajo recuento de neutrófilos (neutropenia)

Osteopetrosis

Modelación y remodelación defectuosas por osteoclastos

Ataxia telangeiectasia

Deterioro neurológico e inmunodeficiencia

Síndrome de Diamond-Blackfan

Bajo recuento de eritrocitos (anemia)

Candidosis mucocutánea

Respuesta ineficaz de linfocitos T a infecciones micóticas

Hipoplasia de cartílago y pelo

Extremidades cortas, pelo escaso y delgado e inmunodeficiencia

Mucopolisacaridosis

Diversas deficiencias de enzimas lisosómicas

Síndrome de Gaucher

Deficiencia de la enzima lisosómica glucocerebrosidasa

Talasemia mayor

Hemoglobina defectuosa, disfunción eritrocítica

Anemia drepanocítica

Hemoglobina defectuosa, disfunción eritrocítica

Figura 15.24 Enfermedades genéticas para las cuales el trasplante de médula ósea es una opción terapéutica. Además de las enfermedades que se enumeran aquí, muchas otras inmunodeficiencias determinadas genéticamente, como el SCID (véase el capítulo 11), son susceptibles de tratarse mediante trasplante de médula ósea.

Trasplante de células madre hematopoyéticas

477

tada. Éste es un signo de que las células madre pluripotentes han colonizado los huesos, en un proceso denominado prendimiento. Con el tiempo el trasplante sustituye el sistema hematopoyético defectuoso por uno normal. La logística del trasplante de médula ósea difiere de la que se aplica para el trasplante de órganos, y es más parecida a una transfusión sanguínea. Los donadores están vivos y sanos, y el tejido trasplantado se istra por infusión intravenosa sin cirugía. La inmunología del trasplante de médula ósea también difiere de la de otros tipos de trasplante. Ello se debe a que implica el reemplazo del sistema inmunitario, cuyas células están presentes casi en cada órgano y tejido del cuerpo. Mientras que el trasplante renal implica la supresión de la respuesta de linfocitos T del receptor a fin de prevenir el rechazo del injerto, en el trasplante de médula ósea el sistema inmunitario del receptor se destruye deliberadamente hasta el punto en que el paciente no sobreviviría sin el trasplante. Este régimen de acondicionamiento se denomina terapia mieloablativa, porque destruye la médula ósea, y se realiza mediante una combinación de fármacos citotóxicos e irradiación. La terapia mieloablativa cumple dos objetivos: prevenir el rechazo de las células injertadas por los linfocitos T del receptor, y destruir todas las células hematopoyéticas en la médula ósea del receptor al tiempo que se hace espacio a fin de que las células madre hematopoyéticas trasplantadas interactúen con las células del estroma medular. En las pocas semanas que siguen al trasplante, el sistema hematopoyético comienza a reconstituirse. Las células de la inmunidad innata, por ejemplo granulocitos y células NK, se recuperan más rápidamente que los linfocitos B y T de la inmunidad adaptativa. Cuando su sistema inmunitario está del todo reconstituido, el paciente es una quimera en la cual las células hematopoyéticas son del genotipo del donador y el resto de las células son del genotipo del receptor. El nuevo sistema inmunitario del paciente puede entonces hacerse tolerante tanto hacia los alotipos HLA del donador como hacia los del receptor. Una característica crítica de los linfocitos T del nuevo sistema inmunitario del paciente es su selección positiva por células del epitelio tímico que expresan los alotipos HLA del receptor. Para que esos linfocitos T sean activados por infecciones también necesitan interactuar con células dendríticas derivadas del donador que presenten antígenos derivados del patógeno en alotipos HLA del donador (véase la sección 11-17). Esto sólo puede ocurrir si el receptor y el donador tienen alotipos HLA en común; cuantos más alotipos HLA compartan, tanto mejor.

15-19 El trasplante alogénico de médula ósea es el tratamiento preferido para muchos cánceres Además de emplearse para sustituir un sistema hematopoyético defectuoso por otro funcional, el trasplante de médula ósea también es un tratamiento importante para muchos pacientes con cáncer, en particular tumores de células del sistema inmunitario. Cuando se trata a pacientes con cáncer mediante quimioterapia y radiación, las ventajas obtenidas al destruir las células malignas conllevan el daño causado a los tejidos vitales que proliferan normalmente. De éstos, la médula ósea es el más susceptible. El trasplante de médula ósea da la oportunidad de incrementar el tratamiento anticanceroso más allá del punto en que se torna letal, y entonces se rescata al paciente con un trasplante alogénico de un donador sano con compatibilidad de HLA. Desde que se realizaron los primeros trasplantes de médula ósea hace unos 35 años, el procedimiento se ha usado contra una gama cada vez más amplia de cánceres (figura 15-25).

15-20 En el trasplante de médula ósea las alorreacciones atacan al paciente, no al trasplante Debido al agresivo régimen de acondicionamiento, el rechazo mediado por linfocitos T del receptor que reaccionan a alotipos HLA de un injerto de médula ósea no es un problema tan grave como en un trasplante de órgano. En cambio, la principal causa de alorreacciones dañinas es el hecho de que los linfocitos T maduros presentes en la médula ósea reaccionan a los alotipos HLA del receptor en una reacción de injerto contra huésped (figura 15-26). Esta GVHR es la principal causa de morbilidad y mortalidad luego de un trasplante de médula ósea. El trastorno resul-

Cánceres tratables mediante trasplante de médula ósea Trasplante alogénico

Trasplante autólogo

Anemia aplásica Leucemia Leucemia mielógena aguda (AML) Leucemia linfocítica aguda (ALL) Leucemia mielógena crónica (CML) Mielodisplasia Mieloma múltiple Linfoma no Hodgkin Enfermedad de Hodgkin

Leucemia Leucemia mielógena aguda (AML) Leucemia linfocítica aguda (ALL) Mieloma múltiple Linfoma no Hodgkin Enfermedad de Hodgkin Tumores sólidos Ovárico Testicular Neuroblastoma

Figura 15.25 Cánceres para los cuales el trasplante de médula ósea es una opción terapéutica.

478

Capítulo 15: Trasplante de tejidos y órganos

Los linfocitos T circulan en la sangre e ingresan en tejidos linfáticos secundarios. Las células alorreactivas interactúan con células dendríticas y proliferan

El trasplante alogénico de médula ósea contiene linfocitos T maduros y de memoria

Los linfocitos T CD4 y CD8 efectores ingresan en tejidos inflamados por el régimen de acondicionamiento y causan mayor daño tisular

Piel

Linfa eferente

Figura 15.26 La enfermedad de injerto contra hospedador se debe a que linfocitos T del donador presentes en el injerto atacan tejidos del receptor. Después del trasplante de médula ósea, cualesquiera linfocitos T CD4 y CD8 maduros del donador presentes en el injerto que sean específicos para alotipos HLA del receptor serán activados en tejidos linfoides secundarios. Los linfocitos T CD4 y CD8 efectores pasan a la circulación y de manera preferente entran en tejidos que han sido más dañados por el régimen de acondicionamiento consistente en quimioterapia y radiación (piel, intestinos e hígado), y los atacan.

Vaso sanguíneo

Ganglio linfático

tante, enfermedad de injerto contra huésped (GVHD) aguda, puede atacar casi cualquier tejido del cuerpo pero afecta principalmente piel, intestinos e hígado. En esencia, la GVHD es una enfermedad autoinmunitaria que puede resultar letal. La gravedad de la GVHD aguda varía, y en el diagnóstico clínico se definen cuatro grados (figura 15-27). El característico exantema cutáneo de la GVHD tiende a desarrollarse con la cinética de una respuesta inmunitaria primaria durante los 10 a 28 días que siguen al trasplante. El exantema eritematoso difuso y fino comienza en las palmas, las plantas y la cabeza, y luego se propaga al tronco. La reacción intestinal provoca cólicos y diarrea, y la inflamación de los conductos biliares en el hígado ocasiona hiperbilirrubinemia y aumento de las concentraciones de enzimas hepáticas en la sangre. Se emplea metotrexato combinado con ciclosporina A para reducir la incidencia y la gravedad de la GVHD. Los linfocitos T maduros del trasplante circulan en la sangre del receptor y entran en los tejidos linfáticos secundarios, donde interactúan con las células dendríticas del receptor. Los linfocitos T alorreactivos son estimulados para dividirse y diferenciarse en células efectoras, las cuales viajan por la linfa y la sangre a tejidos inflamados. El régimen de acondicionamiento, con el que se busca destruir las células de la médula ósea en rápida división, también daña otros tejidos en los cuales normalmente ocurre gran proliferación celular. Entre éstos destacan la piel, el epitelio intestinal y los hepatocitos, todos los cuales constituyen los blancos de la GVHD. El régimen de acondicionamiento crea de manera preferente inflamación en estos tejidos, lo cual se ha descrito como una “tormenta de citocinas”. Este ambiente hace que las células dendríticas se activen y migren del tejido linfático inflamado a tejido linfático secundario receptor, donde estimulan linfocitos T alorreactivos. Y lo que es más importante, hace a estos tejidos más accesibles a linfocitos T efectores alorreactivos.

Reacciones tisulares en los cuatro grados de la enfermedad de injerto contra huésped Grado I

Piel

Hígado

Exantema maculopapular en <25% de la superficie corporal Bilirrubina sérica 2 a 3 mg/dl

Tubo digestivo >500 ml de diarrea/día

II

Exantema maculopapular en 25 a 50% de la superficie corporal

Bilirrubina sérica 3 a 6 mg/dl

>1,000 ml de diarrea/día

III

Eritrodermia generalizada

Bilirrubina sérica 6 a 15 mg/dl

>1,500 ml de diarrea/día

IV

Eritrodermia generalizada con formación de ampollas y descamación

Bilirrubina sérica 15 mg/dl

Dolor abdominal intenso, con o sin obstrucción intestinal

Figura 15.27 Características de los cuatro grados de la enfermedad de injerto contra huésped.

Trasplante de células madre hematopoyéticas

479

Dado que el número de linfocitos T maduros presentes en el trasplante es limitado, la duración de la GVHD aguda suele restringirse a los primeros pocos meses que siguen al procedimiento. Las reacciones de rechazo crónico que se observan en los pacientes de trasplante renal tienen su análogo en la GVHD crónica que experimentan 25 a 45% de los receptores de trasplante de médula ósea que sobreviven más de seis meses luego del proceso. La evolución de este trastorno recuerda la de una enfermedad autoinmunitaria, y el efecto acumulativo es producir inmunodeficiencia grave, que causa infecciones recurrentes potencialmente letales.

15-21 La compatibilidad de donador y receptor en cuanto a HLA clases I y II reviste especial importancia en el trasplante de médula ósea Casi todos los receptores de trasplante de médula ósea sufren algún grado de GVHD. La gravedad de la GVHD guarda estrecha correlación con el grado de discordancia de HLA (figura 15-28) y, debido a las consecuencias potencialmente letales de la GVHD, el desenlace clínico y el éxito del trasplante de médula ósea son más sensibles a la discordancia de HLA que en el trasplante de órgano sólido. Mientras que en éste hay escasez de donadores, existen numerosos donadores de médula ósea, porque este tejido, al igual que la sangre, es donado por individuos sanos que no ven comprometida su integridad inmunitaria o hemática. Normalmente se aspira médula ósea de las crestas ilíacas de la pelvis bajo anestesia. En el caso de pacientes que no cuentan con gemelos idénticos en cuanto a HLA que les donen médula ósea, existen registros nacionales e internacionales de personas en que se ha tipificado el HLA en los cuales se busca para identificar donadores histocompatibles. En todo el mundo se ha tipificado el HLA de unos cinco millones de donadores potenciales para este fin. A pesar de estas cifras, alrededor de 30% de los pacientes de cáncer que son clínicamente elegibles para un trasplante no encuentran donadores con concordancia de HLA apropiada. A fin de ayudar a estos pacientes se creó un procedimiento llamado trasplante autólogo de médula ósea. En éste, se toman muestras de la médula ósea del propio paciente antes de que el resto sea destruido por los tratamientos para el cáncer. Después de que las células madre de la médula ósea se separan de cualesquiera células tumorales restantes, las células madre se reinfunden en el paciente. Con los trasplantes autólogos se evitan los problemas de histoincompatibilidad y GVHD, y por tanto los pacientes no requieren de inmunosupresión. Sin embargo, su uso es limitado por la tasa de recaídas del cáncer, que es mayor que en los trasplantes alogénicos. Ahora es posible obtener células madre hematopoyéticas para trasplante por procedimientos menos invasivos que la aspiración de médula ósea. Un método consiste en movilizar células madre hematopoyéticas de la médula ósea del donador hacia la sangre periférica por tratamiento con factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) y factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF), que a veces se combinan con quimioterapia a base de cicloofosfamida en trasplantes autólogos.

GVHD 1.0

0.8

0.8

Probabilidad

Probabilidad

Supervivencia 1.0

0.6 0.4 0.2 0

0.6 0.4 0.2

0

2.0 4.0 6.0 Años después del trasplante

Concordancia de alelos Discordancia única de clase I

8.0

0

0

Discordancia múltiple de clase I Discordancia única de clase II

20 40 60 Días después del trasplante

80

Discordancia de clase I y clase II

Figura 15.28 El pronóstico clínico del tratamiento con trasplante de médula ósea mejora a medida que aumenta la compatibilidad de HLA. Se muestran dos parámetros de pronóstico clínico: supervivencia del paciente (recuadro de la izquierda) y probabilidad de sufrir GVHD grave (recuadro de la derecha). La GVHD grave se define como los grados III y IV (véase la figura 15-27). Los antígenos HLA clase I y clase II se definieron inicialmente por tipificación serológica del HLA, y estos antígenos se subdividieron después en diferentes alelos por determinación de la secuencia de DNA. Por ejemplo, el antígeno HLA-A2 comprende más de 130 alelos que difieren entre sí en una o unas pocas sustituciones de nucleótidos. Una “concordancia alélica” significa que donador y receptor tienen alelos idénticos en los loci HLA-A, HLA-B, HLA-C y HLA-DR, los principales factores en el trasplante. Una sola discordancia de clase I significa que donador y receptor difieren en un alelo para un locus de HLA clase I, y de modo similar para el HLA clase II. Los trasplantes con discordancia de clase I y clase II tienen un alelo discordante para HLA clase I y otro para la clase II. En conjunto, a menor número de discordancias, mejores supervivencia y salud del paciente trasplantado. Datos cortesía de E. Petersdorf.

480

Capítulo 15: Trasplante de tejidos y órganos

Entonces se extraen selectivamente los leucocitos de la sangre por un proceso llamado leucocitaféresis, en la cual la circulación del donador se conecta por varias horas a una máquina de aféresis. Se utiliza la glucoproteína de superficie CD34 como un marcador para células madre hematopoyéticas. Una fracción celular enriquecida en las células madre que expresan CD34 se aísla de los leucocitos extraídos y se usa para el trasplante. Se requieren entre 250 y 500 millones de células CD34+ para asegurar el prendimiento rápido después del trasplante. Otra fuente de células madre hematopoyéticas es la sangre del cordón umbilical, que se obtiene de la placenta después del parto. La sangre del cordón umbilical es rica en células madre y también contiene menos células que participan en la GVHR. Aunque el prendimiento es más lento cuando se trasplantan células de cordón umbilical, ocurre menos GVHD y puede tolerarse una mayor disparidad de HLA que en el trasplante de médula ósea o de células madre derivadas de la sangre. Desde que se utilizó por primera vez en 1988 para tratar a un niño con anemia de Fanconi, se han realizado más de 7,000 trasplantes de médula ósea, y en varios países se han establecido bancos de sangre de cordón umbilical. Dado que en la actualidad las células madre para trasplante se obtienen de fuentes distintas de la médula ósea, cada vez se usan más los términos trasplante de células madre hematopoyéticas y trasplante de células hematopoyéticas en lugar de trasplante de médula ósea.

15-22 Los trasplantes de médula ósea con HLA idéntico causan GVHD a través del reconocimiento de antígenos de histocompatibilidad menor Cuando se busca un donador de médula ósea alogénica, la “regla de oro” es un gemelo sano con HLA idéntico. Se han realizado miles de tales trasplantes. Pero a pesar de la compatibilidad de HLA, muchos de esos pacientes experimentaron GVHD, en particular varones que recibían trasplantes de médula ósea de sus hermanas idénticas en cuanto a HLA. En esta circunstancia, la GVHD es causada por linfocitos T específicos para antígenos peptídicos propios que son presentados por HLA clase I o II en las células del hermano, pero no en las células de la hermana idéntica en cuanto a HLA. En la hermana, esos linfocitos T no se eliminan durante la selección tímica, y se transfieren al hermano en el trasplante de médula ósea. Los antígenos peptídicos implicados se conocen como antígenos H-Y porque provienen de proteínas codificadas en el cromosoma Y, que sólo los varones poseen, y difieren en secuencia de la proteína homóloga codificada en el cromosoma X. Se definen varios antígenos H-Y, incluidos péptidos presentados por isoformas HLA-A, HLA-B, HLA-DQ y HLA-DR (figura 15-29). Los aloantígenos como los antígenos H-Y, en los cuales la diferencia alogénica se debe al péptido unido y no a la molécula MHC, se denominan antígenos de histocompatibilidad menor, y los genes que los codifican reciben el nombre de loci de histocompatibilidad menor.

Antígenos H-Y de histocompatibilidad menor Restricción de HLA

Gen

A*01

USP9Y

FIDSYICQV

A*02

SMCY

EVLLRPGLHFR

A*33

TMSB4Y

S R SPA VDKA QAEL

B*07

SMCY

H D LP RNHT NL

B*08

UTY

B*4001

UTY

Antígeno peptidico

Los antígenos de histocompatibilidad menor se generan no sólo a causa de las diferencias entre los sexos, sino también debido a la amplia variedad de proteínas humanas polimórficas codificadas por genes autosómicas para los cuales las diferencias alotípicas afectan el modo en que los péptidos derivados de la proteína propia se procesan y son presentados por HLA clase I o II (figura 15-30). La mayoría de los antígenos de histocompatibilidad menor son presentados por HLA clase I, lo cual es consistente con el hecho de que tales péptidos son los productos de degradación de proteínas intracelulares (figura 15-31). Para algunos, la diferencia alélica deter-

Figura 15.29 Los antígenos H-Y de histocompatibilidad menor son diversos y sólo se expresan en varones. Para cada antígeno peptídico de la lista se indican la secuencia de aminoácidos, la molécula HLA clases I o II que lo presenta, y el gen que codifica la proteína de la cual deriva. Cuando se conocen, se indican las sustituciones de aminoácidos que distinguen el antígeno H-Y (letras superiores) de la secuencia homóloga codificada por el cromosoma X (letras inferiores). Los antígenos H-Y presentados por A*01 y A*02 tienen un disulfuro de cisteína adicional unido a la cisteína indicada por C+ en la secuencia peptídica.

C+ IVD S LTEMY +

R E V GESEE A S P SL V TIRYPDP L I N FD HIE S FSD V E MGE

B*52

RPS4Y1

DQB*05

DOX3Y

SKGRYIPPHLR

DRB1*1501

DOX3Y

VIKVNDTVQI

DRB3*0301

RPS4Y1

Trasplante de células madre hematopoyéticas

Antígenos de histocompatibilidad menor autosómicos Nombre

Antígeno peptídico

Restricción de HLA

Cromosoma

Gen

HA-3

T VM EPGTAQY

A*01

15

Oncogén LBC

HA-2

V YIGEVLVSM

A*02

7

Miosina IG

HA-8

R P TLDKVLEV

A*02

9

KIAA020

HA-1

H VLRDDLLEA

A*02

19

KIAA0223

ACC-1

Y DYLQ CVLQI

A*24

15

BCL2A1

UGT2B17

AELCNPFLY

A*29

13

UGT2B17

LRH-1

TPNQRQNVC

B*07

17

P2X5

ACC-2

D KEFEDGIINW

B*44

15

BCL2A1

HB-1

H EEKRGSLY VW

B*44

5

Desconocido

481

Figura 15.30 Antígenos de histocompatibilidad menor codificados por genes autosómicos. Para cada antígeno de la lista se indican la secuencia de aminoácidos, la molécula HLA clases I o II que lo presenta (restricción de HLA), la localización cromosómica del gen que lo codifica, y el nombre del gen. Cuando se conocen, se indican las sustituciones de aminoácidos que distinguen el antígeno H-Y (letras superiores) de la secuencia homóloga codificada por el cromosoma X (letras inferiores).

mina si el péptido se unirá o no a la molécula HLA, pero para otros puede alterar la estabilidad del péptido, su modificación postraduccional y el que se produzca o no una proteína.

15-23 Algo de GVHD ayuda al prendimiento e impide la recaída del cáncer Una manera de reducir la gravedad de la GVHD consiste en extraer linfocitos de la médula ósea antes de trasplantarla al paciente. Esto se realiza por medio de lectinas o anticuerpos monoclonales que se unen de modo selectivo a linfocitos T maduros. Si bien reduce en gran medida la GVHD, este procedimiento conlleva una mayor incidencia de falla del injerto y, en pacientes de cáncer, una mayor tasa de recurrencia de la enfermedad (recaída). Ello indica que las alorreacciones de linfocitos T ayudan al prendimiento al anular la actividad residual del sistema inmunitario del receptor y que también eliminan células cancerosas que escaparon al régimen de acondicionamiento. Ello es confirmado por observaciones de que el fracaso del in-

Donador

Receptor

Proteasoma Proteína propia

TAP Retículo endoplásmico

Las proteínas propias polimórficas que difieren en la secuencia de aminoácidos entre individuos dan origen a diferencias de antígeno de histocompatibilidad menor entre donador y receptor

Figura 15.31 Los antígenos de histocompatibilidad menor son péptidos derivados de proteínas polimórficas distintas de las moléculas MHC clases I y II. Las proteínas propias son digeridas de manera sistemática por proteasomas dentro del citosol celular, y los péptidos derivados de ellas se envían al retículo endoplásmico, donde pueden unirse a moléculas MHC clase I y llevarse a la superficie celular. Si una proteína polimórfica difiere entre el donador del injerto (en rojo en el recuadro de la izquierda) y el receptor (en azul en el recuadro de la derecha), puede dar origen a un péptido antigénico (en rojo en la célula del donador) susceptible de ser reconocido por los linfocitos T del receptor como no propio y capaz de inducir una respuesta inmunitaria. Tales antígenos son los antígenos de histocompatibilidad menor.

482

Capítulo 15: Trasplante de tejidos y órganos

jerto y la recurrencia son mayores en trasplantes de médula ósea en los cuales no son posibles alorreacciones: trasplantes autólogos y trasplante entre gemelos idénticos. También apunta a la misma conclusión la experiencia de que la GVHD debida a antígenos de histocompatibilidad menor mejora el pronóstico clínico a largo plazo de trasplantes entre gemelos idénticos en cuanto a HLA. Cuando linfocitos T alorreactivos presentes en el injerto ayudan a eliminar las células de leucemia residuales en el paciente, el proceso se denomina efecto de injerto contra leucemia (GVL) o efecto de injerto contra tumor (GVT). Una tendencia actual en el trasplante de células madre hematopoyéticas es el uso de nuevos protocolos que promueven la reacción de GVL y hacen menos hincapié en el uso de quimioterapia y radiación para eliminar el tumor. Esto permite el uso de regímenes de acondicionamiento menos agresivos, que no anulan por completo el sistema hematopoyético del paciente; después del tratamiento el receptor está menos gravemente inmunodeprimido y se recupera con mayor rapidez. Los pacientes tratados con los protocolos antiguos a menudo deberán permanecer en aislamiento por varias semanas con cuidados intensivos, mientras que quienes reciben estos llamados “minitrasplantes” no requieren de aislamiento. Pasan menos tiempo en el hospital, y algunos incluso pueden tratarse de manera ambulatoria. El minitrasplante tiene el potencial de poder aplicarse a muchos pacientes con cáncer que por edad o tratamiento previo podrían no sobrevivir a una terapia que implique destrucción previa de su médula ósea. Un método para producir un efecto de GVL consiste en istrar a los pacientes transfusiones de linfocitos T del donador luego de que han recibido el injerto de células madre hematopoyéticas. Tales transfusiones se realizan en un momento en que la inflamación causada por el régimen de acondicionamiento ha cedido y es menor la probabilidad de GVHD grave.

15-24 Los efectos de GVL también son mediados por células NK Aunque la tendencia en los trasplantes con compatibilidad de HLA es usar protocolos más suaves con regímenes de acondicionamiento no destructivos, una estrategia muy diferente ha sido útil en parte del 30% de los pacientes con leucemia para los que no se encuentra un donador con compatibilidad de HLA. La mayoría de estos pacientes cuentan con un donador de su familia que comparte un haplotipo HLA con el paciente pero difiere en el segundo. Algunos donadores potenciales son madres, padres y 50% de los hermanos. Este tipo de trasplante se denomina trasplante haploidéntico (figura 15-32). La incompatibilidad en un haplotipo HLA

Cuatro haplotipos HLA se segregan al azar en una familia nuclear

DP DQ DR

B C

La mayoría de los de la familia son donadores haploidénticos Donador

Donador

12

3 4

A 1

2

3

13

2 4

14

4 Donador

Donador Receptor

2 3

Figura 15.32 Casi todos los pacientes que necesitan un trasplante de células hematopoyéticas tienen un familiar haploidéntico en HLA que está dispuesto a ser el donador. En familias nucleares, en que los hijos provienen de los dos mismos progenitores, existen cuatro haplotipos HLA distintos (recuadro de la izquierda). Para cualquier hijo de la familia, cada progenitor puede donar un trasplante haploidéntico en cuanto a HLA, al igual que, en promedio, 50% de los hermanos (recuadro de la derecha). En contraste, en promedio ninguno de los progenitores y sólo 25% de los hermanos puede donar un trasplante idéntico en cuanto a HLA. Para determinar la idoneidad de hermanos como donadores para alguien que requiera un trasplante de células hematopoyéticas, no es raro que se detecte la presencia de haplotipos HLA no aportados por ninguno de los supuestos progenitores. Tales descubrimientos se tratan con la mayor discreción.

Trasplante de células madre hematopoyéticas

Trasplante haploidéntico en el cual el receptor tiene sólo uno de los dos ligandos de HLA inhibidores del donador Donador B62 Cw1

Las células hematopoyéticas del donador pueden inhibir todas las células NK del donador

A3

2

Cw2 Inhibición

2

2 NK 1 Cw2 Inhibición

1

Cw1

3

Destrucción/GVL

1 2 B35 Cw2 Receptor

3 B44 Cw4

KIR2DL1

A24 2

A25

Las células hematopoyéticas del receptor y las células de leucemia sólo pueden inhibir algunas células NK del donador

KIR2DL3 Inhibición

2 NK 1

2 NK 1

KIR2DL1

Cw4 KIR2DL3

2 NK 1

completo tiene el potencial de generar intensas alorreacciones letales. A fin de prevenir la GVHD, el injerto se limpia minuciosamente de linfocitos T y se infunden al receptor anticuerpos antilinfocitos T. El rechazo de injerto se previene mediante una combinación de un régimen de acondicionamiento intensivo y una dosis mayor de lo normal de células madre hematopoyéticas. Los pacientes que reciben un trasplante haploidéntico experimentan poca GVHD o nada de ella y no requieren mayor tratamiento inmunosupresor luego del trasplante. Cuando el sistema inmunitario se reconstituye, pueden surgir células NK alorreactivas. Éstas aportan un efecto de GVL que reduce la tasa de recurrencia de la leucemia. El que ocurran o no alorreacciones mediadas por células NK y su especificidad dependen de las interacciones de receptores KIR inhibidores con ligandos de HLA-B y HLA-C, y pueden predecirse con base en los tipos HLA de donador y receptor (véanse las secciones 10-26 y 10-27) (figura 15-33). Como regla general, las alorreacciones de células NK ocurren cuando los alotipos HLA clase I del receptor aportan ligandos para menos tipos de KIR inhibidores que los alotipos HLA clase I del donador. Los pacientes con leucemia mielógena aguda (AML) se benefician de tales alorreacciones de células NK, pero no así los pacientes con leucemia linfocítica aguda (ALL). La respuesta de células NK alorreactivas se desvanece, y es indetectable cuatro meses después del trasplante. Cuando el sistema inmunitario se reconstituye por completo, la población de células NK se hace tolerante tanto a las células del receptor como a las del donador.

15-25 El trasplante de células hematopoyéticas puede inducir tolerancia a trasplantes de órganos sólidos Durante la gestación, en alrededor de 8% de los casos la circulación sanguínea de los gemelos dicigotos está conectada. Después del nacimiento, el sistema hematopoyético de cada gemelo es una quimera que contiene células de ambos genotipos. En situaciones en que los gemelos tienen distintos tipos HLA, cada uno se hace tolerante a las células del otro, como lo demuestra el trasplante exitoso de piel y la ausencia de estimulación en un cultivo de linfocitos mixtos (figura 15-34). El quimerismo de células sanguíneas también se observa en la fracción de receptores de trasplantes de órgano sólido a los que se retiran los fármacos inmunosupresores sin efectos adversos para el injerto o el receptor. En estos pacientes, el quimerismo se debe a la persistencia de células hematopoyéticas del donador que se introdujeron con el órgano trasplantado. El efecto de transfusión (véase la sección 15-9) también podría deberse al desarrollo de quimerismo por células madre hematopoyéticas en sangre transfundida. Tales observaciones han sugerido que la combinación de un minitrasplante de médula ósea con un trasplante de órgano sólido podría facilitar el desarrollo de tolerancia prolongada activa que no dependería de terapia inmunosupresora. Ésta es un área de intensa investigación en el campo de los trasplantes en la que se ha tenido algún éxito tanto con donadores y receptores compatibles en cuanto a HLA como con donadores emparentados incompatibles en un haplo-

483

Figura 15.33 Las células NK alorreactivas pueden aportar un efecto de injerto contra leucemia en pacientes que reciben un trasplante de células hematopoyéticas haploidénticas. En el recuadro de la izquierda se muestran los genotipos HLA clase I del donador y el receptor, un paciente con leucemia mielógena aguda. La diferencia clave está en el locus para HLA-C. El donador tiene Cw1 (con asparagina en la posición 80) y Cw2 (con lisina en la posición 80); el receptor tiene Cw2 y Cw4, ambos con Lys80. Las células NK del genotipo del donador que emergen poco después del trasplante pueden dividirse en dos grupos dependiendo de si son inhibidas por la interacción de Cw2 con el receptor de la célula NK KIR2DL1 o por la interacción de Cw1con el receptor KIR2DL3 (recuadro central). Las células hematopoyéticas del receptor, incluidas células de leucemia residuales, sólo pueden inhibir el primero grupo de células NK y no el segundo grupo, el cual destruye las células de leucemia residuales (recuadro de la derecha). Este efecto de injerto contra leucemia (GVL) resulta del hecho de que el tipo HLA del receptor carece de un ligando de HLA-C inhibidor que es parte del tipo HLA del donador, y por tanto las células NK del donador pueden atacar y destruir las células de leucemia del receptor.

Capítulo 15: Trasplante de tejidos y órganos

Figura 15.34 Los gemelos dicigotos que tuvieron una circulación sanguínea en común durante la gestación son mutuamente tolerantes a los tejidos del otro. El índice de estimulación proviene de los resultados de reacciones de linfocitos mezclados (MLR) en las cuales los linfocitos de cada gemelo son estimulados por los linfocitos del otro gemelo y un testigo no emparentado. Cuando se emplean los linfocitos de la hermana como estimuladores en la MLR contra los del hermano, y viceversa, se observa una respuesta mínima en comparación con la intensa respuesta que ambos producen contra linfocitos de un testigo no emparentado. Datos cortesía de Frans Claas.

tipo HLA. Después de tales trasplantes combinados hay una fase inicial de alorreactividad y la necesidad de fármacos inmunosupresores, seguida de un ajuste que luego lleva a un estado de tolerancia relacionada con linfocitos T reguladores que expresan FoxP3. El tratamiento inmunosupresor puede suspenderse en un año, y se ha mantenido un estado estable de tolerancia y salud hasta por cinco años.

40 Estimulador Testigo Hermana Hermano 30 Índice de estimulación

484

20

10

Resumen El trasplante de células madre hematopoyéticas se emplea para corregir inmunodeficiencias genéticas y eliminar leucemias, linfomas y otros tumores de células hematopoyéticas. Antes del trasplante el paciente se somete a un régimen de acondicionamiento que destruye la médula ósea existente, y células tumorales en el caso de pacientes de cáncer. El paciente también recibe fármacos inmunosupresores y anticuerpos para prevenir el rechazo del injerto y permitir que las células madre hematopoyéticas se implanten en la médula ósea, donde se dividen y diferencian. La inmunosupresión también reduce la enfermedad de injerto contra huésped causada por los linfocitos T maduros presentes en el injerto que reaccionan a cualesquiera diferencias en los antígenos de histocompatibilidad mayor y menor de paciente y donador. El éxito del trasplante de médula ósea guarda estrecha correlación con el grado de compatibilidad de HLA, y en todas las circunstancias el mejor donador es un gemelo idéntico en cuanto a HLA con alguna incompatibilidad en antígenos de histocompatibilidad menor. La reacción de injerto contra huésped resultante contra los antígenos de histocompatibilidad menor ayuda al prendimiento del injerto y, al eliminar células tumorales residuales, previene la recurrencia.

Resumen del capítulo 15 En muchas enfermedades del ser humano interviene la disfunción de un órgano o tejido que causa discapacidad o la muerte. En el trasplante, los tejidos enfermos se sustituyen por otros sanos, y esto puede mejorar la salud y prolongar la vida. Aunque los efectos de las transfusiones sanguíneas son de corta duración, demostraron la utilidad clínica del trasplante mucho antes de que éste fuera posible para otros tejidos y órganos. De modo similar, la observación de reacciones transfusionales potencialmente letales y el análisis serológico de antígenos eritrocíticos polimórficos revelaron la importancia de la inmunogenética. Para el trasplante de otros tejidos la prueba de principio provino de trasplantes exitosos entre gemelos genéticamente idénticos, pero para que tales procedimientos tuvieran alguna aplicación general era necesario abordar los antígenos leucocíticos altamente polimórficos – HLA clase I y clase II– que al presentar péptidos a linfocitos T inician inmunorrespuestas alorreactivas adaptativas con el potencial de destruir el injerto en el trasplante de órgano sólido o de destruir tejidos del receptor en el trasplante de células madre hematopoyéticas. En la práctica de los trasplantes, un principio general es evitar los anticuerpos preformados que puedan unirse a los tejidos trasplantados. Los anticuerpos son armas potentes, y pueden neutralizar un trasplante con el mismo efecto con que neutralizan un patógeno. Tal evitación se logra de manera empírica por medio de pruebas de compatibilidad cruzada. La posibilidad de estimular una respuesta alorreactiva en el trasplante se reduce encontrando un donador cuyo tipo HLA concuerde con el del receptor.

0 Reactor

Hermano

Hermana

Preguntas

485

En el caso de pacientes con tipos HLA comunes esto se logra fácilmente, pero para pacientes con uno de los muchos tipos HLA raros a menudo es necesario buscar una solución intermedia. A fin de prevenir la estimulación de una respuesta alorreactiva al trasplante, se istran a los pacientes diversos fármacos inmunosupresores y anticuerpos, antes y después del trasplante, los cuales previenen la activación y proliferación de linfocitos T. Los pacientes se vigilan de cerca, y cualquier indicio de rechazo del injerto o de enfermedad de injerto contra hospedador se trata con inmunosupresión adicional. Las dosis del fármaco se reducen de manera gradual a un nivel de mantenimiento. La impresionante mejora en el éxito de los trasplantes en los últimos 30 años se ha debido principalmente a fármacos y anticuerpos más eficaces que suprimen de manera inespecífica los linfocitos T. Durante todo este periodo el objetivo de los inmunólogos especializados en trasplantes ha sido suprimir de manera selectiva la inmunorrespuesta al trasplante alogénico y liberar al receptor del uso de por vida de fármacos inmunosupresores. Diversas líneas de evidencia sugieren que esto podría lograrse estableciendo un sistema hematopoyético quimérico en el receptor, poblado por células madre hematopoyéticas del donador y del receptor.

Preguntas 15-1 ¿En qué difieren los objetivos clínicos del trasplante y los de la vacunación? 15-2 Explique por qué, en principio, un órgano trasplantado desde cualquier donador que no sea un gemelo idéntico casi con toda certeza será rechazado en ausencia de cualquier otro tratamiento. 15-3 El término ______ se emplea para describir antígenos polimórficos que varían entre individuos de la misma especie. a. xenoantígenos b. inmunoantígenos c. aloantígenos d. histoantígenos e. autoantígenos 15-4

Distinga entre rechazo agudo y rechazo crónico.

15-5 A. Explique por qué el trasplante de un órgano entre un donador del grupo sanguíneo AB y un receptor del grupo O siempre será rechazado, incluso si hay compatibilidad perfecta de HLA y el receptor ha recibido fármacos inmunosupresores. ¿Cómo se llama este tipo de rechazo? B. Dé otro ejemplo de incompatibilidad de ABO entre donador y receptor que daría por resultado el mismo tipo de rechazo. C. ¿Cuáles otras incompatibilidades antigénicas aparte de las de grupo sanguíneo es más probable que provoquen este tipo de rechazo? D. ¿Cuáles pruebas de laboratorio prequirúrgicas deben realizarse para prevenir este tipo de rechazo? 15-6 En el capítulo 5 se vio que el beneficio de tener y expresar múltiples genes MHC clases I y II es que ello incrementa el número y la variedad de antígenos peptídicos

derivados de patógeno que podrían presentarse a linfocitos T. Si más es mejor, ¿por qué la selección natural no ha favorecido el surgimiento de más que tres genes para MHC clase I y tres para MHC clase II? 15-7 A. Identifique tres clases generales de fármacos que se emplean para suprimir el rechazo agudo de trasplante, y dé ejemplos de cada clase. B. ¿Qué efectos secundarios y efectos tóxicos se vinculan con cada clase de fármaco? 15-8 Explique el modo en que la ciclosporina A actúa como un fármaco inmunosupresor. 15-9 La enfermedad de injerto contra huésped (GVHD) es consecuencia del hecho de que ______. a. linfocitos T maduros del donador montan una inmunorrespuesta contra tejido del receptor b. linfocitos T maduros del receptor montan una respuesta inmunitaria contra tejido del donador c. existe incompatibilidad de antígenos A, B y O entre donador y receptor d. existe incompatibilidad de antígeno rhesus entre donador y receptor e. anticuerpos del donador estimulan la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpo (ADCC) de células NK contra tejidos del receptor 15-10 A. Explique el modo en que pueden usarse anticuerpos monoclonales murinos (AcMo) para suprimir el rechazo agudo de injerto. B. ¿Cuál característica de estos anticuerpos murinos afecta su eficacia in vivo y limita su uso?

486

Capítulo 15: Trasplante de tejidos y órganos

15-11 ¿Cuál de lo siguientes enunciados explica mejor por qué un donador de médula ósea debe tener compatibilidad de HLA con el receptor? a. La médula ósea trasplantada contiene suficientes linfocitos T maduros para reconstituir el sistema inmunitario del receptor, y el receptor aporta las células presentadoras de antígeno. b. Las moléculas MHC del receptor median la selección positiva de timocitos en el timo que interactúan con moléculas MHC derivadas del donador en la periferia. c. Los linfocitos T reconstituidos son restringidos por los alotipos HLA del donador, no del receptor. d. Sin compatibilidad de HLA, los timocitos derivados del donador experimentan selección negativa. e. Si el receptor no tiene compatibilidad de HLA, los linfocitos T reconstituidos serán autorreactivos. 15-12 A. Explique por qué sigue siendo probable que un niño con leucemia que recibe un trasplante de médula ósea de su hermana con compatibilidad de MHC clase I y clase II perfecta sufra de enfermedad de injerto contra huésped. B. ¿Cuáles linfocitos T efectores suelen estar implicados en esta reacción, y por qué? 15-13 A. ¿Son iguales los criterios con que se seleccionan donadores adecuados para el trasplante de hígado y el de médula ósea? B. ¿Por qué o por qué no? 15-14 Explique desde una perspectiva clínica la diferencia en la logística del trasplante de órganos y el de médula ósea. 15-15 Indique en cada caso si el enunciado es verdadero (V) o falso (F). ____ a. Las incompatibilidades de ABO o rhesus estimulan respuestas de linfocitos T citotóxicos. ____ b. Existen antígenos polimórficos además de los antígenos ABO y rhesus que pueden causar reacciones de hipersensibilidad tipo II. ____ c. La determinación de la compatibilidad cruzada ha sido sustituida por el uso rutinario de los métodos basados en DNA. ____ d. Linfocitos y eritrocitos expresan moléculas HLA clase I y clase II. ____ e. Se emplean transfusiones de plaquetas para reponer líquido y prevenir la hemorragia.

15-16 Carlos P. recibió de su hermana, idéntica en cuanto a tipo HLA, un trasplante de médula ósea al parecer exitoso. Veinticinco días más tarde sufrió de diarrea acuosa, exantema en placas en cara y cuello que se propagó al tronco, e ictericia. Mejoró después de tratamiento con ciclosporina A y metotrexato. ¿Cuál es la explicación más plausible para su síntomas? a. rechazo agudo del injerto b. enfermedad de injerto contra huésped c. infección por citomegalovirus d. reacción de hipersensibilidad tipo II e. enfermedad de hospedador contra injerto 15-17 Ricardo F, de 53 años de edad, recibió el diagnóstico de leucemia mielógena crónica. Su hermano mayor Donaldo es haploidéntico en cuanto a HLA y le donará médula ósea. El oncólogo de Ricardo lo ha recomendado en un centro médico que promueve el uso de médula ósea desprovista de linfocitos T maduros antes de la infusión. El fundamento teórico más plausible para la práctica de eliminar los linfocitos T es que ______. a. la eliminación de los linfocitos T retirará linfocitos T alorreactivos del donador y evitará el potencial de enfermedad de injerto contra huésped (GVHD) b. se requiere de quimerismo de linfocitos T maduros para establecer tolerancia a largo plazo c. como Donaldo es varón haploidéntico en cuanto a HLA, no existe el riesgo de alorreactividad contra antígenos de histocompatibilidad mayor o menor d. debido a la edad de Donaldo, la cantidad de médula ósea por colectar ya resulta marginal para el prendimiento exitoso, y las medidas de eliminación de linfocitos T comprometerán el rendimiento de células madre e. el beneficio de usar una combinación de fármacos inmunosupresores sobrepasa el riesgo de contaminar la médula ósea durante la eliminación de los linfocitos T 15-18 Daniela B., de 44 años de edad, está en la lista de espera para un trasplante de riñón y recibe diálisis semanal. Su tipo HLA es HLA-A: 0101/0301; HLA-B: 0702/0801; HLADRB1: 0301/0701. El día de hoy, el médico de Daniela le informó que están disponibles varios posibles donadores. ¿Cuál de los siguientes sería el más adecuado? a. A: 0301/0201; B: 4402/0801; DRB1: 0301/0403 b. A: 0301/2902; B: 1801/0801; DRB1: 0301/0701 c. A: 2902/0201; B: 0702/0801; DRB1: 0301/13011 d. A: 0101/0101; B: 5701/0801; DRB1: 0701/0701 e. A: 0101/0301; B: 0702/5701; DRBA: 0403/0301

16

Melanoma, una forma agresiva de cáncer cutáneo que es difícil de tratar y para la cual se busca una inmunoterapia eficaz.

Capítulo 16

Cáncer y sus interacciones con el sistema inmunitario

Se agrupa bajo el nombre colectivo de cáncer a un grupo diverso de enfermedades potencialmente letales provocadas por proliferación celular invasora anormal. Causa alrededor de 20% de las muertes en los países industrializados; a nivel mundial, cada año se producen unos 6,000 millones de casos nuevos de cáncer, y la mitad de estas personas morirán a causa del trastorno. El cáncer es en gran medida una enfermedad de personas mayores –la mediana de edad para el cáncer es de 70 años–, y en las sociedades industrializadas, en las que tanto la expectativa de vida como la edad promedio de la población van en aumento, también lo hace el temor al cáncer. La transformación de una célula normal en una cancerosa es un proceso largo. Implica la acumulación de varias mutaciones independientes, que de manera individual han escapado a los mecanismos de seguridad intrínsecos de la célula que reparan el DNA mutado y hacen que las células con comportamiento anormal mueran por apoptosis. Las células cancerosas se parecen a las infectadas por virus en que sus procesos internos han sido perturbados, y de hecho algunos cánceres son causados por infección viral. El sistema inmunitario es capaz de identificar, controlar y eliminar células cancerosas utilizando las mismas células y moléculas que se emplean contra las células infectadas por virus. La mayoría de los cánceres son eliminados por el sistema inmunitario antes de que sean detectables o de que causen algún síntoma. Sólo una minoría de ellos superan al sistema inmunitario y avanzan hasta causar las enfermedades tan temidas. Al tratar el cáncer, los médicos recurren a cirugía, radiación y fármacos citotóxicos, lo que a veces recibe el nombre de “corte, quema y envenenamiento”. Aunque estos tratamientos causan la remisión o la curación en algunos pacientes, más a menudo son limitados por la eliminación incompleta de las células cancerosas y los efectos adversos del tratamiento. En la actualidad, menos de 10% de los pacientes con cáncer de colon metastásico pueden esperar sobrevivir más de cinco años desde el diagnóstico, y en el caso del cáncer pancreático el pronóstico es de 5%. Por más de un siglo, los inmunólogos especializados en el cáncer han tratado de manipular el sistema inmunitario de los pacientes para incrementar las terapias comunes. Aunque las nuevas ideas para incrementar la inmunidad anticancerosa suelen funcionar en alguna medida en modelos animales, el desarrollo de inmunoterapias de uso sistemático útiles para el cáncer humano aún está en una fase incipiente. Una mejor comprensión de los mecanismos por los cuales se inicia y mantiene una inmunorrespuesta contra un cáncer ha llevado a varias iniciativas promisorias. En este capítulo se consideran primero los procesos por los cuales se producen los cánceres. Después se examinan las respuestas inmunitarias contra ellos, y finalmente se abordan los modos en que se está manipulando y estimulando el sistema inmunitario para que produzca respuestas más intensas y específicas contra las células cancerosas.

490

Capítulo 16: Cáncer y sus interacciones con el sistema inmunitario

16-1

El cáncer resulta de mutaciones que provocan proliferación celular descontrolada

El mantenimiento del cuerpo humano implica la división celular continua para reponer células gastadas, reparar tejido dañado y montar respuesta inmunitaria contra patógenos invasores. Se estima que durante la vida de una persona ocurren unas 1016 divisiones celulares. Un preparativo esencial para la división celular es la duplicación del DNA, que produce dos copias idénticas del genoma diploide. Aunque las enzimas que duplican el DNA son en extremo precisas y utilizan mecanismos de corrección de errores, aún así éstos ocurren. Otros cambios en el DNA se deben a daño químico que escapa a la maquinaria de reparación del DNA. Los cambios en el DNA se denominan mutaciones. Entre ellos se incluyen sustitución, inserción y deleción (eliminación) de nucleótidos, recombinación entre diferentes de una familia génica, y reordenamientos cromosómicos. Las mutaciones en la línea germinal –óvulos y espermatozoides– generan la variación que permite a la especie humana diversificarse y evolucionar. En contraste, las mutaciones en las células somáticas afectan sólo al individuo en que ocurren. La mayoría de las mutaciones somáticas nunca se advierten porque sus efectos, de ocurrir, se manifiestan en una sola célula. Sin embargo, ciertas mutaciones anulan los controles normales de la división y la supervivencia celulares. Cuando esto ocurre, la célula mutante prolifera para formar una población creciente de células mutantes que termina por alterar el funcionamiento fisiológico normal, causando las enfermedades que de manera colectiva se denominan cáncer. Los términos tumor, que significa hinchazón, y neoplasia, que significa nuevo crecimiento, se utilizan como sinónimos para describir tejidos en los cuales las células se multiplican de manera anormal. La rama de la medicina que trata los tumores se denomina oncología, donde el prefijo onco proviene del vocablo griego para hinchazón, ogkos. No todos los tumores son malignos: los tumores benignos, como las verrugas, son encapsulados, localizados y limitados en tamaño; en cambio, los tumores malignos pueden aumentar de tamaño continuamente al atravesar láminas basales e invadir tejidos adyacentes (figura 16-1). La palabra latina cáncer, que significa un mal que se propaga a la manera de un cangrejo, se emplea para describir las enfermedades causadas por tumores malignos. Además de propagarse localmente desde su sitio de origen, las células cancerosas pueden ser llevadas por linfa o sangre a sitios distantes, donde inician nuevos focos de proliferación cancerosa. Este modo de propagación recibe el nombre de metástasis, donde el sitio de origen se denomina tumor primario y los sitios de propagación se llaman tumores secundarios. El cáncer se origina más a menudo en sitios que realizan activamente la división celular y por tanto tienen mayores probabilidades

Adenoma (benigno)

Túbulos glandulares normales

Cápsula de tejido conectivo fibroso Túbulos glandulares de un tumor benigno neoplásicos

Adenocarcinoma (maligno)

Túbulos glandulares normales

Túbulos glandulares cancerosos invasivos

Figura 16.1 Contraste entre tumores benignos y malignos derivados del mismo tejido. El diagrama ilustra tumores mamarios. Adenoma es el nombre general dado a un tumor benigno de tejido glandular; los tumores malignos de tejidos glandulares se denominan adenocarcinomas.

Cáncer y sus interacciones con el sistema inmunitario

491

Figura 16.2 Tejidos que dan origen a los cánceres más comunes en Estados Unidos. Por sencillez, no se muestran en ambas figuras los tejidos comunes a varones y mujeres.

Glándulas linfáticas (linfoma) Pulmón Páncreas Vejiga urinaria Próstata Recto Médula ósea (leucemia)

Piel (melanoma) Mama Riñón Colon Ovario Útero

de acumular mutaciones como resultado de errores en la duplicación del DNA. Entre estos tejidos se incluyen los recubrimientos epiteliales de tubo digestivo, vías urogenitales y glándulas mamarias (figura 16-2). Los cánceres de células epiteliales se conocen como carcinomas; los de otros tipos celulares se denominan sarcomas. Los cánceres de células del sistema inmunitario se llaman leucemias cuando afectan células circulantes, linfomas cuando son tumores linfáticos sólidos, y mielomas si implican la médula ósea (véanse las secciones 6-16 y 7-15).

16-2

Un cáncer se origina en una célula individual que ha acumulado múltiples mutaciones

Las mejores defensas contra el cáncer se encuentran dentro de cada célula del cuerpo y no en las células especializadas del sistema inmunitario. La integridad del cuerpo depende en tal grado de una división celular bien controlada, que en la evolución han surgido muchos mecanismos para asegurarlo. Entre ellos se incluyen la reparación de ciertos tipos de daños del DNA así como mecanismos que impiden la supervivencia y división de células con DNA muy dañado. En consecuencia, el control de la división celular nunca depende de la actividad de sólo una proteína, y una célula no puede hacerse cancerosa por la mutación de un solo gen. Para que una célula dé origen a un cáncer, primero debe acumular múltiples mutaciones, y éstas deben ocurrir en genes dedicados al control de la multiplicación y la supervivencia celulares. Cuando una célula se hace capaz de generar un cáncer se dice que ha experimentado transformación maligna. Existen dos clases principales de genes que, si mutan o se expresan de manera errónea, contribuyen a la transformación maligna. Los protooncogenes son genes que normalmente contribuyen de manera positiva al inicio y la ejecución de la división celular. Se han identificado más de 100 protooncogenes humanos; codifican factores de crecimiento y sus receptores, y también proteínas que participan en transducción de señales y transcripción génica. Las formas mutantes de protooncogenes que contribuyen a la transformación maligna se denominan oncogenes. La segunda clase de genes implicados en la transformación celular es la de los genes supresores tumorales, porque éstos codifican proteínas que previenen la proliferación indeseable de células mutantes. Un gen supresor tumoral típico es el que codifica la proteína p53. Esta proteína se expresa en respuesta al daño del DNA y causa que la célula dañada muera por apoptosis. La pérdida del gen que codifica p53 o las mutaciones que interfieren en su función protectora son las mutaciones

492

Capítulo 16: Cáncer y sus interacciones con el sistema inmunitario

Figura 16.3 Serie típica de mutaciones adquiridas durante el desarrollo de un cáncer. Se ilustra el desarrollo de cáncer colorrectal por mutaciones sucesivas en diferentes genes. Se indican los cambios morfológicos que acompañan a cada cambio. RAS es un oncogén; APC, DCC y p53 son genes supresores tumorales. Ambas copias de un gen supresor tumoral deben estar mutadas para contribuir a la transformación maligna, de modo que el número total de mutaciones que han ocurrido en este caso es de siete. La secuencia de sucesos que se ilustra suele requerir de 10 a 20 años o más. Después de que una célula ha experimentado la serie inicial de mutaciones que la hacen maligna, las células tumorales acumulan rápidamente más mutaciones. Algunas de éstas contribuyen a hace las células cancerosas más invasoras, pero se piensa que otras son simplemente una consecuencia, más que una causa, de que la célula se haga cancerosa. Una vez que el tumor se ha hecho genéticamente heterogéneo, la selección favorece aquellas células que se dividen más rápido y son más invasoras.

Epitelio normal

Pérdida de un gen supresor tumoral (APC)

Proliferación epitelial excesiva

Activación de un oncogén (RAS)

Tumor benigno pequeño más frecuentes en los cánceres del ser humano. Más de 50% de los casos de cáncer en personas tienen una mutación en p53, lo cual revela su importancia para proteger el cuerpo contra el cáncer. De hecho, p53 pudo haber surgido como una defensa celular interna contra el cáncer. Se ha estimado que una célula debe acumular al menos cinco o seis mutaciones independientes antes de que pueda tornarse cancerosa. El número real depende del tipo celular y de los genes específicos en que ocurren las mutaciones (figura 16-3). Debido a la manera aleatoria en que ocurren las mutaciones, la combinación de lesiones genéticas en cada cáncer es única. La baja frecuencia de mutación, junto con el requisito de múltiples mutaciones, significa que inevitablemente cada cáncer surge de una sola célula que ha experimentado transformación maligna. Esto explica por qué en los órganos pares, como los pulmones, el cáncer inicialmente afecta sólo uno de ellos. En el transcurso de la vida, las células de una persona acumulan mutaciones, y la probabilidad de que una célula en algún lugar del cuerpo tenga la combinación correcta de mutaciones para causar un cáncer aumenta de manera no lineal. Por ello, la incidencia de cáncer aumenta con la edad, y los cánceres son en gran medida enfermedades de personas mayores.

16-3

Exposición a agentes químicos, radiación y virus facilitan el desarrollo de cáncer

Pese a lo antes dicho, el cáncer no es una consecuencia inevitable del envejecimiento. La mayoría de las personas nunca sufren de cáncer, ni siquiera a edad avanzada. Esto revela la existencia de factores genéticos y ambientales que influyen en el riesgo de desarrollar un cáncer. Entre los factores genéticos se incluyen la presencia de mutación de la línea germinal en una copia de un gen supresor tumoral. Tal mutación en el gen que codifica p53 es la causa subyacente del síndrome de LuFraumeni, un trastorno en el cual existe una predisposición inusual a múltiples cánceres que ocurren a una edad relativamente temprana. Esto ocurre por que se requiere una sola mutación nueva, en la copia sana de p53, para anular el funcionamiento de p53. En otras personas sólo son necesarias dos nuevas mutaciones, en ambas copias de p53. De mayor importancia para la población en su conjunto son los factores ambientales que incrementan el número de mutaciones sufridas por el organismo. Los agentes químicos y físicos que dañan el DNA de tal modo que inducen aumento de la tasa de mutación de denominan mutágenos. Muchos mutágenos conocidos pueden incrementar el riesgo de cáncer y se denominan carcinógenos (o cancerígenos). Las personas que han sufrido la exposición intensa o prolongada a agentes carcinógenos (incluidos determinadas sustancias, radiación ultravioleta y otras formas de radiación) están en mayor riesgo de desarrollar cáncer que quienes no se han expuesto. Resulta muy notable la mayor frecuencia de cáncer pulmonar entre personas que fuman cigarrillos.

Pérdida de un gen supresor tumoral (DCC)

Tumor grande

Pérdida de un gen supresor tumoral (p53)

El tumor se hace invasor

Acumulación rápida de mutaciones

Metástasis

Cáncer y sus interacciones con el sistema inmunitario

493

Los carcinógenos químicos tienden a causar mutaciones debidas a sustituciones de un solo nucleótido en el DNA. En cambio, la radiación tiende a producir formas más gruesas de daño como roturas del DNA, formación de enlaces cruzados entre nucleótidos, recombinación anormal, y transposiciones cromosómicas. La radiación liberada por las bombas atómicas que explotaron en Hiroshima y Nagasaki en 1945 incrementó la incidencia de leucemia en quienes sobrevivieron a los efectos agudos de las explosiones. Menos notoria pero más generalizada es la creciente incidencia de cáncer de piel causada por exposición excesiva a la radiación ultravioleta del Sol con motivos de trabajo, diversión o moda. Sin embargo, pese al temor al cáncer en los países desarrollados y los bien conocidos factores de riesgo, las personas en esas mismas sociedades aún realizan deliberadamente actividades que saben que incrementan la probabilidad de desarrollar cáncer años más tarde. Determinados virus también tienen el potencial de transformar las células, y alrededor de 15% de los cánceres del ser humano se vinculan con virus (figura 16-4), que se denominan virus oncógenos. Los virus oncógenos conocidos que afectan a las personas son virus de DNA, excepto por el retrovirus de RNA HTLV-1, que se relaciona con la leucemia de linfocitos T del adulto. Los virus oncógenos del ser humano típicamente establecen infección crónica en una célula, en la que codifican proteínas nuevas para ésta que superan sus mecanismos normales para regular la división celular o interfieren en su funcionamiento. De este modo, las células infectadas comienzan a proliferar. Por ejemplo, el virus de Epstein-Barr induce a los linfocitos B infectados a dividirse repetidamente (véase la sección 11-4), y si las células infectadas no se eliminan con rapidez, una proporción de ellas sufren transformación. Determinadas cepas de virus del papiloma humano predisponen al cáncer del cuello uterino. Codifican proteínas que impiden que los mecanismos supresores tumorales normales actúen en las células infectadas. Las proteínas virales se unen a la proteína p53 y a otra proteína supresora tumoral llamada Rb, con lo cual bloquean sus funciones y permiten que las células epiteliales infectadas por el virus proliferen. Otras infecciones crónicas pueden causar cáncer porque el daño tisular que causan requiere una alta tasa de renovación celular y, en consecuencia, las mutaciones se acumulan con mayor rapidez. Los cánceres hepáticos que resultan de infecciones por los virus de las hepatitis B y C podrían ser de

Virus relacionados con cánceres del ser humano Virus

Tumores relacionados

Regiones de alta incidencia

Virus de DNA Virus del papiloma (muchas cepas distintas)

Verrugas (benignas) Carcinoma cervicouterino

Todo el mundo Todo el mundo

Virus de la hepatitis B

Cáncer hepático (carcinoma hepatocelular)

Sudeste de Asia África tropical

Virus de Epstein-Barr

Linfoma de Burkitt (cáncer de linfocitos B) Carcinoma nasofaríngeo Enfermedad linfoproliferativa de linfocitos B

África occidental Papúa Nueva Guinea Sur de China Groenlandia (inuit) Personas inmunosuprimidas o inmunodeficientes

Virus de la leucemia de linfocitos T humana tipo 1 (HTLV-1)

Leucemia/linfoma de linfocitos T del adulto

Japón (Kyushu) Caribe

Virus de la inmunodeficiencia humana (VIH-1) y virus del herpes humano 8 (HHV8)

Sarcoma de Kaposi

África central

Virus de RNA

Figura 16.4 Virus relacionados con cánceres del ser humano. Para todos los virus que se enumeran, la cantidad de personas que se infectan es mucho mayor que la cantidad de personas que desarrollan cáncer; los virus deben actuar en conjunción con otros factores. Algunos de los virus probablemente contribuyen al cáncer sólo de manera indirecta. Por ejemplo, se observa mayor incidencia de sarcoma de Kaposi a causa de transformación de células endoteliales por HHV8 no sólo en paciente infectados por el VIH sino también en otras personas inmunosuprimidas. Es probable que el VIH-1, al obliterar las inmunodefensas mediadas por células, simplemente permita a las células endoteliales transformadas por HHV8 prosperar como un tumor en vez de ser destruidas por el sistema inmunitario.

494

Capítulo 16: Cáncer y sus interacciones con el sistema inmunitario

este tipo, al igual que los cánceres estomacales vinculadas con úlceras debidas a infecciones por la bacteria Helicobacter pylori.

16-4

Determinadas características en común distinguen a las células cancerosas de las normales

El cáncer comprende un grupo muy heterogéneo de enfermedades que se distinguen por su tejido de origen y su estado de diferenciación. Por ejemplo, en el capítulo 6 se vio que existen cánceres que representan todas las fases de diferenciación del linfocito B. A pesar de su heterogeneidad, todos los cánceres exitosos que ponen en riesgo la vida comparten un núcleo de siete características. Seis de ellas ya se han mencionado: las células cancerosas estimulan su propia proliferación, no reaccionan a las señales inhibidoras de la proliferación procedentes de otras células, evitan la muerte por apoptosis, establecen una buena comunicación con la sangre, dejan su sitio de origen para invadir otros tejidos, y de manera inexorable expanden el tamaño de su población. El séptimo requisito de un cáncer exitoso es que supere al sistema inmunitario (figura 16-5). La mayor incidencia de cáncer entre receptores de trasplante que se mantienen con fármacos inmunosupresores demuestra que el sistema inmunitario puede controlar o eliminar las células cancerosas. Un estudio con alrededor de 6,000 receptores de trasplante renal en Escandinavia reveló mayores incidencias de cáncer de colon, pulmón, vejiga, riñón, uréter y glándula endocrina que en la población general. En estos pacientes inmunosuprimidos, el virus de Epstein-Barr (que no es una amenaza para los individuos normales) latente puede reactivarse y hacerse maligno. De modo similar, las personas con inmunodeficiencias y los ratones de laboratorio mutantes que carecen de componentes clave del sistema inmunitario tienen mayor probabilidad de contraer cáncer que los individuos inmunocompetentes. En el lado positivo, la supervivencia de los pacientes con cáncer guarda correlación directa con la magnitud de una respuesta inmunitaria adaptativa en marcha dentro de la masa tumoral. En conjunto, las anteriores observaciones señalan que el sistema inmunitario es capaz de reconocer células cancerosas y eliminarlas antes de que amenacen con causar enfermedad. Esta función del sistema inmunitario –inspeccionar el organismo en busca de cáncer– se denomina inmunovigilancia o inmunovigilancia anticancerosa. La contribución de la inmunovigilancia para prevenir el cáncer ha sido tema de acalorada discusión, pero después de varias décadas de escepticismo, las pruebas obtenidas en seres humanos y ratones hacen que en la actualidad las opiniones coincidan en el lado afirmativo.

16-5

Las respuestas inmunitarias al cáncer tienen semejanzas con las dirigidas a células infectadas por virus

Como las infecciones virales, la transformación maligna altera la expresión de proteínas en las células cancerosas de modos que hacen que las células parezcan ajenas para el sistema inmunitario. Resulta notable el hecho de que existen cambios en la expresión de moléculas MHC clase I que pueden ser detectados por las células NK de la inmunidad innata y por los linfocitos T citotóxicos de la inmunidad adaptativa. Así, los mecanismos de la inmunovigilancia contra el cáncer son los mismos que se usan para detectar infección viral y reaccionar a ella. Una diferencia importante es el ritmo de la respuesta inmunitaria al cáncer comparado con el ritmo de la respuesta inmunitaria a la infección. En las superficies mucosas ocurre una respuesta crónica a las poblaciones microbianas locales la cual activa fácilmente tanto la inmunidad innata como la adaptativa cuando los patógenos potenciales superan una barrera mucosa. En otros tejidos, las respuestas innata y adaptativa a una infección son iniciadas por la inflamación que se produce en el sitio de infección inicial. Estos procesos ponen en marcha mecanismos de inmunidad innata en el transcurso de las horas que siguen al inicio de la infección, y las respuestas inmunitarias adaptativas están en funcionamiento pleno en dos semanas. En contraste, la transformación maligna de una sola célula que marca el inicio de un cáncer podría pasar inadvertida para el cuerpo. Por años el crecimiento de un cáncer podría no causar daño del tipo que induce inflamación y una respuesta inmunitaria (figura 16-6). Con el tiempo, el crecimiento del cáncer comenzará a da-

Características necesarias de las células cancerosas Estimulan sus propios crecimiento y proliferación Pasan por alto las señales que inhiben el crecimiento y la proliferación Evitan la muerte por apoptosis Desarrollan un aporte sanguíneo: angiogénesis Dejan su sitio de origen para invadir otros tejidos: metástasis Se multiplican continuamente para expandir sus cifras Evaden o superar la inmunorrespuesta Figura 16.5 Las células que causan las muchas enfermedades distintas llamadas cáncer tienen siete características clínicas en común.

Crecimiento de un cáncer mamario Diámetro del tumor (mm) 100

10

1

0.1

Muerte de la paciente (1012 células) El tumor es palpable (109 células) El tumor es visible en la radiografía (108 células)

1 10 20 30 40 Duplicaciones de la población de células tumorales Figura 16.6 Crecimiento y lapso de vida de un tumor humano común. Se grafica el diámetro de un cáncer mamario en una escala logarítmica. Es posible que transcurran años antes de que el tumor se haga detectable para la paciente o su sistema inmunitario.

Cáncer y sus interacciones con el sistema inmunitario

495

ñar tejido sano y activar la alarma de la inflamación. En algunos casos, la respuesta inmunitaria será capaz de controlar o incluso eliminar el cáncer, pero en otros la carga tumoral será tan grande que el sistema inmunitario resultará abrumado. A principios del siglo XX se observó que algunos pacientes con cáncer que contraían infecciones bacterianas experimentaban regresión –reducción de la masa– de sus tumores. Se supuso que la inflamación inducida por la infección había estimulado una respuesta inmunitaria contra el tumor además de hacerlo contra el patógeno. Una aplicación más reciente de este fenómeno es el tratamiento establecido del cáncer vesical superficial en el que se induce la inflamación crónica de la vejiga introduciendo la vacuna BCG por un procedimiento conocido como terapia con BCG intravesicular, en el que se introducen células viables de Mycobacterium bovis en el paciente por instilación vesical. El componente de la vacuna que le da este efecto antitumoral es el DNA bacterial no metilado que contiene G, el ligando para el receptor tipo Toll TLR9 (véase la sección 2-11). Como en las infecciones, es probable que muchas de las células potencialmente cancerosas que surgen en el cuerpo humano se detecten por inmunovigilancia y se eliminen en una fase temprana, antes de que hayan tenido cualquier efecto perturbador en la anatomía y función del cuerpo humano. Sólo una pequeña minoría de tales células son capaces de crecer, multiplicarse y originar cáncer clínico.

16-6

Se aíslan células tumorales de un tumor primario en un ratón MHCa

Diferencias en MHC clase I permiten el ataque y la eliminación de las células tumorales por linfocitos T citotóxicos

Los tumores de ratones de laboratorio crecen cuando se trasplantan a ratones de tipo MHC idéntico pero no prenden cuando se trasplantan a ratones con diferente tipo MHC (figura 16-7). En estos animales, las células tumorales son destruidas por linfocitos T CD8 alorreactivos que reconocen las moléculas MHC clase I alogénicas. De modo similar, las células tumorales humanas son destruidas con facilidad por linfocitos T CD8 alorreactivos pero también sobrevivirán si se transfieren a una persona con HLA compatible; y ello ha ocurrido en algunos receptores de trasplante. En uno de tales casos, los dos riñones de una mujer fallecida se donaron a diferentes receptores no emparentados con compatibilidad de HLA. En el transcurso de los dos años siguientes, ambos receptores habían desarrollado melanoma metastásico. Esto no fue una coincidencia. Resultó que 16 años antes del trasplante la donadora se había tratado con éxito contra un melanoma primario y se le consideró libre de células tumorales. Sin embargo, al parecer retuvo algunas células tumorales que fueron controladas por su sistema inmunitario. Cuando esas células se transfirieron en los riñones donados a los receptores inmunosuprimidos, se liberaron de la restricción inmunitaria y quedaron libras para proliferar sin control. Se piensa que algunos cánceres se propagan a través de subpoblaciones minoritarias de células madre cancerosas que se autorrenuevan y son más resistentes a las toxinas y la radiación de uso común contra el cáncer. Así, el tratamiento del melanoma pudo haber eliminado todas las células tumorales de la donadora excepto algunas células madre cancerosas, que permanecieron latentes y en bajo número hasta después del trasplante. En poblaciones de animales que tienen limitado polimorfismo de HLA, los tumores pueden transferirse de un individuo a otro y hacerse esencialmente infecciosos. En el perro, ocurre el paso del sarcoma venéreo durante la cópula. En animales silvestres, un tumor facial letal se transfiere entre demonios de Tasmania, cuando estos agresivos marsupiales pelean y se muerden mutuamente la cara (figura 16-8). Las células de todos estos tumores se caracterizan por aberraciones cromosómicas distintivas las cuales demuestran que son parte de la misma clona que surgió originalmente en un individuo. La aceptación inmunitaria de este aloinjerto maligno infeccioso ocurre porque la población de demonios de Tasmania tiene muy limitada diversidad de MHC. La letalidad de este tumor infeccioso, que se observó por primera vez apenas en 1996, ahora amenaza con extinguir a ese marsupial, lo cual ilustra de manera vívida el valor de supervivencia de un MHC altamente polimórfico.

Las células tumorales del ratón MHCa se inyectan en otro ratón MHCa

Las células tumorales del ratón MHCa se inyectan en un ratón MHCb

El tumor crece, el ratón muere

El tumor es rechazado, el animal vive

Figura 16.7 Cuando se trasplantan tumores entre ratones incompatibles en cuanto a MHC, son rechazados por la respuesta inmunitaria alorreactiva a las diferencias de MHC. Los recuadros de la izquierda muestran el trasplante de un tumor entre dos ratones del mismo tipo MHC. El tumor crece en el receptor. En los recuadros de la derecha, el tumor se trasplanta a un ratón de diferente tipo MHC y es rechazado. Experimentos de este tipo condujeron al descubrimiento del MHC, aunque la intención era descubrir antígenos específicos de tumor.

496

Capítulo 16: Cáncer y sus interacciones con el sistema inmunitario

Aunque las poblaciones y los individuos humanos son propensos a conductas igualmente agresivas, el elevado polimorfismo de su HLA clases I y II y sus genes constituye una barrera formidable que impide el crecimiento de cualesquiera células tumorales que se transfieran de una persona a otra. Las situaciones en que tal transferencia podría ocurrir son las mismas que sirven para propagar el VIH: o íntimo en el amor y la guerra, transfusión sanguínea, y compartición de jeringas y agujas en el uso de drogas.

16-7

Las mutaciones en genes celulares adquiridos durante la oncogénesis generan anticuerpos específicos de tumor

Las células que experimentan transformación maligna tienen diferencias genómicas que las distinguen de todas las demás células del cuerpo. Las células transformadas por virus oncógenos son las más distintivas desde el punto de vista genético, mientras que en el otro extremo del espectro están los tumores que surgen de una célula transformada con mutaciones puntuales en una media docena de oncogenes o genes supresores tumorales. A medida que el tumor crece, ocurren más mutaciones, que introducen heterogeneidad genética en la población de células tumorales. La selección de células variantes con crecimiento más rápido o mayor potencial metastásico hace que los genomas del tumor y el hospedador diverjan aún más. Casi todos los pacientes de cáncer producen una respuesta inmunitaria adaptativa contra su tumor. Los antígenos a los cuales reaccionan se denominan antígenos tumorales. Mediante el estudio de los linfocitos T CD8 y anticuerpos reactivos a tumores producidos por pacientes con distintos tipos de cáncer, se han definido más de 1,000 antígenos tumorales distintos. Los antígenos presentes en células tumorales pero no en células normales se denominan antígenos específicos de tumor; los antígenos que se expresan en células tumorales y que también se encuentran en determinadas células normales, a menudo en pequeña cantidad, reciben el nombre de antígenos asociados a tumor (figura 16-9). Los antígenos específicos de tumor tienen estructuras que no se encuentran en ninguna célula normal. Pueden provenir de proteínas virales, de las partes mutadas de proteínas celulares mutantes, o de secuencias de aminoácidos que abarcan sitios de recom-

Figura 16.8 El tumor facial “infeccioso” del demonio de Tasmania. Nativo de Tasmania, la menor de las dos islas principales que integran Australia, el demonio de Tasmania es un agresivo marsupial carnívoro, de aquí su nombre. El tumor que desfigura el lado derecho del rostro de este individuo es causado por una clona de células tumorales, que pasa de un demonio de Tasmania a otro cuando pelean y se muerden el rostro. Las células tumorales transferidas proliferan debido a la limitada diversidad de MHC en la población de estos animales. Así, las células tumorales son compatibles en cuanto a MHC con muchos individuos, y son reconocidas como propias por su sistema inmunitario. Fotografía cortesía de Menna Jones.

Antígenos peptídicos presentados por MHC clase I en células normales

La célula experimenta mutación y se torna cancerosa

Presentación de un péptido mutado de una proteína celular mutada

Antígeno específico de tumor

Reactivación de genes embrionarios que normalmente no se expresan en la célula diferenciada

La sobreexpresión de proteína propia normal por una célula tumoral cambia la densidad de presentación de péptidos propios, lo cual permite el reconocimiento por linfocitos T

Antígenos asociados a tumor

Figura 16.9 Fuentes de antígenos específicos de tumor y antígenos asociados a tumor.

Cáncer y sus interacciones con el sistema inmunitario

Antígenos tumorales mutados Fuente del antígeno peptídico

Enfermedad

Restricción de HLA

Antígeno peptídico

MART2

Melanoma

A1

FLEGNEVGKTY

ME1

Carcinoma pulmonar no microcítico

A2

FLDEFMEGV

p53

Carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello

A2

VVCEPPEV

KIAA0205

Tumor vesical

B44

AEPINIQTW

Fosfato de triosa isomerasa

Melanoma

DR1

GELIGILNAKVPAD

Proteína de fusión BCR-ABL

Leucemia mielógena crónica

DR4 B8 A2

ATGFKQSS KALQRPVAS GFKQSS KAL SS KALQRPV Punto de fusión

Figura 16.10 Ejemplos de antígenos tumorales que contienen mutaciones específicas de tumor. Se ilustran antígenos tumorales descubiertos durante el estudio de la respuesta de linfocitos T a diferentes tipos de cáncer: cinco son antígenos peptídicos que contienen una mutación puntual (en magenta) y tres son péptidos derivados de la proteína novedosa producida por la fusión de los genes BCR y ABL que caracteriza a la leucemia mielógena crónica. ABL es un oncogén y BCR codifica una cinasa (no el receptor del linfocito B). Se muestra la molécula HLA que presenta cada antígeno peptídico, y por tanto “restringe” la inmunorrespuesta. Datos tomados del sitio de Internet de la Cancer Immunity Peptide Database [http://www. cancerimmunity.org/peptidedatabase/ mutation.htm], que contiene más ejemplos de antígenos tumorales mutantes.

binación específica de tumor entre genes. En la figura 16-10 se presentan algunos ejemplos de esta clase de antígenos tumorales mutantes. Los péptidos que contienen las mutaciones en proteínas celulares como p53 se unen a moléculas HLA clases I y II y son presentados a linfocitos T CD8 y CD4. En 95% de los casos de leucemia mielógena crónica se encuentra un reordenamiento cromosómico que implica la fusión del gen BCR en el cromosoma 22, que codifica una cinasa, y el protooncogén ABL en el cromosoma 9. La proteína codificada por los genes fusionados es determinante de la progresión del cáncer, pero también genera antígenos peptídicos novedosos que abarcan el punto de fusión y pueden ser presentados por moléculas HLA clase I y clase II. Los antígenos tumorales también pueden provenir de patrones anormales de modificación proteínica, incluidas glucosilación y fosforilación, o traducción a partir de mRNA con empalme inusual. Otra manera en que pueden producirse antígenos peptídicos “ajenos” a partir de proteínas propias es por empalme de péptidos. Varios antígenos peptídicos reconocidos por linfocitos T específicos de tumor no corresponden a una secuencia lineal continua de aminoácidos en la proteína a partir de la cual proviene el péptido. Una clona de linfocitos T CD8 obtenida a partir de un paciente de melanoma reconoce un nonapéptido derivado de una glucoproteína de melanocito que es presentado por HLA-A32. Este péptido corresponde a los residuos 40 a 42 y 47 a 52 de la glucoproteína de melanocito. En el transcurso de la degradación de la glucoproteína por el proteasoma, la escisión después de los residuos 42 y 46 elimina los residuos 43 a 46, lo que es seguido por la formación de un enlace peptídico entre los residuos 42 y 47. Este péptido no corresponde a una secuencia en la proteína nativa (figura 16-11). En otros antígenos específicos de tumor, los péptidos se unen en un orden que difiere del que tienen en la proteína que proporciona el epítopo.

Dos péptidos no contiguos dentro de la glucoproteína melanocítica gp100 se cortan y empalman en el proteasoma N

42 40

47 52

gp100

Péptido empalmado 40 42 47

C Proteasoma

52 +

43 46

Célula de melanoma El péptido de gp100 empalmado es presentado por HLA-A32 y reconocido como no propio por los linfocitos T CD8 del paciente Célula de melanoma

Figura 16.11 Algunos antígenos tumorales se producen por corte y empalme de péptidos procedentes de proteínas propias. El proteasoma escinde la glucoproteína melanocítica gp100 después de los residuos 39, 42, 46 y 52. Luego empalma los péptidos correspondientes a los residuos 40 a 42 y los residuos 47 a 52 para producir un nonapéptido que no representa una secuencia contigua en la proteína nativa. Este péptido se une a HLA-A*3201 y es presentado a linfocitos T CD8. Al empalmar los péptidos, la actividad de proteasa del proteasoma actúa “al revés” para formar, más que romper, un enlace peptídico. Se han descrito varios antígenos tumorales de este tipo, y su formación puede implicar el empalme de péptidos que están muy separados en la proteína de lo que ilustra el ejemplo.

497

Linfocito T CD8 específico de gp100

498

Capítulo 16: Cáncer y sus interacciones con el sistema inmunitario

Figura 16.12 Los genes que codifican antígenos de cáncer y testículo se concentran en el cromosoma X. Se han definido 38 tipos distintos de antígeno de cáncer y testículo y numerado en una serie CT análoga a la serie CD de antígenos de diferenciación. Se ilustran los 10 primeros, que son los mejor caracterizados, junto con el número de genes que los codifican y la localización cromosómica de los genes. os genes que codifican 17 de los 38 antígenos CT están en el cromosoma X; los otros se distribuyen en 11 autosomas, ninguno de los cuales tiene genes para más de tres antígenos CT. Ésta y otra información puede encontrarse en el sitio de Internet de la Cancer Immunity CT Gene Database [http://www.cancerimmunity.org/ CTdatabase].

16-8

Los antígenos de cáncer y testículo son un tipo notable de antígeno asociado a tumor

Los antígenos de cáncer y testículo provienen de proteínas celulares normales a las cuales el sistema inmunitario no es tolerante y que se hacen inmunógenas cuando el tumor las expresa. Puede tratarse de proteínas que normalmente se producen en sitios con privilegio inmunitario o de proteínas que normalmente no se producen en una cantidad suficiente para que interactúen con linfocitos T. Muchos antígenos asociados a tumor corresponden a proteínas humanas que en condiciones normales sólo son expresadas por espermatozoides inmaduros en el testículo o por el trofoblasto (las células del embrión muy incipiente que contribuyen a la placenta) y a las cuales el sistema inmunitario no es tolerante porque ningún tipo celular expresa HLA-A, HLA-B o HLA clase II. Los genes que codifican estos antígenos tumorales no se expresan en ninguna célula somática sino que se activan en células cancerosas. Este subgrupo de antígenos asociados a tumor está formado por los antígenos de cáncer y testículo o antígenos CT. Unos 90 genes distintos, incluidas varias familias génicas, codifican antígenos CT, y alrededor de la mitad de ellos están en el cromosoma X (figura 16-12). Este sesgo, que es improbable que sea fortuito, indica que genes cuyas funciones normalmente se restringen a reproducción y desarrollo fetal pueden ser secuestrados por células somáticas para producir cánceres. Durante el embarazo la energía y los recursos de la madre se dedican cada vez más a promover el crecimiento y el desarrollo del feto. De modo similar, a medida que un cáncer crece y se diferencia también consume una parte cada vez mayor de la energía y la nutrición del cuerpo; pero a diferencia de lo que ocurre en el embarazo el punto final no es el nacimiento sino la muerte.

16-9

Los tumores exitosos evaden la inmunorrespuesta y la manipulan

Cuando se produce una respuesta inmunitaria contra un tumor, ejerce una selección en la población de células tumorales. Células variantes con baja expresión de antígenos tumorales o epítopos mutantes que ya no son reconocidos por linfocitos T efectores o anticuerpos pueden ser capaces de evadir la respuesta inmunitaria. Cuando más tiempo crezca un tumor, más expanda su población y más sitios y ambientes diferentes colonice dentro del cuerpo humano, tanto más variación genética adquiere y menos probable resulta que la respuesta inmunitaria pueda demorar o terminar la enfermedad. Así, el sistema inmunitario tiene su mejor oportunidad de eliminar un cáncer en las etapas iniciales, cuando la población de células cancerosas es pequeña y aún debe adaptarse a la respuesta inmunitaria. Cuando las células epiteliales se transforman incrementan la cantidad de proteínas MIC en su superficie. Las proteínas MIC son ligandos para el receptor NKG2D activador, que se expresa en células NK, linfocitos T γ:δ, y linfocitos T CD8 citotóxicos (véase la sección 10-22). La expresión de MIC por las células tumorales nacientes permite a estos tres tipos de linfocitos atacar y destruir las células tumorales, y si ello se realiza de modo eficiente el tumor es llevado a su extinción. Si sólo se destruye una fracción de las células tumorales, entonces el resto tienen la oportunidad de proliferar y adquirir mutaciones y cambios en la expresión génica que les permi-

Antígenos de cáncer y testículo Antígeno

Nombre alterno

Número Cromosoma de genes

CT1

MAGEA

X

11

CT2

BAGE

13

5

CT3

MAGEB

X

4

CT4

GAGE1

X

8

CT5

SSX

X

4

CT6

NY-ESO-1 LAGE

X

2

CT7

MAGEC

X

2

CT8

SYPC1

1

1

CT9

BRDT

1

1

CT10

MAGEC2

X

1

Cáncer y sus interacciones con el sistema inmunitario

Las células tumorales tienen mayor expresión de MIC

El receptor NKG2D en las células NK y los linfocitos T γ:δδ se une a MIC: las células tumorales son destruidas

Figura 16.13 Los tumores epiteliales del ser humano pueden inhibir la respuesta de linfocitos que expresan NKG2D. La transformación maligna de células epiteliales induce la expresión de proteínas MIC. Éstas son reconocidas por los receptores NKG2D de células NK, linfocitos T γ:δ y linfocitos T CD8, lo cual permite a estas células destruir las células tumorales. Las células tumorales variantes pueden evadir este

Una célula tumoral variante escinde MIC de su superficie celular. El MIC soluble se une entonces a NKG2D en los linfocitos

499

La célula tumoral variante no es destruida y sobrevive para proliferar y causar cáncer

respuesta al producir una proteasa que escinde MIC de la superficie celular. Ello tiene dos efectos ventajosos para el tumor. Primero, el tumor variante ahora carece del ligando para NKG2D; en segundo lugar, la unión de MIC soluble a NKG2D en la superficie del linfocito causa la endocitosis y degradación del complejo receptor:MIC.

tan evadir la respuesta inmunitaria. Algunos tumores epiteliales exitosos producen proteasas que escinden MIC de sus propias superficies celulares, produciendo una forma soluble que se une al receptor NKG2D de los linfocitos infiltrantes. La unión de MIC a NKG2D induce endocitosis mediada por receptor que remueve NKG2D de la superficie y acelera su degradación. Al eliminar MIC de sus propias superficies y NKG2D de las superficie de los linfocitos, las células tumorales evaden el ataque por células NK, linfocitos T γ:δ y linfocitos T CD8 (figura 16-13). Los linfocitos T CD8 citotóxicos son las mejores células efectoras para destruir células tumorales. Una manera en que las células tumorales escapan a los linfocitos T citotóxicos es dejando de expresar la molécula HLA clase I autóloga que presenta el antígeno tumoral al linfocito T. Entre un tercio y la mitad de todos los tumores del ser humano tienen expresión defectuosa de uno o más de sus alotipos HLA clase I (figura 16-14). Lo que esto indica es que muchos pacientes han producido una respuesta de linfocitos T CD8 contra su cáncer pero que células variantes desprovistas de alotipos HLA clase I específicos han escapado a esa respuesta inmunitaria y se han expandido para mantener vivo el cáncer. En algunas circunstancias, la pérdida de expresión de HLA clase I hace a un tumor susceptible al ataque por células NK. La destrucción de células de leucemia mielógena aguda por células NK alorreactivas en un trasplante de médula ósea haploidéntico en HLA (véase la sección 15-24) ocurre porque las células tumorales del receptor carecen de un alotipo HLA clase I que las células NK derivadas del donador perciben como propias. Éste es un ejemplo de ataque de células NK contra una célula que “pierde su identidad” (véase la sección 10-26). Además de evadir la respuesta inmunitaria, los tumores pueden manipularla en su favor. En ausencia de inflamación, los antígenos de células tumorales pueden ser procesados y presentados a linfocitos T por células dendríticas que carecen de coestimuladores B7. Como resultado, los linfocitos T específicos de tumor se tornarán anérgicos (véase la sección 7-12). Algunos tumores secretan citocinas como TGF-β, que crean en ellos un ambiente inmunosupresor el cual puede ser reforzado por la convocación de células reguladoras (figura 16-15).

Figura 16.14 Pérdida de la expresión de HLA clase I en un cáncer de próstata. Corte de un cáncer prostático humano, teñido con un anticuerpo monoclonal específico para moléculas HLA clase I. El anticuerpo se conjuga con peroxidasa de rábano picante, lo que produce una tinción parda siempre que el anticuerpo se une. No se observan tinción ni moléculas HLA clase I en la masa tumoral; se restringen a linfocitos que infiltran el tumor y las células del estroma. Micrografía cortesía de G. Stamp.

500

Capítulo 16: Cáncer y sus interacciones con el sistema inmunitario

Figura 16.15 Manipulación de la respuesta inmunitaria por un tumor. Los tumores pueden protegerse de la inmunorrespuesta secretando citocinas inmunomoduladoras, como TGF-β, que suprimen la respuesta inflamatoria y convocan linfocitos T reguladores (Treg) hacia el tejido tumoral. El efecto combinado de TGF-β y la IL-10 producida por los linfocitos T reguladores es el de suprimir las acciones de los linfocitos T CD8 y los linfocitos Th1 colaboradores CD4 que son específicos para antígenos tumorales.

Supresión inducida por el tumor de la respuesta inmunitaria

TH1 CTL TGF-β

16-10 Al prevenir la infección, la vacunación protege contra cánceres causados por virus Varios tipos de cánceres son causados por infección viral crónica. En principio, los cánceres causados por virus oncógenos deben ser más fáciles de prevenir que los causados por otros agentes. Los virus proporcionan epítopos a los cuales el sistema inmunitario puede responder, y la vacunación puede conferir inmunidad protectora que prevendrá la infección. El cáncer de cuello uterino (cervicouterino) en la mujer y las verrugas genitales en ambos sexos guardan estrecha relación con infecciones por el virus del papiloma humano (VPH), y son las enfermedades de transmisión sexual más comunes. Alrededor de 50% de los individuos sexualmente activos experimentan infección por el VPH, y se estima que en 2008 murieron 4,000 mujeres por cáncer cervicouterino en Estados Unidos. De los más de 100 tipos distintos de virus del papiloma, 40 infectan los genitales, y los tipos HPV16 y HPV18 causan 72% de los casos de cáncer cervicouterino. La infección se localiza en el epitelio externo y la superficie mucosa. En las células infectadas, las proteínas virales se unen a los supresores tumorales humanos p53 y proteína de retinoblastoma (Rb), lo cual induce a las células epiteliales a dividirse de manera anormal e incrementa la probabilidad de transformación maligna. En ensayos recién concluidos se demostró que la inmunización con vacunas que contienen las proteínas de la cápside LI de HPV16, HPV18 y otros virus del papiloma induce una respuesta de anticuerpos que impide por completo la infección por el VPH y las lesiones precancerosas en el cuello uterino. Para que la vacuna sea eficaz, las niñas deben recibirla antes de que inicien su actividad sexual. En la actualidad se recomiendan tres inmunizaciones en un periodo de seis meses en mujeres de 11 a 26 años de edad. El efecto real de la vacunación en la incidencia de cáncer sólo se conocerá cuando se realice el seguimiento de cohortes de mujeres vacunadas y no vacunadas. La infección crónica por el virus de la hepatitis B (VHB) se vincula con carcinoma hepatocelular, un tipo de cáncer hepático. Un programa de vacunación universal de neonatos contra el VHB comenzó el Taiwán en 1986, y en la actualidad se observa que ha reducido en dos tercios la incidencia de carcinoma hepatocelular.

16-11 La vacunación con antígenos tumorales puede causar la recurrencia de cáncer Sabiendo que el sistema inmunitario tiene el potencial de producir una respuesta que destruye células tumorales pero difícilmente es inducido a producirla, los inmunólogos que estudian los tumores están explorando maneras de estimular e incrementar respuestas inmunitarias a cánceres en seres humanos. Esperan crear vacunas anticancerosas que puedan emplearse de manera terapéutica y profiláctica. Varios estudios y ensayos clínicos se han concentrado en pacientes con melanoma maligno, una enfermedad agresiva para la cual no existe un tratamiento confiable. Los primeros antígenos CT se descubrieron como blancos para linfocitos T citotóxicos obtenidos a partir de pacientes con melanoma y se denominaron MAGEA1 y MAGEA3 (melanoma antigen encoding, que codifican antígeno de melanoma). En la figura 16-16 se muestran los efectos de la vacunación con un epítopo del antígeno CT1 MAGEA3, el cual es presentado a linfocitos T CD8 por HLA-A1. Antes de la vacunación, el paciente se había sometido a cirugía para extirpar un melanoma cutáneo, y dos meses más tarde se produjeron metástasis que expresaban en antígeno MAGEA3. En un periodo de dos años el paciente se vacunó 11 veces con un virus recombinante que codificaba el epítopo o con un péptido sintético de la misma secuencia. Como resultado de la vacunación, la frecuencia de linfocitos T CD8 cito-

TGF-β + Treg

TGF-β, IL-10

Porcentaje de linfocitos T CD8 sanguíneos específicos para péptido inmunizante

Cáncer y sus interacciones con el sistema inmunitario

Progresión

1

Sin indicios de cáncer

Regresión

4

7

11

14

Tiempo (meses)

tóxicos específicos de MAGEA3 aumento en un factor de 30, lo cual concuerda con una regresión constante del tumor hasta una remisión completa que duró más de dos años (véase la figura 16-16). Por razones que no se comprenden, sólo se observó regresión tumoral en 20% de los pacientes vacunados, y remisión sólo en 10%. Varios otros ensayos clínicos en marcha se concentran en la vacunación con el antígeno CT6 NY-ESO-1, que se expresa bien en diversos tipos de cáncer y estimula intensas respuestas de linfocitos T y B.

16-12 La coestimulación creciente puede reforzar la respuesta de linfocitos T a células tumorales Aunque la mayoría de los pacientes con cáncer producen una respuesta inmunitaria adaptativa contra las células tumorales, esa respuesta suele ser demasiado débil para controlar o eliminar el tumor. Un método para mejorar la respuesta antitumoral consiste en incrementar la fuerza y persistencia de la coestimulación de linfocitos T tratando a los pacientes con un anticuerpo monoclonal antiCTLA4 completamente humano. Dado que CTLA4 es un regulador inhibidor de la coestimulación que compite con CD28 por la unión a ligandos B7 (véase la sección 8-5), el efecto general de antiCTLA4 es elevar las respuestas de linfocitos T. Durante las respuestas inmunitarias crónicas del tipo que se desarrolla contra células tumorales, la expresión de CTLA4 por linfocitos T aumenta y reduce la eficacia de la respuesta inmunitaria. Los primeros ensayos clínicos sobre el efecto de antiCTLA4 en pacientes con melanoma y carcinoma renal mostraron alguna regresión tumoral pero también síntomas de autoinmunidad.

16-13 Las proteínas de choque térmico podrían ser coadyuvantes naturales de la inmunidad antitumoral La estrategia para la vacunación contra el cáncer descrita en secciones previas consiste en concentrarse en unos pocos antígenos bien caracterizados que son compartidos por muchos tumores, como los antígenos CT, y no en antígenos que son específicos para un tumor en particular. Una desventaja de este enfoque es que los tumores pueden escapar más fácilmente a la respuesta inmunitaria producida por tales vacunas, como se ha observado en pacientes en quienes la regresión inducida por la vacuna fue temporal. Una estrategia distinta para el diseño de vacunas busca abarcar una gama más amplia de antígenos tumorales, incluidos aquellos que no se han definido. Emplea un grupo de proteínas celulares ubicuas llamadas proteínas de choque térmico.

501

Figura 16.16 Resultados de vacunar con un antígeno tumoral a un paciente con cáncer. Un paciente con melanoma metastásico se vacunó con un péptido antigénico procedente de la proteína MAGEA3 el cual es presentado por el alotipo HLA-A1 del paciente. En las cuatro primeras inmunizaciones se utilizó una vacuna viral recombinante (puntas de flecha blancas); las siete inmunizaciones siguientes se realizaron con péptidos sintéticos. La línea roja indica el porcentaje de linfocitos T CD8 totales en la sangre periférica que son específicos para el péptido. El estatus de crecimiento del cáncer se indica en el rectángulo azul encima de la gráfica. Datos cortesía de Pierre Coulie.

502

Capítulo 16: Cáncer y sus interacciones con el sistema inmunitario

Complejos de antígenos tumorales y proteínas de choque térmico son captados por células dendríticas y presentados a linfocitos T Célula tumoral en el proceso de morir

CD4

Endocitosis o fusión de membranas

CD8

Célula dendrítica

Las proteínas de choque térmico son carabinas intracelulares que organizan el plegamiento, ensamblaje y degradación de proteínas celulares. Se descubrieron como proteínas producidas en células en respuesta al estrés de la alta temperatura, de aquí el nombre “choque térmico”. Las proteínas de choque térmico se unen a péptidos y partes desorganizadas de proteínas de modo similar a como lo hacen las moléculas MHC, pero se unen de manera menos específica (más “promiscua”). Algunas proteínas de choque térmico, por ejemplo calnexina y calreticulina, son conocidas por su contribución al procesamiento y la presentación de antígeno (véase la sección 5-11), pero existen muchas otras. En modelos animales de vacunación contra el cáncer se ha demostrado que la inmunización con proteínas de choque térmico extraídas de células cancerosas produce una intensa respuesta antitumoral. Las proteínas de choque térmico se unen a una potente carga de antígenos tumorales proteínicos y peptídicos y la transportan específicamente hacia células dendríticas para su presentación a linfocitos T (figura 16-17). Cuando son captadas por células dendríticas, las proteínas de choque térmico pueden llevar antígenos tumorales directamente a la maquinaria de procesamiento de antígeno de la célula dendrítica. También pueden activar células dendríticas a través de receptores de señalización. Debido a estas funciones, las proteínas de choque térmico se han descrito como coadyuvantes naturales o internos del sistema inmunitario humano. El que alguna fracción de los cánceres escapen al sistema inmunitario se debe en gran medida a la incapacidad de iniciar la respuesta lo suficientemente temprano y hacerlo con suficiente fuerza. La manipulación de células dendríticas y proteínas de choque térmico podría ayudar a vencer estas limitaciones. La idea básica es aislar células dendríticas de la sangre de un paciente y cargarlas con proteínas de choque térmico aisladas del tumor del paciente o con antígenos tumorales definidos. Así cargadas, las células dendríticas se reintroducirán en la circulación del paciente, donde se dirigirán a los tejidos linfáticos secundarios e iniciarán una respuesta inmunitaria específica de tumor.

16-14 Pueden usarse anticuerpos monoclonales contra antígenos tumorales de superficie celular para diagnóstico e inmunoterapia Tanto en el análisis como en la terapia de tumores se emplean anticuerpos monoclonales específicos para antígenos tumorales. Es posible determinar el sitio de las células tumorales en el cuerpo dando a los pacientes anticuerpo monoclonal puri-

Figura 16.17 Los antígenos tumorales llevados por proteínas de choque térmico pueden ser captados por células dendríticas y presentados a linfocitos T. Los complejos de proteína de choque térmico 70 (en verde) y péptidos derivados de antígenos tumorales (círculos rojos y púrpuras) son captados por células dendríticas, ya sea como complejos solubles o asociados a vesículas membranosas. Los péptidos unidos se transfieren a vías endosómicas y lisosómicas para procesamiento de antígeno. Los péptidos son presentados por proteínas MHC clase II a linfocitos T CD4 o experimentan presentación cruzada por proteínas MHC clase I a linfocitos T CD8.

503

Cáncer y sus interacciones con el sistema inmunitario

Figura 16.18 Detección de cáncer de colon mediante anticuerpo radiomarcado contra antígeno carcinoembrionario. Proyección anterior de la pelvis que revela captación de anticuerpo antiantígeno carcinoembrionario (CEA) en un tumor pélvico. A un paciente con posible recurrencia de cáncer de colon se le inyectó un anticuerpo monoclonal marcado con indio 111 (radiactivo) contra CEA. El tumor se observa como dos puntos de color rojo oscuro en la región pélvica. Los vasos sanguíneos están tenuemente delineados por anticuerpo circulante que no se unió al tumor y pudo haberse unido a CEA soluble liberado del tumor, y que por tanto circula en la sangre. R, lado derecho; L, lado izquierdo. Imagen cortesía de A.M. Peters.

R

ficado específico para un antígeno tumoral previo enlace covalente a un isótopo radiactivo, por ejemplo yodo 131. La unión de los anticuerpos a células tumorales concentra la radiactividad en sitios del cuerpo que contienen tumores (figura 16-18). De este modo es posible determinar el tamaño y la localización de un tumor primario, al igual que la magnitud de sus metástasis. Tal información puede ayudar a determinar el tipo de terapia requerida. cada vez se usan más los anticuerpos monoclonales humanizados como tratamientos para el cáncer. Cinco de los seis anticuerpos mostrados en la figura 16-19 son específicos para moléculas de superficie celular que se dirigen a las células tumorales para destruirlas ya sea por citotoxicidad celular dependiente de anticuerpo (ADCC) o por opsonización y fagocitosis. Un anticuerpo específico para factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF) tiene un efecto distinto: neutraliza esta citocina e impide la angiogénesis necesaria para que el tumor crezca. Un segundo uso de los anticuerpos monoclonales en la terapia del cáncer no se basa en las funciones efectoras naturales de los anticuerpos. Más bien, los anticuerpos se usan para llevar un agente tóxico el cual destruye las células a las que el anticuerpo se une. Tres de tales anticuerpos se han aprobado para uso clínico (figura 16-20). El anticuerpo gemtuzumab es específico para CD33, un marcador de células mieloides inmaduras, y se emplea como tratamiento para la leucemia mielógena aguda cuando se conjuga con ozogamicina, un fármaco citotóxico. Al unirse a CD33 en la superficie de las células de leucemia, el conjugado se endocita. En los lisosomas el fármaco se escinde del anticuerpo y se activa mediante reducción mediada por glutatión. El fármaco activado produce roturas de la doble cadena del DNA celular e induce apoptosis (figura 16-21). Los conjugados de una toxina biológica y un anticuerpo se denominan inmunotoxinas. La ventaja de las inmunotoxinas sobre la quimioterapia ordinaria es que el poder destructor de la toxina se dirige de manera más específica a las células tumorales y se aleja de los tejidos normales en proliferación.

L

Hígado (normal) Intestino (normal)

R

Aorta (normal) Intestino (normal)

L Arteria ilíaca

Tumor Cresta ilíaca (médula ósea)

Anticuerpos monoclonales utilizados en el tratamiento del cáncer Anticuerpo

Antígeno

Función del antígeno

Cánceres tratados

Año de aprobación

Rituximab

CD20

Receptor de señalización del linfocito B

Linfoma no Hodgkin

1997

Trastuzumab

HER2/proteína neu

Receptor de factor de crecimiento

Cáncer mamario

1998

Alemtuzumab

CD52

Antígeno de diferenciación

Receptor de factor de crecimiento epidérmico (EGFR)

Receptor de factor de crecimiento

Cetruximab Panitumumab

EGFR

Bevacizumab

Factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF)

Receptor de factor de crecimiento Factor de crecimiento promotor de la angiogénesis

Leucemia linfocítica crónica Cáncer colorrectal

2001 2004

Cáncer de cabeza y cuello

2006

Cáncer colorrectal

2004

Cáncer colorrectal

2004

Cáncer pulmonar no microcítico

2006

Figura 16.19 Anticuerpos monoclonales humanizados que se emplean en el tratamiento de pacientes con cáncer. Se muestran algunos anticuerpos que funcionan exclusivamente como tales, no como sistemas de suministro para quimioterapia o radioterapia. El año de aprobación se refiere a su aprobación para uso médico en Estados Unidos por la Food and Drug istration.

504

Capítulo 16: Cáncer y sus interacciones con el sistema inmunitario

Anticuerpos monoclonales conjugados que se emplean en el tratamiento del cáncer Antígeno

Enfermedad

Conjugado de molécula pequeña

Año de aprobación

Gemtuzumab

CD33

Leucemia mielógena aguda

Conjugado con ozogamicina, un derivado de antibiótico cototóxico

2000

Ibritumomab

CD20

Linfoma no Hodgkin

Tositumomab

CD20

Linfoma no Hodgkin

Anticuerpo

Conjugado a través del agente quelante tiuexetano a indio 111 para visualización y a itrio 90 para tratamiento Conjugado a yodo 131

Figura 16.20 Anticuerpos monoclonales conjugados que se emplean en el tratamiento de pacientes con cáncer.

2002

2003

Ibritumomab y tositumomab son ambos anticuerpos antiCD20 que se conjugan con isótopos radiactivos y se emplean para tratar el linfoma no Hodgkin. El ibritumomab conjugado con indio 111 se utiliza primero para visualizar el tumor al detectar la radiación γ del indio 111; a ello sigue el conjugado de itrio 90, que destruye las células tumorales con su radiación β. El tositumomab se conjuga directamente con yodo 131. La ventaja de estos conjugados de anticuerpo radiactivos sobre la radioterapia ordinaria es su mayor precisión. La radiación no tiene que pasar por otros tejidos (y dañarlos) para llegar al tumor, sino que se genera directamente en la superficie de las células tumorales (figura 16-22).

Resumen del capítulo 16 El cáncer, una enfermedad que puede afectar cualquier tejido del cuerpo, resulta de la proliferación descontrolada de células humanas. Cada caso de cáncer deriva de una sola célula que ha experimentado transformación maligna, un proceso que requiere de mutaciones en varios genes importantes para la supervivencia y la división celulares. Las células cancerosas se disocian de los mecanismos que mantienen la integridad tisular, y compiten cada vez más con las células normales por alimento y espacio dentro del cuerpo humano. Con el tiempo, el efecto de la competencia se manifiesta como enfermedad y finalmente la muerte. Cada cáncer es único, y muere con la persona en que se originó. Las principales defensas contra el cáncer son intrínsecas a cada célula del cuerpo. Se trata de los procesos celulares normales que vigilan la integridad del DNA y controlan su duplicación y la división celular; estos procesos destruyen las células que crecen de manera anormal, y aseguran que sean necesarias múltiples mutaciones para que ocurra la transformación maligna. Factores ambientales como agentes químicos, radiación y virus que mutan, reordenan y cambian la expresión de los genes humanos incrementan la probabilidad de cáncer. La segunda línea de defensa contra el cáncer es el sistema inmunitario, que puede detectar los antígenos tumorales debido a las anormalidades en las células transformadas por medio del mismo conjunto de mecanismos que se emplean para reaccionar a las células infectadas por virus. El sistema inmunitario vigila el cuerpo en busca de cáncer incipiente, y probablemente elimina la mayoría de las células transformadas que escapan a las defensas intrínsecas en una fase temprana. Los cánceres exitosos que con el tiempo se manifiestan como enfermedad y son diag-

Figura 16.21 Los anticuerpos pueden dirigir toxinas hacia la superficie de la célula tumoral. En este ejemplo, el anticuerpo antiCD33 gemtuzumab se acopla a la toxina inactiva ozogamicina. Este conjugado se emplea para tratar la leucemia mielógena aguda. La toxina se activa después de que el conjugado se une a la superficie de la célula tumoral y se interioriza en los lisosomas. La toxina se escinde del anticuerpo y pasa al núcleo celular, donde daña el DNA.

AntiCD33 (gemtuzumab) conjugado a toxina (ozogamicina)

Los conjugados anticuerpo-toxina se unen a CD33 en la célula de leucemia mieloide aguda y se interiorizan. La toxina se escinde del anticuerpo, se activa y pasa al núcleo

DNA

La toxina induce roturas de la doble cadena del DNA nuclear

La célula de leucemia mieloide aguda muere por apoptosis

Preguntas

Figura 16.22 Los anticuerpos pueden llevar isótopos radiactivos a la superficie de la célula tumoral. Se emplean conjugados de anticuerpo antiCD20 con isótopos radioactivos para radiar y destruir linfomas no Hodgkin de linfocitos B.

nosticados por los oncólogos son aquellos que han superado la respuesta inmunitaria. Después de la transformación, la población creciente de células cancerosas continúa acumulando nuevas mutaciones, que pueden dar por resultado nuevas variantes de células tumorales que evaden o suprimen la inmunorrespuesta. Aunque es posible detectar anticuerpos y linfocitos T CD8 citotóxicos específicos de tumor en pacientes con cáncer, estas respuestas inmunitarias no pueden controlar o eliminar la enfermedad. Aunque la inmunoterapia contra el cáncer es aún un campo incipiente y experimental, resultan promisorios varios enfoques. Los anticuerpos monoclonales específicos para antígenos de superficie de células tumorales, o para los factores de crecimiento de que éstas dependen, causan la destrucción selectiva de algunos cánceres. Para favorecer la respuesta inmunitaria autóloga al cáncer, los pacientes se inmunizan con péptidos o proteínas correspondientes a sus propios antígenos tumorales. Otras terapias experimentales, como la istración de CTLA4, se concentran en la liberación de las restricciones naturales sobre la respuesta inmunitaria y la creación de un ambiente más inflamatorio en el cual tanto la respuesta innata como la adaptativa sean más intensas. Durante los últimos 50 años, la aplicación y el éxito del trasplante de órganos han aumentado gracias a la combinación de muchos enfoques y métodos distintos, cada uno con sus propias ventajas y limitaciones. En los próximos 50 años una estrategia similar deberá llevar a la aplicación más amplia de la inmunoterapia en el tratamiento del cáncer.

505

Anticuerpo antiCD20 conjugado con radionúclido

El anticuerpo radioactivo se une a los linfocitos B malignos y los radia

La radiación daña el DNA de las células y destruye éstas

Preguntas 16-1 A. ¿Qué son los antígenos específicos de tumor? B. ¿Cómo se originan? C. Dé dos ejemplos, e indique en cada caso el tipo de tumor del que provienen. 16-2 A. ¿Qué son los antígenos asociados a tumor? B. ¿Cómo se originan? C. Dé dos ejemplos, e indique en cada caso el tipo de tumor del que provienen. 16-3 Indique en cada caso si el enunciado es verdadero (V) o falso (F). a. Una mutación en una sola copia de un gen supresor tumoral puede causar transformación maligna. b. Una neoplasia se caracteriza por división celular anormal, que puede causar disfunción de un órgano. c. Los tumores malignos a menudo son encapsulados y de tamaño limitado. d. La mayoría de los cánceres se desarrollan en tejidos que experimentan activamente la división celular. e. Los cánceres de células del sistema inmunitario que forman tumores sólidos se conocen como sarcomas. f. Es probable que los individuos con síndrome de Li-Fraumeni que se han tratado exitosamente contra el cáncer desarrollen otro tumor primario en facha posterior.

16-4 Identifique dos estrategias in vitro por medio de las cuales puede reforzarse una respuesta inmunitaria antitumoral en pacientes con cáncer sin usar células tumorales modificadas. 16-5 ¿De qué manera utilizan los inmunólogos anticuerpos monoclonales (MoAb) murinos para el diagnóstico y la inmunoterapia del cáncer? 16-6 A. ¿Cuáles son las dos clases principales de genes que, si no se expresan correctamente, pueden ocasionar transformación maligna? B. ¿Cuáles son los productos génicos de cada clase? 16-7 Explique por qué la incidencia de cáncer es mayor en ancianos que en jóvenes. 16-8 A. ¿Qué es el síndrome de Li-Fraumeni? B. ¿Cuál es la causa subyacente? 16-9 ¿Cuáles son las siete características críticas de las células cancerosas que contribuyen a establecer la enfermedad? 16-10 Explique (A) en qué se parecen y (B) en qué difieren los mecanismos inmunitarios para la detección de células cancerosas respecto de los empleados para detectar células infectadas por virus.

506

Capítulo 16: Cáncer y sus interacciones con el sistema inmunitario

16-11 Dé ejemplos de casos en que las células tumorales transferidas de un donador a un receptor (A) se rechazan y no causan cáncer, o (B) no se rechazan y causan cáncer. 16-12 Cuando en el sistema inmunitario ocurre ______, se realiza una búsqueda de células cancerosas. a. transformación maligna b. apoptosis c. antineoplasia d. inmunovigilancia e. inmunosupresión 16-13 A. ¿Cómo es posible que un antígeno específico de tumor esté formado por una secuencia única de aminoácidos no codificada en el genoma de la célula tumoral? B. Dé un ejemplo específico. 16-14 Los tumores epiteliales expresan proteínas MIC en sus superficies celulares. A. ¿Por qué esto hace a las células tumorales susceptibles al ataque por células NK, linfocitos T γ:δ y linfocitos T CD8 citotóxicos? B. ¿De qué manera las células tumorales evaden ese ataque? 16-15 Describa cuatro posibles maneras en que las respuestas de linfocitos T a las células tumorales podrían ser reforzadas in vivo y causar la regresión del tumor.

16-16 Explique dos maneras en que pueden usarse anticuerpos monoclonales en la terapia tumoral para dirigir una molécula específica directamente al tumor, y dé un ejemplo de cada caso. 16-17 A los 63 años de edad, Laura B. fue tratada con éxito mediante quimioterapia y radiación contra el cáncer del epitelio de la vejiga urinaria. Sin embargo, en una cita de seguimiento con su oncólogo, las pruebas revelaron que el cáncer había vuelto. Su médico optó por intentar una estrategia distinta encaminada a inducir in situ un estado de inflamación crónica para estimular una respuesta inmunitaria antitumoral. ¿Cuál de los siguientes es el curso de acción más probable? a. vacunación intramuscular con la vacuna BCG b. vacunación intradérmica con antígenos tumorales derivados de las células tumorales del paciente obtenidas por biopsia vesical c. infusión intravenosa de un anticuerpo monoclonal específico para IL-10, una citocina intravenosa d. infusión intravenosa de las células tumorales del paciente transfectadas ex vivo con un gen que codifica IL-13, una citocina antiinflamatoria e. terapia coadyuvante intravesical con vacuna BCG vía instilación vesical

R:1

Respuestas

una flora de microorganismos comensales no patógenos coloniza muchas superficies epiteliales y constituye una barrera adicional contra la infección. Estos microorganismos compiten con los patógenos por espacio y nutrimentos, y a veces producen proteínas antibacterianas que inhiben aún más la fijación al epitelio. Por ejemplo, en el intestino grueso Escherichia coli produce colicinas, que impiden la colonización por otras bacterias.

Capítulo 1 1-1 Las cuatro clases de patógenos son bacterias, virus, hongos y parásitos (protozoarios y gusanos). En la figura 1-4 se presentan ejemplos de estos patógenos. 1-2 1-3 A.

B.

d Piel; epitelio mucoso del tubo digestivo; epitelio mucoso de las vías respiratorias; epitelio mucoso de las vías urogenitales. (i) Barreras mecánicas (físicas): las uniones estrechas entre las células epiteliales impiden la penetración de patógenos entre las células hacia los tejidos subyacentes. Además, existe un flujo de aire y líquido sobre las superficies epiteliales, que oxigena y baña la superficie, con lo que impide la proliferación de bacterias anaerobias y la adhesión transitoria. En superficies de epitelio ciliado, como las que se encuentran en las vías respiratorias, la formación de una capa de moco que se mantiene en movimiento continuo por el batir de los cilios inhibe la colonización e invasión por microorganismos. (ii) Barreras químicas: el epitelio produce una variedad de sustancias químicas que interfieren en la adhesión de microorganismos al epitelio y en su multiplicación. La piel produce ácidos grasos en glándulas sebáceas, lo cual ayuda a crear un ambiente ácido que inhibe la proliferación de muchas bacterias. La lisozima, una enzima que inhibe la formación de la pared celular en bacterias, se secreta en lágrimas, saliva y sudor. El estómago produce ácido clorhídrico concentrado, altamente corrosivo; cuando ese ácido se combina con la enzima pepsina estomacal (una proteasa ácida), crea uno de los ambientes más inhóspitos para la proliferación microbiana en el cuerpo humano. Las defensinas son péptidos antimicrobianos secretados por todos los epitelios protectores. (iii) Barreras microbiológicas:

1-4

b

1-5 Los antibióticos atacan las barreras microbiológicas de los epitelios intestinales. La flora normal sensible a los antibióticos es destruida, y los intestinos pueden entonces ser recolonizados y sobrepoblados por microorganismos que en circunstancias normales están presentes en cantidades muy pequeñas y por tanto no causan problemas. Un ejemplo es un trastorno llamado colitis seudomembranosa, debido a la sobrepoblación de Clostridium difficile. En el intestino grueso se produce una sustancia parecida a una membrana, que puede bloquear el flujo intestinal y suele requerir de extirpación quirúrgica. 1-6 Las características distintivas de la inflamación son calor, enrojecimiento, dolor y tumefacción (edema). Éstos son causados por una combinación de vasodilatación (que provoca enrojecimiento y calor), aumento de la permeabilidad vascular y en consecuencia infiltración de líquido y leucocitos desde la sangre hacia el sitio infectado (que causa tumefacción y dolor como resultado del aumento de la presión en terminaciones nerviosas locales). 1-7

a, c, e

1-8

b

1-9 Las respuestas de la inmunidad innata se inician casi de inmediato tras la infección, mientras que la inmunidad adaptativa tarda más tiempo en desarrollarse. La inmunidad innata utiliza mecanismos generalizados e invariantes para reconocer patógenos. Algunos ejemplos de estos meca-

R:2

Respuestas

nismos son los receptores de la superficie de los fagocitos, que reconocen moléculas de superficie compartidas por muchos patógenos distintos y estimulan la fagocitosis, y proteínas séricas como el complemento. A menudo la inmunidad innata es incapaz de erradicar por completo al patógeno, e incluso cuando lo hace, no produce inmunidad a la reinfección. En cambio, una inmunorrespuesta adaptativa implica el reconocimiento específico del patógeno en particular por un receptor altamente específico en un subgrupo de linfocitos, que se seleccionan de una reserva de millones de linfocitos cada uno de los cuales porta receptores específicos para diferentes moléculas. Con frecuencia la inmunidad adaptativa es lo suficientemente potente para erradicar la infección, y proporciona inmunidad protectora a largo plazo a través de la memoria inmunitaria. 1-10 A.

B.

C.

Los dos principales subgrupos de progenitoras de los leucocitos son la progenitora linfocítica común y la progenitora mielocítica. En el adulto, todos los leucocitos se originan en la médula ósea, y provienen de células madre hematopoyéticas pluripotentes. La progenitora linfocítica común se diferencia en tres tipos celulares: linfocitos B, linfocitos T y células asesinas naturales (NK). La progenitora mielocítica se diferencia en seis tipos celulares principales: basófilos, eosinófilos, neutrófilos, mastocitos, células dendríticas y monocitos. Los monocitos son leucocitos circulantes que ingresan en los tejidos, donde se diferencian en macrófagos.

1-11

c

1-12

e

1-13 En una inmunorreacción adaptativa a un patógeno, el término selección clonal describe el hecho de que sólo aquellos linfocitos capaces de reconocer el patógeno específico y reaccionar a él son seleccionados para participar en la inmunorreacción. La expansión clonal describe la proliferación y ulterior diferenciación de estos pocos linfocitos originales para generar grandes cantidades de linfocitos efectores. La selección clonal asegura que la respuesta adaptativa esté diseñada específicamente para el tipo particular de patógeno implicado en la infección. La expansión clonal asegura que los pocos linfocitos originales específicos para el patógeno produzcan una gran población de linfocitos efectores capaces de producir una inmunorrespuesta eficaz contra el patógeno.

pneumoniae virulento resiste las inmunorrespuestas innatas, como la fagocitosis, debido a su polisacárido capsular. Por tanto, la eliminación eficaz de bacterias encapsuladas depende de la presencia de anticuerpos opsonizantes anticapsulares. Normalmente éstos se producen primero en el bazo, que filtra estas bacterias de la sangre. En ausencia de bazo, una respuesta de anticuerpos demorará mucho, permitiendo a las bacterias multiplicarse en el torrente sanguíneo. Vacunación y refuerzos regulares con polisacáridos capsulares neumocócicos inducirán anticuerpos protectores contra S. pneumoniae patogénico. 1-16 Razonamiento: La respuesta correcta es c. Lo más probable es que se trate de colitis por antibiótico. Escherichia coli enterohemorrágica (EHEC) provoca diarrea sanguinolenta, pero la paciente no presenta sangre en las heces. Es probable que sus síntomas se deban al uso prolongado de antibióticos, que han afectado la composición de su flora intestinal normal. La población de E. coli susceptible a antibióticos ha disminuido con el tiempo, y en consecuencia la concentración de colicinas antibacterianas producidas por esas cepas también disminuye. La recolonización por Clostridium difficile lleva a la producción de toxinas, lo que provoca diarrea y en ocasiones un trastorno conocido como colitis seudomembranosa.

Capítulo 2 2-1 2-2 A.

B.

C.

d La escisión de C3 en C3a y C3b y la unión covalente de C3b a la superficie del patógeno constituyen la fijación del complemento, y ésta es la reacción en que convergen las vías alterna, de la lectina y clásica de activación del complemento. La enzima responsable de escindir C3 en C3a y C3b se denomina C3 convertasa y difiere en su composición dependiendo de la vía del complemento específica. Las vías clásica y de la lectina utilizan la convertasa C3 clásica (C4b2a), mientras que la vía alterna emplea la convertasa alterna (C3bBb). El componente del complemento más abundante en el plasma es C3, que circula como un cimógeno, una forma inactiva. Cuando se escinde en C3a y C3b, se establecen tres mecanismos efectores distintos: (1) C3b se une a patógenos y los marca para su destrucción por fagocitos mediante unión a un receptor de C3b, CR1; (2) C3b contribuye a una enzima de múltiples componentes, C5 convertasa, que cataliza el ensamblaje de los componentes terminales del complemento y la formación del complejo de ataque a membrana; y (3) C3a es un mediador inflamatorio que sirve como quimioatrayente y convoca células inflamatorias al sitio de inflamación.

1-14 El último caso de viruela se informó en la década de 1970. Como resultado, los niños ya no se vacunan de manera sistemática, como ocurría antes de la erradicación. En la actualidad, una gran parte de cualquier población dada no habría sido vacunada, y por tanto sería susceptible a la viruela. La mortalidad sería alta (30 a 50%) entre los no protegidos por la vacunación.

2-3

1-15 Razonamiento: la respuesta correcta es c. Este paciente debe ser protegido contra bacterias encapsuladas mediante vacunación, porque el bazo es importante para proteger contra este tipo de bacterias. Por ejemplo, Streptoccoccus

2-4 El CR1 en la superficie del macrófago puede unirse al C3b que recubre la superficie de una bacteria después de la activación del complemento, y el macrófago engulle entonces la bacteria a través de endocitosis mediada por recep-

d

Respuestas

tor. La membrana del macrófago se invagina y forma una vesícula intracelular llamada fagosoma. El fagosoma se fusiona con un lisosoma y forma un fagolisosoma, donde se concentran mediadores tóxicos y enzimas degradativas. La bacteria se destruye. 2-5 i.

ii.

2-6 A.

B.

2-7

Entre las proteínas solubles se incluyen proteína S, clusterina y factor J, todos los cuales inhiben C5b, C6 y C7 e impiden que se unan a membranas celulares. Entre las proteínas que se relacionan con la superficie celular se incluyen factor de restricción homólogo (HRF) y CD59 (protectina), que impiden la convocación de C9 y de este modo bloquean su polimerización.

(1) La vía clásica se activa de dos maneras, ya sea por la presencia de anticuerpo unido a la superficie del microorganismo (por ejemplo, IgM unida a polisacárido de bacterias gramnegativas) o por la presencia de proteína C reactiva unida a una bacteria. (2) La vía de la lectina requiere la presencia de lectina de unión a manosa, una proteína de fase aguda producida por el hígado en respuesta a IL-6 (secretada por macrófagos activados) y que se acumula en el plasma durante la infección. (3) La vía alterna requiere una superficie de activación de un patógeno, lo que estabiliza componentes del complemento. Sólo la vía clásica se considera parte de la inmunorreacción adaptativa debido a la necesidad de anticuerpo. Sin embargo, la vía clásica también se considera parte de la inmunidad innata, debido a la capacidad de la proteína C reactiva, una proteína de fase aguda, de activarla. Las otras dos vía se consideran parte de la inmunidad innata porque se inician sin necesidad de anticuerpo.

B.

A: 3; b: 6; c: 1, 2, 4, 5; d: 1, 2, 4, 5; e: 7; f: 5; g: 8; h: 9.

2-8 TLR5, TLR4, TLR1:TLR2 y TLR2:TLR6 son receptores transmembrana anclados en la superficie de la membrana plasmática de las células humanas; interactúan con patógenos situados fuera de la célula. En cambio, los TLR 3, 7, 8 y 9 se anclan en membranas endosómicas localizadas en el citosol, donde ocurre la degradación intracelular de patógenos. 2-9 Dado que muchos patógenos comparten características en común, por ejemplo el LPS en bacterias gramnegativas, sólo se requiere un pequeño número de TLR para que actúen como sensores de patrones moleculares compartidos por patógenos. 2-10 NFκB es un factor de transcripción presente en el citoplasma, en forma inactiva en los macrófagos antes de la activación. La señalización a través de TLR da por resultado una cascada de fosforilación que convierte NFκB en su forma activa, que entonces adquiere la capacidad de ingresar en el núcleo y dirigir la transcripción de genes específicos que dan su capacidad efectora al macrófago. 2-11

2-12 A.

d

2-13 2-14 A.

B.

C.

R:3

(i) Ambos son leucocitos (glóbulos blancos) fagocíticos producidos en la médula ósea. Ambos ingieren patógenos extracelulares y los destruyen intracelularmente. Ambos portan receptores en su superficie los cuales reconocen patógenos y sus componentes y facilitan su captación. Ambos producen defensinas (péptidos antimicrobianos). Los macrófagos residen en los tejidos; los neutrófilos circulan en la sangre y sólo entran en los tejidos después de que se ha establecido una infección. Los macrófagos son longevos y tienen importantes funciones además de captar y destruir patógenos: una vez activados por la presencia de patógenos, producen citocinas que inducen una respuesta inflamatoria, ayuda a atraer neutrófilos al sitio de infección, y ayuda a inicial una inmunorrespuesta adaptativa. Además, una vez activados, producen más moléculas de superficie celular que los capacitan para actuar como células presentadoras de antígeno profesionales. En contraste, una vez en los tejidos, los neutrófilos son células de vida corta. Su única función es captar y destruir microorganismos extracelulares. Asimismo, los macrófagos portan receptores tipo Toll (TLR4), no así los neutrófilos. Neutrófilos y macrófagos ingieren microorganismos por fagocitosis, tras lo cual éstos pasan a los fagolisosomas y sin destruidos por sustancias bactericidas producidas por el fagocito. Entre éstas se incluyen derivados tóxicos de oxígeno como superóxido, peróxido de hidrógeno, oxígeno singlete, radical hidroxilo, hipohalita y óxido nítrico generados por oxidasas dependientes de NADPH, óxido nítrico sintasa y mieloperoxidasa. Péptidos llamados defensinas y proteínas catiónicas también inhiben la proliferación bacteriana, mientras que la lisozima inhibe la formación de la pared celular. Los fagolisosomas tienen pH aproximado de 3.5 a 4.0, lo que constituye un ambiente hostil para bacterias, hongos y algunos virus envueltos y favorece la atividad de proteasas ácidas e hidrolasas, que degradan el material fagocitado. La secreción extracelular de lactoferrina ayuda a competir por el hierro esencial que de otro modo sería fijado por sideróforos bacterianos. a Los genes para interferón tipo I (que codifican interferón α y β) se transcriben como resultado de la presencia de RNA bicatenario (de doble cadena). Las células normales no infectadas por virus no contienen RNA bicatenario; sin embargo, las células infectadas por virus a menudo lo tienen. Algunos virus tienen genomas de RNA bicatenario o utilizan RNA bicatenario como intermediario en el ciclo de multiplicación. Los interferones tipo I (IFN-α y β) bloquean la multiplicación viral en células infectadas y protegen las no infectadas cercanas. Esto se realiza mediante (1) inducción de genes celulares que destruyen RNA viral a través de ataque por endonucleasa; y (2) in-

R:4

Respuestas

hibición de la síntesis proteínica de mRNA viral modificando factores de inicio necesarios para dicha síntesis. Además, IFN-α y β activan células asesinas naturales (NK). Las células NK destruyen células infectadas por virus liberando gránulos citotóxicos y citocinas inducidas por un mecanismo que implica el reconocimiento de proteínas de superficie celular alteradas, cuya concentración aumenta durante la infección viral, por ejemplo las proteínas relacionadas con estrés MIC-A y MIC-B, que son reconocidas por NKG2D. 2-15

b

2-16 Razonamiento: la respuesta correcta es b. En ausencia de factor I, la convertasa C3 alterna C3bBb se forma continuamente, incluso en ausencia de infección. Esto da por resultado el agotamiento de la reserva de C3 en sangre, linfa y otros líquidos extracelulares, lo que reduce su concentración a valores menores al umbral necesario para montar inmunorrespuestas innatas eficaces que dependen de la vía alterna de activación del complemento. Las bacterias encapsuladas representan una amenaza especial porque su erradicación depende de opsonización, en la cual la opsonina C3b tiene un cometido crucial. 2-17 Razonamiento: la respuesta correcta es a. Dos indicios importantes son (1) que María tiene granulomas y que (2) que el microorganismos cultivado a partir de las muestras tomadas de la ingle, Staphylococcus aureus, es catalasa positivo; ambos indicios sugieren el trastorno llamado enfermedad granulomatosa crónica (CGD). Uno de los intermediarios reactivos de oxígeno producidos por los fagocitos es peróxido de hidrógeno, que requiere actividad tanto de NADPH oxidasa como de superóxido dismutasa. Por tanto, el NADPH es esencial para que los neutrófilos produzcan superóxido y peróxido de hidrógeno como parte de la explosión respiratoria tras la fagocitosis. Si no se sintetiza peróxido de hidrógeno, entonces el pH del fagosoma no puede elevarse al valor necesario para la activación de los péptidos y proteínas antimicrobianos necesarios para destruir bacterias y hongos fagocitados. Esto da por resultado infecciones crónicas porque la destrucción intracelular de microorganismos ingeridos es ineficaz.

Capítulo 3 3-1 i.

ii.

iii.

3-2

Las propiedades únicas que distinguen a patógenos específicos de otros patógenos y del hospedador vertebrado se abordan de manera específica. Células de memoria específicas de patógeno generadas durante la primera exposición están disponibles durante un segundo encuentro y median una eliminación más rápida y eficaz durante una respuesta secundaria. Aunque los patógenos mutan con rapidez, las inmunorrespuestas adaptativas retienen la capacidad de reconocer cambios moleculares que ocurren durante la evolución de los patógenos. c

3-3 Dado que se requieren varios días para que el sistema inmunitario genere cantidades adecuadas de linfocitos específicos de patógeno después de la selección clonal, es hospedador es más vulnerable a la enfermedad durante este periodo. 3-4

c

3-5

b

3-6

d

3-7 (A) Los linfocitos T CD4, también llamados linfocitos T colaboradores, actúan secretando citocinas que indican a otras células que adquieran funciones efectoras. Los linfocitos T CD8 se diferencian en células efectoras citotóxicas y destruyen las células blanco que reconocen. (B) Los linfocitos T CD4 sólo reconocen antígenos presentados por moléculas HMC clase II. Los linfocitos T CD8 sólo reconocen antígenos presentados por moléculas MHC clase I. 3-8 A.

B.

Los linfocitos T CD8 reconocen antígeno derivado de sitios intracelulares en el hospedador, como virus y algunas bacterias que viven y se multiplican dentro de las células. Los linfocitos T CD4 reconocen antígeno derivado de líquido extracelular y espacios intersticiales entre células y tejidos en que pueden encontrarse todos los tipos de patógenos, y donde se localizan algunas toxinas secretadas por patógenos. La inmunorrespuesta del hospedador debe ser capaz de identificar todos los tipos de patógenos en las diversas localizaciones anatómicas en que existen. Esto es esencial a fin de poder diseñar mecanismos de eliminación eficaces para combatir infecciones sin importar cuál estrategia haya desarrollado el patógeno para su supervivencia y diseminación en el hospedador.

3-9 (A) Las moléculas MHC clase I no se unen a péptidos derivados de proteínas del patógeno sino hasta que esos péptidos se transportan al retículo endoplásmico. Dicho transporte no ocurre sino hasta después de la escisión proteolítica de las proteínas del patógeno en el citoplasma. Una vez que el péptido se ha unido a una molécula MHC clase I, el complejo péptido:MHC clase I se transporta a la superficie celular para su presentación a linfocitos T CD8. (B) Las moléculas MHC clase II se unen a péptidos derivados del patógeno en un sitio distinto de donde lo hacen las moléculas MHC clase I dentro de las vesículas endocíticas, en el mismo lugar en que ocurre la escisión proteolítica de proteínas del patógeno después de la ingestión de material cargado de patógenos en el tejido infectado. Una vez que el péptido se ha unido a una molécula MHC clase II, el complejo péptido:MHC clase II se transporta a la superficie celular para su presentación a linfocitos T CD4. 3-10

e

3-11 De hecho, existen vacunas elaboradas exclusivamente con componentes polisacárido de bacterias encapsuladas, que estimulan respuestas de anticuerpos (por ejemplo, Pneumovax se emplea en personas mayores de dos años de

Respuestas

edad). Sin embargo, las vacunas más exitosas de esta naturaleza son conjugadas; esto significa que el polisacárido bacteriano se une de modo covalente a una proteína antigénica mediante un proceso químico (por ejemplo, la vacuna Hib es un conjugado de polisacárido de Haemophilus influenzae y toxoide tetánico, y se istra a lactantes). Para que los linfocitos T colaboradores CD4 participen en la activación de linfocitos B, en la vacuna deben incluirse secuencias proteínicas; los linfocitos T CD4 sólo se activan cuando se presentan péptidos del patógeno en la superficie de células presentadoras de antígeno junto con moléculas MHC clase II. Por lo tanto, las vacunas desprovistas de constituyentes proteínicos no provocan respuestas de linfocitos T, y suelen limitarse a respuestas de linfocitos B independientes de linfocitos T, más débiles. 3-12 (A) Neutralización y opsonización son similares en que una vez que el anticuerpo se une al antígeno, queda marcado para su ingestión y destrucción por fagocitos. Este proceso es mediado por receptores de anticuerpo. (B) La neutralización difiere de la opsonización en que al unirse a un antígeno (como una toxina o un virus), el receptor de la célula hospedadora es incapaz de unirse a antígeno nativo, se bloquea la captación, y por tanto el antígeno queda inhibido para dañar a la célula hospedadora. 3-13 Cuando se une a la superficie de un patógeno, la IgM induce la vía clásica de activación del complemento. Esto a su vez causa el depósito de C3b en la superficie del patógeno. Los fagocitos contienen el receptor de complemento CR1, que se une al C3b fijo en la superficie del patógeno; entonces ocurre la endocitosis mediada por receptor; esto es, la opsonización. 3-14 (i) La hipermutación somática es un mecanismo mutacional que da por resultado sustituciones de nucleótidos que afectan regiones codificantes en los loci variables de genes de cadenas pesada y ligera de las inmunoglobulinas. Se presentan tres posibles consecuencias de la sustitución de nucleótidos en la región variable: (1) ningún cambio del aminoácido afectado; (2) un cambio que reduce la afinidad de la interacción anticuerpo:antígeno; y (3) un cambio que incrementa la afinidad de la interacción anticuerpo:antígeno. Este último cambio permite una interacción más eficaz con el antígeno, y las células que lo portan serán seleccionadas para la expansión clonal y la diferenciación en plasmocitos y células de memoria. (ii) El cambio de isotipo es el segundo mecanismo mutacional que afecta la calidad de anticuerpos y linfocitos B de memoria. En este caso está implicada la región constante; la región variable, que se une a antígeno, se preserva. Al cambiar la región constante de IgM a IgG, IgA o IgE, los anticuerpos secretorios se transportan de manera más eficaz a los sitios anatómicos en que se encuentra el antígeno, y ocurre la ulterior eliminación del antígeno por leucocitos que portan receptores de anticuerpos. 3-15 (i) Alergia. Anticuerpos IgE producidos contra antígenos ambientales normalmente innocuos desencadenan la activación generalizada de mastocitos. Esto puede causar enfermedades alérgicas como asma o una reacción anafiláctica potencialmente letal. (ii) Enfermedad autoinmunitaria. Las inmunorrespuestas crónicas de linfocitos B o T a antígenos propios pueden causar daño tisular y enfermedades cró-

R:5

nicas como diabetes, esclerosis múltiple y miastenia grave. En ocasiones la autoinmunidad es consecuencia de una inmunorrespuesta a antígeno derivado de patógeno que presenta reacción cruzada en células o tejidos sanos del hospedador. (iii) Rechazo de trasplante. El sistema inmunitario de una persona producirá una inmunorrespuesta contra las moléculas MHC ajenas en un tejido trasplantado que es incompatible en cuanto a MHC. 3-16 Razonamiento: la respuesta correcta es c. Un mecanismo para adquirir tolerancia inmunitaria a las proteínas propias es la selección negativa en el timo. El desarrollo de linfocitos T que portan receptores los cuales se unen con fuerza excesiva a MHC propio o a complejos MHC propio:péptido propio son señalizados para morir por apoptosis, lo cual elimina linfocitos T autorreactivos. Las proteínas propias no presentadas a linfocitos T en desarrollo en el timo, por ejemplo las proteínas secuestradas en el sistema nervioso central, no serán sometidas a escrutinio durante la selección negativa, y podrán resultar linfocitos T autorreactivos.

Capítulo 4 4-1 A.

B.

Las inmunoglobulinas son la forma unida a membrana de los receptores antigénicos de los linfocitos B. Los anticuerpos son la forma secretoria de las mismas inmunoglobulinas. Los linfocitos B inmaduros, maduros y de memoria tienen inmunoglobulina unida a membrana. Los anticuerpos son producidos por plasmocitos.

4-2 Una molécula de anticuerpo consta de cuatro cadenas polipeptídicas: dos cadenas pesadas idénticas entre sí y cadenas ligeras, más pequeñas, idénticas entre sí, para un peso molecular total aproximado de 150 kDa. Cada cadena consta de una serie de dominios estructuralmente similares conocidos como dominios de inmunoglobulina. La parte amino terminal de cada cadena H se combina con una cadena L, y las dos partes carboxilo terminales de las cadenas H se combinan entre sí, creando una estructura cuaternaria en forma de Y. Enlaces disulfuro mantienen juntas las cadenas H y L, sujetan entre sí las dos cadenas H (enlaces disulfuro intercatenarios) y estabilizan la estructura de dominios de las cadenas (enlaces disulfuro intracatenarios). Los brazos de la molécula de anticuerpo se denominan Fab (fragmento de unión a antígeno) e interactúan con antígeno. El pedúnculo se llama Fc (fragmento cristalizable) y consta sólo de cadenas H. Los dominios amino terminales de una cadena H y una L juntos constituyen un sitio que se une directamente a antígeno y varía mucho entre diferentes anticuerpos. Estos dominios reciben el nombre de región variable, y cada anticuerpo tiene dos sitios de unión a antígeno idénticos. Los dominios restantes de las cadenas H y L son iguales en todos los anticuerpos de una clase (isotipo) dada. Estos dominios se conocen como región constante. La región variable de cada cadena incluye regiones hipervariables de secuencias de aminoácidos que difieren al máximo entre distintos anticuerpos. Se anidan dentro de secuencias menos variables conocidas como regiones marco. Las regiones hipervariables forman asas en un extremo de la estructura

R:6

Respuestas

del dominio y también se conocen como regiones determinantes de complementariedad porque confieren especificidad al sitio de unión a antígeno. 4-3 4-4 A.

B. C.

D.

4-5 4-6 A.

B.

C.

d Un epítopo es la parte específica del antígeno que es reconocida por un anticuerpo y se une a las regiones determinantes de complementariedad en los dominios variables de los anticuerpos. Los epítopos se llaman a veces determinantes antigénicos. Pueden ser parte de una proteína o bien ser esrtucturas de carbohidrato o lípido presentes en glucoproteínas, polisacáridos, glucolípidos y proteoglucanos de patógenos. Los antígenos multivalentes son macromoléculas complejas que contienen más de un epítopo. Los epítopos lineales se encuentran en proteínas y comprenden una secuencia de aminoácidos contiguos. También se llaman epítopos continuos. En contraste, un epítopo conformacional está formado por aminoácidos que se acercan entre sí como resultado del plegamiento de la proteína y no son adyacentes en la secuencia proteínica. Los epítopos conformacionales también se conocen como epítopos discontinuos. Los anticuerpos se unen a sus antígenos por enlaces no covalentes como puentes de hidrógeno, interacciones hidrófobas, fuerzas de van der Waals y atracción electrostática. c En los linfocitos B en desarrollo, los reordenamientos génicos dentro de los loci para cadenas ligeras y pesadas de inmunoglobulina pueden producir una variedad casi ilimitada de diferentes regiones variables, y de este modo generar el enorme repertorio de anticuerpos con diferentes especificidades para muchos tipos de antígenos. Este mecanismo de reordenamiento génico se llama recombinación somática. En la configuración de la línea germinativa, antes del reordenamiento génico, los loci de inmunoglobulina en los linfocitos B progenitores están compuestos de secuencias que codifican las regiones constates y las familias de segmentos génicos que codifican distintas porciones de la región variable. Los loci de cadena pesada contienen una serie de segmentos génicos llamados variable (V), de diversidad (D) y de unión (J). Los loci de cadena ligera sólo contienen segmentos génicos V y J. Durante la recombinación somática en linfocitos B en desarrollo, se toma al azar un segmento génico de cada familia y se une para formar una secuencia de región variable completa, que después se expresa como una cadena pesada o ligera de inmunoglobulina. El reordenamiento génico de la inmunoglobulina es irreversible, y causa cambio permanente en el cromosoma; sólo ocurre en linfocitos B. Un segmento génico D se une primero a J para formar DJ, y luego V se une a DJ para formar VDJ, lo cual codifica una región variable completa.

El locus de cadena pesada se reordena antes que los loci de cadena ligera. Para las cadenas ligeras del ser humano, el locus κ se reordena primero y es seguido por el locus λ sólo si ambos loci κ son incapaces de producir un reordenamiento exitoso.

4-7

c, d

4-8

b

4-9 Un individuo con este defecto genético sería incapaz de realizar el reordenamiento somático de sus genes para inmunoglobulina o receptor del linfocito T. Habría una inmunodeficiencia combinada grave (SCID) debido a la ausencia de linfocitos b y T maduros. 4-10

a

4-11

a = F; b = V; C = F; d = V; e = F

4-12

b

4-13

a

4-14

a

4-15 Razonamiento: la respuesta correcta es f. Alicia tiene anticuerpos IgM, de modo que es claro que no se trata de agammaglobulinemia ligada al sexo, en la cual se espera una ausencia completa de inmunoglobulina. El padre tiene concentraciones normales de inmunoglobulina y el paciente es una niña, por lo que es altamente improbable el síndrome de hiperIgM ligada al sexo. Puede descartarse deficiencia de IgA, porque ella tampoco produce IgG. Los pacientes con leucemia linfoblástica aguda no tienen un defecto de cambio de isotipo, y los niños con inmunodeficiencia combinada grave mueren en su primer año de vida si no reciben tratamiento. Lo más probable es un defecto en ambas copias del gen que codifica citidindesaminasa inducida por activación (AID); la AID es necesaria para cambio de isotipo e hipermutación somática, lo cual explica que Alicia sea capaz de producir IgM pero incapaz de producir cualquier otro isotipo de anticuerpo. Sus dos progenitores serían portadores heterocigotos del defecto de AID pero producirían suficientes cantidades de AID para escapar a la inmunodeficiencia.

Capítulo 5 5-1 A.

Semejanzas. (1) El receptor del linfocito T tiene estructura general similar al fragmento Fab unido a membrana de la inmunoglobulina, que contiene un sitio de unión a antígeno, dos dominios variables y dos dominios constantes. (2) Receptores del linfocito T e inmunoglobulinas se generan ambos por recombinación somática de grupos de segmentos génicos. (3) La región variable del receptor del linfocito T contiene tres regiones determinantes de complementariedad (CDR) codificadas por el dominio Vα y tres CDR codificadas por el dominio Vβ, de manera análoga a como ocurre con las CDR codificadas por los dominios VH y VL. (4) Existe enorme diversidad en el repertorio de receptores del linfo-

Respuestas

B.

cito T, y se genera de la misma manera que en el caso del repertorio de linfocitos B (por combinación de diferentes segmentos génicos, diversidad de unión debida a nucleótidos P y N, y combinación de dos cadenas distintas). (5) Los receptores del linfocito T no se expresan en la superficie celular por sí mismos, sino que requieren la asociación con las cadenas γ, δ, ε y ζ de CD3 para estabilización y transducción de señales, de manera análoga a como ocurre en el caso de las cadenas Igα e Igβ necesarias para la expresión y transducción de señales de inmunoglobulina en la superficie celular. Diferencias. (1) Un receptor del linfocito T tiene un sitio de unión a antígeno; una inmunoglobulina tiene al menos dos. (2) Los receptores del linfocito T nunca se secretan. (3) Los receptores del linfocito T se generan en el timo, no en la médula ósea. (4) La región constante del receptor del linfocito T carece de función efectora y no experimenta cambio de isotipo. (5) Los receptores del linfocito T no experimentan hipermutación somática.

5-2 La organización del locus para TCRα semeja la de un locus de cadena ligera de inmunoglobulina en que ambos contienen segmentos génicos V y J y carecen de segmentos génicos D. El locus para TCRα en el cromosoma 14 contiene alrededor de 80 segmentos génicos V, 61 segmentos génicos J y un gen C. Los loci para la cadena ligera de inmunoglobulina, λ y κ, se codifican en los cromosomas 22 y 2, respectivamente. El locus λ contiene unos 30 segmentos génicos V y cuatro segmentos génicos J, cada uno pareado con un gen C. El locus κ contiene alrededor de 35 segmentos génicos V, cinco segmentos J y un segmento C. La organización del locus κ se parece más a la del locus TCRα, excepto que hay más segmentos J en el locus del receptor del linfocito T. La organización del locus para TCRβ semeja la del locus de cadena pesada de inmunoglobulina; ambos contienen segmentos génicos V, D y J. El locus para TCRβ contiene alrededor de 52 segmentos génicos V, dos segmentos génicos D, 13 segmentos génicos J y dos genes C, codificados en el cromosoma 7. Cada gen C se asocia con un grupo de segmentos génicos D y J. El locus para la cadena pesada de inmunoglobulina en el cromosoma 14 contiene unos 40 segmentos V, 23 segmentos D y seis segmentos J, seguidos por nueve genes C, cada uno de los cuales especifica un isotipo de inmunoglobulina distinto. Los genes C de la cadena pesada determinan la función efectora del anticuerpo. 5-3 Los receptores del linfocito T no se producen en una forma secretoria, y sus regiones constantes no contribuyen a la función efectora del linfocito T. Otras moléculas secretadas por los linfocitos T sí se usan para funciones efectoras. Por tanto, no es necesario el cambio de isotipo en los linfocitos T, y los loci para receptor del linfocito T no contienen numerosos genes C alternos. 5-4

a

5-5

a, c, d

5-6

a

5-7 A.

B.

5-8 5-9 A.

B.

C.

R:7

(i) La molécula MHC clase I completa es un heterodímero formado por una cadena α y una cadena más pequeña llamada microglobulina β2. La cadena α consiste en tres dominios extracelulares –α1, α2 y α3–, una región transmembrana y una cola citoplásmica. La microglobulina β2 es una proteína de un solo dominio asociada de modo no covalente con la porción extracelular de la cadena α, lo que le da soporte y estabilidad. (ii) En el ser humano, las moléculas polimórficas clase I se denominan HLAA, HLA-B y HLA-C. La cadena α es codificada en la región MHC por un gen MHC clase I. El gen para la microglobulina β2 está en otro lugar del genoma. (iii) El sitio de unión a antígeno está formado por los dominios α1 y α2, los más alejados de la membrana, que crean un surco de unión a péptido. La región de la molécula MHC que se une al receptor del linfocito T comprende las hélices α de los dominios α1 y α2 que constituyen las superficie externas del surco de unión a péptido. El dominio α3 se une al correceptor CD8 del linfocito T. (iv) Las partes más polimórficas de la cadena α son las regiones de los dominios α1 y α2 que se unen a antígeno y el receptor del linfocito T. La microblobulina β2 es invariante; es decir, es igual en todos los individuos. (i) Las moléculas MHC clase II son heterodímeros formados por una cadena α y una cadena β. La cadena α consta de dominios extracelulares α1 y α2, una región transmembrana, y una cola citoplásmica. La cadena β contiene dominios extracelulares β1 y β2, una región transmembrana, y una cola citoplásmica. (ii). En el ser humano existen tres moléculas MHC clase II polimórficas llamadas HLA-DP, HLADQ y HLA-DR. Ambas cadenas de una molécula MHC clase II son codificadas por genes en la región MHC. (iii) El antígeno se une al surco de unión a péptido formado por los dominios α1 y β1. Las hélices α de los dominios α1 y β1 interactúan con el receptor del linfocito T. El dominio β2 se une al correceptor CD4 del linfocito T. (iv) Con la excepción de HLA-DRα, que es dimórfica, tanto la cadena α como la β de las moléculas MHC clase II son altamente polimórficas. El polimorfismo se concentra alrededor de las regiones que se unen a antígeno y el receptor del linfocito T en los dominios α1 y β1. c El procesamiento de antígeno es la degradación intracelular de proteínas derivadas del patógeno a fragmentos peptídicos del tamaño apropiado y la especificidad requerida para unirse a moléculas HC. La presentación de antígeno es el ensamblaje de péptidos con moléculas MHC y la exhibición de estos complejos en la superficie de células presentadoras de antígeno. El procesamiento y la presentación de antígeno son necesarios para que los linfocitos T puedan activarse porque (1) los receptores del linfocito T no pueden unirse a proteína intacta, sólo a péptidos, y

R:8

Respuestas

(2) los receptores del linfocito T no se unen a antígeno directamente, sino más bien deben reconocer antígeno unido a moléculas MHC en la superficie de células presentadoras de antígeno. 5-10 A.

B.

5-11 5-12 A.

Las proteínas de patógenos que proliferan en el citosol se degradan en fragmentos peptídicos pequeños en los proteasomas. Los péptidos son trasportados a la luz del retículo endoplásmico (ER) por medio de TAP (transportador asociado a procesamiento de antígeno), que es un heterodímero de las proteínas TAP-1 y TAP-2 localizado en la membrana del ER. Péptidos que portan el motivo de unión a péptido apropiado se unen a moléculas MHC clase I enviadas antes al ER. Las cadenas α de las moléculas MHC clase I se mantienen unidas a la carabina calnexina hasta que se une la microglobulina β2, y luego se mantienen unidas a las carabinas calreticulina y tapasina hasta que se une el péptido. La tapasina se une a TAP-1, lo cual coloca la molécula de MHC clase I cerca del péptido fuente. Las moléculas MHC clase I unidas al péptido se disocian de las carabinas y avanzan al aparato de Golgi para completar la glucosilación y el transporte a la superficie celular en vesículas unidas a membrana. (i) Si una cadena α de MHC clase I no pudiera unirse a microglobulina β2, se retendría en el ER y no sería transportada a la superficie celular. Permanecería unida a calnexina y no se plegaría en la conformación necesaria para unirse a péptido. De este modo, no se presentarían antígenos por medio de esa molécula MHC clase I específica. (ii) Si las proteínas TAP-1 o TAP-2 mutan y no se expresan, no se transportan péptidos a la luz del ER. Sin péptido, una molécula MHC clase I no puede completar su ensamblaje y no sale del ER. Una enfermedad de inmunodeficiencia rara llamada síndrome de linfocitos desnudos (inmunodeficiencia de MHC clase I) se caracteriza por una proteína TAP defectuosa, lo cual hace que menos de 1% de las moléculas MHC clase I se expresen en la superficie celular respecto de lo normal. Así, resultarían afectadas las respuestas de linfocitos T a todos los antígenos patogénicos que normalmente serían reconocidos en moléculas MHC clase I. a Los patógenos extracelulares son captados por endocitosis o fagocitosis y degradados por enzimas a fragmentos peptídicos más pequeños dentro de vesículas intracelulares acidificadas que reciben el nombre de fagolisosomas. Las moléculas MHC clase II enviadas al interior del ER y transportadas a la superficie celular se cruzan con los fagolisosomas, donde se encuentran estos péptidos y son cargados en el surco de unión a antígeno. Para prevenir que las moléculas MHC clase II se unan a los péptidos de manera prematura, la cadena invariante (Ii) se une al sitio de unión a antígeno de MHC clase II en el

B.

5-13 A.

B.

ER. Ii también participa en el transporte de moléculas MHC clase II a los fagolisosomas vía el aparato de Golgi como parte del sistema de vesículas interconectadas. La cadena Ii se elimina de las moléculas MHC clase II una vez que se alcanza el fagolisosoma. La eliminación se realiza en dos pasos: (1) la proteólisis escinde Ii en fragmentos menores, lo que deja un péptido pequeño llamado CLIP (péptido de cadena invariante asociado a clase II) en el surco de unión a antígeno de la molécula MHC clase II; y (2) se libera CLIP por catálisis de HL. Una vez que se retira CLIP, se unirán péptidos derivados de material endocitado (si se posee el motivo de unión a péptido correcto) y el complejo péptido:molécula MHC clase II avanzará a la superficie celular. (i) Los defectos en la cadena invariante alterarían el funcionamiento normal de MHC clase II porque la cadena invariante no sólo protege el surco de unión a péptido contra la unión prematura a péptidos presentes en el ER, sino que además es necesaria para el transporte de moléculas MHC clase II al fagolisosoma. (ii) Si no se expresara HLA-DM, la mayoría de las moléculas MHC clase II en la superficie celular serían ocupadas por CLIP en lugar de material endocitado. Esto afectaría la presentación de antígenos extracelulares en el nivel umbral requerido para la activación de linfocitos T.

El término familia multigénica se refiere a la presencia de múltiples genes para moléculas MHC clase I y clase II en el genoma, que codifican un grupo de proteínas estructuralmente similares con funciones parecidas. El polimorfismo de MHC es la presencia de múltiples alelos (en algunos casos varios cientos) de la mayoría de los genes MHC clases I y II en la población humana. Los linfocitos T reconocen antígenos peptídicos en la forma de complejos péptido:MHC, a los que se unen por medio de sus receptores. Para unirse de manera específica, el receptor del linfocito T debe ajustar tanto en el péptido como en la parte de la molécula MHC que lo rodea en el surco de unión a péptido. (i) Dado que cada individuo produce varias moléculas MHC distintas a partir de su familia multigénica MHC clases I y II, el repertorio de receptores del linfocito T no se restringe a reconocer péptidos que se unan a sólo una molécula MHC (y por lo tanto que todos tengan el mismo motivo de unión a péptido). En cambio, el repertorio de receptores del linfocito T puede reconocer péptidos con diferentes motivos de unión a péptido durante una inmunorreacción, lo cual incrementa la probabilidad de reconocimiento de antígeno y, por tanto, de activación de linfocitos T. (ii) En las moléculas MHC el polimorfismo se localiza en las regiones que influyen en la unión a receptor del linfocito T y a péptido. Así, es probable que un receptor del linfocito T que reconoce un péptido dado unido a una “a” variante de una molécula MHC específica no reconozca el mismo péptido unido a una “b” variante de

Respuestas

la misma molécula MHC. El polimorfismo también significa que las moléculas MHC de dos personas se unirán a diferentes grupos de péptidos. Tomados en conjunto, estos resultados significan que en virtud del polimorfismo de MHC, cada individuo reconoce una gama un tanto distinta de antígenos peptídicos utilizando un repertorio distinto de receptores del linfocito T. 5-14 Los polimorfismos de MHC se localizan de manera no aleatoria predominantemente en la región de la molécula que hace o con péptido y receptores del linfocito T. En contraste, las mutaciones al azar del DNA estarían dispersas en todo el gen, y darían origen a cambios de aminoácidos en toda la molécula MHC y no sólo en aquellas áreas importantes para unión a péptido y presentación de éste. 5-15 Razonamiento: La respuesta correcta es d. Una deficiencia en TAP-1 o TAP-2, cuya función es transportar fragmentos peptídicos a la luz del retículo endoplásmico, inhibiría la expresión de MHC clase I en la superficie celular porque el péptido debe estar unido a una molécula MHC clase I para que pueda ser transportado desde el retículo endoplásmico hacia la membrana celular. Las bajas concentraciones de MHC clase I explican los bajos recuentos de linfocitos T CD8; los linfocitos T CD8 restringidos por MHC clase I no experimentarían selección positiva en el timo si los valores de MHC clase I fueran anormalmente bajos. Las deficiencias de HLA-DM, cadena invariante (que da origen a CLIP) o CIITA afectarían la vía de MHC clase II de presentación de antígeno, pero no tendrían efecto en la vía de MHC clase I.

fica IL-7 y no se produce IL-7) está alterada significativamente la expansión de linfocitos B tempranos. Estos experimentos en ratones demuestran claramente la importancia de IL-7 en la maduración de los linfocitos B. 6-4 A.

B.

C.

Capítulo 6 6-1

eafdcb

6-2

daebfc

6-3 A.

B.

Las células del estroma de la médula ósea aportan el ambiente necesario para el desarrollo de los linfocitos B al expresar productos secretorios y moléculas de adhesión unidas a membrana. Por ejemplo, la molécula de adhesión VCAM-1 se une a la integrina VLA-4 en progenitoras tempranas de linfocitos B. Citocinas como IL7 tienen un cometido importante en fases posteriores del desarrollo del linfocito B, y estimulan el crecimiento y la división celular de prolinfocitos B y prelinfocitos B posteriores. Si el anticuerpo antiIL-7 se introdujera en este ambiente, el desarrollo de los linfocitos B se detendría en la fase de prolinfocito B tardío o prelinfocito B, y no procedería normalmente a la fase de linfocito B inmaduro. Resulta interesante el hecho de que en ratones transgénicos que expresan excesivamente IL-7 se observan incrementos significativos de prelinfocitos B en médula ósea y órganos linfáticos secundarios, mientras que en ratones con desactivación del gen para IL-7 (en que se altera el locus que codi-

R:9

El punto de verificación 1 es determinado por la formación de un complejo de una cadena pesada μ y la cadena ligera sustituta VpreBλ5, Igα e Igβ. El punto de verificación 2 es el momento en que un receptor del linfocito B completo, que comprende cadenas pesadas μ, cadenas ligeras κ o λ y cadenas Igα e Igβ, se expresa en la superficie del linfocito B. En el punto de verificación 1, si el reordenamiento V(D)J da origen a un receptor de prelinfocito B funcional, entonces se permite que el prolinfocito B tardío sobreviva y experimente proliferación clonal. Si el reordenamiento V(D)J produce una cadena pesada no funcional y no se ensambla un receptor del prelinfocito B, el prolinfocito B experimenta apoptosis y muere. De modo similar, en el punto de verificación 2 la producción de una cadena ligera funcional da por resultado el ensamblaje de una inmunoglobulina de superficie funcional y la supervivencia y maduración del linfocito B. El que no se produzca una cadena ligera lleva finalmente a la apoptosis. El punto de verificación 1 envía una importante señal a la célula, con la que se verifica que se ha producido una cadena pesada funcional. Esto desencadena el cese del reordenamiento del gen de cadena pesada seguido por la desactivación de la síntesis de la cadena ligera sustituta. De este modo, al final sólo un locus de cadena pesada genera un producto. Cuando deja de disponerse de la cadena ligera sustituta, se acumula μ y se retiene en el retículo endoplásmico, lista para unirse a la cadena ligera funcional cuando ésta se sintetiza después del reordenamiento exitoso de genes para cadena ligera. El punto de verificación 2 señaliza el cese del reordenamiento de genes de cadena ligera. Esto asegura que sólo un locus de cadena ligera de los cuatro posibles genere un producto funcional.

6-5 Se agregarían nucleótidos N a las uniones VJ de todos los genes de cadena ligera reordenados durante el reordenamiento génico (en vez de aproximadamente la mitad), de lo que resultaría un incremento en la diversidad de inmunoglobulinas. Es interesante el hecho de que dado que TdT no se expresa sino hasta después del nacimiento, las células B-1 que se generan prenatalmente carecen de nucleótidos N en las uniones VD y DJ de sus genes de cadena pesada reordenados así como en las uniones VJ de todos los genes de cadena ligera. 6-6 6-7 A.

e

A diferencia de los linfocitos B-2 ordinarios, los linfocitos B-1 expresan la proteína de superficie celular CD5, poseen pocos nucleótidos N en las uniones

R:10

B.

Respuestas

VDJ, y tienen una gama restringida de especificidades antigénicas. Producen anticuerpos IgM de baja afinidad y reaccionan principalmente a epítopos carbohidrato más que a epítopos proteínicos. Los linfocitos B-1 individuales son poliespecíficos para antígeno; es decir, sus inmunoglobulinas se unen a varios antígenos distintos. Probablemente los linfocitos B-1 se relacionan mejor con las inmunorreacciones innatas debido a su respuesta rápida a antígeno, su diversidad limitada y su poliespecificidad.

6-8

a, c

6-9

e

6-10

e

6-11 Para sobrevivir, los linfocitos B circulantes deben entrar en los folículos primarios, donde reciben señales de supervivencia de células foliculares como las células dendríticas foliculares (que forman parte del estroma de los folículos linfáticos primarios). Los linfocitos B que no entran en folículos de tejidos linfáticos secundarios mueren en la circulación periférica, con vida media aproximada de tres días. Los linfocitos B con receptores antigénicos específicos para proteína propia soluble suelen tornarse anérgicos en la médula ósea o la circulación. Los linfocitos B anérgicos que ingresan en órganos linfáticos secundarios son mantenidos en las zonas de linfocitos T adyacentes a folículos primarios, y no se les permite entrar en el folículo. Como resultado, no reciben la señal estimulatoria necesaria para la supervivencia. En cambio, los linfocitos B anérgicos experimentan apoptosis en la zona de linfocitos T. Éste es un mecanismo depurador eficiente y sirve para eliminar linfocitos B potencialmente autorreactivos de la circulación. 6-12 6-13 A.

B.

6-14 A.

a, b, e La memoria permite respuestas más rápidas y eficientes cuando vuelve a encontrarse un antígeno. Capacita al cuerpo para eliminar un patógeno antes de que tenga tiempo de causar enfermedad. La inmunoglobulina producida durante una inmunorreacción primaria es principalmente IgM, en baja concentración (título) y con baja afinidad por el antígeno. La inmunoglobulina que se expresa durante una inmunorreacción secundaria ha experimentado cambio de isotipo, a menudo al IgG. También se encuentra en mayor título, y, a través del proceso de hipermutación somática, tendrá mayor afinidad por su antígeno correspondiente.

Un tumor de linfocitos B consta de células que provienen de una sola célula que experimentó transformación, que provoca proliferación descontrolada. Después de la transformación los linfocitos B no presentan mayor maduración. Si el linfocito B había reordenado los genes de cadena pesada y cadena ligera antes de la transformación, se expresará

B.

inmunoglobulina en la superficie celular. Dado que todas las células del tumor pertenecen a la misma clona, en todas ellas la inmunoglobulina estará hecha de las mismas cadenas pesada y ligera. La leucemia de prelinfocitos B se caracteriza por transformación antes del reordenamiento de los genes de cadena ligera. Si la transformación ocurre en la fase de prelinfocito B grande, la inmunoglobulina de superficie estará compuesta de μ:VpreBλ5. Si la transformación ocurre en la fase de prelinfocito B pequeño, habrá poco o nada de inmunoglobulina en la superficie celular porque la expresión de cadenas ligeras sustitutas se desactiva en esta fase y las cadenas pesadas μ se retienen en el retículo endoplásmico. Los linfocitos B inmaduros normales que no han experimentado transformación expresan IgM que contiene μ más cadena ligera κ o λ.

6-15 Razonamiento: la respuesta correcta es b. El mieloma múltiple resulta de la proliferación de una sola célula plasmática que ha experimentado transformación maligna en la médula ósea. Las masas tumorales se expanden hasta el punto en que el espacio relativamente limitado en el hueso se llena de células tumorales, que constriñen el desarrollo de eritrocitos y neutrófilos con el resultado de anemia y neutropenia, respectivamente. La IgG sérica sería predominantemente monoclonal, debido a que el tumor se originó de un solo plasmocito. De modo similar, la proteína de Bence-Jones sería del tipo λ, no del κ, porque se trata de un mieloma múltiple de IgG λ. Los pacientes con mieloma múltiple serían susceptibles a infecciones piógenas porque la diversidad de inmunoglobulinas sería limitada, dejando a estos pacientes inmunocomprometidos.

Capítulo 7 7-1 El análogo de VpreB:λ5 en los linfocitos B en desarrollo es la proteína preTα (pTα), que se combina con la cadena β del receptor del linfocito B, la primera de las dos cadenas del receptor del linfocito B en expresarse, para formar el receptor del prelinfocito T. La cadena β, como la cadena pesada de inmunoglobulina, contiene segmentos V, D y J. pTα también une los componentes CD3 y ζ a este complejo, y el ensamblaje del complejo completo induce la proliferación de linfocitos T y el cese del reordenamiento en los loci TCRβ (lo cual lleva a la exclusión alélica). La formación del complejo receptor del prelinfocito B análogo de VpreB:λ5 y cadena pesada con Igα e Igβ en los linfocitos B previene de modo similar el reordenamiento adicional de los loci de cadena pesada. 7-2

e

7-3

d

7-4 El primer punto de verificación se presenta después del reordenamiento del locus de la cadena β, y prueba la capacidad de esta cadena de unirse a pTα, la cadena ligera sustituta, y formar el receptor del prelinfocito T en la superficie celular. El segundo punto de verificación ocurre después del

Respuestas

reordenamiento del locus de la cadena α, y prueba la capacidad de la cadena α de asociarse a la cadena β y formar el receptor del linfocito T en la superficie celular. 7-5 7-6 A.

B.

C.

7-7 A.

e Las células que expresan MHC clase II son las células presentadoras de antígeno profesionales (linfocitos B, macrófagos y células dendríticas), células del epitelio tímico, microglia neural y linfocitos T activados (en el ser humano). Macrófagos, células dendríticas y células del epitelio tímico pueblan el timo o circulan por él. Las células del epitelio cortical del timo participan en la selección positiva al presentar moléculas MHC clase I y clase II con péptidos propios a timocitos doblemente positivos (CD4 CD8). Éstos son linfocitos T en desarrollo que han reordenado con éxito los genes para TCRα y TCRβ. Sólo linfocitos T con receptores capaces de interactuar con MHC propio experimentan la selección positiva, con lo que moldean un repertorio de linfocitos T que es específico para moléculas MHC propias. Si la afinidad por péptido propio:MHC propio es demasiado débil, los linfocitos T experimentan apoptosis por abandono. El epitelio cortical y medular del timo también participa en la selección negativa al inducir la apoptosis de timocitos que portan un receptor del linfocito T con alta afinidad por MHC propio, péptido propio o una combinación de ambos. Epitelio tímico, macrófagos circulantes y células dendríticas ubicadas principalmente en la unión corticomedular participan en la selección negativa y ayudan a la eliminación de linfocitos T potencialmente reactivos que portan receptores del linfocito T de alta afinidad para complejos de péptido propio:MHC propio. Dado que estas células circulan entre tejidos, órganos y el timo, un grupo heterogéneo de péptidos propios se transportará al timo y se exhibirá. Esto resulta importante porque existen algunos péptidos propios que se expresan en sitios distinto del timo y pueden encontrarse en órganos linfáticos secundarios. Aunque las células dendríticas circulantes y los macrófagos son eficaces para endocitar detritos celulares en sitios extratímicos y luego presentar a los timocitos péptidos propios derivados de estos detritos, existen algunas proteínas propias que se excluyen de esta función de mantenimiento. Algunas proteínas propias se localizan en sitios inmunológicamente privilegiados en que no suelen circular leucocitos. Estos sitios normalmente son MHC clase II negativos, y ello reviste importancia porque evita la presentación de péptidos propios con MHC clase II que no se presentaron en el timo durante la selección negativa. Sin embargo, debe señalarse que algunos de estos tejidos pueden inducirse a expresar moléculas MHC clase II bajo la influencia de determinadas citocinas, por ejemplo interferón γ, durante una respuesta inflamatoria. Se piensa que éste es un mecanismo por medio del cual puede romperse la tolerancia, de lo que resulta autoinmunidad.

B.

C.

R:11

Sólo uno de los receptores tendrá que pasar la selección positiva para que la célula reciba las señales se supervivencia necesarias a fin de avanzar a la siguiente fase. Incluso si el otro receptor no reacciona con MHC propio ello no tendrá efecto en la célula. En contraste, ambos receptores tendrán que pasar la selección negativa para que el linfocito T sobreviva, porque si sólo uno de ellos falla, la célula morirá. Sí. Imagine la situación. El linfocito T con doble especificidad podría ser activado de modo apropiado durante una infección genuina por una célula presentadora de antígeno profesional más antígeno extraño 1 utilizando el receptor 1 del linfocito T. Pero ese mismo linfocito T, debido a que ahora es un linfocito T efector activado, también podría ser capaz de reaccionar a un segundo péptido, usando el receptor 2, sin requerir de las señales coestimuladoras que sólo las células presentadoras de antígeno profesionales pueden enviar. De esta manera, podría causar una reacción contra un ejido propio, ya sea de modo directo, si se trata de un linfocito T citotóxico CD8, o indirecto, si es un linfocito T CD4, activando linfocitos B potencialmente autorreactivos. Además, el interferón γ producido en la respuesta contra el antígeno ajeno 1 podría activar células presentadoras de antígeno no profesionales cercanas, con lo que induciría la expresión de MHC clase II con presentación del péptido propio anterior. Los linfocitos T efectores con el receptor 2 podrían producir una inmunorrespuesta contra él.

7-8 Dado que los linfocitos T impulsan casi todas las inmunorrespuestas, una vez que se han activado sus receptores deben seguir reconociendo el complejo exacto de antígeno ajeno y molécula MHC (que en sí no cambia) que los activó. Debido a este requisito de doble reconocimiento (restricción por MHC), lo más probable sería que la hipermutación somática no cambiara el receptor del linfocito T para hacerlo incapaz de reconocer el péptido, la molécula MHC o la combinación de ambos, haciéndolo de este modo incapaz de dar ayuda a linfocitos B o de atacar células infectadas. Eso destruiría tanto la inmunorrespuesta primaria como el desarrollo de inmunidad. Incluso cambios que simplemente incrementaran la afinidad del linfocito T por su antígeno no tendrían una ventaja real, porque no harían la inmunorrespuesta más intensa ni mejorarían la memoria inmunitaria del mismo modo en que lo hace la maduración de afinidad de los linfocitos B. Asimismo, si la hipermutación somática cambiara la especificidad del receptor del linfocito T de modo que ahora reconociera un péptido propio, esto daría por resultado una reacción autoinmunitaria. Estas consideraciones no se aplican a los linfocitos B, porque ellos requieren la ayuda de linfocitos T para producir anticuerpo y sólo la recibirán si su receptor aún reconoce el antígeno original. 7-9 A.

La deficiencia de moléculas MHC clase II afecta el desarrollo de los linfocitos T CD4 en el timo. Si el epitelio tímico carece de MHC clase II, no ocurrirá la selección positiva de linfocitos T CD4. Los linfocitos T CD8 no son afectados, porque la expresión de MHC clase I no es afectada por este defecto.

R:12

B.

7-10 A.

B.

7-11 A.

B.

Respuestas

Para producir anticuerpo, los linfocitos B requieren la ayuda de linfocitos T en la forma de citocinas producidas por linfocitos Th2 CD4. Las bajas concentraciones de inmunoglobulina (hipogammaglobulinemia) en la deficiencia de MHC clase II se atribuye a la incapacidad de los linfocitos B de proliferar y diferenciarse en células plasmáticas en ausencia de citocinas de Th2.

Después de atrofia tímica o timectomía, los linfocitos T en la periferia se autorrenuevan por división celular y son longevos. Los linfocitos B son efímeros y se reponen a partir de precursores inmaduros derivados de la médula ósea.

(i) Además de expresar antígenos propios específicos de timo, las células del epitelio medular tímico producen un factor de transcripción llamado regulador autoinmunitario (AIRE), el cual hace que varios cientos de genes que normalmente se expresan en otros tejidos se expresen en esas células. Las proteínas pueden procesarse entonces para formar péptidos propios los cuales serán presentados por moléculas MHC clase I. (ii) El epitelio tímico utiliza diferentes proteasas para la degradación de proteína propia; se emplea catepsina L para la producción de péptidos en vez de catepsina S, que utilizan otros tipos celulares. La generación de un repertorio más amplio de péptidos propios en el timo incrementa los tipos de linfocitos T potencialmente autorreactivos que se eliminan del repertorio de linfocitos T periféricos durante la selección negativa.

observa en pacientes con SIDA. La enfermedad granulomatosa crónica es un defecto del funcionamiento de los neutrófilos, no de los linfocitos T.

Capítulo 8 8-1 A.

B.

C.

D.

Los linfocitos T vírgenes encuentran antígeno, e inician la inmunorrespuesta primaria, en un tejido linfático secundario (como ganglios linfáticos, bazo, placas de Peyer, amígdalas). (i) Ganglios linfáticos. El patógeno, y las células dendríticas que lo han ingerido, son llevados al ganglio linfático más cercano en la linfa aferente. (ii) Tejidos linfáticos asociados a intestino (GALT) como las placas de Peyer. Los patógenos ingresan en GALT vía células especializadas en el epitelio intestinal. (iii) Bazo. Los patógenos que circulan en la sangre pasan al bazo directamente desde los vasos sanguíneos que lo irrigan. Los linfocitos T vírgenes son enviados a todos los órganos linfáticos secundarios en la sangre. También pueden ser llevados de un ganglio linfático a otro por los linfáticos. Después de la activación por antígeno, sólo linfocitos T CD8 y linfocitos Th1 salen del tejido linfático (vía linfa eferente, que con el tiempo los lleva a la sangre) en busca de tejidos infectados. Los linfocitos Th2 activados por antígeno permanecen en el tejido linfático, donde dan ayuda a linfocitos B específicos de antígeno.

Los Treg suprimen la proliferación de linfocitos T CD4 autorreactivos vírgenes secretando citocinas inhibidoras. Esta acción inhibidora requiere que tanto el Treg como el otro linfocito T CD4 interactúen con la misma célula presentadora de antígeno. A diferencia de los linfocitos T CD4 no reguladores, los Treg expresan CD25 en la superficie celular y la proteína represora de la transcripción FoxP3.

8-2 Primero, es necesario que el antígeno sea transportado a un tejido linfático secundario cercano, procesado y presentado por células presentadoras de antígeno a linfocitos T citotóxicos o colaboradores vírgenes para activar éstos. En segundo lugar, el número de linfocitos T específicos para un patógeno dado serán sólo uno de cada 10,000 a uno de cada 100,000 (10–4 a 10–6) del repertorio de linfocitos T circulantes; por ello puede pasar un tiempo antes de que los linfocitos T apropiados que circulan por los tejidos linfáticos secundarios lleguen al tejido que contiene el antígeno que los activará. Finalmente, se requieren varios días para que un linfocito T activado prolifere y se diferencie en una gran clona de linfocitos T efectores plenamente funcionales.

7-13

a

8-3 A.

7-14

b

7-12 A.

B.

7-15 Razonamiento: La respuesta correcta es b. El agotamiento de linfocitos T, pero no de linfocitos B, y la ausencia de sombra tímica en la radiografía son indicios críticos. Se ve afectado el desarrollo tanto de los linfocitos T CD4 como de los CD8 en esta paciente debido a que el timo es el órgano linfático primario necesario para el desarrollo de los linfocitos T. El síndrome de linfocitos desnudos afecta CD8 (tipo I) o CD4 (tipo II), pero no ambos. Aunque los pacientes sin timo sucumben a infecciones que también son comunes en los pacientes con SIDA, esta opción puede descartarse porque Julia carece de linfocitos T CD8, una situación que no se

B.

Los linfocitos T (y los B) expresan selectina L, que se une a carbohidratos sulfatados de adresinas vasculares tipo mucina en HEV. Intervienen tres tipos de adresina vascular tipo mucina: GlyCAM-1 y CD34 expresadas en HEV de ganglios linfáticos, y MadCAM-1, expresada en el endotelio mucoso. Quimiocinas producidas por el endotelio y unidas a la matriz extracelular de éste inducen a los linfocitos T a expresar LFA-1, una integrina. LFA-1 se une con alta afinidad a una molécula de adhesión intercelular, ICAM-1, expresada en el endotelio. Finalmente, el linfocito T se apretuja entre las uniones endoteliales en un proceso llamado diapédesis, y de aquí ingresa en el ganglio linfático.

Respuestas

8-4 8-5 A.

B.

C.

8-6 8-7 A. B.

C.

8-8 A.

b La expresión de B7, una molécula coestimuladora, distingue a las células presentadoras de antígeno profesionales de otras células. Cuando B7 se une a CD28, el receptor de B7 que se expresa primero en los linfocitos T, se envía una señal de activación y los linfocitos T experimentan expansión clonal y diferenciación. Por supuesto, esta interacción requiere que el receptor del linfocito T y el correceptor CD4 se unan específicamente a un complejo péptido:MHC clase II. El segundo receptor de B7, CTLA-4, se une a B7 con afinidad unas 20 veces mayor que la de CD28. Se envía una señal inhibidora al linfocito T cuando B7 en la superficie de la célula presentadora de antígeno profesional se une a CTLA-4. Este mecanismo sirve para regular la proliferación de linfocitos T y suprimir la activación de éstos tras una inmunorrespuesta. Si se unen a antígeno en ausencia de expresión de B7 y, por tanto, de coestimulación, los linfocitos T se harán irreversiblemente no reactivos (anérgicos) en lugar de activarse. Éste es un mecanismo por el cual puede lograrse la tolerancia de linfocitos T.

B.

8-9 8-10 i.

a Linfocitos T citotóxicos, linfocitos Th1 y linfocitos Th2. Los linfocitos T citotóxicos reconocen antígeno en la superficie de una célula que presenta antígeno unido a moléculas MHC clase I. El linfocito T citotóxico reacciona destruyendo estos blancos celulares al inducir la vía apoptósica. Los linfocitos Th1 reconocen antígeno unido a moléculas MHC clase II en la superficie de una célula presentadora de antígeno como el macrófago. El linfocito Th1 reacciona activando el macrófago para que destruya bacterias intravesiculares e incremente la fagocitosis de bacterias extracelulares que ha captado. Los linfocitos Th2 reconocen antígeno unido a moléculas MHC clase II en la superficie de linfocitos B. El linfocito Th2 reacciona secretando citocinas que activarán linfocitos B para diferenciarse en plasmocitos productores de anticuerpo. Los antígenos para linfocitos T citotóxicos provienen de proteínas de patógenos (como virus) que se multiplican en el citosol de la célula blanco. Los antígenos para linfocitos Th1 típicos son proteínas de bacterias (como Mycobacterium tuberculosis) que viven en las vesículas de macrófagos. Los antígenos para linfocitos Th2 típicos provienen de componentes proteínicos de patógenos que circulan en la sangre o líquidos tisulares (por ejemplo toxinas bacterianas como la toxina bacteriana producida por Corynebacterium diphtheriae o proteínas de partículas virales circulantes).

Los linfocitos T citotóxicos concentran su maquinaria de matanza en las células blanco por medio de un

8-11 8-12 A.

R:13

proceso llamado polarización. El citoesqueleto y las vesículas citoplásmicas que contienen gránulos líticos se orientan hacia la zona de la célula blanco en que los complejos MHC clase I:péptido se unen a receptores del linfocito T. En el linfocito T, centro organizador de microtúbulos, aparato de Golgi y gránulos líticos (que contienen citocinas) se alinean hacia las células blanco. Los gránulos líticos se fusionan entonces con la membrana celular y liberan su contenido en el pequeño hueco entre el linfocito T y la célula blanco, de lo que resulta el depósito de citotoxinas en la superficie de ésta. El linfocito T citotóxico no es destruido en este proceso, y continuará produciendo citocinas para su liberación en otras células blanco, de modo que destruye muchas de éstas en sucesión en una zona limitada. Entre las citotoxinas se incluyen perforina, granzimas y granulisina, moléculas que inducen apoptosis (muerte celular programada) de la célula blanco. c, d, e

Las subunidades γ, δ y ε de CD3 asociadas al receptor de unión a antígeno del linfocito T ayudan a transmitir la señal producida por la interacción entre receptor del linfocito T, péptido y MHC en la superficie celular el interior de la célula mediante motivos de activación basados en tirosina del inmunorreceptor (ITAM) presentes en sus colas citoplásmicas. Éstas son fosforiladas por proteintirosincinasas asociadas, como Fyn, cuando el receptor antigénico se activa, y a su vez activa más moléculas de la vía de señalización. (ii) Lck se relaciona con las colas de los correceptores CD4 y CD8. Cuando éstos participan en la unión a complejos péptido:MHC, Lck se activa y fosforila ZA-70, una proteintirosincinasa citoplásmica. (iii) CD5 es una proteinfosfatasa de la superficie celular que ayuda a activar Lck y otras cinasas al eliminar grupos fosfato inhibidores de sus colas. (iv) Cuando ZAP-70 se fosforila, se une a los ITAM fosforilados de (v) la cadena ζ, lo cual inicia la cascada de transducción de señales al activar la fosfolipasa C-γ (PLP-γ) y factores de intercambio de guanina. (vi) IP3, que se produce por la acción de PLP-γ en fosfolípidos inositol de membrana, causa un incremento en los valores intracelulares de Ca2+, lo que ocasiona la activación de la proteína calcineurina. (vii) La calcineurina activa el factor de transcripción NFAT eliminando un grupo fosfato inhibitorio. El NFAT activado ingresa en el núcleo, y junto con los factores de transcripción NFκB y AP-1 inicia la transcripción de genes que conducen a la proliferación y diferenciación de los linfocitos T. c Un granuloma contiene en su centro macrófagos y células multinucleadas gigantes formadas por la fusión de macrófagos, infectados por bacterias que se multiplican intracelularmente. Células epitelioides

R:14

B.

C.

Respuestas

rodean el centro, que consta de macrófagos no fusionados. Las células epitelioides están rodeadas por linfocitos T CD4 activados. Las infecciones crónicas resistentes a los mecanismos de destrucción de los macrófagos pueden causar la formación de granulomas, por ejemplo en la tuberculosis, producida por el desarrollo de Mycobacterium tuberculosis dentro de vesículas intracelulares. Los granulomas rodeados por linfocitos T CD4 cortan el riego sanguíneo hacia la infección, y las células en el centro del granuloma morirán por la privación de oxígeno y el efecto de los productos tóxicos de los macrófagos. En la tuberculosis, el proceso de destrucción de tejido se denomina necrosis por caseación por su consistencia parecida a la del queso (caseosa). Si la infección no se limitara de esta manera, podría diseminarse sistémicamente a otros sitios anatómicos.

8-13 En una inmunorrespuesta, la unión de IL-2 a un receptor de IL-2 de alta afinidad formado por cadenas α, β y γ impulsa la proliferación y diferenciación de linfocitos T que ocurren después de que éstos han encontrado su antígeno específico. El linfocito T activado se dividirá dos a tres veces al día durante alrededor de una semana, produciendo una clona de miles de linfocitos T efectores específicos de antígeno idénticos. La cadena α es necesaria para formar un complejo con cadenas γ y β preexistentes a fin de ensamblar el receptor de alta afinidad. El receptor formado sólo por las cadenas γ y β tiene baja afinidad por IL-2. En ausencia de IL-2 y su receptor de alta afinidad, los linfocitos T no se activarán por completo, no se diferenciarán y no experimentarán expansión clonal. Por lo tanto, al impedir la producción de IL-2 y su receptor, la ciclosporina impide la expansión clonal de linfocitos T específicos para los antígenos ajenos en el injerto y su diferenciación en linfocitos T efectores, y por tanto suprime la inmunorrespuesta dirigida contra el injerto. 8-14 A.

Muchas bacterias están rodeadas por una cápsula de polisacárido. En algunos casos, los anticuerpos contra los polisacáridos capsulares dan inmunidad protectora contra el patógeno. Los anticuerpos producidos contra antígenos polisacárido en general se restringen al isotipo IgM, porque la ayuda necesaria para el cambio de isotipo a IgG es aportada por linfocitos T, que sólo reconocen antígenos peptídicos. El ser humano adulto produce inmunorrespuestas eficaces a polisacáridos solos y por tanto puede ser protegido por vacunas elaboradas a partir de los polisacáridos capsulares de bacterias encapsuladas. Sus respuestas de anticuerpo son específicas de polisacárido, independientes de linfocitos T, e implican anticuerpos del isotipo IgM. En contraste, los niños no producen inmunorrespuestas eficaces contra polisacáridos solos y por tanto no pueden inmunizarse con tales vacunas. Sin embargo, si el polisacárido se conjuga con una proteína, péptidos de la parte proteínica de la molécula pueden activar linfocitos Th2 específicos. Linfocitos B específicos para polisacárido se unirán al antígeno completo y lo interiorizarán por medio

B.

de sus receptores antigénicos, lo procesarán y luego presentarán en su superficie péptidos de la parte proteínica. Los linfocitos T específicos para estos péptidos interactuarán con el linfocito B, y suministrarán las citocinas necesarias (como IL-4) y la señal CD40-ligando de CD40 requerida para el cambio de isotipo. El linfocito B producirá entonces anticuerpos IgG antipolisacárido. Este tipo de vacuna puede usarse para inmunizar niños así como para inducir antígenos antipolisacárido protectores. Se ha producido una vacuna de este tipo contra Haemophilus influenzae B (HiBC), una bacteria capaz de producir neumonía y meningitis. La vacuna conjugada consta de un polisacárido capsular de H. influenzae conjugado con toxoide tetánico o diftérico (una proteína). La respuesta de anticuerpos es específica de polisacárido, dependiente de linfocitos T, y comprende IgG que protege a los niños contra la meningitis causada por este microorganismo.

8-15 Razonamiento: La respuesta correcta es c. Éste es un caso de síndrome linfoproliferativo autoinmunitario (ALPS). La esplenomegalia y la hepatomegalia de los folículos linfáticos sugieren un defecto de la regulación de la división celular o la supervivencia de células linfocíticas. La baja concentración de plaquetas podría ser resultado de ataque autoinmunitario. La interacción entre Fas y ligando de Fas es un mecanismo importante para eliminar linfocitos cuando una infección ha terminado y durante el desarrollo de estas células. En ausencia de Fas funcional, el tamaño de la reserva de linfocitos no puede ser regulado, y la eliminación de células autoinmunitarias es ineficaz. Tejidos linfáticos secundarios como bazo y ganglios linfáticos siguen tumefactos a pesar de la ausencia de infección, y son comunes las respuestas autoinmunitarias, situaciones ambas que se observan aquí. El ALPS afecta individuos que son heterocigotos u homocigotos para mutaciones de Fas, porque Fas actúa como un homotrímero, que no señalizará si una o más de las subunidades son mutantes. 8-16 Razonamiento: la respuesta correcta es b. La lepra, causada por Mycobacterium leprae, puede presentarse en dos formas. La lepra lepromatosa se caracteriza por una desviación hacia linfocitos Th2, que producen las citocinas IL-4, IL-5 e IL-10. En contraste, la lepra tuberculoide se vincula con una desviación hacia los linfocitos Th1, que de manera característica producen IL-2, IFN-γ y linfotoxina (LT). La localización de las lesiones en las extremidades de Vijay también concuerda con una infección por M. leprae más que por M. tuberculosis (que causa tuberculosis), porque M. leprae prolifera de manera óptima a 30°C mientras que M. tuberculosis se desarrolla mejor a 37°C y afecta principalmente los pulmones. Más probablemente Vijay contrajo M. leprae en una región del sur de India en que la lepra es endémica antes de emigrar a Estados Unidos.

Capítulo 9 9-1 El correceptor del linfocito B, formado por CD21 (receptor del complemento 2), CD19 y CD81 (TAPA-1), coopera con el receptor del linfocito B para la activación de

Respuestas

esta célula e incrementa su sensibilidad a antígeno en unas 1,000 a 10,000 veces. Esto resulta importante cuando las concentraciones de antígeno son bajas. CD21 se une a componentes del complemento que se han depositado en la superficie de los patógenos, por ejemplo C3d. CD19 aporta la cola citoplásmica larga implicada en la señalización. Cuando el correceptor y el receptor del linfocito B se unen a antígeno y C3d, respectivamente, Lyn y la cola citoplásmica de CD19 se aproximan entre sí. Lyn es una proteintirosincinasa unida a los motivos de activación basados en tirosina del inmunorreceptor (ITAM) de Igα, que fosforila CD19 cuando se encuentra cerca. La cola CD19 fosforilada iniciará señales de activación que complementan a las generadas por el complejo receptor del linfocito B. Dependiendo de las características del antígeno, para la activación del linfocito B puede ser necesaria una señal adicional aportada por linfocitos Th2 CD4. Los linfocitos Th2 expresan ligando de CD40 en su superficie, el cual se une al CD40 en el linfocito B y envía una señal estimuladora. También secretan las citocinas IL-4, IL-5 e IL-6. Al unirse a receptores específicos éstas ayudan a estimular los linfocitos B para que proliferen y se diferencien en plasmocitos. 9-2 A.

B.

C.

Los antígenos timodependientes (TD) sólo pueden inducir la generación de anticuerpos por linfocitos B cuando se dispone de la ayuda de linfocitos T. Inducen memoria inmunitaria así como maduración de afinidad después de hipermutación somática. Los antígenos timoindependientes (TI) son capaces de inducir anticuerpos en ausencia de la ayuda de linfocitos T, incluso en pacientes con síndrome de DiGeorge, que carecen de timo. Debido a la ausencia de citocinas de linfocitos T en la respuesta a antígenos TI, estos antígenos no inducen cambio de isotipo ni hipermutación somática de magnitud considerable, y por tanto la respuesta de anticuerpos TI no experimenta maduración de afinidad. Tampoco se produce memoria inmunitaria. Son ejemplos de antígenos TI-1 el lipopolisacárido (LPS) de las paredes celulares de bacterias gramnegativas y el DNA bacteriano. Los antígenos TI-1 no sólo se unen al receptor y el correceptor del linfocito B, sino también a otros receptores de superficie celular activadores, como los receptores tipo Toll, y por tanto general señales activadoras adicionales que inducen a los linfocitos B a proliferar y diferenciarse en plasmocitos. En ausencia de las citocinas de linfocitos T necesarias para el cambio de isotipo, sólo se producen anticuerpos IgM. Los antígenos TI-2 son epítopos proteínicos o carbohidrato altamente repetitivos en la superficie de los patógenos. Un ejemplo es el polisacárido en las cápsulas de Streptococcus pneumoniae. Los linfocitos B que reaccionan a antígeno TI-2 a menudo son del tipo B-1, y pueden producirse tanto anticuerpos IgM como IgG; sin embargo, predominan los IgM. Los antígenos TI-2 evitan la necesidad de ayuda de linfocitos T porque el número de receptores del linfocito B ocupados por estos antígenos es muy alto y la formación de enlaces cruzados es eficiente, lo

D.

9-3 A.

B. C. D.

R:15

cual genera fuertes señales desde el receptor del linfocito B. Un linfocito B podría unirse a un componente de la superficie celular bacteriana (antígeno A) con su receptor del linfocito B y a otro componente (como LPS) con un receptor tipo Toll. Juntas, las señales procedentes de estos receptores activan el linfocito B para que se diferencie en plasmocitos productores de anticuerpo contra antígeno A. Sin embargo, si se istra antígeno A solo, no se producirá la señal procedente del receptor tipo Toll, y será necesaria la ayuda de linfocitos T para provocar la producción de anticuerpo antiA.

Falso. Una célula plasmática es un linfocito B diferenciado terminalmente que no se divide y no puede cambiar su especificidad de anticuerpo. Hipermutación somática y selección de linfocitos B con receptores de inmunoglobulina de alta afinidad ocurren en linfocitos B activados antes de que se diferencien en plasmocitos. Verdadero. Verdadero. Falso. Los antígenos contra polisacárido TI-2 sólo activan linfocitos B maduros. A menudo éstos son del tipo B-1, que no desarrollan su función completa sino hasta que el niño tiene unos cinco años de edad. Por tanto, los antígenos TI-2 no estimulan respuestas de anticuerpos eficientes en lactantes. Recuérdese del capítulo 8 que las vacunas istradas a niños para prevenir la meningitis causada por Haemophilus influenzae tipo b son vacunas conjugadas constituidas por polisacárido acoplado a toxoide tetánico o diftérico. El componente toxoide estimula linfocitos T, que entonces proporcionan la ayuda necesaria para activar respuestas de antígeno dependientes de linfocitos T a polisacárido en linfocitos B de lactantes y niños pequeños.

9-4 El ligando de CD40 en linfocitos T se une a CD40 en linfocitos B, lo cual señaliza a éstos para que activen NFκB. NFκB es un factor de transcripción que regula a la alza la expresión de ICAM-1, una molécula de adhesión, en la superficie de los linfocitos B. ICAM-1 prolonga la interacción entre los linfocitos B y los T, atrapa el linfocito B en la zona de linfocitos T y causa la formación de un foco primario de linfocitos B en proliferación (linfoblastos B). 9-5 9-6 A.

B.

b, c La principal función efectora del anticuerpo IgM es la activación del complemento; también puede neutralizar patógenos y toxinas. (i) IgM es el primer anticuerpo producido por plasmocitos durante una inmunorrespuesta primaria y se secreta como un pentámero que circula en la sangre. Debido al gran tamaño de la IgM pentamérica, no penetra de manera eficaz en tejidos infectados y es más eficiente contra patógenos en el torrente sanguíneo. (ii) En la vía clásica de activación del

R:16

Respuestas

complemento, se requieren al menos dos regiones Fc para fijar C1, el primer componente del complemento en la vía. Así, una sola molécula pentamérica de IgM puede iniciar la activación del complemento. En contraste, se requieren dos anticuerpos IgG en estrecha proximidad mutua para fijar C1. (iii) Las células fagocíticas portan tanto receptores de complemento como receptores de Fc para IgG (FcγR) e IgA (FcαR), pero no existen receptores de Fc para IgM. Por tanto, los macrófagos no pueden captar inmunocomplejos de IgM y antígeno solos a través de la endocitosis mediada por receptor de Fc. Un complejo IgM:antígeno:C3b puede ser fagocitado por un macrófago después de unirse a receptores de complemento, pero esto no es tan eficiente como la posesión tanto de receptores de complemento como de receptores de Fc que cooperan para inducir la fagocitosis. 9-7 A.

B.

9-8 A.

B.

9-9 A.

La IgA dimérica se produce en tejido linfático asociado a mucosa (MALT) y se transporta a través de la barrera del epitelio mucoso. Primero, la IgA dimérica se une al receptor de poliIg en la superficie basolateral de una célula epitelial, a lo que sigue la captación a través de endocitosis mediada por receptor hacia una vesícula endocítica. Al llegar al lado opuesto de la célula, la superficie apical, la vesícula se fusiona con la membrana. Aquí el receptor de poliIg se escinde proteolíticamente entre las regiones de anclaje a membrana y de unión a IgA, de modo que libera IgA en la capa mucosa de la superficie epitelial. La IgA dimérica permanece unida a un pequeño fragmento del receptor de poliIg, llamado componente secretor, el cual fija la IgA a la superficie epitelial a través de interacciones con moléculas en el moco. El resto del receptor de poliIg se degrada y no tienen ninguna otra función. La IgA dimérica se libera en la luz de tubo digestivo y vías urogenitales y respiratorias, en la superficie de los ojos, en nariz y garganta, y en la leche materna (que es la vía por la cual los neonatos reciben IgA materna protectora).

La IgG se une a FcRn en las membranas de las células endoteliales de las paredes de los capilares sanguíneos y es transportada a través de transcitosis mediada por receptor desde la sangre hacia los espacios extracelulares en los tejidos. La IgG se une a dos moléculas de FcRn en el lado apical del endotelio en la luz del capilar, a lo que sigue la transcitosis mediada por receptor hacia una vesícula endocítica. Al llegar a la superficie basal de la célula endotelial, la vesícula se fusiona con la membrana, y la IgG se libera en el espacio extracelular. La IgG se transporta a tejidos infectados y también a través de la placenta a la circulación fetal durante el embarazo.

B.

9-10 Los linfoblastos B que se han unido a antígeno específico y encontrado sus linfocitos T análogos en las zonas de linfocitos T de un ganglio linfático son activados y comienzan a proliferar, formando un foco primario. Los linfocitos B pasan de los focos primarios a los folículos primarios que son principalmente zonas de linfocitos B, donde se convierten en centroblastos –grandes células en división metabólicamente activas–. A medida que se acumulan centroblastos y proliferan, el folículo primario crece y cambia morfológicamente a un centro germinativo. Los centroblastos experimentan hipermutación somática mientras se dividen en el centro germinativo, produciendo centrocitos con inmunoglobulina de superficie mutada. Sólo células con inmunoglobulina de superficie mutada que pueden captar antígeno de modo eficiente a través de endocitosis mediada por receptor y presentarlo a linfocitos T colaboradores (Th2) se seleccionarán para diferenciarse en plasmocitos o células de memoria. El antígeno se encontrará en la superficie de células dendríticas foliculares como un inmunocomplejo. Si los linfocitos B no encuentran su antígeno específico, sufrirán apoptosis y luego serán ingeridos y eliminados por macrófagos de cuerpo teñible. Este proceso tarda unos siete días después del inicio de la infección, y el aumento en la celularidad por proliferación de linfocitos explica la tumefacción de los ganglios linfáticos. 9-11 A.

Semejanzas: (1) La activación de mastocitos y células NK sólo ocurre cuando sus receptores de Fc se

unen a complejos antígeno:anticuerpo. (2) Cuando ocurre la formación de enlaces cruzados, tanto mastocitos como células NK liberan el contenido de sus gránulos por exocitosis, lo cual implica la fusión de vesículas que contienen proteínas preformadas con la membrana celular. Diferencias: (1) Los mastocitos se unen a IgE, mientras que las células NK se unen a IgG. (2) La exocitosis de gránulos desde los mastocitos ocurre al azar alrededor de la membrana celular. La exocitosis de gránulos de las células NK es altamente polarizada, y se concentra sólo en la célula blanco para minimizar el daño a células adyacentes. (3) La IgE se une a FcεRI con alta afinidad en ausencia de antígeno; los mastocitos se activan cuando hay disponible antígeno y se une a la IgE enlazada a receptor. Las células NK se unen a IgG con baja afinidad, y lo hacen eficazmente sólo cuando ésta ya está unida a antígeno multivalente. (4) Los mastocitos activados liberan mediadores inflamatorios (histamina y serotonina) que afectan otras células, por ejemplo del endotelio, causando aumento de la permeabilidad vascular y vasodilatación. Las células NK activadas liberan compuestos inductores de la apoptosis (perforina y granzima/fragmentina) que destruyen células blanco directamente. (5) La citotoxicidad celular dependiente de anticuerpo (ADCC) realizada por células NK podría ser inducida en neonatos por IgG materna adquirida de manera transplacentaria. La IgE no puede transferirse a través de la placenta, de modo que los neonatos no pueden activar mastocitos vía IgE materna.

La transferencia pasiva de inmunidad se refiere al proceso de transferir inmunidad preformada desde un sujeto inmune a otro no inmune. Ello puede lograrse

Respuestas

B.

C.

transfiriendo suero entero (antisuero), anticuerpo purificado, anticuerpo monoclonal o linfocitos efectores o de memoria intactos (transferencia adoptiva). (i) Los anticuerpos IgG transportados a través de la placenta dan protección pasiva en el torrente sanguíneo y los espacios extracelulares de los tejidos hasta que el bebé puede comenzar a producir sus propios anticuerpos, tras lo cual las concentraciones de IgG materna disminuyen. IgG1 es el isotipo que se transporta de manera más eficaz. (ii) La IgA se transfiere al tubo digestivo del lactante en la leche materna, y protege los epitelios gastrointestinales contra la colonización e invasión por microorganismos ingeridos. Es posible la transferencia pasiva de anticuerpos autorreactivos a un feto a través de la placenta si el isotipo es IgG. Cualquier reacción persistirá sólo mientras estén presentes los anticuerpos. Los anticuerpos maternos pueden eliminarse por plasmaféresis, un procedimiento que implica el reemplazo del plasma sanguíneo, y en consecuencia la eliminación de las inmunoglobulinas maternas; en caso contrario éstas serán degradadas con el tiempo por proteasas séricas.

9-12 Durante la transcitosis, el receptor de poliIg es escindido por una proteasa, dejando un pequeño fragmento del receptor original, llamado componente secretorio, aún unido a la cadena J mediante enlaces disulfuro. Una vez que la IgA dimérica se libera en la cara apical, las partes disacárido del componente secretorio fijan el anticuerpo a mucinas del moco, lo cual permite a los anticuerpos unirse más tarde a microorganismos en el moco e inhibir la capacidad de éstos de unirse al epitelio mucoso intestinal e invadirlo. En cambio, el microorganismo se expulsa del cuerpo vía secreciones mucosas en las heces. 9-13 Cuando la IgE se une a antígeno, causando la formación de enlaces cruzados de FcεRI de mastocitos en tejidos conectivos y mucosos, los mastocitos liberan con rapidez sustancias químicas que activan la contracción del músculo liso. La actividad muscular provoca vómito y diarrea en el tubo digestivo, y estornudos y tos en las vías respiratorias, lo cual ayuda a expulsar el patógeno agresor o el material tóxico. 9-14 Los neonatos reciben inmunidad pasiva contra los patógenos del ambiente a través de IgG e IgA dimérica. La IgG se transfiere de manera transplacentaria, y la IgA dimérica se adquiere de la leche materna. Si en el neonato se desarrolla una infección endémica, los anticuerpos IgG en su torrente sanguíneo podrían no tener la especificidad apropiada para los antígenos extraños porque la madre no habría encontrado antes esos antígenos en su país, y por tanto el neonato no los habría adquirido pasivamente durante el desarrollo fetal. Además, sin IgG materna, los lactantes son especialmente susceptibles a la infección por los seis primeros meses de su vida, cuando su sistema inmunitario es incapaz de producir concentraciones significativas de IgG. Además, las infecciones que atraviesan superficies mucosas tienden a ocurrir más en este tiempo debido a que la IgA dimérica contra tal patógeno no se formará en la leche materna sino hasta alrededor de un mes después de que la madre se ha expuesto al mismo patógeno.

9-15 A.

B.

R:17

Un módulo formado por una cadena pesada y una ligera de una molécula de IgC4 puede intercambiarse por un módulo similar de otra molécula de IgC4, lo cual crea un anticuerpo que tiene dos sitios de unión a antígeno diferentes y por tanto dos especificidades antigénicas (biespecificidad). Este anticuerpo es monovalente para sus antígenos específicos, por lo que se ven afectadas funciones que requieren de dos sitios de unión a antígeno idénticos, por ejemplo la activación de complemento y la consecuente promoción de la inflamación. Aunque IgC4 es capaz de neutralizar patógenos en alguna medida, al parecer también tiene la función de interferir en determinadas inmunorrespuestas, como las reacciones alérgicas mediadas por IgE, y ayudar a reducir su gravedad.

9-16 Razonamiento: La respuesta es c. Éste es un caso de lupus eritematoso sistémico (SLE). El exantema vascular en la cara, y el dolor de las articulaciones de los dedos y las caderas, sugieren que Amanda ha desarrollado un trastorno inflamatorio sistémico. La disminución de las concentraciones de C3 concuerda con un aumento en la fijación de complemento por la vía clásica mediado por los anticuerpos antinucleares típicos del SLE. Los valores elevados de proteína en la orina sugieren glomerulonefritis, otra complicación común del SLE. Cuando se depositan inmunocomplejos de anticuerpo, complemento y antígeno en el líquido sinovial de las articulaciones, en las paredes de los vasos sanguíneos y en los glomérulos renales en vez de eliminarse de la circulación, se produce inflamación.

Capítulo 10 10-1 A.

B.

Los tejidos linfáticos secundarios de las mucosas tienen la misma microanatomía y organización generales que los tejidos linfáticos secundarios de otros sitios anatómicos, con distinta disposición de las zonas de linfocitos B y T. Tanto los tejidos linfáticos secundarios de las mucosas como los sistémicos funcionan en sitios en que los linfocitos vírgenes son activados por antígeno y se inician inmunorrespuestas adaptativas. En el sistema inmunitario sistémico, las inmunorrespuestas adaptativas se activan en tejidos linfáticos secundarios que difieren mucho del sitio de infección, y a menudo están muy alejados de él. En contraste, en el sistema inmunitario de las mucosas la inmunorrespuesta adaptativa se inicia en tejidos linfáticos secundarios del sitio de infección.

10-2 Amígdalas y adenoides se localizan en la cavidad bucal y están formadas por un extenso tejido linfático secundario que constituye el anillo de Waldeyer. Son responsables de la producción de IgA secretoria específica para material infeccioso que entra en el intestino y las vías respiratorias. La vacuna oral de la poliomielitis induce la mayor parte de la inmunidad protectora a través de la producción de IgA secretoria, incluidos los tejidos linfáticos del anillo de Waldeyer.

R:18

10-3 i.

ii.

10-4 A. B.

Respuestas

La captura dependiente de células M se basa en la transcitosis de microorganismos a través del epitelio intestinal hacia bolsillos que contienen células dendríticas. Éstas procesan y presentan antígenos a linfocitos T en las zonas de linfocitos T de la placa de Peyer o en el ganglio linfático mesentérico. La captura independiente de células M ocurre en la lámina propia como resultado del hecho de que las células dendríticas extienden prolongaciones citoplásmicas entre uniones intracelulares de enterocitos. El antígeno es captado por estas prolongaciones y procesado, y la célula dendrítica presenta entonces antígenos a linfocitos T en tejido linfático asociado a intestino o ganglios linfáticos mesentéricos.

Los macrófagos intestinales son capaces de fagocitar y destruir patógenos bacterianos. Sin embargo, no estimulan respuestas inflamatorias porque carecen de TLR y de los receptores de señalización necesarios para las vías de activación que llevan a la producción de citocinas inflamatorias.

10-5 Las quimiocinas CCL21 y CCL19 sintetizadas en las placas de Peyer se unen a CCR7 en la superficie de los linfocitos T vírgenes y los convocan hacia el tejido linfático a través de una vénula con endotelio alto. Los linfocitos T que portan receptores específicos de antígeno apropiados son estimulados por células dendríticas y experimentan proliferación y diferenciación dentro de las placas de Peyer. Los linfocitos T activados pasan entonces de la placa de Peyer a la linfa, y viajan por los ganglios linfáticos mesentéricos antes de ser llevados por la linfa al conducto torácico y llegar al torrente sanguíneo. De aquí, los linfocitos T activados se dirigen al mismo tipo de mucosa en que fueron activados, un proceso de direccionamiento mediado por la expresión de receptores de integrina y quimiocina apropiados. Cruzan el endotelio vascular hacia la lámina propia (algunos pasan después al endotelio), donde secretan citocinas y median la matanza. 10-6 i. ii. iii. iv.

10-8 Los individuos con deficiencia selectiva de IgA poseen mecanismos compensatorios para combatir infecciones en superficies mucosas, más notablemente la producción de mayores valores de IgM, que puede secretarse como pentámero a través del epitelio mucoso. 10-9 i.

ii.

iii.

i.

10-10 A. lámina propia; trasscitosis a la capa mucosa compartimiento endosómico; neutralización de antígeno endocitado capa mucosa; neutralización de antígeno en superficies mucosas superficie de células M; transporte a tejido linfático secundario

10-7 En las madres que amamantan, los linfocitos B activados en el intestino u otro tejido mucoso pueden direccionarse a la glándula mamaria en lactación y secretar sus anticuerpos IgA diméricos en la leche. Esto se debe a la propiedad general del sistema inmunitario de mucosas de que los linfocitos activados en un tejido mucoso pueden recircular a otro además de aquél en el cual se activaron. Esto se debe a que los linfocitos activados en un tejido mucoso portan integrinas que se unen a la adresina vascular MadCAM-1, que se expresan el las paredes de los vasos sanguíneos que irrigan diferentes tipos de tejidos mucosos.

B.

La IL-13 secretada por linfocitos Th2 favorece el recambio de células epiteliales y la descamación de células epiteliales parasitadas. IL-13 también estimula las células caliciformes para que produzcan moco, el cual entonces interfiere en la adhesión de helmintos a las superficies mucosas (véase la figura 10-16). La IL-5 secretada por linfocitos Th2 atrae eosinófilos y los activa para que secreten proteína básica mayor, que es citotóxica para los helmintos. Además, los eosinófilos atacan a los parásitos directamente cuando sus receptores de Fc forman enlaces cruzados con parásitos que se han recubierto de anticuerpo, en especial IgE. En esta situación el eosinófilo vierte el contenido de sus gránulos tóxicos directamente en la superficie del parásito. La IL-4 producida por linfocitos Th2 cuando interactúan con los linfocitos B que son sus blancos estimulan preferentemente a los linfocitos B para que cambien la producción de inmunoglobulina al isotipo IgE. Los anticuerpos IgE antiparasitarios producidos después se unen a receptores de Fc de alta afinidad en los mastocitos. La formación de enlaces cruzados entre la IgE unida y antígenos del parásito activa a los mastocitos para que liberen mediadores químicos que ayudan a eliminar al parásito. Entre estos mediadores se incluyen histamina, que causa la contracción del músculo liso; TNF-α, que activa el epitelio y de este modo hace posible la convocación de más leucocitos efectores; y metaloproteinasa de la matriz, que ayuda a remodelar la mucosa. La IL-3 y la IL-9 secretadas por linfocitos Th2 atraen mastocitos al sitio de la infestación.

En una inmunorrespuesta secundaria hay 10 a 100 veces más linfocitos B de memoria específicos de antígeno participantes. Estos linfocitos B han experimentado cambio de isotipo e hipermutación somática, y por tanto tienen receptores del linfocito B de mayor afinidad que pueden reaccionar a una concentración más baja de patógeno. Los linfocitos B de memoria activados también se diferencian en plasmocitos más rápidamente que los linfocitos B vírgenes, y producen anticuerpo ya a los cuatro días del encuentro con el antígeno. Asimismo los linfocitos B de memoria producen interacciones análogas más fuertes con linfocitos T colaboradores como resultado de concentraciones más altas de MHC clase II y moléculas coestimuladoras B7 en la superficie del linfocito B de memoria. El patrón de recirculación de los linfocitos T de memoria difiere del de los linfocitos T vírgenes. Los primeros pueden entrar en tejidos periféricos sin necesidad de activación previa en órganos linfáticos

Respuestas

secundarios, y por tanto pueden activarse directamente en sitios de infección en tejidos periféricos. Además, los linfocitos T de memoria no requieren coestimulación vía interacción con CD28-B7 para diferenciarse el linfocitos T efectores, y por tanto no necesitan esperar a la activación de la célula presentadora de antígeno y la producción de moléculas coestimuladoras para reactivarse. 10-11 A.

B.

Los linfocitos B vírgenes portan el receptor de Fc inhibidor FcγRIIB1. Los complejos formados por antígeno e IgG producidos en la respuesta primaria, o por células de memoria reactivadas, forman enlaces cruzados con FcγRIIB1 y el receptor del linfocito B, lo cual suprime la activación de linfocitos B vírgenes. En contraste, los linfocitos B de memoria no portan este receptor, por lo que no son inhibidos de esta manera. La supresión de linfocitos B vírgenes significa que sólo los linfocitos B de memoria (que ya han experimentado cambio de isotipo e hipermutación somática) producen anticuerpos. Así, todos los anticuerpos producidos son de alta afinidad y principalmente del isotipo IgG, IgA o IgE. La supresión de linfocitos B vírgenes impide que se repitan los procesos que ocurrieron en la inmunorrespuesta primaria, lo que de no evitarse llevaría a la producción de anticuerpos IgM de baja afinidad en vez de anticuerpos de alta afinidad con cambio de isotipo, más eficaces para eliminar al patógeno.

10-12 El virus del sarampión es un patógeno relativamente invariante, que experimenta escaso o nulo cambio antigénico. Los anticuerpos producidos por linfocitos B serán igual de eficaces en una respuesta secundaria que para la inoculación primaria. De hecho, los anticuerpos producidos en inmunorrespuestas secundarias por linfocitos B de memoria serán más eficaces a causa del cambio de isotipo y la hipermutación somática. En cambio, el virus de la gripe es muy mutable; como resultado, cada año emergen nuevas cepas con nuevos epítopos que no han estimulado antes una respuesta primaria. La respuesta de memoria y la supresión de linfocitos B vírgenes restringen la producción de anticuerpos a aquellos epítopos compartidos por la cepa infectante y la cepa original. Con el tiempo el virus de la gripe sólo expresa un número limitado de epítopos capaces de activar linfocitos B de memoria, y los nuevos epítopos carecen de la capacidad de estimular linfocitos B vírgenes. 10-13 A.

La memoria inmunitaria a corto plazo opera poco después de que una inmunorrespuesta adaptativa ha eliminado la infección en un individuo y mientras el patógeno aún está presente en la comunidad. si el individuo vuelve a exponerse y a infectarse, los anticuerpos generados en la primera ronda de infección pueden unirse de inmediato al patógeno, tras lo cual bloquean su efecto por neutralización y median su eliminación y destrucción por fijación de complemento y fagocitosis. Además, cualesquiera linfocitos T efectores o linfocitos B activados rema-

B.

10-14 A.

B.

C.

R:19

nentes pueden reaccionar de inmediato a la presencia del antígeno. Estas actividades aseguran que la infección no vuelva a establecerse y también generan un suministro nuevo de anticuerpos y células efectoras. La memoria inmunitaria a largo plazo es mediada por linfocitos de memoria longevos que se generan en la inmunorrespuesta primaria. Se trata de células que pueden ser estimuladas con rapidez por la reexposición al mismo antígeno para producir una intensa y eficaz inmunorrespuesta que elimina de manera expedita al patógeno.

La actividad citolítica de la célula NK. Como los linfocitos T citotóxicos, las células NK pueden destruir otras células liberando moléculas que inducen la apoptosis. Cuando un receptor activador en la superficie de una célula NK reconoce su ligando en la superficie de una célula blanco, esto tiende a activar la función citolítica de la célula NK. Pero cuando un receptor inhibidor también reconoce su ligando en la célula blanco, esto tiende a inhibir la actividad citolítica de la célula NK, incluso si también se unen receptores activadores. El que la célula NK destruya o no la célula blanco depende del equilibrio entre las señales activadoras e inhibidoras. Los ligandos conocidos para los receptores inhibidores son moléculas MHC clase I, y en presencia de concentraciones normales de estas moléculas en la superficie de la célula blanco ésta no es destruida. Las células infectadas por virus a menudo tienen concentraciones más bajas de moléculas MHC clase I en su superficie. Se piensa que esta característica es aprovechada por las células NK, las cuales continuamente vigilan las concentraciones de moléculas MHC clase I en las células hospedadoras. Cuando una célula NK encuentra una célula que tiene pocas o ninguna molécula MHC clase I en su superficie, las señales procedentes de los receptores activadores predominan sobre las procedentes de receptores inhibidores y la célula blanco es destruida. Algunos virus codifican proteínas que imitan moléculas MHC clase I e interfieren en el ataque por células NK al unirse a los receptores inhibidores de las células NK. Las acciones de las células NK se consideran parte de la inmunidad innata porque en principio pueden actuar contra cualquier célula infectada por virus: su actividad citolítica no depende del reconocimiento de epítopos de proteínas virales. Además, las células NK ya están presentes y listas para actuar inmediatamente después de que encuentran una célula infectada. Aunque existen grandes cantidades de diferentes receptores inhibidores y activadores en el repertorio de la célula NK, ninguno de estos receptores es codificado por un gen que se reordene, y en la mayoría de los casos los receptores reconocen específicamente alotipos HLA y son relativamente insensibles a los péptidos unidos.

R:20

D.

10-15 A.

B.

C.

Respuestas

Los receptores inhibidores individuales de una célula NK son específicos para alotipos particulares de una molécula MHC clase I dada. Al parecer, el repertorio de células NK de una persona está diseñado a la medida de su propio tipo tisular de MHC, de modo que todas las células NK de esa persona portarán al menos un receptor inhibidor que reconoce una de las propias moléculas HLA clase I de la persona. Esto asegura que las células NK no ataquen los tejidos sanos de su propio cuerpo. Sin embargo, dado que las moléculas MHC clase I son altamente polimórficas, una persona puede tener alotipos HLA clase I que no son reconocidos por todas las células NK de otro individuo. Por tanto, si un trasplante de tejido no concuerda exactamente en cuanto a HLA clase I, es posible que algunas de las células NK del receptor no reconozcan las moléculas HLA clase I del tejido trasplantado y lo ataquen.

El ligando para CD94:NKG2A es la molécula MHC clase I no clásica HLA-E unida a péptidos conservados procedentes de la secuencia frontal de las cadenas pesadas de las moléculas MHC clase I clásicas HLA-A, B y C. Este ligando sólo se producirá si hay un suministro estable de cadenas pesadas de HLA-A, B y C en la célula. Si el suministro de estas proteínas se interrumpe, por ejemplo durante una infección viral en que los ribosomas de la célula se usan principalmente para la síntesis de proteínas virales, entonces no se dispondrá de los péptidos frontales en la luz del retículo endoplásmico (ER) para la unión a HLA-E. Ésta será retenida en el ER y sus concentraciones en la superficie celular disminuirán. El mecanismo funciona eficazmente pese al alto grado de polimorfismo de MHC clase I clásico porque HLA-E mismo es esencialmente monomórfico y porque sólo se requieren péptidos de las secuencias frontales de las moléculas MHC clásicas, y éstas están relativamente bien conservadas entre las diferentes isoformas.

10-16 Razonamiento: La respuesta correcta es b. Éste es un caso de anemia hemolítica del neonato, que sólo constituye un problema en familias en que la madre es negativa para el antígeno rhesus (Rh) y el padre es positivo. Si Fátima fuera Rh+ no habría riesgo de enfermedad hemolítica del neonato ni necesidad de istrar RhoGAM. Si la bebé de Fátima fuera Rh– tampoco habría motivo de preocupación, porque incluso si entró sangre fetal en la circulación materna no habría aloinmunización contra el antígeno rhesus. Si Samir fuera RH– y la bebé Rh+, entonces, suponiendo fidelidad conyugal, Fátima debe ser Rh+ y por tanto tolerante al antígeno rhesus. Sin embargo, si Fátima es Rh– y la bebé es Rh+, podría ocurrir aloinmunización, que pone en mayor riesgo de enfermedad hemolítica a un segundo embarazo en que el bebé es Rh+. Los aloanticuerpos IgG antiRh maternos cruzarían la placenta durante el embarazo, entrarían en la circulación fetal y causarían hemólisis de los eritrocitos Rh+ fetales, con el resultado de anemia grave en el neonato.

Capítulo 11 11-1 A.

B.

11-2 A.

B.

C.

D.

Algunos patógenos, como Streptococcus pneumoniae, existen en varias cepas antigénicamente distintas conocidas como serotipos. Los anticuerpos y linfocitos B de memoria generados durante una infección por un serotipo protegerán al hospedador contra la infección por el mismo serotipo pero no contra una primera infección por un serotipo distinto del mismo patógeno, porque se expresan diferentes epítopos. Así, la inmunidad generada es específica de serotipo. Streptococcus pneumoniae ha desarrollado al menos 90 serotipos distintos que difieren en sus antígenos de polisacárido capsular. Una nueva infección con un serotipo distinto provoca una nueva respuesta primaria y no una inmunorrespuesta secundaria más eficaz. Esto es ventajoso para el patógeno porque prolonga el periodo de supervivencia en el hospedador y por tanto incrementa la probabilidad de transmisión a un nuevo hospedador.

La hemaglutinina (HA) y la neuraminidasa (NA) del virus de la gripe portan los principales epítopos contra los cuales se producen anticuerpos protectores. La deriva antigénica se debe a mutaciones puntuales frecuentes en el genoma de RNA del virus de la influenza. Los mutantes que adquieren cambios en los epítopos de HA y NA son seleccionados porque no son sujetos a la inmunidad específica de serotipo generada contra la cepa original. Dado que la mutación puntual sólo causa cambios relativamente pequeños a la vez, este proceso se conoce como desplazamiento antigénico. El desplazamiento antigénico se debe a recombinación entre un virus de la gripe humano y uno aviar, lo que ocasiona la sustitución de la NA o la HA humanas o ambas por el tipo aviar. El genoma del virus de la influenza está formado por ocho fragmentos distintos de RNA. Cuando un virus de la gripe humano y uno aviar infectan la misma célula (por lo común en animales domésticos como cerdos, patos o pollos), el reordenamiento de los RNA puede ocasionar la generación de un nuevo virus humano que codifica la HA o la NA aviares o ambas, que nunca han sido encontradas por la población humana. Las pandemias mundiales son causadas por virus de la gripe que han experimentado desplazamiento antigénico, porque ninguna población humana tiene inmunidad alguna contra ellos. En la deriva antigénica, en la cual los cambios son más graduales, una población contendrá algunas personas que son inmunes a algunos epítopos y otras personas inmunes a otros epítopos. Las epidemias debidas a deriva antigénica suelen ser relativamente leves y limitadas. El fenómeno del “pecado original antigénico” significa que cuando una persona se reinfecta con una nueva cepa de virus de la influenza que comparte

Respuestas

algunos epítopos con el virus que la infectó la primera vez, la persona producirá una inmunorreacción (que será una respuesta secundaria) sólo contra los epítopos compartidos y no contra los nuevos. Esto se debe a que cuando el virus se une mediante un nuevo epítopo (digamos HA*) al receptor de un linfocito B virgen específico para HA*, anticuerpos IgG preexistentes contra otros epítopos en el virus pueden unirse mediante sus regiones Fc a receptores FcγRIIB1 en la superficie de la misma célula. La formación de enlaces cruzados entre el receptor del linfocito B y el receptor de Fc envía una señal inhibitoria al linfocito, lo cual bloquea la producción de una respuesta de anticuerpo específico para HA*. Cuando un virus de la gripe experimenta deriva antigénica, algunos epítopos HA y NA cambian mientras que otros permanecen iguales, por lo que la persona retiene alguna inmunidad. Sin embargo, cuando se produce una HA o NA completamente nueva como resultado de desplazamiento antigénico, y no comparte epítopos con los antígenos originales, el cuerpo percibe el virus como una infección completamente nueva, y se produce enfermedad mientras el cuerpo produce una nueva respuesta primaria contra el virus. 11-3 Esta estrategia ha sido seleccionada por la evolución para mantener la supervivencia a largo plazo del parásito en su hospedador. Las glucoproteínas de superficie conocidas como glucoproteínas de superficie variables (VSG) ayudan a capacitar al parásito para evadir la inmunorrespuesta de su hospedador. El tripanosoma puede cambiar la VSG que se expresa, con lo cual hace ineficaces para controlar el parásito a los anticuerpos producidos contra la VSG expresada antes. El cambio ocurre al azar durante el ciclo de vida del tripanosoma por un proceso llamado conversión génica, en el cual un gen para VSG distinto se reordena al “sitio de expresión” único en sustitución del gen original, y se expresa en su lugar. Este proceso se denomina variación antigénica y lleva al ciclo de ascenso y caída periódicos en el número de parásitos que es característico de las infestaciones por tripanosomas. Los anticuerpos producidos por el hospedador contra la VSG que se expresa en los tripanosomas infectantes comenzarán a suprimir la infestación y el número de parásitos caerá. Pero si algunos parásitos cambian la VSG, esos anticuerpos serán ineficaces, y se multiplicarán parásitos con la nueva VSG. La cantidad de parásitos aumentará por un tiempo hasta que la nueva inmunorrespuesta comience a suprimirlos a su vez. Para entonces es probable que se haya expresado un tercer gen para VSG, y los parásitos que lo porten comenzarán a predominar en el hospedador, con lo que el ciclo continuará. 11-4

a: 7; b: 10; c: 6; d: 3; e: 4; f: 9; g: 2; h: 8; i: 5; j: 1

11-5

d

11-6 A. 1.

Agammaglobulinemia ligada al sexo. (i) Nada de anticuerpo en absoluto. (ii) Es causada por un defecto en la tirosincinasa Btk, necesaria para el desarrollo de los linfocitos B y codificada en el cromosoma X. No se desarrollan linfocitos B maduros. 2. Síndrome de

B.

R:21

hiperIgM ligado al sexo. (i) Se producen grandes cantidades de anticuerpo IgM, pero nada de anticuerpos de isotipos que no sean IgM. Virtualmente no se producen anticuerpos contra antígenos dependientes de linfocitos T. (ii) Es causado por un defecto en la proteína ligando de CD40, que se codifica en el cromosoma X y se expresa en linfocitos T. Los linfocitos T que carecen de ligando de CD40 no pueden dar ayuda a linfocitos B, que entonces son incapaces de responder a la mayoría de los antígenos proteínicos y no pueden cambiar de isotipo. Otras enfermedades en las cuales la principal deficiencia parecen ser defectos en anticuerpos son inmunodeficiencia variable común (producción de anticuerpos defectuosos; causa desconocida) y deficiencia selectiva de IgA, IgG o ambas (ausencia de síntesis de IgA o IgG; causa desconocida). Las respuestas de anticuerpos defectuosas causan mayor susceptibilidad a bacterias extracelulares y a algunos virus.

11-7 Las enfermedades con este patrón de herencia son causadas por alelos defectuosos portados en el cromosoma X y se denominan enfermedades ligadas al cromosoma X (o ligadas al sexo). Las mujeres tienen dos cromosomas X, uno heredado de cada progenitor. El varón tiene un solo cromosoma X, el cual siempre hereda de su madre. Una mujer con un cromosoma X que porte un alelo de una enfermedad recesiva y un cromosoma X en que ese alelo sea normal no presentará síntomas de la enfermedad porque el alelo normal compensará al defectuoso. Sin embargo, si ella transmite el alelo defectuoso a un hijo varón, éste padecerá el trastorno porque no poseerá un alelo normal que compense. A menos que el marido de la mujer también tenga el alelo defectuoso (lo cual es extremadamente raro porque la mayoría de estos defectos inmunitarios son muy raros), sus hijas tampoco manifestarán la enfermedad aunque hereden un cromosoma X defectuoso de la madre. Las enfermedades con este patrón de herencia siempre serán recesivas. Un alelo para una enfermedad dominante portado en un cromosoma X causará enfermedad por igual en mujeres (incluso si son heterocigotas para el gen) que en varones. 11-8 A.

B.

C.

Una disfunción de C3 o C4 significa que los inmunocomplejos de anticuerpo y antígeno no se unen a C3 o C4 y por tanto no pueden unirse a los receptores de complemento en los fagocitos que facilitan su eliminación de la circulación. Se acumulan inmunocomplejos en la circulación y se depositan en los tejidos, los cuales dañan directamente además de activar fagocitos (a través de la unión de regiones Fc de anticuerpos a receptores de Fc), lo que ocasiona inflamación y más daño tisular. Mayor susceptibilidad a bacterias del género Neisseria. Se requieren C5 a C9 para formar el complejo de ataque a membrana en la membrana bacteriana, el cual causa la lisis del patógeno. La ausencia de cualquiera de estos componentes significa que no puede formarse el complejo. Al parecer la lisis mediada por complemento es un medio importante de protección contra Neisseria.

R:22

11-9 A.

B.

C.

11-10 A.

B.

C.

11-11 A.

B.

Respuestas

C. Enfermedad granulomatosa crónica. Síndrome de Chédiak-Higashi. Deficiencia de adhesión leucocítica. Otras son deficiencia de 6-fosfato de glucosa deshidrogenasa y deficiencia de mieloperoxidasa. La enfermedad granulomatosa crónica es causada por defectos en la NADPH oxidasa de los fagocitos. Los fagocitos con este defecto no pueden producir radicales superóxido y son menos eficaces para la destrucción intracelular de bacterias ingeridas. Los macrófagos infectados con bacterias a las que no pueden destruir forman los granulomas característicos de esta afección. Infecciones persistentes por bacterias (en especial encapsuladas) y hongos.

La inmunodeficiencia combinada grave (SCID), caracterizada por ausencia casi completa de actividad de linfocitos T y B e incapacidad de producir inmunorrespuestas eficaces. Dado que el niño no puede producir receptores funcionales para estas importantes citocinas, sus linfocitos no pueden reaccionar a ellas. En particular, la incapacidad de los linfocitos T vírgenes de reaccionar a IL-2 bloquea la proliferación y diferenciación de linfocitos T, y por tanto todas las inmunorrespuestas celulares y las de anticuerpos dependientes de linfocitos T. Sin tratamiento, los niños con SCID mueren temprano en la lactancia por infecciones bacterianas o virales comunes. La cinasa Jak3 es parte de la vía de señalización intracelular que inicia con receptores de citocina activados. Por tanto, la falta de cinasa Jak3 también ocasiona SCID. La reconstitución de un sistema inmunitario funcional por trasplante de médula ósea de un donador sano podría remediar estos tipos de SCID en que el defecto genético es intrínseco de los linfocitos u otras células derivadas de la médula ósea.

El virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) infecta células que portan moléculas CD4 en su superficie. Entre ellas se incluyen linfocitos Th1 y Th2, macrófagos y células dendríticas. Cd4 actúa como receptor en la unión a la glucoproteína de la envoltura gp120 del VIH. También se requiere un correceptor para el ingreso del virus. El VIH utiliza dos: los receptores de citocina CCR5 y CXCR4. El primero se expresa en todas las células CD4+, mientras que CXCR4 se restringe a linfocitos T. Después de la unión al correceptor, otra glucoproteína de la envoltura viral, gp41, facilita la fusión entre las membrana plasmática de la célula hospedadora y la envoltura viral, con la liberación de componentes virales en el citoplasma. El tropismo celular del VIH depende de cuál correceptor se use para el ingreso. El VIH macrofagotrópico, asociado a infección temprana, utiliza el correceptor CCR5. El VIH linfocitotrópico, asociado a cambio de fenotipo en la infección avanzada en alrededor de 50% de los casos, utiliza CXCR4.

11-12 A.

B.

Alrededor de 1% de la población blanca es homocigota para una forma mutante de CCR5 que no puede ser usada por el VIH como correceptor. La mutación implica una deleción de 32 nucleótidos llamada CCR5-D32, la cual altera el marco de lectura y da por resultado una proteína CCR5 no funcional. Esto hace a los individuos resistentes a la infección primaria por variantes macrofagotrópicas del VIH, los cuales sin embargo siguen siendo susceptibles a las cepas linfocitotrópicas, que utilizan el correceptor CRCR4.

La seroconversión es el momento durante una infección a partir del cual es posible detectar anticuerpos específicos para el patógeno en el suero sanguíneo. En una infección por VIH, se produce anticuerpo cuando se liberan viriones de células infectadas y por tanto son accesibles para los receptores antigénicos del linfocito B, un periodo al que se denomina viremia aguda. Durante la latencia clínica la concentración de virus infecciosos en el plasma disminuye notablemente pero no desaparece. Inmediatamente después de la seroconversión las concentraciones de virus libres declinan, el número de linfocitos T aumenta, y por un tiempo la infección se mantiene bajo control. Sin embargo, pasado el tiempo las concentraciones virales comienzan a aumentar de nuevo y la cantidad de linfocitos T disminuye, lo que con el tiempo lleva a SIDA. La concentración de virus en la sangre después de la seroconversión se correlaciona positivamente con la gravedad y el avance de la enfermedad: a mayor la cantidad de virus que permanezcan en este momento, más rápido el avance a SIDA.

11-13 El VIH es un retrovirus que utiliza la enzima transcripstasa inversa para completar su ciclo vital. Esta enzima hace uso del genoma de RNA monocatenario del VIH como plantilla para generar un DNA bicatenario (DNA complementario o cDNA) que se integra en el genoma del hospedador como un provirus. La transcriptasa inversa es una DNA polimerasa propensa a errores que carece de capacidades de corrección de errores (“lectura de pruebas”). Por tanto, en el genoma del VIH se introducen mutaciones cada vez que se duplica. Tal rapidez de mutación genera virus variantes con antígenos modificados, que entonces escapan a la detección por anticuerpos o linfocitos T citotóxicos específicos para los epítopos originales. La alta tasa de mutación en el VIH causa además el surgimiento de resistencia a los fármacos antivirales empleados para tratar la infección por el VIH, que son principalmente sustancias que inhiben la transcriptasa inversa y la proteasa. La mutación produce virus con enzimas mutantes que no son bloqueadas por los fármacos. Se emplean regímenes con múltiples fármacos para tratar de eliminar el virus antes de que se acumulen las múltiples mutaciones necesarias para adquirir resistencia a todos los medicamentos. 11-14 Razonamiento: La respuesta correcta es c. El dato clave aquí es la arreactividad de los PBMC de Cristiana a interferón γ (IFN-γ) más LPS. Cuando el IFN-γ se une a los recepto-

Respuestas

res de IFN-γ de los macrófagos, estas células son estimuladas y se hacen muy eficaces para destruir bacterias intravasculares como las micobacterias. Los defectos en el receptor de IFN-γ se relacionan con infecciones micobacterianas persistentes. Debido a su edad, es probable que Cristiana sea homocigota para una mutación recesiva en IFNγR1 que ocasiona la falta del receptor. La enfermedad granulomatosa crónica y la enfermedad de adhesión leucocítica resultan de defectos en NADPH oxidasa y CD18, respectivamente, pero estos defectos no afectarían la capacidad de los PBMC de individuos afectados de producir TNF-α en respuesta a IFN-γ. Dado que Cristiana tiene concentraciones normales de anticuerpo antitoxoide tetánico, no padece de agammaglobulinemia ligada al sexo ni de inmunodeficiencia combinada grave. 11-15 Razonamiento: La respuesta correcta es a. Éste es un caso de síndrome de choque tóxico estreptocócico. La toxina producida por estreptococos hemolíticos β del grupo A (Streptococcus pyogenes) actúa como un superantígeno, que estimula cantidades muy grandes de monocitos y linfocitos T CD4 (pero no linfocitos B) y causa la producción masiva no regulada de citocinas inflamatorias. El superantígeno forma enlaces cruzados con moléculas MHC clase II (pero no clase I) y cualquier receptor del linfocito T con un segmento Vβ en particular. Entre las citocinas producidas se incluyen IL-1 y TNF-α (por los monocitos), e IL-2 e IFN-γ (por linfocitos Th1). IL-1 y TNF-α no sólo inducen fiebre sino que también activan el endotelio vascular, lo que incrementa la permeabilidad vascular y causa hipotensión y choque sistémico. El bajo recuento de leucocitos se debe a apoptosis de grandes cantidades de linfocitos T activados por el superantígeno.

jido conectivo. Entre las proteasas se incluyen triptasa y quimotriptasa (expresadas respectivamente por mastocitos de la mucosa y del tejido conectivo), catepsina G y carboxipeptidasa. Después de la activación de los mastocitos se generan mediadores inflamatorios adicionales como IL-3, IL-4, IL-5 e IL13, GM-CSF, CCL3, leucotrienos C4 y D4, y factor activador de plaquetas. 12-4 La activación de mastocitos por alergenos inhalados en la reacción de hipersensibilidad tipo I que causa rinitis alérgica o asma libera histamina. La unión de histamina a sus receptores en el músculo liso causa la constricción bronquial típica del asma y la dificultad para respirar. La unión de histamina a receptores en el endotelio vascular provoca aumento de la permeabilidad del epitelio e inflamación de tejidos cercanos, lo que ocasiona la secreción nasal y la tumefacción periocular típicos de la rinitis alérgica, así como la acumulación de moco y líquido en los bronquios típica del asma alérgico. Al bloquear la acción de la histamina, los antihistamínicos ayudan a aliviar esos síntomas. 12-5 A.

Capítulo 12 12-1 (1) Inhalación: heces de ácaro del polvo doméstico, caspa de animales. (2) Inyección: fármacos intravenosos, veneno de avispa. (3) Ingestión: cacahuates, fármacos istrados por vía oral. (4) o cutáneo: hiedra venenosa, níquel en joyería. 12-2 12-3 A.

B.

B.

a: 3 o 5. B: 1, 7, 8. c: 1, 2, 5, 6. d: 1, 4, 5, 7. Si un individuo se sensibiliza a antígeno por producir anticuerpos del isotipo IgE durante la primera exposición, entonces puede generarse una reacción de hipersensibilidad tipo I si el antígeno vuelve a encontrarse. La IgE producida inicialmente forma una unión estable mediante su región Fc con receptores FcεRI de muy alta afinidad en las superficie de los mastocitos. Cuando el antígeno se une a esta IgE, ocurre la formación de enlaces cruzados con FcεRI, lo que envía la señal intracelular que activa el mastocito. Los mastocitos poseen gránulos preformados que contienen una amplia gama de mediadores inflamatorios los cuales son inducidos a liberarse extracelularmente por un mecanismo de exocitosis llamado desgranulación. Se liberan de inmediato los mediadores inflamatorios contenidos en los gránulos, incluidos histamina, heparina, TNF-α y proteasas implicadas en la remodelación de la matriz de te-

R:23

12-6 A.

(i) En un mastocito, la inmunoglobulina es un anticuerpo IgE que se ha unido al receptor FcεRI del mastocito, mientras que en un linfocito B la inmunoglobulina es una forma transmembrana producida por la célula misma. (ii) Un linfocito B podría tener cualquier clase de inmunoglobulina en su superficie, mientras que los mastocitos sólo tienen IgE. (iii) Las moléculas IgE de muchas especificidades antigénicas distintas pueden unirse a la superficie de un mastocito individual, mientras que un linfocito B individual porta moléculas de inmunoglobulina de una sola especificidad. Después de unirse a antígeno, los mastocitos se hacen operacionales como células efectoras sin necesidad de experimentar proliferación o diferenciación. En contraste, después de que el antígeno se ha unido a una inmunoglobulina de superficie en un linfocito B, la célula debe proliferar y diferenciarse para producir células efectoras (plasmocitos secretores de anticuerpo). (i) Un método de desensibilización es la inyección subcutánea del alergeno en sí a individuos sensibilizados, con el objetivo de desviar la inmunorrespuesta de un isotipo IgE a otro IgG4. Esto se logra incrementando gradualmente la concentración de alergeno subcutáneo, lo que favorece la producción de IgG sobre la de IgE. Cuando vuelve a encontrarse el antígeno, la IgG competirá con la IgE para unirse a las superficies de los mastocitos e inhibir la formación de enlaces cruzados con IgE. (ii) El segundo método implica la vacunación con péptidos derivados del alergeno para que se unan con moléculas HLA clase II y sean presentados a linfocitos Th2 específicos de alergeno, a fin de inducir anergia en estos linfocitos T. Esto impediría que dieran ayuda a linfocitos B vírgenes específicos de alergeno, lo cual impediría la producción de más anticuerpo IgE en exposiciones posteriores al alergeno ambiental.

R:24

B.

12-7 A.

B.

Respuestas

(i) Un riesgo del primer enfoque es la posibilidad de activar una respuesta anafiláctica sistémica después de la activación de los mastocitos. Dado que el paciente fue sensibilizado antes, están presentes anticuerpos IgE contra alergeno y, si se unen a mastocitos, inducirán la desgranulación de éstos. En caso de una respuesta anafiláctica a la inyección de una sustancia a la que el paciente es alérgico, el médico o la enfermera que lo atienden deben istrarle de inmediato epinefrina. (ii) En el método de vacunación con péptido, los linfocitos T específicos de alergeno se hacen anérgicos y no hay riesgo de inducir una reacción anafiláctica. Sin embargo, la desventaja de este método es que, debido a que los genes HLA clase II son altamente polimórficos, la vacuna debería incluir suficientes péptidos capaces de unirse a la mayoría de los alotipos HLA clase II, o necesitaría diseñarse a la medida de cada individuo con base en su tipo HLA clase II. En individuos alérgicos, la penicilina suele causar una reacción de hipersensibilidad tipo II. Tales reacciones son mediadas por anticuerpos IgG dirigidos contra antígenos asociados a la célula o la matriz. La producción de anticuerpo IgG requiere cambio de isotipo, que depende de la ayuda de linfocitos Th2. Éstos no pueden ser activados por moléculas no proteínicas como la penicilina, pero sí pueden serlo por proteínas de superficie celular que han sido modificadas por penicilina y de este modo generan epítopos “ajenos” a los cuales el hospedador no es tolerante. La penicilina se une a proteínas de superficie de eritrocitos formando un enlace covalente a través de su anillo β-lactámico altamente reactivo. Mientras tanto, la infección bacteriana para la cual se istró el fármaco ha activado la vía alterna del complemento. Como efecto secundario, los eritrocitos se recubren con C3b a través de la acción de C3b convertasa alterna (C3bBb). Los eritrocitos cubiertos de penicilina y la opsonina C3b son ingeridos por macrófagos que portan receptores (CR1) para C3b. Los macrófagos procesan las proteínas eritrocíticas unidas a penicilina y presentan epítopos peptídicos modificados por penicilina a linfocitos T CD4 específicos, que se diferencian en linfocitos Th2. Ahora hay disponibles linfocitos Th2 efectores para ayudar a linfocitos B específicos de penicilina. La diferenciación de linfocitos B específicos de penicilina a plasmocitos productores de anticuerpos específicos de penicilina da por resultado la captación de eritrocitos cubiertos de penicilina por linfocitos B a través de endocitosis mediada por receptor, procesamiento antigénico de proteínas de superficie eritrocítica modificadas por penicilina, y presentación de antígeno por el linfocito B a linfocitos Th2 efectores. Citocinas Th2 y ligando de CD40 dirigirán el cambio de isotipo y la producción ulterior de IgG antipenicilina. Los anticuerpos IgG se unen a eritrocitos cubiertos de penicilina y activan la vía clásica del complemento, lo cual lleva a la destrucción de los eritroci-

C.

tos cubiertos de penicilina a través de opsonización (vía FcγR y CR1 en la superficie de los macrófagos) y a través de lisis mediada por la formación del complejo de ataque a membrana. Si se istra en grandes dosis, la penicilina puede causar una forma de enfermedad del suero, un tipo de reacción de hipersensibilidad tipo III en la cual se depositan en los tejidos grandes cantidades de inmunocomplejos de proteínas modificadas por penicilina y anticuerpos, con el resultado de respuesta inflamatoria generalizada que genera, por ejemplo, exantema, fiebre, calosfríos, vasculitis y a veces glomerulonefritis. La penicilina puede causar enfermedad del suero incluso en un individuo no alérgico.

12-8 El pulmón de granjero es una reacción de hipersensibilidad tipo III causada por la inhalación repetida de grandes cantidades de polvo de heno o esporas de moho, contra los cuales se monta una reacción de IgG. Se forman inmunocomplejos pequeños en presencia de exceso de antígeno y anticuerpo limitante. En vez de eliminarse de la circulación, como en el caso de los inmunocomplejos grandes, los inmunocomplejos pequeños se depositan en la interfaz alveolocapilar. Estos depósitos dan por resultado activación del complemento e inflamación, que deriva en la acumulación de exudados; ello compromete el intercambio gaseoso y provoca dificultad para respirar y daño pulmonar irreversible a largo plazo. 12-9 Las reacciones de hipersensibilidad tipo III difieren de las de tipo I en varios aspectos importantes. Primero, los linfocitos B activados secretan IgG, no IgE, después del cambio de isotipo, un proceso regulado por citocinas de linfocitos T; por ejemplo, el IFN-γ favorece la IgG, mientras que IL-4 favorece la IgE. En segundo lugar, se requieren grandes cantidades de antígeno (alergeno) para formar los inmunocomplejos pequeños que se depositan en diversos sitios anatómicos como paredes de los vasos sanguíneos, glomérulos renales, espacios articulares, sitios perivasculares y paredes alveolares. En contraste, las reacciones tipo I pueden ser inducidas por pequeñas cantidades de alergeno. En tercer lugar, a diferencia de las reacciones tipo I, las reacciones tipo III no causan anafilaxis sistémica. Por último, las reacciones tipo III a menudo son autolimitadas y se disipan cuando aumenta el título de anticuerpo, lo que ocasiona la formación de inmunocomplejos grandes, que se eliminan de manera eficiente de la circulación. Sin embargo, las reacciones tipo I son exacerbadas por aumento de las concentraciones de IgE, que sensibilizan al individuo para la exposición ulterior al alergeno. 12-10 A.

La prueba de la tuberculina se emplea para determinar si alguien ha sido infectado por Mycobacterium tuberculosis. Una mezcla de proteínas (tuberculina) derivadas de M. tuberculosis se inyecta por vía subcutánea. Células dendríticas y macrófagos procesan y presentan las proteínas micobacterianas. Si en la circulación se encuentran linfocitos T efectores o de memoria contra M. tuberculosis a causa de una infección previa o actual, serán activados si ingresan en el sitio de la inyección. Los linfocitos T activados producen citocinas que activan el endotelio vascular e inician una reacción inflamatoria local

Respuestas

B.

C.

12-11 A.

B.

12-12 i.

ii. iii.

que con el tiempo produce una lesión roja elevada en el sitio en que se inyectó el antígeno. La lesión puede tardar uno a tres días en desarrollarse porque el número de linfocitos T de memoria o efectores específicos de antígeno preexistentes será pequeño, y porque no serán atraídos de manera específica al sitio de inyección por una reacción inflamatoria preexistente. Éste es el motivo por el cual la reacción se denomina reacción de hipersensibilidad de tipo tardío. Una vez que se generan linfocitos T efectores, éstos producen citocinas, que inducen la activación del endotelio vascular en el sitio de la inyección. Esto da por resultado aumento de la permeabilidad vascular y quimiotaxis de células sanguíneas, lo que culmina en edema e infiltración de células en los tejidos y, finalmente, la formación de una lesión cutánea visible. La prueba de la tuberculina es una reacción de hipersensibilidad tardía de tipo IV inducida en individuos sensibilizados. Si un individuo se ha inmunizado contra M. tuberculosis, por ejemplo con la vacuna BCG, de uso común en algunos países, entonces se formará una lesión cutánea positiva luego de que se inyecte proteína micobacteriana. Los linfocitos T de memoria no pueden discriminar entre proteínas vacunales y proteínas que se encuentran durante una infección genuina, y en estas circunstancias la prueba de la tuberculina no es de utilidad para determinar si el individuo fue infectado de modo natural o no. En Estados Unidos, el valor diagnóstico de la prueba cutánea de la tuberculina para infección actual sobrepasa los beneficios de la vacunación contra la tuberculosis y por tanto no se aplica la vacuna de manera sistemática. El pentadecacatecol es una molécula lipoide de bajo peso molecular presente en las hojas y raíces de la hiedra venenosa. Su naturaleza lipoide le permite penetrar fácilmente la capa epidérmica de la piel y cruzar la bicapa lipídica de la membrana plasmática de las células, donde forma enlaces covalentes con proteínas intracelulares en el citosol. Las proteínas intracelulares químicamente modificadas se procesan a péptidos por la vía citosólica en que participan proteasomas. Estos péptidos antigénicos son presentados a linfocitos T citotóxicos vía moléculas MHC clase I. Los linfocitos T citotóxicos activados destruyen todas las células que presenten esos péptidos en su superficie celular, lo cual provoca las lesiones cutáneas características del exantema por hiedra venenosa. Evitar en todo lo posible el o con alergenos, modificando su comportamiento y su ambiente doméstico. Utilizar agentes farmacológicos que inhiban las respuestas alérgicas. Someterse a terapia de desensibilización para desviar las inmunorrespuestas del isotipo IgE al IgG.

12-13 Razonamiento: La respuesta correcta es a. Éste es un caso de choque anafiláctico causado por una alergia ali-

R:25

mentaria. El inicio súbito de disnea, la tumefacción de tejidos mucosos con el resultado de dificultad para respirar, y el exantema, son característicos de una reacción de hipersensibilidad tipo I después de la absorción rápida de un alergeno en el torrente sanguíneo y la activación sistémica de mastocitos en el tejido conectivo de los vasos sanguíneos. Dada la naturaleza potencialmente letal de esta urgencia médica, en la cual puede ocurrir asfixia por constricción de las vías respiratorias y tumefacción de la epiglotis, está indicada la supresión inmediata de la respuesta hiperactiva de Anita. La inyección subcutánea de epinefrina tendrá el efecto más inmediato, no los corticosteroides, antihistamínicos, antibióticos o antiinflamatorios no esteroideos. La epinefrina relajará la constricción bronquial, estimulará el corazón e inducirá la regeneración de las uniones estrechas entre células del endotelio vascular, lo que aliviará la tumefacción y restablecerá la presión arterial. 12-14 Anita presentó choque anafiláctico agudo, causado casi con toda certeza por una reacción alérgica a algo que acababa de comer en el buffet. Dado que era un buffet de postres, uno de los principales sospechosos son cacahuates u otras semillas, dado que sus aceites son ingredientes o contaminantes de muchos alimentos preparados, y se sabe bien que provocan reacciones anafilácticas graves en personas susceptibles. 12-15 Razonamiento: La respuesta correcta es c. Éste es un ejemplo de enfermedad del suero, una reacción de hipersensibilidad tipo III. Jorge ha producido anticuerpos contra infliximab, un anticuerpo monoclonal quimérico hecho con componentes humanos y murinos (ajenos). Dado que ésta es una inmunorrespuesta adaptativa, se requiere tiempo para que se produzcan concentraciones suficientes de anticuerpo antiinfliximab y provoquen la formación de inmunocomplejos. El depósito de los inmunocomplejos en vasos sanguíneos, articulaciones y glomérulos es la causa de los síntomas de Jorge. Estos síntomas suelen ser autolimitados, porque a medida que aumenta la concentración de anticuerpos antiinfliximab dentro de la zona de exceso de anticuerpo, el tamaño de los inmunocomplejos aumentará y éstos serán eliminados de manera eficaz por macrófagos esplénicos, células de Kupffer del hígado y células mesangiales del riñón. 12-16 Razonamiento: La respuesta correcta es c. Éste es un caso de enfermedad celiaca, también conocida como enteropatía sensible a gluten. Se produce una respuesta inflamatoria en que participan linfocitos T CD4 contra proteínas del gluten, (incluidas gliadinas y gluteninas) en tejidos linfáticos asociados a intestino. En la luz intestinal se secretan anticuerpos IgA antigliadina y antiglutenina. La atrofia de las vellosidades intestinales compromete la absorción y, como se observa en este caso, los niños afectados presentan desmedro.

Capítulo 13 13-1 A.

Las enfermedades autoinmunitarias se distinguen por el tipo de inmunorrespuesta que es responsable de la enfermedad. Tres tipos de respuesta autoinmunitaria guardan paralelismo con los mecanismos efectores descritos en el capítulo 12 para

R:26

B.

Respuestas

reacciones de hipersensibilidad de los tipos II, III y IV. E mismo sistema empleado para diferenciar reacciones de hipersensibilidad se aplica a las enfermedades autoinmunitarias. Específicamente, la autoinmunidad tipo II es causada por anticuerpos dirigidos contra antígenos propios de superficie celular o de la matriz extracelular. La autoinmunidad tipo III es el resultado del depósito de inmunocomplejos solubles pequeños en los tejidos. El tercer tipo de enfermedad autoinmunitaria que corresponde a una reacción de hipersensibilidad es el tipo IV, mediado por linfocitos T efectores. En esta clasificación no existe enfermedad autoinmunitaria tipo I porque la IgE no interviene en la autoinmunidad y por tanto no hay una enfermedad autoinmunitaria correspondiente a una reacción de hipersensibilidad tipo I.

13-2

a, b, d, e, f, j, k

13-3 a. b. c. d. e. f. g. h. i.

Artritis reumatoide: 7, B IV Endocarditis bacteriana subaguda: 4, D III Anemia hemolítica autoinmunitaria: 8, A II Crioglobulinemia esencial mixta: 5, H III Esclerosis múltiple: 1, I IV Lupus eritematoso sistémico: 2, G III Diabetes tipo 1: 9, C IV Enfermedad de Graves: 3, E II Pénfigo foliáceo: 6, F II

13-4 (1) Los eritrocitos recubiertos de anticuerpos contra componentes de la superficie eritrocítica se unen a macrófagos esplénicos vía receptores de Fc, lo cual induce la fagocitosis del eritrocito mediante endocitosis mediada por receptor. (2) Los eritrocitos unidos a anticuerpos antieritrocíticos fijan complemento, lo cual causa el depósito de C3b en la superficie del glóbulo rojo. Entonces C3b se une al receptor CR1 en los macrófagos esplénicos, con lo que induce la fagocitosis de los eritrocitos. (3) En anticuerpo antieritrocítico induce la cascada del complemento y la formación de complejos de ataque a membrana en el glóbulo rojo, lo que ocasiona la lisis celular. 13-5 Primero, las glándulas endocrinas sintetizan proteínas específicas de tejido exclusivas de esas glándulas. Dichas proteínas no se encuentran normalmente en órganos linfáticos primarios en que ocurre la maduración de linfocitos. Por ello, la población de linfocitos T y B no es tolerante hacia algunas proteínas específicas de glándula endocrina, y por tanto estas proteínas propias son reconocidas como antígenos extraños. En segundo lugar, las glándulas endocrinas son altamente vascularizadas porque sus productos deben llegar a la circulación. Esta característica da a los leucocitos relativamente fácil al tejido endocrino. 13-6 Las enfermedades de Hashimoto y de Graves alteran ambas la producción normal de las hormonas tiroideas triyodotironina (T3) y tiroxina (T4), que se producen a partir de tiroglobulina en los folículos tiroideos. La formación de T3 y T4 requiere la unión del receptor de hormona estimulante del tiroides (TSHR) a la hormona estimulante del tiroides

(TSH) secretada por la hipófisis, un paso clave en el control de la producción de hormonas tiroideas. Este paso es defectuoso en ambas enfermedades. En la enfermedad de Hashimoto intervienen anticuerpos antiantígeno tiroideo y linfocitos Th1 efectores. Grandes cantidades de linfocitos se establecen en el tejido glandular, y forman centros germinativos parecidos a los que se encuentran en los ganglios linfáticos. Con el tiempo el tejido tiroideo es destruido y los folículos tiroideos ya no son capaces de reaccionar a TSH y producir T3 o T4, un trastorno llamado hipotiroidismo. En cambio, la enfermedad de Graves causa hipertiroidismo. Los anticuerpos antiTSHR actúan de manera agonista, imitando la TSH aun en su ausencia. El folículo tiroideo es estimulado en exceso de manera crónica por esos anticuerpos y produce un exceso de T3 y T4. Los linfocitos T efectores son del tipo Th2, y la ausencia de infiltración de linfocitos mantiene la glándula tiroides en condiciones de funcionar. Por tanto, T3 y T4, no más bajo la regulación de TSH, se secretan de manera continua en concentraciones excesivas para las necesidades del cuerpo. 13-7

a = F; b = V; c = V; d = F; e = V

13-8 A.

La selección negativa de linfocitos T autorreactivos que se desarrollan en el timo. B. El defecto genético subyacente se encuentra en un gen que codifica la proteína llamada AIRE (regulador autoinmunitario). Ésta es un factor de transcripción que, cuando funciona normalmente, hace que varios cientos de proteínas que de otro modo se expresarían sólo en tejidos periféricos específicos, se expresen en células del epitelio medular del timo. Esto induce la selección negativa de linfocitos T específicos para estas proteínas y su deleción del repertorio de linfocitos T. Por tanto, los linfocitos T que emergen del timo son tolerantes a un gran número de antígenos que se encuentran principalmente en órganos y tejidos de otras partes del cuerpo. Cuando AIRE es defectuoso y estas proteínas no se expresan en el timo, la población de linfocitos T vírgenes que se desarrolla contiene linfocitos T reactivos contra esos antígenos de tejidos periféricos. 13-9 Estas células se denominan linfocitos T reguladores (Treg). Cuando son activadas por encuentro con su antígeno propio correspondiente se hacen capaces de suprimir la activación de linfocitos T autorreactivos. En la actualidad se piensa que esta supresión activa de linfocitos T autorreactivos en la periferia es un método importante para prevenir reacciones autoinmunitarias. 13-10 A.

B.

Los genes del complejo HLA, específicamente los genes HLAS clase I y clase II. Las asociaciones con genes HLA clase II son las más comunes. Diversos alelos de esos genes se vinculan con mayor o menor susceptibilidad a enfermedades autoinmunitarias específicas comparada con la incidencia de las enfermedades en la población en su conjunto. Los genes HLA polimórficos codifican las proteínas que presentan antígenos peptídicos a linfocitos T. Se ha propuesto que alelos específicos de estos genes

Respuestas

propios con semejanza química que se expresan en tejido cardiaco. A ello sigue la activación del complemento y la producción de mediadores inflamatorios, que dañan el tejido cardiaco –en especial las válvulas– y forman tejido cicatrizal, lo que puede ocasionar complicaciones cardiovasculares más tarde en la vida. Este tipo de secuela inmunitaria puede evitarse si se istran antibióticos en una fase temprana de la infección.

se relacionan con enfermedades autoinmunitarias específicas debido a su capacidad de presentar el o los epítopos peptídicos requeridos a linfocitos T autorreactivos. Las asociaciones con genes HLA clase II son más comunes que con genes HLA clase I porque los linfocitos T CD4 están implicados más a menudo en la autoinmunidad que los linfocitos T CD8. 13-11 A.

B.

13-12 A.

B.

Hay un mayor riesgo de desarrollar diabetes tipo 1 cuando se forma un heterodímero específico de heterocigoto constituido por la cadena HLA-DQ8α DQA1*03 y la cadena HLA-DQ2β DQB1*0201. En personas originarias del norte de Europa esta combinación de cadenas α y β nunca se codifica en el mismo haplotipo, de modo que sólo puede producirse en heterocigotos. Sin embargo, puede haber haplotipos que contienen ambos alelos de susceptibilidad en africanos, y de modo similar confieren susceptibilidad a la diabetes tipo 1. Los fumadores habituales con síndrome de Goodpasture desarrollan no sólo glomerulonefritis sino también hemorragia pulmonar. A diferencia de los no fumadores, en quienes en general no están afectadas las membranas basales de los alvéolos pulmonares, en los fumadores los alvéolos están dañados por la exposición crónica al humo de cigarrillos. Ese daño representa una vía de entrada para los autoanticuerpos hacia las membranas basales, donde se depositan, activan el complemento y causan rotura de los vasos sanguíneos alveolares.

13-13 La peptidilarginindesaminasa (PAD) es una enzima inducida en las vías respiratorias después de daño por humo. La PAD convierte residuos arginina de proteínas propias en residuos citrulina, con lo cual crea epítopos a los que no es tolerante el repertorio de linfocitos T. Las proteínas citrulinadas son sometidas a proteólisis, y los péptidos resultantes se unen a HLA-DRB1*04 y estimulan linfocitos T CD4 autorreactivos y anticuerpos contra proteínas propias citrulinadas. Si una articulación se infecta o sufre una herida, la inflamación del tejido articular activa la PAD, la cual genera los mismos epítopos citrulinados. Se convocan y activan linfocitos T efectores y de memoria restringidos por HLADRB1*04, lo cual inicia el desarrollo de artritis reumatoide. 13-14 A.

B.

El mimetismo molecular se refiere al fenómeno en el cual un patógeno expresa un antígeno que tiene semejanza química con un antígeno de la célula hospedadora. Una vez que se generan anticuerpos específicos de patógeno o linfocitos T efectores, tienen el potencial de experimentar reacción cruzada con antígeno propio. Una enfermedad autoinmunitaria en que interviene el mimetismo molecular es la fiebre reumática. La infección por Streptococcus pyogenes (por ejemplo la faringoamigdalitis) da por resultado la producción de anticuerpos específicos para las proteínas de la pared celular bacteriana. Estos anticuerpos experimentan reacción cruzada con antígenos

R:27

13-15

a, c

13-16 Razonamiento: La respuesta correcta es c. Se trata de un caso de miastenia grave, un tipo de enfermedad autoinmunitaria tipo II causada por anticuerpos antagonistas contra receptores de acetilcolina que impiden la unión del neurotransmisor acetilcolina. Lis experimentó debilidad muscular y deterioro de la señalización neuromuscular, que afectó la fuerza de los músculos bucales, oculares y de la extremidad superior, características de esta enfermedad. La piridostigmina es un inhibidor de la colinesterasa, una enzima que normalmente degrada acetilcolina después de la transmisión neuromuscular. El que Lis se recuperara con rapidez luego de este tratamiento indica que la acetilcolina se relacionaba con sus síntomas, y al aumentar la concentración de acetilcolina esos síntomas desaparecieron.

Capítulo 14 14-1 A.

B.

C.

D.

E.

Las vacunas de virus desactivados se producen con partículas virales incapaces de multiplicarse porque se han tratado química o físicamente (por ejemplo con calor) de un modo que desactiva el ácido nucleico. Son ejemplos la vacuna Salk contra la poliomielitis, la vacuna de la rabia y la vacuna de la gripe. Las vacunas de virus vivos atenuados se elaboran con virus que han perdido su patogenicidad y su capacidad de reproducirse de manera eficiente en células humanas a causa de mutaciones acumuladas durante su cultivo en células no humanas. Son ejemplos la vacuna Sabin (oral) contra la poliomielitis y las vacunas contra sarampión, paperas, fiebre amarilla, rubéola y varicela. Las vacunas subunitarias están formadas exclusivamente por componentes antigénicos específicos de un patógeno los cuales se sabe que inducen inmunorrespuestas protectoras. La tecnología de DNA recombinante permite la producción de proteínas antigénicas en ausencia de otros productos génicos del patógeno. Son ejemplos las vacunas de la hepatitis A, la hepatitis B y la tos ferina. Las vacunas de toxoide se elaboran con toxinas desactivadas por medios químicos y purificadas a partir de bacterias patógenas. Se elimina la actividad de la toxina pero no la actividad antigénica, de modo que se genera una inmunorrespuesta en ausencia de lesión por el patógeno. Son ejemplos las vacunas contra difteria y tétanos. Las vacunas conjugadas se producen por acoplamiento covalente del polisacárido antigénico de la

R:28

Respuestas

cápsula bacteriana con una proteína portadora (a menudo un toxoide). Esto convierte el antígeno polisacárido bacteriano (en otras circunstancias independiente de linfocitos T) en un antígeno dependiente de linfocitos T. Los linfocitos T reaccionan a un epítopo en el portador proteínico, mientras que los linfocitos B reaccionan a epítopos en la porción polisacárido del conjugado. Esto asegura la ayuda de linfocitos T a los linfocitos B que producen anticuerpos anticápsula. Un ejemplo es la vacuna contra Haemophilus influenzae tipo B (HIB). 14-2 A.

B.

C.

Algunos posibles antígenos inducirán una inmunorrespuesta muy débil o nula cuando se inyecten a un animal o una persona en forma pura. En cambio, los inmunógenos son antígenos capaces de inducir una inmunorrespuesta intensa cuando se introducen en un animal o una persona. Los coadyuvantes son sustancias que cuando se mezclan con cualquier antígeno incrementan su inmunogenicidad. Se usan comúnmente en inmunología experimental y en vacunas. Los coadyuvantes funcionan induciendo una inflamación inespecífica independiente de antígeno, que ayuda a impulsar la inmunorrespuesta. Demoran la liberación de antígeno en el sitio de infección y previenen su depuración rápida del cuerpo por conversión del antígeno soluble en partículas. Los coadyuvantes más eficaces también activan receptores tipo Toll en macrófagos y células dendríticas tisulares, que entonces producen citocinas inflamatorias, quimiocinas y moléculas coestimuladoras (B7) que ayudan a impulsar la inmunorrespuesta contra el antígeno en sí. Los siguientes coadyuvantes se usan en personas: alumbre, una forma de hidróxido de aluminio; MF59, una emulsión de escualeno, aceite y agua; y componentes bacterianos incluidos como parte de algunas vacunas, por ejemplo Bordetella pertussis como parte de la vacuna DPT (difteria, tétanos, tos ferina).

14-3 Las vacunas de virus vivos atenuados son virus mutantes capaces de multiplicarse, aunque de manera ineficiente, en células humanas, con lo cual simulan las condiciones de una infección viral normal. Las cepas que se emplean en las vacunas de virus atenuados se obtienen cultivando éstos durante muchas generaciones en células no humanas (por ejemplo de mono), de modo que adquieren múltiples mutaciones que les permiten dividirse pero les impiden propagarse en el cuerpo humano y causar enfermedad. Cuando se introducen en personas como vacunas, existe una pequeña probabilidad de que algunas mutaciones o todas ellas se reviertan a la secuencia nucleotídica original, restableciendo las propiedades de la cepa viral virulenta. Esto ocurre muy rara vez con el virus de la poliomielitis usado en la vacuna oral trivalente contra la poliomielitis (TVOP) y, ahora que esta enfermedad es muy rara en algunos países, como Estados Unidos, dicha vacuna ya no se recomienda, y se utiliza en cambio una vacuna de virus desactivados. Cuantas más rondas de multiplicación experimente el virus vacunal en el hospedador humano antes de ser eliminado por la inmunorrespuesta, tanto mayor es el potencial de reversión genética. Éste es el motivo por el cual los individuos que su-

fren de inmunodeficiencias hereditarias o adquiridas nunca deben recibir vacunas de virus vivos atenuados. 14-4

b, d, e

14-5

a, b, c, d, e

14-6 A.

B.

14-7 A.

B.

C.

Cuando el número de individuos susceptibles aumenta hasta un umbral dado, la inmunidad de grupo deja de ser eficaz para proteger a los individuos que nunca se han vacunado. El resultado es el resurgimiento de la enfermedad y una epidemia. (i) Se documentó el resurgimiento de la tos ferina en Japón entre 1975 y 1980. La desconfianza en la vacuna se debió a la muerte de dos niños que acababan de ser vacunados con DPT. (ii) Se documentó el resurgimiento del sarampión en el Reino Unido a principios del siglo XXI. La desconfianza se relacionó con afirmaciones sin sustento de que la vacuna MMR inducía autismo en niños. La vacuna Rotarix® se produce con una sola cepa de rotavirus humano vivo atenuado que expresa la variante G1 de C7 (VP7G1) y la variante P8 de VP4 (VP4P8). Ambas proteínas variables son comunes en cepas patógenas. La vacuna RotaTeq® se elabora con una mezcla de cinco rotavirus bovinos no patógenos distintos manipulados por ingeniería genética para expresar las variantes VP4P8 y VP7G1, VP7G2, VP7G3 y VP7G4 de cepas humanas patógenas comunes, además de proteínas variables específicas de bovino. La vacuna RotaTeq® protege contra una gama más amplia de proteínas variables que la Rotarix®. Ambas estimulan anticuepos neutralizantes contra VP4P8 y VP7G1, pero RotaTeq® también estimula anticuerpos contra VP7G2, VP7G3 y VP7G4, por lo que da protección más amplia contra las diferentes variantes de rotavirus silvestres. Es importante una protección más amplia porque existen cinco variantes naturales de rotavirus que causan enfermedad. Además, el rotavirus tienen el potencial de reordenar el RNA, como el virus de la gripe, porque su genoma está constituido hasta por 11 moléculas de RNA bicatenario separadas, lo que da oportunidades para la generación de más diversidad.

14-8 Determinar la composición genómica permite a los investigadores comprender el ciclo vital y la fisiopatología del patógeno. Este tipo de información ayuda a identificar los tipos de inmunorrespuestas que se inducen en el hospedador, incluidas respuestas de células NK, linfocitos T y linfocitos B. Además, con el conocimiento de secuencias específicas, es posible usar la metodología de DNA recombinante para modificar cepas atenuadas, ya sea mediante mutagénesis dirigida a sitio o deleción de genes de virulencia. 14-9 Razonamiento: La respuesta correcta es d. Éste es un ejemplo de inmunidad de grupo, un tipo de inmunidad conferida en la cual la inmunización de una gran parte de la población (el grupo) protege a la minoría no vacunada. Es probable que el número de niños en la guardería que han

Respuestas

sido inmunizados con la vacuna MMR (virus atenuados de sarampión, paperas y rubéola) sea del orden necesario para alcanzar la inmunidad de grupo, lo cual minimiza la probabilidad de contraer la enfermedad. La tolerancia al antígeno antisarampionoso no explica la ausencia de infección en Magda, porque la tolerancia es un estado de arreactividad inmunitaria, que sería letal si Magda se infectara con el virus del sarampión. La “latencia” puede ocurrir en el virus del sarampión y ocasionar un trastorno denominado panencefalitis esclerosante subaguda, pero ocurre dos a diez años después de la enfermedad sarampionosa original. La vacuna DPT no contiene determinantes que den protección cruzada contra el sarampión. Por último, los virus de la vacuna de sarampión, paperas y rubéola no se transmiten desde personas vacunadas, y de hecho no representan un riesgo ni siquiera durante el embarazo, así que no es posible que Magda haya sido infectada por o con niños recién vacunados. 14-10 Razonamiento: La respuesta correcta es c. Éste es un caso de inmunidad pasiva conferida al feto durante el embarazo por transferencia transplacentaria de IgG. La IgG es el único anticuerpo que cruza la placenta, con la ayuda de FcRn, y pasa a la circulación fetal durante el embarazo, de modo que confiere inmunidad pasiva al neonato por los primeros tres a seis meses, después de lo cual las concentraciones de anticuerpo disminuyen como resultado de catabolismo, y la IgG debe ser producida por el lactante. La especificidad del anticuerpo será contra el toxoide tetánico, no contra entidades de la pared celular, porque la vacuna de refuerzo es una vacuna subunitaria hecha con toxoide de Clostridium tetani, no con células bacterianas enteras. La paciente producirá anticuerpos IgG antitoxoide, no IgA, debido a la vía de inmunización; la inyección intramuscular estimularía la producción de anticuerpo IgG. Para la producción de anticuerpo IgA se requeriría de la vía mucosa. Por tanto, aunque el neonato se alimenta al seno y recibe pasivamente anticuerpos IgA de la madre, los anticuerpos IgA no tendrán especificidad contra el toxoide tetánico. 14-11 Razonamiento: La respuesta correcta es d. La amenaza más grave sería el agente biológico para el cual no hubiera defensa inmediata o antídoto. Los antibióticos serían eficaces contra agentes bacterianos como Bacillus anthracis y Yersinia pestis, y podría istrarse antitoxina contra las toxinas de difteria y botulismo a los afectados. Sin embargo, si el polvo contuviera el virus de la viruela humana, la población sería especialmente susceptible, porque no existen antibióticos que protejan a la población no inmune y la vacunación tardaría tiempo en hacer efecto. Los infectados en el ataque inicial podrían propagar este virus altamente infeccioso, que causa grave morbilidad y una mortalidad de alrededor del 30%.

Capítulo 15 15-1 La vacunación se emplea para estimular una inmunorrespuesta prolongada muy específica contra un patógeno, la cual confiere protección contra un encuentro posterior con ese patógeno. En cambio, el objetivo del trasplante es suprimir la inmunorrespuesta a fin de evitar el rechazo de un injerto que porta epítopos extraños.

R:29

15-2 El rechazo agudo se debe principalmente a inmunorrespuestas producidas por los linfocitos T del receptor contra moléculas HLA clases I y II del injerto, las cuales difieren de las propias del receptor y son percibidas por el sistema inmunitario de éste como “ajenas”. Las diferencias pueden deberse a las moléculas HLA mismas, a los péptidos a los que se unen, o a ambas cosas. El trasplante entre gemelos idénticos y el autoinjerto son las dos únicas situaciones en que el injerto y el receptor son genéticamente idénticos y no existen diferencias en las moléculas HLA o los péptidos unidos. En estas situaciones no ocurre el rechazo del injerto. El trasplante entre donadores y receptores que tienen moléculas HLA clases I y II idénticas, por lo común hermanos con HLA idéntico, casi siempre implica diferencias en los péptidos unidos a las moléculas HLA. Estas diferencias inducen a linfocitos T alorreactivos específicos de péptido a iniciar el rechazo del injerto por la vía directa de alorreconocimiento. Aunque es posible compatibilizar a donador y receptor en muchos alotipos HLA clases I y II, en la práctica la mayoría de los trasplantes clínicos implican uno o más loci con discordancia de HLA. Debido a estas diferencias en tipo HLA, las clonas de linfocitos T alorreactivos activadas por la vía directa o la indirecta de alorreconocimiento causan el rechazo del injerto. La destrucción de los órganos injertados ocurre a través de una respuesta de hipersensibilidad tardía de tipo IV. 15-3

c

15-4 El rechazo agudo ocurre a los pocos días del trasplante y es mediado por una inmunorrespuesta adaptativa mediada a su vez por linfocitos T CD4 y CD8 alorreactivos del receptor contra las moléculas HLA “extrañas” del injerto, e implica la vía directa de reconocimiento. En contraste, el rechazo crónico ocurre meses a años después del trasplante y es mediado por aloanticuerpos antiHLA clase I y antiHLA clase II; implica la vía indirecta de reconocimiento. Los linfocitos T CD4 son los primeros en ser activados por células dendríticas del receptor que presentan alotipos HLA clase II del receptor derivados del donador. Estos linfocitos T CD4 activados a su vez activan linfocitos B, que también presentan péptidos HLA alogénicos derivados del donador. Esta interacción análoga da por resultado la producción de anticuerpos antiHLA clase I (y antiHLA clase II). 15-5 A.

El órgano sería rechazado inmediatamente por el proceso de rechazo hiperagudo como resultado de la presencia en la sangre del receptor de anticuerpos preformados contra los antígenos de grupo sanguíneo A y B presentes en los tejidos del injerto. Tales anticuerpos se producen en una fase temprana de la vida como resultado de la exposición a bacterias comunes que portan carbohidratos de superficie similares a los de las células humanas. Una persona del grupo sanguíneo O habría producido anticuerpos contra antígenos bacterianos “A” y “B”, porque la persona no tiene esos antígenos en sus propias células y por tanto no es tolerante a ellos. Estos anticuerpos antiA y antiB preexistentes en la sangre del receptor atacarán de inmediato el endotelio de los vasos sanguíneos de todo el trasplante, que expresa los antígenos de grupo sanguíneo A y B.

R:30

B.

C.

D.

Respuestas

Los vasos sanguíneos se ocluyen por la formación de trombos. El injerto se priva de oxígeno y se llena de sangre que escapa de los vasos sanguíneos. El rechazo hiperagudo ocurre casi inmediatamente después del trasplante y no puede tratarse una vez que comienza. Otros ejemplos de combinaciones que inducen rechazo hiperagudo: receptor O, donador A; receptor O, donador B; receptor A, donador B; receptor B, donador A; receptor A, donador AB; y receptor B, donador AB. Los anticuerpos preformados de un receptor contra un antígeno HLA clase I expresado en las células endoteliales del trasplante también pueden causar rechazo hiperagudo. Tales anticuerpos pueden generarse en embarazos en que el feto expresa un alotipo HLA paterno distinto del alotipo HLA materno. Estos anticuerpos también pueden producirse por transfusiones sanguíneas incompatibles en cuanto a HLA o trasplantes previos. El rechazo hiperagudo puede prevenirse determinando el tipo y la compatibilidad cruzada entre donador y receptor en cuanto a los grupos sanguíneos A, B y O y los antígenos HLA. Los anticuerpos séricos del receptor se analizan in vitro en cuanto a su capacidad de unirse a los leucocitos del donador.

cación es necesaria para que el NFAT, que normalmente reside en el citoplasma, entre en el núcleo y estimule la transcripción de los genes para IL-2 y la cadena α del receptor de IL-2. Por tanto, la desactivación de la calcineurina por ciclosporina impide la producción de IL-2 y su receptor de alta afinidad. 15-9 15-10 A.

B.

15-6 Más allá de un cierto número de isotipos, el repertorio de linfocitos T disminuirá, debido al aumento desproporcionado en sucesos de selección negativa conforme el número de diferentes isotipos se incrementa. Cada isotipo adicional reducirá el número de linfocitos T exportados a la periferia, lo cual compromete la diversidad de la población de linfocitos T. 15-7 A.

B.

Clase 1: costicosteroides. Ejemplos: hidrocortisona y prednisona. Clase 2: fármacos citotóxicos. Ejemplos: azatioprina, ciclofosfamida y metotrexato. Clase 3: inhibidores de la activación de linfocitos T. Ejemplos: ciclosporina A, tacrolimus (FK506) y rapamicina. Clase 1: efectos secundarios/efectos tóxicos: retención de líquidos, aumento de peso, diabetes, desmineralización ósea y adelgazamiento de la piel. Clase 2: efectos secundarios/efectos tóxicos: impiden de manera inespecífica la duplicación del DNA en todas las células en mitosis, con el resultado por ejemplo de diarrea o alopecia. Algunos efectos más específicos son lesión hepática por azatioprina y lesión vesical por ciclofosfamida. Clase 3: efectos secundarios/efectos tóxicos: nefrotoxicidad y supresión de la activación de linfocitos B y granulocitos.

15-8 La ciclosporina A impide la producción de IL-2 y su receptor de alta afinidad, y de este modo impide la activación de linfocitos T y su proliferación y diferenciación. Actúa desactivando la proteína calcineurina. La calcineurina es una serin/treoninproteinfosfatasa que es activada por la primera parte de la vía de señalización del receptor del linfocito T y desfosforila el factor de transcripción NFAT. Esta modifi-

15-11 15-12 A.

B.

a Los MoAb antiCD3 se istran a menudo a pacientes para suprimir la actividad de linfocitos T cuando se observan signos de rechazo de injerto. Dado que CD3 sólo se expresa en linfocitos T, esta terapia es en extremo específica. Los anticuerpos antiCD3 forman enlaces cruzados con complejos CD3:receptor del linfocito T, lo cual reduce el número de estos complejos en la superficie del linfocito T y el número de linfocitos T en la circulación. La supresión de la actividad de linfocitos T efectores protege el injerto. Los MoAb murinos son antigénicos en especies distintas de los ratones y estimulan respuestas antiMoAb. Las dosis repetidas exacerban esta situación y causan la formación y depuración de inmunocomplejos MoAb:antiMoAb antes de que el anticuerpo pueda unirse a los linfocitos T, lo cual hace ineficaces los anticuerpos murinos. También puede resultar una reacción de hipersensibilidad tipo III parecida a la enfermedad del suero cuando se forman inmunocomplejos pequeños; es decir, cuando las concentraciones de MoAb exceden las de antiMoAb. Por tanto, se desaconseja la dosificación repetida, y los médicos deben restringir esta forma de tratamiento inmunosupresor a un episodio de rechazo. b La enfermedad de injerto contra hospedador es causada por linfocitos T presentes en la médula ósea trasplantada que producen una inmunorrespuesta contra antígenos en los tejidos del receptor. Esto puede ocurrir aunque donador y receptor sean compatibles en HLA, porque existen proteínas aparte de los antígenos HLA que pueden diferir entre las personas y provocar una inmunorrespuesta. Tales antígenos se conocen como antígenos de histocompatibilidad menor. En un trasplante de médula ósea de una mujer a un varón, los antígenos de histocompatibilidad menor con más probabilidad de causar un problema son proteínas específicas de varón (que se codifican en el cromosoma Y) a las cuales los linfocitos T de una mujer no serán tolerantes y las que serán percibidas como “ajenas” o no propias. Linfocitos T citotóxicos CD8. Las proteínas que actúan como antígenos de histocompatibilidad menor son principalmente proteínas intracelulares. Las proteínas intracelulares de las células del receptor son procesadas a péptidos por los proteasomas como parte de la degradación y el recambio proteínicos normales. Estos péptidos se transportan al retículo endoplásmico y por tanto finalmente se

Respuestas

presentan en la superficie de las células del receptor a través de moléculas HLA clase I. Cualesquiera péptidos que difieran de los presentes en el donador pueden ser reconocidos como no propios por los linfocitos T citotóxicos del donador, el cual reconoce péptidos unidos a moléculas HLA clase I. Los linfocitos T CD8 vírgenes en la médula ósea pueden ser activados al estatus de efectores a través de la presentación de péptidos de histocampatibilidad menor por células dendríticas en órganos linfáticos secundarios. Dado que el hermano y la hermana comparten el tipo HLA clase I, los linfocitos T de la hermana serán capaces de reconocer péptidos no propios presentados por las moléculas HLA de su hermano. 15-13 A. B.

No A diferencia de la médula ósea, en la cual un desenlace exitoso es comprometido por incompatibilidades de HLA, el hígado puede trasplantarse aunque existan diferencias importantes en HLA clase I y clase II entre donador y receptor. El hígado es más resistente al rechazo hiperagudo o agudo que otros órganos vascularizados, como el riñón; los bajos niveles de expresión de HLA clase I y la ausencia de HLA clase II contribuyen a este estado refractario. Sin embargo, sigue siendo necesario que donador y receptor sean compatibles en cuanto a grupo ABO, y los pacientes reciben tratamiento supresor para controlar el rechazo crónico.

15-14 Primero, los médicos especialistas en la realización del trasplante y la vigilancia del régimen posterior son diferentes para el trasplante de órganos y el de médula ósea. Los receptores de trasplante de órgano serán atendidos por cirujanos y médicos trasplantólogos, mientras que los receptores de médula ósea consultarán con hematólogos, oncólogos y radiólogos. En segundo lugar, el requisito de compatibilidad de HLA y terapia inmunosupresora en el trasplante de órganos depende del órgano que se trasplante. El éxito de un trasplante de médula ósea es más sensible a incompatibilidades de HLA, y el sistema inmunitario del paciente no simplemente se inmunosuprime, sino que se destruye por terapia mieloablativa que incluye quimioterapia y radiación. En tercer lugar, la reserva de donadores potenciales de médula ósea es mayor que la demanda, a diferencia de lo que ocurre en la donación de órganos, en la que existen miles de pacientes en listas de espera. Finalmente, el donador de médula ósea está vivo y sano, mientras que los donadores de órganos están en soporte vital o han sufrido un accidente fatal. 15-15

bilidad de rechazo de injerto. Sin embargo, linfocitos T maduros en la médula ósea trasplantada podrían reaccionar a diferencias en antígenos de histocompatibilidad mayor y menor. En este caso, dado que el tipo HLA es idéntico, y el donador es una mujer, el donador habría tenido linfocitos T maduros con especificidad hacia antígenos proteínicos específicos de varón o polimórficos a los cuales ella no es tolerante, por ejemplo antígenos H-Y presentados por HLA clase I o clase II en las células del hermano. Dado que se trata de un trasplante de médula ósea y no de un trasplante de órgano, no entran en la discusión el rechazo agudo de injerto ni las reacciones de hospedador contra injerto 15-17 Razonamiento: La respuesta correcta es a. Un donador haploidéntico en cuanto a HLA tiene un haplotipo HLA en común con el receptor y otro distinto. Una muestra de médula ósea del donador haploidéntico contiene numerosos linfocitos T alorreactivos que pueden reaccionar a las moléculas HLA clase I y clase II codificadas por los genes HLA clase I y clase II del haplotipo HLA del receptor que no es compartido con el donador. Estos linfocitos T alorreactivos tienen el potencial de causar una enfermedad de injerto contra hospedador grave y potencialmente letal. Para prevenir tal desenlace, los injertos de médula ósea de donadores haploidénticos se depuran de linfocitos T antes de infundirse al receptor. Sólo de realizan trasplantes haploidénticos cuando no es posible encontrar un donador que sea compatible en cuanto a HLA con el receptor. Los familiares son buenos donadores potenciales, porque ambos progenitores y el 50% de los hermanos (en promedio) tienen un haplotipo HLA en común y uno que es diferente de un paciente como Ricardo. A diferencia de Donaldo, que es haploidéntico en HLA con Ricardo, su hermana Margarita no podría ser donadora porque no comparte ninguno de los haplotipos HLA con Ricardo. 15-18 Razonamiento: La respuesta correcta es d. A mayor concordancia el alotipos HLA clase I y clase II entre donador y receptor, mejor el pronóstico del trasplante. El donador “d” tiene cinco de seis alelos en común para HLA-A, HLA-B y DRB. Los donadores “b” y “e” comparten sólo cuatro, y los donadores “a” y “c” sólo tres.

Capítulo 16 16-1 A.

B.

a = F; b = V; c = F; d = F; e = F

15-16 Razonamiento: La respuesta correcta es b. Éste es un caso de enfermedad de injerto contra hospedador (GVHD) en la que existen diferencias de antígenos de histocompatibilidad menor entre Carlos y su hermana. El exantema maculopapular y la ictericia son características de reacciones tisulares de la GVHD, no de reacciones de hipersensibilidad tipo II o infección por citomegalovirus. El régimen de acondicionamiento mieloablativo habría destruido las células inmunocompetentes de Carlos, anulando la posi-

R:31

C.

Los antígenos específicos de tumor son antígenos que sólo se encuentran en células tumorales y no se expresan en células normales. Pueden ser resultado de (1) mutaciones en genes normales de la célula tumoral las cuales causan cambios en la secuencia de aminoácidos, y dichos cambios generan nuevos epítopos; (2) la generación de genes híbridos por recombinación genética, con la producción consecuente de una nueva proteína exclusiva de la célula tumoral; o (3) proteínas virales que se expresan como resultado de infección viral o integración del genoma de la célula hospedadora. Son ejemplos MARTZ (melanoma) y proteína de fusión BCR-ABL (leucemia mieloide crónica) y virus del papiloma humano (carcinoma cervicouterino).

R:32

16-2 A.

B.

C.

16-3

Respuestas

Los antígenos asociados a tumor son antígenos que se expresan en células tumorales así como en algunas células normales, pero a menudo en mayores concentraciones en las tumorales. Pueden originarse de: (1) proteínas implicadas en la mitosis que se producen a mayores concentraciones debido a que las células están en continua división; (2) proteínas que se expresan durante la embriogénesis que se han desregulado y reactivado transcripcionalmente; o (3) proteínas que se expresan continuamente en altas concentraciones en células tumorales, y que en condiciones normales se expresan en bajas concentraciones o de manera transitoria. Son ejemplos MAGEA1 y MAGEA3 (melanoma) y cinasa 4 dependiente de ciclina (melanoma). a = F; b = V; c = F; d = V; e = F; f = V.

16-4 Primero, los linfocitos T específicos de tumor del paciente podrían expandirse in vitro para generar un gran número de linfocitos T efectores específicos de tumor. Para lograrlo, aquellas células se cocultivarían con antígeno tumoral, células presentadoras de antígeno, y citocinas. En segundo lugar, células dendríticas purificadas del paciente podrían cargarse con antígeno tumoral in vitro y luego volver a introducirse en el paciente, donde estimularían linfocitos T específicos de tumor in vivo. Ambas técnicas requieren que el antígeno tumoral se haya caracterizado y purificado de modo que pueda utilizarse en el cocultivo in vitro. 16-5 Los MoAb específicos de tumor son herramientas útiles para el oncólogo debido a su capacidad de dirigirse hacia células tumorales in vivo. Es posible evaluar tamaño, localización y magnitud de las metástasis. El MoAb puede acoplarse de modo covalente a una marca radiactiva (por ejemplo indio 111) detectable mediante equipo de visualización para diagnóstico. Los MoAb también pueden utilizarse a fin de marcar el tumor para su destrucción minimizando el daño a otros tejidos. Esto puede lograrse de varias maneras. Primero, los MoAb pueden acoplarse a radioisótopos (yodo 131 o itrio 99); la radiación daña el DNA de las células tumorales y éstas mueren. El acoplamiento de MoAb a fármacos citotóxicos es otra manera de destruir células tumorales. Los fármacos acoplados a anticuerpos se separan de su MoAb transportador sólo después de que se han unido a la célula tumoral y ésta los ha interiorizado. Finalmente, al advertir al sistema inmunitario sobre los tumores cubiertos con MoAb puede inducirse la destrucción de los tumores. El MoAb unido a superficies de células tumorales activará la vía clásica del complemento y hará que éste recubra la superficie celular. Ello facilita la captación por fagocitos, y ocasiona la producción de mediadores inflamatorios, que reclutarán fagocitos adicionales. El complemento activado también puede formar complejos de ataque a membrana en la superficie de células tumorales. Asimismo, las células NK pueden participar en la erradicación de tumores a través de citotoxicidad celular dependiente de anticuerpo (ADCC).

16-6 A. B.

Protooncogenes y genes supresores tumorales. Los protooncogenes codifican proteínas que participan en la división celular, como factores de crecimiento y sus receptores, proteínas de transducción de señales y activadores de la expresión génica. Los genes supresores tumorales codifican proteínas que inhiben la división de células mutantes; son ejemplos p53, APC y DCC.

16-7 Para que una célula se haga cancerosa y experimente transformación maligna, deben acumularse cuando menos cinco o seis mutaciones (según el tipo celular) de manera independiente. Debido a la baja frecuencia de mutación, se requiere un tiempo significativo para que una célula individual acumule esta cantidad de mutaciones. A medida que la persona envejece, la prevalencia de células que portan las mutaciones necesarias aumenta. 16-8 A.

B.

16-9 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 16-10 A.

B.

16-11 A.

B.

El síndrome de Li-Fraumeni es un trastorno en el cual existe una fuerte predisposición a desarrollar múltiples tipos de cáncer, incluso a corta edad. La progresión al cáncer se relaciona con la herencia de una mutación en una de las copias de p53, un gen supresor tumoral que facilita la apoptosis de células con daño del DNA. Los individuos con síndrome de Li-Fraumeni sólo deben acumular una nueva mutación en la copia funcional del gen p53 para tener una célula con pérdida de la actividad de p53, en contraste con otras personas, que deben adquirir mutaciones en ambas copias. Las células cancerosas: activan su propia proliferación no obedecen señales inhibidoras del crecimiento escapan a las señales inductoras de señales se vascularizan por la formación de nuevos vasos sanguíneos se propagan a otros tejidos en sitios distantes experimentan expansión clonal a través de división celular repetida evaden la erradicación por células inmunitarias

Las células NK y los linfocitos T citotóxicos detectan células cancerosas y células infectadas por virus a través de la modificación de MHC clase I. A diferencia de la detección de virus, que implica respuestas inflamatorias que estimulan inmunorrespuestas innatas inmediatas, las células cancerosas a menudo pueden proliferar por largos periodos antes de inducir un estado inflamatorio y una inmunorreacción resultante. Si se donan células tumorales primarias entre ratones con disparidad de MHC, los linfocitos T citotóxicos del receptor reconocen diferencias en MHC clase I y destruyen las células tumorales. (i) En el marsupial llamado demonio de Tasmania, es posible la transferencia de células tumorales entre individuos cuando éstos pelean y se muerden el

Respuestas

rostro. Debido a la limitada diversidad de MHC en la especie, no ocurre el rechazo de aloinjerto, y las células tumorales se establecen en el sitio de lesión facial. (ii) En el ser humano, células tumorales residuales en un trasplante con compatibilidad de HLA no serán rechazadas debido a que el receptor está inmunosuprimido y es incapaz de montar una inmunorrespuesta antitumoral. 16-12 16-13 A.

B.

16-14 A.

B.

16-15 i.

ii.

iii.

d iv. El proteasoma no sólo degrada proteínas en fragmentos peptídicos, sino que también tiene el potencial de empalmar péptidos para formar un nuevo péptido. Éste proviene de secuencias cortas de diferentes partes del péptido sometido a proteólisis. Un ejemplo de empalme proteasómico se ha demostrado para una glucoproteína (gp100) que se expresa en melanocitos. Se demostró la formación de una secuencia peptídica fusionada única formada por los aminoácidos 40 a 42 y 47 a 52 de gp100, y su presentación por HLA-A32, lo cual estimuló respuestas de linfocitos T citotóxicos. Las proteínas MIC son ligandos para el receptor activador NKG2D, que es expresado por células NK, linfocitos T γ:δ y linfocitos T CD8 citotóxicos, y activa estas células para que destruyan las células tumorales. Algunas de las células tumorales evaden la destrucción expresando una proteasa que escinde MIC de la superficie celular. Cuando el producto MIC soluble se une a los receptores NKG2D en la superficie de células NK, linfocitos T γ:δ y linfocitos T citotóxicos, induce la endocitosis mediada por receptor, con lo cual reduce la concentración de NKG2D en la superficie de esas células. Junto con la eliminación de MIC de la superficie de las células tumorales, esto ayuda a las células tumorales a evadir la destrucción mediada por células. Incrementar el número de linfocitos T CD8 citotóxicos específicos de virus mediante vacunación con un virus recombinante que exprese epítopos virales, o con péptidos sintéticos.

16-16 i.

ii.

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istrar anticuerpo monoclonal antiCTLA4 para mantener ligandos de B7 coestimulatorios en células presentadoras de antígeno profesionales, y de este modo mantener la activación de linfocitos T vírgenes. Inmunizar con proteínas de choque térmico derivadas de células cancerosas, que se unen a antígenos tumorales y capacitan a las células dendríticas para activarse y presentar antígenos tumorales a linfocitos T CD4 y CD8. Manipular las células dendríticas del paciente cultivándolas ex vivo con proteínas de choque térmico derivadas del tumor o antígenos tumorales purificados, y reintegrarlas a la circulación del paciente. Aquí se dirigirán a tejido linfático secundario y estimularán una respuesta de linfocitos T.

Los anticuerpos monoclonales pueden acoplarse de modo covalente a radioisótopos para concentrar radioactividad en sitios tumorales específicos y determinar sitio, tamaño y grado de metástasis, o destruir el tumor. Un ejemplo de tal anticuerpo es el tositumomab, que es específico para CD20 y se conjuga a yodo 131. Se emplea para tratar el linfoma no Hodgkin. Los anticuerpos monoclonales pueden conjugarse con toxinas biológicas para suministrar agentes citotóxicos con especificidad por células tumorales y proteger tejido sano. Algunos agentes citotóxicos utilizados de esta manera no son activos sino hasta que la célula tumoral los interioriza y metaboliza; por ejemplo, la ozogamicina no es activa sino hasta que se escinde del anticuerpo y se activa mediante reducción mediada por glutatión en los lisosomas.

16-17 Razonamiento: La respuesta es e. La vacuna BCG, a base de Mycobacterium bovis, es un productor atenuado de DNA que contiene G no metilado, el ligando específico de bacteria para el receptor 9 tipo Toll (TLR9) intracelular. Este receptor se expresa en macrófagos y células dendríticas y transduce señales para citocinas inflamatorias; esto es parte integral de la respuesta inflamatoria in situ que se busca para estimular una inmunorrespuesta antitumoral así como una respuesta antimicobacteriana. Por ello debe aplicarse directamente al sitio del tumor para que ejerza su efecto.

G:1

Glosario

α cuando se alude a una cadena pesada de inmunoglobulina, el isotipo que está presente en la inmunoglobulina IgA. ACAID siglas en inglés de desviación inmunitaria asociada a la cámara anterior. (ACAID) desviación inmunitaria asociada a la cámara anterior estado sistémico activo de tolerancia a antígenos ajenos que existe en el ojo y que le permite tolerar injertos corneales de todos los tipos HLA. Se debe a factores inmunomoduladores en el humor acuoso de la cámara anterior del ojo. Ácido micofenólico Derivado activo del fármaco inmunosupresor y citotóxico mofetilo de micofenolato, que se metaboliza a ácido micofenólico en el hígado. Actúa inhibiendo la síntesis de guanina. Activación cruzada inicio de una respuesta inmunitaria adaptativa por presentación cruzada de antígeno. Activación de linfocitos T estimulación de linfocitos T vírgenes maduros por antígeno que les es presentado por células presentadoras de antígeno profesionales. Causa la proliferación u diferenciación en linfocitos t efectores. Activación de macrófagos estimulación de macrófagos que incrementa sus capacidades fagocítica, de presentación de antígeno y de destrucción de bacterias. Ocurre durante una infección. Activación del complemento inicio por patógenos de una serie de reacciones en que participan los componentes plasmáticos del complemento, y que lleva a la muerte y eliminación del patógeno. Véase también vía alterna de activación del complemento; vía clásica de activación del complemento; vía de la lectina de activación del complemento. ADA siglas en inglés de la enzima adenosina desaminasa. ADCC siglas en inglés de citotoxicidad celular dependiente de anticuerpo. (ADCC) citotoxicidad celular dependiente de anticuerpo destrucción de células blanco cubiertas de anticuerpo por células NK que tienen el receptor FcγRIII (CD16), el cual reconoce la región Fc del anticuerpo unido. Adenoides tejidos linfáticos secundarios asociados a mucosas que se localizan en la cavidad nasal. Adenosina desaminasa (ADA) enzima implicada en la degradación de purinas. Su ausencia provoca la acumulación de nucleósidos y nucleótidos de purina, tóxicos, de lo que resulta la muerte de la mayoría de los linfocitos que se desarrollan dentro del timo. Esta enfermedad se debe a la ausencia genética de adenosina desaminasa, lo que se denomina deficiencia de adenosina desaminasa. Sus síntomas son de inmunodeficiencia combinada grave. Adhesinas moléculas presentes en las superficies de las bacterias que se unen a células epiteliales, facultando a las bacterias para colonizar las superficies de los epitelios.

Adresinas vasculares moléculas de adhesión celular tipo mucina en la superficie de células endoteliales a las que se unen algunas moléculas de adhesión leucocíticas. Determinan el direccionamiento selectivo de leucocitos a sitios específicos del cuerpo. Afinidad medida de la fuerza con que una molécula se une a otra en un sitio de unión individual. Agammaglobulinemia ligada al sexo (XLA) trastorno genético en el cual el desarrollo de los linfocitos B se detiene en la fase de prelinfocitos B y no se forman linfocitos B maduros ni anticuerpos. La enfermedad se debe a un defecto en el gen que codifica la proteintirosincinasa Btk. Aglutinación agrupamiento de partículas, más a menudo causado por anticuerpo o alguna otra molécula de unión multivalente que interactúa con antígenos en las superficies de partículas adyacentes. Se dice que tales partículas se aglutinan. Cuando las partículas son eritrocitos, el fenómeno se denomina hemaglutinación. Véase también hemaglutinina del virus de la gripe. Agonista cualquier molécula que se une a un receptor y lo activa. (AID) citidindesaminasa inducida por activación enzima que desamina DNA en residuos citidina, convirtiéndolos en uracilo. La actividad de esta enzima y la reparación ulterior del DNA dañado constituyen la base de la hipermutación somática y el cambio de isotipo en los linfocitos B activados. AIRE siglas en inglés de regulador autoinmunitario. (AIRE) regulador autoinmunitario factor de transcripción que hace que varios cientos de genes específicos de tejido sean transcritos por una subpoblación de células epiteliales en la médula tímica, y que por tanto permite que la población de linfocitos T en desarrollo sea tolerante a antígenos que normalmente sólo funcionan fuera del timo. Alelos variantes naturales de un gen. Algunos genes existen en muchas formas alélicas dentro de una población. Alergeno cualquier antígeno que induzca hipersensibilidad o reacciones alérgicas. Los alergenos suelen ser proteínas inocuas que no amenazan de manera inherente la integridad del cuerpo. Alergia estado de hipersensibilidad a un antígeno ambiental normalmente inocuo. Resulta de la interacción entre el antígeno y anticuerpos o linfocitos T producidos por exposición anterior al mismo antígeno, y causa una variedad de síntomas molestos y a veces potencialmente letales, dependiendo de la vía de del antígeno y el tipo de mecanismos efectores implicados. ALG siglas en inglés de globulina antilinfocito. (ALG) globulina antilinfocito preparado de anticuerpos que se obtiene inmunizando animales con linfocitos humanos. Se usa en clínica para prevenir el rechazo de órganos trasplantados.

G:2

Glosario: aloanticuerpo

Aloanticuerpo anticuerpo que se produce por inmunización de un miembro de una especie con antígeno derivado de otro miembro de la misma especie. Los aloanticuerpos reconocen antígenos que son resultado de variación alélica en genes polimórficos. Son tipos comunes de aloanticuerpos aquellos que reconocen antígenos de grupo sanguíneo y moléculas HLA clase I y clase II. Aloantígeno antígeno que difiere entre de la misma especie, como moléculas HLA y antígenos de grupo sanguíneo. Los aloantígenos son determinados por los diferentes alelos de genes polimórficos.

Anticuerpos monoclonales quiméricos anticuerpos monoclonales en que se combinan regiones variables murinas (de ratón) con regiones constantes humanas. Anticuerpos neutralizantes anticuerpos IgA e IgG de alta afinidad que se unen a patógenos e impiden su proliferación o ingreso en las células. Antígeno de trasplante nombre dado históricamente a las moléculas MHC porque son los principales antígenos que provocan el rechazo de órganos trasplantados.

Aloinjerto injerto de tejido entre genéticamente no idénticos de la misma especie.

Antígeno originalmente se refería a cualquier molécula que se une específicamente a un anticuerpo; en la actualidad también se refiere a cualquier molécula o fragmento molecular que puede unirse a una molécula MHC y ser presentada a un receptor del linfocito T. Véase también epítopo.

Alorreacción respuesta inmunitaria adaptativa producida por un miembro de una especia contra un antígeno alogénico de otro miembro de la misma especie.

Antígenos asociados a tumor antígenos característicos de determinadas células tumorales que también están presentes en algunos tipos de células normales.

Alotipos variantes naturales de una proteína que son codificadas por los alelos de un gen dado.

Antígenos CT otro nombre para los antígenos de cáncer y testículo.

Alogénico término que describe a dos de la misma especie que son genéticamente distintos.

Altamente polimórfico se aplica a genes que tienen muchos alelos y para los cuales la mayoría de los individuos de una población son heterocigotos. Amígdalas grandes agregados de células linfáticas a cada lado de la faringe. Amígdalas linguales agregados de tejido linfático secundario en la parte posterior de la lengua. Amígdalas palatinas agregados de tejido linfático secundario a los lados de la garganta. Anafilaxis sistémica reacción alérgica mediada por IgE de inicio rápido y potencialmente letal, en la que antígeno presente en el torrente sanguíneo induce la activación de mastocitos en todo el cuerpo, causando colapso circulatorio y sofocación por tumefacción traqueal. Anafilotoxinas fragmentos C3a y C5a del complemento, que se producen durante la activación del complemento. Inducen inflamación al convocar líquido y células inflamatorias a sitios de depósito de antígeno. En algunas circunstancias C3a y C5a pueden inducir choque anafiláctico. Anemia hemolítica autoinmune enfermedad caracterizada por cantidades reducidas de eritrocitos (anemia). La reducción se debe a autoanticuerpos que se unen a antígenos de superficie de los eritrocitos, con el resultado de destrucción celular. Anergia estado de arreactividad a un antígeno. Se dice que una persona es anérgica cuando no puede montar reacciones de hipersensibilidad de tipo tardío al enfrentar un antígeno. Se dice que los linfocitos T y B son anérgicos cuando no pueden reaccionar a su antígeno específico. Angiedema (edema angioneurótico) hereditario enfermedad genética que resulta de una deficiencia en el inhibidor de C1 del sistema del complemento (C1INH). En ausencia de inhibidor de C1, la activación espontánea del sistema del complemento causa escape difuso de líquido desde los vasos sanguíneos, cuya consecuencia más grave es tumefacción epiglótica que causa sofocación. Angiedema tumefacción de la piel como resultado de reacciones alérgicas mediadas mediadas por IgE, que causan aumento de la permeabilidad de vasos sanguíneos subcutáneos con escape resultante de líquido hacia la piel. Antagonista cualquier molécula que se une a un receptor e impide su funcionamiento. Anticuerpo catalítico anticuerpo que se une a antígeno, lo transforma químicamente, y luego lo libera. Anticuerpo forma secretoria de la inmunoglobulina producida por un linfocito B. Anticuerpos monoclonales anticuerpos producidos por una misma clona de linfocitos B y que por tanto son todos idénticos en estructura y especificidad antigénica.

Antígenos de cáncer y testículo (antígenos CT) subgrupo de antígenos asociados a tumor que normalmente sólo se expresan en espermatozoides inmaduros en los testículos. Antígenos de histocompatibilidad menor (antígenos H menores) péptidos de proteínas celulares polimórficas que pueden ocasionar el rechazo del injerto cuando se unen a moléculas MHC y son reconocidos por linfocitos T. Antígenos específicos de tumor antígenos que son característicos de células tumorales y que no se expresan en células sanas normales. Antígenos propios todos los constituyentes normales del cuerpo a los cuales el sistema inmunitario reaccionaría de no ser por los mecanismos de tolerancia, que destruyen o desactivan linfocitos B y T autorreactivos. Antígenos timoindependientes (antígenos TI) antígenos capaces de inducir la producción de anticuerpo en ausencia de linfocitos T. Hay dos tipos de antígenos TI: antígenos TI-1, que tienen actividad activadora de linfocitos B intrínseca, y antígenos TI-2, que tienen múltiples epítopos idénticos los cuales forman enlaces cruzados con receptores del linfocito B. Antígenos tumorales componentes de superficie celular de células tumorales que pueden inducir una inmunorrespuesta en los individuos afectados. Véase también antígenos asociados a tumor; antígenos específicos de tumor. Antisuero componente líquido de sangre coagulada de un individuo inmune. Contiene anticuerpos contra un antígeno dado. El antisuero consta de una combinación heterogénea de anticuerpos que se unen al antígeno. AP-1 familia de factores de transcripción, algunos de los cuales participan en la activación de linfocitos. (APD) enfermedad poliglandular autoinmunitaria otro nombre para la poliendrocrinopatía, candidosis y distrofia ectodérmica autoinmunitarias (APECED). (APECED) poliendrocrinopatía, candidosis y distrofia ectodérmica autoinmunitarias enfermedad autoinmunitaria causada por falta de la proteína llamada regulador autoinmunitario (AIRE), de lo que resulta la producción de linfocitos T que reaccionan contra varios tejidos del cuerpo. También se conoce como enfermedad poliglandular autoinmunitaria (APD). Apéndice tejido linfático secundario asociado a intestino que se localiza al comienzo del colon. Apoptosis mecanismo de muerte celular en el cual las células por destruir se inducen a degradarse desde dentro, de una manera limpia. También se denomina muerte celular programada. Arthus reacción de respuesta inmunitaria en la piel causada por la inyección de antígeno en la dermis. El antígeno reacciona con anticuerpos IgG específicos en los espacios extracelulares, activando complemento y células fagocíticas para que produzcan una respuesta inflamatoria local.

Glosario: C5 convertasas

Artritis reumatoide enfermedad inflamatoria común de las articulaciones debida a una respuesta inmunitaria. Asma alérgica enfermedad causada por una reacción alérgica a antígeno inhalado, en la cual los bronquios se constriñen y el paciente tiene dificultad para respirar. Asma crónica enfermedad caracterizada por inflamación crónica de las vías respiratorias y dificultad para respirar. Aunque probablemente es iniciado por la exposición a un alergeno, el asma crónica puede perpetuarse en su ausencia y es exacerbado por el humo del tabaco. ATG siglas en inglés de globulina antitimocito. (ATG) globulina antitimocito preparado de anticuerpos que se obtiene inmunizando animales con timocitos humanos. Se usa en clínica para prevenir el rechazo de órganos trasplantados. Atopia tendencia genética de algunas personas a producir reacciones de hipersensibilidad mediadas por IgE contra sustancias inocuas. Atópica dermatitis enfermedad alérgica mediada por IgE que afecta la piel y tiene tendencia familiar. También llamada eczema. Autoanticuerpo anticuerpo producido por un individuo contra un antígeno generado por su propio cuerpo. Autoantígeno antígeno propio, componente antigénico del cuerpo que provoca una inmunorrespuesta del sistema inmunitario del propio individuo. Autocrino término que describe una citocina u otra molécula secretoria que actúa en el mismo tipo de célula que la secretó. Autoinjerto injerto de tejido tomado de un sitio anatómico y trasplantado a otro en el mismo individuo. Autoinmunidad inmunidad adaptativa específica para un componente antigénico del propio cuerpo del individuo. Autoinmunitaria respuesta respuesta inmunitaria adaptativa dirigida contra un componente antigénico del propio cuerpo del individuo. Autoinmunitarios linfocitos T linfocitos T que reconocen antígenos propios (antígenos del propio cuerpo del individuo) y reaccionan contra ellos. Autólogo término que describe células, moléculas HLA, etcétera que provienen del individuo en cuestión. Autorreactivo que reacciona a antígenos propios. Autorreactivo término que describe linfocitos o sus receptores antigénicos que se unen a antígenos propios. Autorrenovación capacidad de una población de células de renovarse. Autotolerancia situación normal en la que el sistema inmunitario de una persona no reacciona a componentes de su cuerpo. Por tanto, se dice que la población de linfocitos circulantes en un individuo es autotolerante. Avidez fuerza global con que un anticuerpo se une a su antígeno con múltiples sitios, en contraste con la afinidad, que es la fuerza de unión en un sitio individual. Azatioprina fármaco inmunosupresor que destruye células en división. Se emplea en trasplantes para ayudar a suprimir reacciones de rechazo. Azurófilos gránulos gránulos citoplásmicos preformados en los neutrófilos; contienen proteínas y péptidos capaces de destruir y digerir microorganismos ingeridos. También se llaman gránulos primarios, pero son distintos de los gránulos específicos del neutrófilo. β defensinas subgrupo de los péptidos antimicrobianos secretorios llamados defensinas.

G:3

Bacterias encapsuladas bacterias que poseen gruesas cubiertas de carbohidrato que las protegen contra la fagocitosis. Las bacterias encapsuladas causan infecciones extracelulares y sólo pueden ser eliminadas por los fagocitos si primero son recubiertas por anticuerpo y complemento. Bacterias microorganismos procarióticos diversos que son responsables de muchas enfermedades infecciosas de seres humanos y otros animales. Bacterias piógenas bacterias encapsuladas extracelulares que causan la formación de pus en sitios de infección. BAFF siglas en inglés de factor activador de linfocitos B de la familia del TNF. Es una citocina que promueve la supervivencia de los linfocitos B. BALT siglas en inglés de tejidos linfáticos asociados a bronquios. (BALT) tejidos linfáticos asociados a bronquios las células linfoides y los tejidos linfoides organizados de las vías respiratorias. Basófilo leucocito presente en pequeñas cantidades en la sangre; es uno de los tres tipos de granulocitos. Los basófilos contienen gránulos que se tiñen con colorantes básicos, de ahí su nombre. Bazo órgano adyacente al extremo superior del estómago. Una de sus funciones es retirar de la circulación eritrocitos senescentes o dañados; la otra es como órgano linfoide secundario que reacciona a patógenos y antígenos llevados por la sangre. Bronquiectasia inflamación crónica de los bronquiolos pulmonares. C1 proteína C1 del complemento, la primera que se activa en la vía clásica de fijación del complemento. Es un complejo de las proteínas C1q, C1s y C1r y se une a proteína C reactiva o a anticuerpo que recubre una superficie antigénica. La C1 activada tiene actividad de serinproteasa y escinde el componente del complemento C4 para producir C4b, y el componente del complemento C2 para producir C2a, que juntos forman la C3 convertasa clásica C4b2a. C2 proteína del complemento C2; véanse detalles en C1. C3 componente del complemento componente central y más importante del sistema del complemento. También llamado simplemente C3. C3 convertasa alterna la C3 convertasa de la vía alterna de activación del complemento. Está formada por C3 o C3(H2O) unido a Bb (C3Bb o C3(H2O)Bb) proteolíticamente activo, y escinde C3 en C3a y C3b. C3 convertasa clásica serinproteasa de superficie de la vía clásica de activación del complemento. Consta de los componentes del complemento C4b2a, y escinde C3 en C3a y C3b. C3 convertasas enzimas proteolíticas que se forman durante la activación del complemento y escinden el componente C3 a C3b y C3a, con lo cual permiten a C3b unirse de modo covalente a antígenos. Véase también C3 convertasa alterna; C3 convertasa clásica. C3 proteína del complemento C3, que se une de modo covalente como el producto de escisión C3b a la superficie de los patógenos en las tres vías de fijación de complemento, con lo que facilita la fagocitosis del patógeno. El otro producto de C3, C3a, es una anafilotoxina. C3(H2O) forma de la proteína del complemento C3 producida en el primer paso de la vía alterna de activación del complemento, en el que se hidroliza un enlace tioéster pero la molécula no se escinde. También llamada iC3. C4 proteína del complemento C4; véanse detalles en C1. (C4BP) Proteína de unión a C4 proteína reguladora plasmática que desactiva la C3 convertasa clásica al unirse a C4b y desplazar C2a. C5 convertasa alterna la C5 convertasa de la vía alterna de activación del complemento. Está formada por dos moléculas de C3b unido a Bb (C3b2Bb), y escinde C5 en C5a y C5b.

β2 (β2m) microglobulina polipéptido invariante que es común a todas las moléculas MHC clase I. También llamada cadena ligera de las moléculas MHC clase I.

C5 convertasa clásica serinproteasa de superficie de la vía clásica de activación del complemento. Consta de los componentes del complemento C3b4b2a, y escinde C5 en C5b y C5a.

B7 moléculas proteínas B7.1 y B7.2, que son moléculas coestimuladoras presentes en la superficie de células presentadoras de antígeno profesionales como las células dendríticas.

C5 convertasas enzimas proteolíticas que se forman durante la activación del complemento y escinden el componente C5 para formar C5a y C5b.

G:4

Glosario: C5 proteína del complemento

C5 proteína del complemento C5, que se escinde durante la activación del complemento para producir C5b (el cual se une a las proteínas del complemento C6 y C7 para formar el núcleo del complejo de ataque a membrana) y la anafilotoxina C5a. C6, C7, C8, C9 proteínas del complemento que forman el complejo de ataque a membrana en la superficie de las células. Cadena H otro nombre para la cadena pesada de inmunoglobulinas y anticuerpos. (Cadena H) cadena pesada mayor de los dos tipos de polipéptido en una molécula de inmunoglobulina. Consta de un dominio variable y varios dominios constantes. Las cadenas pesadas de inmunoglobulina existen en una variedad de isotipos (o clases) de cadena pesada, cada uno de los cuales confiere una función efectora distintiva a la molécula de anticuerpo. Cadena invariante (Ii) polipéptido que se une a proteínas del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) clase II en el retículo endoplásmico e impide que se unan a péptidos aquí. Guía las moléculas MHC clase II a los endosomas, donde es degradada, lo cual permite que las moléculas MHC clase II se unan a péptidos presentes en los endosomas. Cadena L otro nombre para la cadena ligera de la inmunoglobulina. Cadena ligera (cadena L) menor de los dos tipos de cadena polipeptídica en una molécula de inmunoglobulina. Consta de un dominio variable y uno constante, y está unida por un enlace disulfuro a una cadena pesada en la molécula de inmunoglobulina. Existen dos clases de cadenas ligeras, κ y λ. Cadena ligera sustituta proteína que imita una cadena ligera de inmunoglobulina. Está constituida por dos subunidades, VpreB y λ5, y es producida por prolinfocitos B. Junto con la cadena pesada μ forma el receptor del prelinfocito B. Cadena γ común (γc) cadena proteínica que es el componente señalizador de varios receptores de citocina distintos, incluidos los de IL-2, IL-4, IL-7, IL-9 e IL-15. Calcineurina serin/treoninfosfatasa citosólica que contribuye a la activación de linfocitos T. Los fármacos inmunosupresores ciclosporina A y tacrolimus actúan inhibiendo la calcineurina. Calnexina proteína de membrana del retículo endoplásmico que facilita el plegamiento de moléculas MHC y otras glucoproteínas. CAM siglas en inglés de molécula de adhesión celular. Cambio de clase mecanismo por el cual los linfocitos B pueden cambiar el isotipo de cadena pesada de la inmunoglobulina que producen. Esto genera inmunoglobulina de una clase distinta. También llamado cambio de isotipo. Cambio de isotipo proceso por e cual un linfocito B cambia la clase de inmunoglobulina que produce al tiempo que preserva la identidad antigénica de la inmunoglobulina. El cambio de isotipo implica un proceso de recombinación somática que une un gen de región constante de la cadena pesada distinto al exón de región variable existente. Cáncer enfermedades causadas por proliferación celular anormal invasora. Carcinógeno sustancia o agente físico que incrementan el riesgo de cáncer. Carcinoma cáncer de células epiteliales. CCL18 Quimiocina secretada por células dendríticas maduras en tejidos linfáticos secundarios, que atraen específicamente linfocitos T vírgenes. CCL19 y CCL21 Quimiocinas secretadas por células estromáticas y células dendríticas en tejidos linfáticos secundarios, que atraen leucocitos y células dendríticas al tejido. C siglas en inglés de proteínas de control del complemento. CCR7 receptor de superficie de los leucocitos para las quimiocinas CCL19 y CCL21. CD19 componente del correceptor del linfocito B. CD2 molécula de adhesión en la superficie de los linfocitos T que se une a la molécula de adhesión LFA-3 en la superficie de células presentadoras de antígeno.

CD21 otro nombre para el receptor 2 de complemento (CR2). Es un componente del receptor del linfocito B. CD28 receptor de baja afinidad en los linfocitos T; interactúa con moléculas coestimuladoras B7 para promover la activación de linfocitos T. CD34 adresina vascular que se expresa en vénulas con endotelio alto en los vasos linfáticos y participa en la extravasación de leucocitos. CD4 glucoproteína de superficie celular que distingue a un subgrupo de linfocitos T capaces de reconocer antígeno presentado por moléculas MHC clase II. CD4 se une a moléculas MHC clase II en la célula presentadora de antígeno y actúa como correceptor para potenciar la respuesta del linfocito T al antígeno. CD40 glucoproteína de superficie celular en los linfocitos B cuya interacción con ligando de CD40 en los linfocitos T induce la proliferación de linfocitos B. CD59 otro nombre para la protectina, una proteína de control del complemento. CD8 glucoproteína de superficie celular que distingue a un subgrupo de linfocitos T capaces de reconocer antígenos presentados por moléculas MHC clase I. CD8 se une a moléculas MHC clase I en la célula presentadora de antígeno y actúa como correceptor para potenciar la respuesta del linfocito T al antígeno. CD81 componente del receptor del linfocito B que también es un receptor celular para el virus de la hepatitis C. También llamado TAPA-1. CDR siglas en inglés de regiones determinantes de complementariedad, las asas de unión a antígeno de inmunoglobulinas, anticuerpos y receptores del linfocito T. (CDR) regiones determinantes de complementariedad regiones localizadas de cadenas de inmunoglobulina y del receptor del linfocito T que determinan la especificidad antigénica y se unen al antígeno. Las CDR son las partes más variables de los dominios variables, y también se denominan regiones hipervariables. Célula asesina natural (célula NK) linfocito citotóxico granular grande que circula en la sangre y es importante en la inmunidad innata contra patógenos intracelulares como los virus. Las células NK no tienen receptores variables para antígeno, pero presentan muchos otros receptores por medio de los cuales reconocen y destruyen células infectadas por virus y determinadas células tumorales. Su nombre en inglés en realidad debería traducirse como “célula asesina por naturaleza”; también se conoce como linfocito asesino natural o linfocito granular grande. Célula B otro nombre para el linfocito B, la célula de la inmunidad adaptativa que tiene receptores de inmunoglobulina para antígeno. Célula blanco cualquier célula sobre la que actúen directamente linfocitos T efectores, u otras células o moléculas efectoras. Por ejemplo, las células infectadas por virus son los blancos de los linfocitos T citotóxicos, que las destruyen, y los linfocitos B vírgenes son los blancos de linfocitos T CD4 efectores, que ayudan a estimularlos para producir anticuerpos. Célula con micropliegues célula de la mucosa intestinal que facilita el transporte de patógenos y antígenos desde la luz del intestino hacia tejidos linfáticos subyacentes al epitelio intestinal. A menudo se abrevian “células M”. Célula dendrítica inmadura célula dendrítica presente en los tejidos que capta antígeno pero no expresa moléculas coestimuladoras y todavía no puede actuar como célula presentadora de antígeno profesional para los linfocitos T vírgenes. Célula dendrítica madura célula dendrítica presente en tejidos linfáticos secundarios que expresa moléculas coestimuladoras y otras moléculas de superficie celular las cuales la capacitan para presentar antígeno a linfocitos T vírgenes y activarlos. Célula hematopoyética cualquier célula sanguínea o sus tipos celulares precursores. Célula M tipo celular especializado del epitelio del intestino, a través del cual antígenos y patógenos ingresan en el tejido linfoide asociado a intestino procedentes de los intestinos. Es abreviatura de “célula con micropliegues”.

Glosario: clase

Célula madre hematopoyética pluripotente célula madre de la médula ósea que da origen a todos los elementos celulares de la sangre. Célula NK otro nombre de la célula asesina natural. Célula plasmática linfocito B terminalmente diferenciado que secreta anticuerpo. Célula presentadora de antígeno profesional célula capaz de presentar antígeno a linfocitos T vírgenes y activarlos. Una célula presentadora de antígeno profesional no sólo exhibe antígenos peptídicos unidos a moléculas MHC apropiadas, sino que también tiene moléculas coestimuladoras en su superficie las cuales son necesarias para activar el linfocito T. Sólo células dendríticas, macrófagos y linfocitos B pueden ser células presentadoras de antígeno profesionales. Célula T otro nombre del linfocito T, el linfocito de la inmunidad adaptativa que tiene receptores antigénicos del linfocito T. Células colaboradoras foliculares subgrupo de células de memoria centrales que residen en los folículos de los tejidos linfáticos secundarios, producen IL-2, y dan ayuda a linfocitos B.

G:5

Células presentadoras de antígeno células que expresan moléculas MHC clase I, clase II o ambas y por tanto exhiben complejos de molécula MHC y antígeno peptídico en sus superficies. Células productoras de interferón (IPC) células sanguíneas especializadas parecidas a linfocitos que secretan hasta 1,000 veces más interferón tipo I (interferones α y β) que otras células. Véase también células dendríticas plasmocíticas. Células reticulares interdigitantes células dendríticas interdigitantes que se observan en cortes de tejido linfoide secundario. Centro germinal zona de un tejido linfático secundario que es un sitio de intensas proliferación, selección, maduración y muerte de linfocitos B. Los centros germinales se forman alrededor de redes de células dendríticas foliculares cuando linfocitos B activados migran al interior de los folículos linfoides. Los acontecimientos celulares y morfológicos que forman el centro germinal y ocurren aquí se denominan en conjunto reacción del centro germinal.

Células de Kupffer células fagocíticas del hígado que revisten los sinusoides hepáticos.

Centroblasto linfocito B grande en división presente en centros germinal. En ellos ocurre la hipermutación somática, y de ellos provienen los linfocitos B secretores de anticuerpo y de memoria.

Células de Langerhans células dendríticas fagocíticas presentes en la epidermis. Pueden migrar en la linfa desde la epidermis hasta los ganglios linfáticos, donde se diferencian en células dendríticas.

Centrocito linfocitos B situados en centros germinal que no experimentan división. Han sufrido cambio de isotipo e hipermutación somática.

Células de memoria centrales uno de dos subgrupos de linfocitos T de memoria (el otro es el de los linfocitos T de memoria efectores), que se distinguen por sus requisitos de activación diferentes. Los linfocitos T de memoria centrales tienen preferencia por las zonas de linfocitos T de tejidos linfoides secundarios y tardan más tiempo que los linfocitos T de memoria efectores en madurar hasta linfocitos T de memoria efectores funcionales tras el encuentro con su antígeno específico.

CGD siglas en inglés de enfermedad granulomatosa crónica.

Células de memoria efectoras uno de dos subgrupos de linfocitos T de memoria (el otro es el de los linfocitos T de memoria centrales), que se distinguen por sus requisitos de activación diferentes. Los linfocitos T de memoria efectores tienen preferencia por tejidos inflamados y se activan con mayor rapidez que las células de memoria centrales para madurar a linfocitos T efectores funcionales después del encuentro con su antígeno específico. Células de memoria término general para los linfocitos que son responsables del fenómeno de la memoria inmunitaria. Células dendríticas activadas células dendríticas que captan patógenos en un sitio de infección, son estimuladas a viajar a tejido linfoide secundario y presentan antígenos a linfocitos T. Células dendríticas células presentadoras de antígeno profesionales con morfología ramificada (dendrítica). Son los inductores más potentes de respuestas de linfocitos T. También llamadas células reticulares interdigitantes, provienen de la médula ósea y son distintas de las células dendríticas foliculares que presentan antígeno a los linfocitos B. Las células dendríticas inmaduras captan y procesan antígenos pero no pueden todavía estimular linfocitos T. Las células dendríticas maduras o activadas están presentes en tejidos linfáticos secundarios y son capaces de estimular linfocitos T. Células dendríticas foliculares (FDC) células no linfáticas características de los folículos en tejidos linfáticos secundarios. Tienen largas prolongaciones ramificadas que hacen o estrecho con linfocitos B y poseen receptores de Fc y de complemento que retienen complejos antígeno:anticuerpo:complemento en sus superficies por largos periodos. Estas células son cruciales para seleccionar linfocitos B que se unan a antígeno durante las respuestas de anticuerpos. Células dendríticas plasmocíticas células tipo dendríticas derivadas de células productoras de interferón cultivadas con productos microbianos y citocinas inflamatorias. Células efectoras linfocitos capaces de eliminar patógenos del cuerpo sin necesidad de mayor diferenciación. Células estromales células que constituyen la armazón de soporte de un tejido u órgano. Células madre cancerosas población minoritaria de células en un tumor que se autorrenuevan y son más resistentes a las toxinas y la radiación que suelen usarse para tratar el cáncer.

Chédiak-Higashi síndrome de enfermedad genética en la cual los fagocitos funcionan mal. Sus lisosomas no se fusionan correctamente con los fagosomas, y está afectada la destrucción de bacterias ingeridas. Choque anafiláctico reacción alérgica mediada por IgE contra un antígeno istrado de manera sistemática (p.ej. veneno de insecto inyectado en el torrente sanguíneo por una picadura), la cual causa colapso circulatorio y sofocación por tumefacción traqueal. También llamada anafilaxis sistémica. Choque séptico síndrome a menudo letal, causado por la liberación sistémica de la citocina TNF-α después de una infección bacteriana del torrente sanguíneo, usualmente por bacterias gramnegativas. Ciclofilinas familia de proteínas citoplásmicas que se unen a los fármacos inmunosupresores ciclosporina A y tacrolimus. El complejo de fármaco y ciclofilina se une a calcineurina, y esto impide la activación de los linfocitos T. Ciclofosfamida agente alquilante empleado como fármaco inmunosupresor. Actúa destruyendo células en división rápida, incluidos linfocitos que proliferan en respuesta a antígeno. Ciclosporina A fármaco inmunosupresor que de manera específica impide la activación y la actividad efectora de los linfocitos T. También llamada simplemente ciclosporina. CIITA siglas en inglés de transactivador de MHC clase II, un factor de transcripción clave en la expresión de genes para MHC clase II. (CIITA) transactivador de MHC clase II activador transcripcional de genes de MHC clase II. Su deficiencia provoca un tipo de síndrome de linfocitos desnudos. Cinasas Janus (JAK) familia de tirosincinasas que transducen señales activadoras a partir de receptores de citocina. Citocinas proteínas producidas por determinadas células para influir en el comportamiento de otras células. Las citocinas generadas por linfocitos a menudo se denominan linfocinas o interleucinas (que se abrevia IL). Las citocinas se unen a receptores específicos en sus células blanco. Citomegalovirus humano (HCMV) virus del herpes muy común que a menudo causa síntomas escasos o nulos en personas jóvenes sanas pero que puede provocar infecciones potencialmente letales en pacientes inmunocomprometidos. Citotoxinas proteínas producidas por linfocitos T citotóxicos las cuales participan en la destrucción de células blanco. Perforinas, granzimas y granulisina son ejemplos de citotoxinas. Clase otro nombre para isotipo, específicamente cuando se refiere a inmunoglobulinas.

G:6

Glosario: (CLIP) péptido de cadena invariante asociado a clase II

(CLIP) péptido de cadena invariante asociado a clase II péptido de longitud variable que es escindido de la proteína de cadena invariante por proteasas en la vía endosómica. CLIP permanece unido de manera inestable en la hendidura de unión a péptido de una molécula MHC clase II hasta que la proteína HLA-DM lo retira y lo sustituye por un péptido antigénico. Coadyuvante completo de Freund emulsión de aceite mineral y agua que contiene micobacterias muertas; se mezcla con antígenos purificados antes de inyectarla para hacer a éstos inmunógenos. Véase también coadyuvantes. Coadyuvantes sustancias empleadas en inmunología experimental y en la producción de vacunas para fomentar la respuesta inmunitaria adaptativa a un antígeno. Un coadyuvante debe inyectarse junto con el antígeno para ejercer su efecto. La mayoría de los antígenos proteínicos no son inmunógenos sin un coadyuvante. Coestimulador término que describe cualquier señal que es necesaria para la activación de un linfocito virgen además de la señal enviada a través del receptor antigénico. Véase también molécula coestimuladora. Colectinas familia de proteínas de unión a azúcar dependientes de calcio (lectinas) que contienen secuencias parecidas a colágeno. Un ejemplo es la lectina de unión a manosa. Comensal término que describe un microorganismo que de manera habitual vive en la superficie o el interior del ser humano y que normalmente no causa enfermedad o daño e incluso puede ser benéfico. Complejo CD3 complejo de proteínas de señalización que se asocia con receptores del linfocito T. Consta de CD3γ, cadenas δ y ε, y cadenas γ. Complejo de ataque de membrana complejo de componentes terminales del complemento que forma un poro en la membrana de la célula blanco, con lo cual la daña y causa lisis celular. Complejo de carga de péptido complejo proteínico en la membrana del retículo endoplásmico que carga péptidos llevador por el transportador TAP en moléculas MHC clase I. Complejo receptor del linfocito T complejo formado por el receptor del linfocito T y las cadenas invariantes CD3 y ζ que constituyen un receptor antigénico funcional en la superficie del linfocito T. Complemento grupo de proteínas plasmáticas que actúan en una cascada de reacciones para atacar formas extracelulares de patógenos. Muchas de ellas son serinproteasas. Como resultado de la activación del complemento, los patógenos se recubren con componentes del complemento, que pueden destruir al patógeno directamente o facilitar su ingestión y destrucción por fagocitos. Componente secretor, pieza secretora fragmento del receptor de poliIg que queda unido a IgA dimérica después de su transporte a través de células epiteliales. Configuración del centro germinativo, forma de la línea germinal organización no reordenada original de los genes de inmunoglobulina y del receptor del linfocito T en el DNA de las células germinales y de células somáticas aparte de linfocitos T y B. Conjuntivitis alérgica reacciones alérgicas en la conjuntiva del ojo, más a menudo causadas por antígenos llevados por el aire. Conversión génica proceso por el cual una copia de un gen o una parte de un gen es sustituida por una versión diferente de ese gen o de esa parte. Conversión interalélica mecanismo de recombinación genética entre dos alelos de un locus en el cual un segmento de un alelo es sustituido por el segmento homólogo del otro. Este mecanismo se emplea para generar nuevos alelos HLA clase I y clase II. También llamada intercambio de segmentos, lo cual puede incluir el intercambio de un segmento homólogo entre dos genes distintos en una familia génica, por ejemplo entre HLA-C y HLA-B. Correceptor del linfocito B complejo de los polipéptidos CD19, TAPA-1 y CR2 que se asocia con el receptor del linfocito B y potencia su respuesta a antígeno específico. Correceptor proteína de superficie celular que incrementa la sensibilidad de un receptor antigénico hacia su antígeno. Un correceptor puede realizar esto incrementando las interacciones adhesivas entre

las células interactuantes, intensificando la transducción de señales desde el receptor antigénico, o de ambas maneras. Corticosteroides compuestos relacionados con las hormonas esteroideas producidas en la corteza suprarrenal, como la cortisona. Suprimen respuestas inmunitarias y se usan ampliamente como antiinflamatorios y agentes inmunosupresores en medicina. CR acrónimo para el grupo de cuatro proteínas receptoras de complemento. CR1, CR2, CR3, CR4 siglas de los receptores de complemento individuales. Criptidinas defensinas α HD5 y HD6, que son proteínas antibacterianas secretadas por las células de Paneth del intestino delgado. CRP siglas en inglés de proteína C reactiva, una importante proteína sérica de la inmunidad innata. CTLA4 receptor inhibidor de alta afinidad en los linfocitos T que interactúa con moléculas coestimuladoras B7. Cuerpos cubiertos de inmunocomplejos otro nombre para los icosomas, las vesículas de membrana que se producen en las dendritas de las células dendritas foliculares y que están cubiertas de complejos de antígeno y anticuerpo. Cuerpos de Weibel-Palade gránulos que contienen selectina P, presentes en el interior de las células endoteliales. CXCL13 quimiocina secretada por células dendríticas foliculares, que atrae linfocitos B hacia el interior de los folículos linfáticos. CXCL2 quimiocina producida por linfocitos Th1, que guía otros leucocitos hacia tejidos infectados. CXCL8 quimiocina producida por macrófagos activados y que participa en la extravasación de neutrófilos hacia tejido infectado. δ en relación con una cadena pesada de inmunoglobulina, el isotipo que está presente en la inmunoglobulina IgD. DAF siglas en inglés de factor acelerador de la degradación, una proteína de control del complemento. (DAF) factor acelerador de la degradación proteína de superficie celular que impide la activación del complemento en células humanas. DAF se une a C3 convertasas tanto de la vía alterna como de la clásica de activación del complemento, y al desplazar Bb y C2a, respectivamente, impide su acción. DC-SIGN molécula de adhesión exclusiva de células dendríticas activadas, que se une a ICAM-3 en las superficies de los linfocitos T. También llamada CD209. Defensinas familia de péptidos antimicrobianos de 35 a 40 aminoácidos de longitud que pueden penetrar membranas microbianas y dañar su integridad. Defensinas α subgrupo de los péptidos antimicrobianos secretorios llamados defensinas. Deficiencia de adhesión leucocítica enfermedad de inmunodeficiencia en la cual no se produce la cadena β común de las integrinas leucocíticas. La deficiencia resultante de integrinas afecta principalmente la capacidad de los leucocitos de ingresar en sitios infectados por patógenos extracelulares, por lo cual esas infecciones no pueden ser erradicadas eficazmente. Deficiencia de NEMO siglas en inglés de modulador esencial de factor nuclear κB. El gen NEMO se encuentra en el cromosoma X, y los pacientes (en su mayoría varoncitos) que carecen de actividad de NEMO sufren de displasia ectodérmica hipohidrótica e inmunodeficiencia ligadas al sexo. Deficiencia de receptor de IFN-γ nombre general para una inmunodeficiencia genética causada por la falta o deficiencia del receptor de IFN-γ en macrófagos y monocitos, y por tanto un déficit en su actividad. La enfermedad se caracteriza por incapacidad de eliminar bacterias intercelulares, en especial micobacterias. Deficiencia de receptor de IL-12 inmunodeficiencia genética causada por la falta del receptor de IL-12 en macrófagos y monocitos, y por tanto un déficit en su actividad. Esta enfermedad se caracteriza por incapacidad de eliminar bacterias intracelulares, en especial micobacterias.

Glosario: enfermedad hemolítica del neonato

G:7

Deficiencia selectiva de IgA trastorno en el cual se produce poco o nada de IgA pero la producción de todos los demás isotipos es normal. No suele causar síntomas evidentes de inmunodeficiencia.

Dominios constantes (dominios C) dominios constituyentes de las regiones constantes de los polipéptidos de inmunoglobulinas y del receptor del linfocito T.

Deleción clonal eliminación de linfocitos inmaduros que se unen a antígenos propios. La deleción clonal es el principal mecanismo que produce autotolerancia.

Dominios tipo inmunoglobulina dominios proteínicos parecidos en estructura al dominio de inmunoglobulina pero que existen en muchas otras proteínas, incluidas MHC clases I y II, CD4 y CD8.

Deriva antigénica proceso por el cual mutaciones puntuales en genes del virus de la gripe causan alteraciones en la estructura de antígenos de la superficie viral. Esto ocasiona diferencias antigénicas anuales en las cepas del virus de la gripe.

DTH siglas en inglés de hipersensibilidad de tipo tardío, la cual es mediada por linfocitos T efectores y se caracteriza por una reacción de hipersensibilidad de tipo tardío.

Desensibilización procedimiento terapéutico en el cual un individuo alérgico se expone a dosis crecientes de alergeno con el objetivo de inhibir sus reacciones alérgicas. Probablemente funciona desplazando el equilibrio entre linfocitos CD4 Th1 y Th2, con lo que cambia el anticuerpo producido de IgE a IgG. Desequilibrio de enlace (LD) situación en que alelos específicos de dos o más genes polimórficos (por ejemplo los que comprenden un haplotipo HLA) se heredan juntos con frecuencias más altas de lo que se esperaría por azar. Desplazamiento antigénico proceso por el cual los virus de la gripe reordenan sus genomas segmentados y cambian radicalmente sus antígenos de superficie. El surgimiento de nuevos virus por desplazamiento antigénico es la causa habitual de las pandemias de gripe. Determinante antigénico porción de una molécula antigénica que se une a un anticuerpo o da origen al péptido de unión a MHC que es reconocido por un receptor del linfocito T. También llamado epítopo. Diabetes mellitus insulinodependiente (IDDM) enfermedad inmunitaria causada por la destrucción de las células β productoras de insulina del páncreas. También llamada diabetes tipo 1 y diabetes juvenil. Diabetes tipo 1 enfermedad autoimunitaria en la cual se destruyen gradualmente células β secretoras de insulina de los islotes pancreáticos de Langerhans. Diapédesis movimiento de leucocitos desde la sangre hacia los tejidos a través de las paredes de los vasos sanguíneos. DiGeorge síndrome de enfermedad de inmunodeficiencia genética recesiva en la cual no se desarrolla el epitelio tímico.

ε en relación con una cadena pesada de inmunoglobulina, el isotipo que está presente en la inmunoglobulina IgE. Eczema enfermedad cutánea alérgica común en niños, que se observa como placas escamosas, enrojecidas y pruriginosas en la piel. También llamada dermatitis atópica. Edema acumulación anormal de líquido en el tejido conectivo, que causa tumefacción. Edición del receptor en linfocitos B en desarrollo que han generado un receptor autorreactivo, proceso mediante el cual rondas adicionales de reordenamiento de genes de cadena ligera pueden producir una nueva cadena ligera para sustituir la que es autorreactiva. Efecto transfusional mejora en el resultado de un trasplante si el receptor recibe antes transfusiones sanguíneas de personas que comparten un alotipo HLA-DR con el órgano por trasplantar. Endocitosis captación de material extracelular en el interior de las células por endosomas que se forman al desprenderse fragmentos de membrana plasmática. Véase también endocitosis mediada por receptor. Endocitosis mediada por receptor interiorización de material extracelular que está unido a un receptor en la superficie celular. Endosoma vesícula membranosa intracelular que se forma por la invaginación y desprendimiento de parte de la membrana plasmática. Contiene material extracelular. Endotelio epitelio que recubre el interior de los vasos sanguíneos. Enfermedad autoinmunitaria enfermedad en la cual la patología es causada por una inmunorrespuesta a componentes normales de tejido sano.

Direccionamiento movimiento de linfocitos T vírgenes hacia tejidos linfáticos secundarios, o de linfocitos T efectores a un sitio de infección.

Enfermedad autoinmunitaria sistémica autoinmunidad que implica reacciones a componentes comunes del cuero y cuyos efectos no se limitan a un órgano en particular.

Displasia ectodérmica hipohidrótica e inmunodeficiencia ligadas al sexo trastorno caracterizado por defectos del desarrollo e inmunodeficiencia, causados por un defecto en un componente de la vía de señalización de NFκB. También llamada deficiencia NEMO.

Enfermedad celiaca enfermedad de hipersensibilidad inflamatoria de la mucosa del intestino, causada por una respuesta inmunitaria a las proteínas del gluten presentes en algunos cereales como trigo y cebada pero no en el arroz.

Diversidad de unión diversidad presente en polipéptidos de inmunoglobulina y receptor del linfocito T que se crea durante el proceso de reordenamiento génico por la adición o eliminación de nucleótidos en las uniones entre segmentos génicos.

Enfermedad de Hodgkin enfermedad maligna causada por linfocitos B de centro germinativo transformados.

Dominante término que describe un alelo que influye en el fenotipo de individuos homocigotos y heterocigotos. Suele referirse a alelos causantes de enfermedad que codifican proteínas con defectos funcionales. Dominio C dominios proteínicos que constituyen las regiones constantes de las cadenas de inmunoglobulina y del receptor del linfocito T. Las cadenas ligeras de inmunoglobulina y las cadenas del receptor del linfocito T tienen un dominio C; las cadenas pesadas de inmunoglobulina tienen 3 o 4 dominios C. Dominio de inmunoglobulina (dominio Ig) módulo de estructura proteínica consistente en alrededor de 100 aminoácidos que se pliegan en un sándwich de dos láminas β mantenidas juntas por un enlace disulfuro. Las cadenas pesadas y ligeras de inmunoglobulina están formadas por una serie de dominios de inmunoglobulina. Hay dominios similares en muchas otras proteínas. Dominio Ig otro nombre para dominio de inmunoglobulina. Dominio V forma abreviada de dominio variable. Dominio variable (dominio V) dominio amino terminal de las cadenas polipeptídicas de inmunoglobulina y del receptor del linfocito T. Dominios variables pareados constituyen el sitio de unión a antígeno.

Enfermedad de inmunodeficiencia secundaria enfermedad en la cual falla la inmunidad como resultado de infección o uso de fármacos inmunosupresores, más que ser resultado de defectos en genes para componentes del sistema inmunitario. Enfermedad del suero grupo de síntomas que siguen a la inyección de grandes cantidades de una molécula ajena (como una proteína del suero) a una persona. Es causada por los inmunocomplejos que se forman entre la proteína inyectada y los anticuerpos producidos contra ella. Se caracteriza por fiebre, artralgias y nefritis. Enfermedad granulomatosa crónica (CGD) enfermedad de inmunodeficiencia en la cual se forman múltiples granulomas como resultado de la eliminación defectuosa de bacterias por células fagocíticas. Es causada por un defecto en el sistema enzimático de NADPH oxidasa, el cual genera el radical superóxido implicado en la destrucción bacteriana. Enfermedad hemolítica del neonato enfermedad potencialmente letal causada por anticuerpos IgG maternos dirigidos contra antígenos paternos expresados en eritrocitos fetales. El blanco habitual de esta respuesta es el antígeno de grupo sanguíneo Rh. Los anticuerpos IgG antiRh maternos cruzan la placenta para atacar los eritrocitos fetales. También llamada eritroblastosis fetal.

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Glosario: enfermedades autoinmunitarias específicas de órgano

Enfermedades autoinmunitarias específicas de órgano enfermedades autoinmunitarias que atacan un órgano específico, como el tiroides en la enfermedad de Graves. Enfermedades de inmunodeficiencia primaria trastornos en los cuales existe disfunción inmunitaria como resultado de defectos en genes que codifican componentes del sistema inmunitario. Enfermedades ligadas al X enfermedades hereditarias causadas por mutaciones recesivas en genes contenidos en el cromosoma X. Dado que los varones sólo tienen una copia del cromosoma X, tales enfermedades se observan con mucho mayor frecuencia en varones que en mujeres.

C en los loci de cadena pesada o cadena ligera de inmunoglobulina se expresa en cada linfocito B. En la población de linfocitos B, por cada locus aproximadamente la mitad de las células expresan un alelo y las células restantes expresan el otro. Explosión respiratoria cambio metabólico acompañado de un incremento transitorio en el consumo de oxígeno, que ocurre en neutrófilos y macrófagos cuando han captado partículas opsonizadas. Induce la generación de metabolitos tóxicos de oxígeno y otras sustancias antibacterianas que atacan el material fagocitado. Extravasación movimiento de células o líquido desde el interior de los vasos sanguíneos hacia los tejidos circundantes.

Enterotoxinas estafilocócicas (SE) toxinas secretadas por cepas de estafilococos que actúan en el intestino y causan los síntomas de la intoxicación alimentaria. También son superantígenos.

Factor B proteína plasmática que se une a C3(H2O) o C3b y se escinde para formar parte de las C3 convertasas (C3(H2O)Bb y C3bBb) en la vía alterna de activación del complemento.

Eosinófilo uno de los tres tipos de granulocitos. Contiene gránulos que se tiñen con eosina (de aquí su nombre) y cuyo contenido se secreta cuando la célula es estimulada. Los eosinófilos contribuyen principalmente a la defensa contra infestaciones parasitarias.

Factor D proteasa plasmática que escinde el factor B en Bb y Ba en la vía alterna de activación del complemento.

Eotaxina quimiocina que atrae eosinófilos. También llamada CXCL11. Epidemia brote de enfermedad infecciosa que afecta muchos individuos en una población. Epitelio nombre general para las capas de células que recubren la superficie externa y las cavidades internas del cuerpo.

Factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos citocina que estimula el desarrollo de leucocitos a partir de células madre hematopoyéticas y se istra a receptores de trasplante de médula ósea para estimular la reconstitución de su sistema inmunitario. Factor H proteína plasmática reguladora del complemento que desactiva la C3 convertasa de la vía alterna y las C5 convertasa al unirse a C3b y hacerlo susceptible a la escisión por el factor I para producir iC3b, inactivo.

Epítopo conformacional epítopo presente en un antígeno proteínico, formado por varias regiones separadas en la secuencia primaria de una proteína las cuales se colocan en proximidad mutua al plegarse la proteína. Los anticuerpos que se unen a epítopos conformacionales sólo lo hacen a las proteínas plegadas nativas. También llamado epítopo discontinuo.

Factor I proteasa que regula la acción del complemento al escindir C3b y C4b a formas inactivas.

Epítopo críptico determinante antigénico de una molécula que normalmente está oculto para el sistema inmunitario pero que se revela en condiciones de infección o inflamación.

Factor P otro nombre para la properdina, el factor del complemento que estabiliza la C3 convertasa alterna.

Epítopo discontinuo epítopo reconocido por una inmunoglobulina o anticuerpo el cual consta de aminoácidos de diferentes partes de la secuencia del antígeno proteínico que son colocados en contigüidad por el plegamiento de la proteína. También se conoce como epítopo conformacional. Epítopo lineal epítopo de una proteína que es reconocido por un anticuerpo; consta de una secuencia lineal de aminoácidos dentro de la estructura primaria de la proteína. Epítopo parte de una molécula antigénica que se une a un anticuerpo o que da origen al péptido de unión a MHC que es reconocido por un receptor del linfocito T. También llamado determinante antigénico. ERAP siglas en inglés de aminopeptidasa del retículo endoplásmico. (ERAP) aminopeptidasa del retículo endoplásmico enzima presente en el retículo endoplásmico que elimina aminoácidos del extremo amino terminal de péptidos unidos a moléculas MHC clase I a fin de mejorar su ajuste. Eritrocito glóbulo rojo. Esclerosis múltiple enfermedad neurológica progresiva crónica caracterizada por placas de desmielinización en el sistema nervioso central e infiltración de linfocitos hacia el encéfalo. Se piensa que es una enfermedad autoinmunitaria. Especificidad de unión promiscua capacidad de unirse a varios ligandos distintos; un ejemplo es el caso de las moléculas MHC: cada una de éstas puede unirse a numerosos péptidos con distinta secuencia de aminoácidos. Específico término que describe la propiedad de los anticuerpos y otras moléculas de unión a antígeno y receptores del sistema inmunitario de interactuar de manera selectiva con un solo tipo o unos pocos tipos de moléculas o células. Estroma tímico células del epitelio reticular y tejido conectivo del timo, que constituye el microambiente esencial para el desarrollo de los linfocitos T. Exclusión alélica en la producción de anticuerpos, el caso en que, en un individuo heterocigoto, sólo uno de los dos alelos de la región

Factor nuclear κB factor de transcripción que tiene un cometido central en las respuestas inflamatoria e inmunitaria. A menudo se abrevia NFκB.

Factor reumatoide anticuerpo antiIgM con especificidad para IgG humana que se produce en algunas personas con artritis reumatoide. Fagocito célula especializada en la fagocitosis. Las principales células fagocíticas en los mamíferos son neutrófilos y macrófagos. Fagocitosis interiorización celular de partículas, por ejemplo bacterias, por medio de endocitosis. Las células especializadas en la fagocitosis se denominan fagocitos. Fagolisosoma vesícula intracelular formada por fusión de un fagosoma con un lisosoma, en la que el material fagocitado se desdobla mediante enzimas degradativas lisosómicas. Fagosoma vesícula intracelular que contiene material captado por fagocitosis. Familia génica conjunto de genes que codifican proteínas de estructura similar, y a menudo de función similar, como los genes de MHC clase I. Fas miembro de la familia de receptores de TNF que se expresa en determinadas células y las hace susceptibles a la destrucción por células que expresan ligando de Fas, un miembro de superficie celular de la familia de proteínas del TNF. La unión de ligando de Fas a Fas induce la apoptosis en la célula que porta Fas. FcRn receptor de Fc que transporta IgG a través de epitelios y tiene estructura parecida a la de una molécula MHC clase I. FDC siglas en inglés de células dendríticas foliculares, que nutren a los linfocitos B en desarrollo. Fiebre aumento de la temperatura corporal por arriba de los valores normales. Es causada por citocinas producidas en respuesta a infección. Fiebre reumática enfermedad autoinmunitaria caracterizada por inflamación de corazón, articulaciones y riñones, que puede ocurrir dos o tres semanas después de una infección de garganta por determinadas cepas de Streptococcus pyogenes. Se debe a anticuerpos producidos contra antígenos bacterianos que experimentan reacción cruzada con componentes del tejido cardiaco, y el depósito continuo de inmunocomplejos. Fijación del complemento unión covalente de C3b o C4b a las superficies de un patógeno, lo que constituye la característica central de la acción del complemento porque facilita la fagocitosis del patógeno.

Glosario: (GVL) efecto de injerto contra leucemia

FK506 nombre anterior del fármaco inmunosupresor tacrolimus. Flora comunidad de especies microbianas que viven en un nicho específico en el cuerpo humano, como piel, boca, intestino o vagina. Foco primario agregado temporal de linfocitos B específicos de antígeno activados que se forma en un tejido linfoide secundario al comienzo de una respuesta inmunitaria adaptativa. Folículo linfático aislado tejido linfático secundario en la pared intestinal que recuerda a un folículo linfático y está formado principalmente por linfocitos B. Folículo linfoide agregado más o menos esférico, constituido principalmente por linfocitos B en tejidos linfoides secundarios. Los linfocitos B vírgenes deben pasar a través de los folículos para su supervivencia, y luego de que los linfocitos B son activados por antígeno ingresan en los folículos, donde proliferan para formar un centro germinal y experimentar hipermutación somática y cambio de isotipo.

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región variable funcional para una cadena de inmunoglobulina o de receptor del linfocito T. El reordenamiento ulterior del gen de la cadena pesada de inmunoglobulina se utiliza para cambiar el isotipo de μ a γ, α o ε. Véase también recombinación somática. Genes supresores tumorales genes que codifican proteínas celulares cuya función es prevenir que las células se hagan cancerosas. Globulina gamma preparado de anticuerpos del plasma de donadores sanos. Tales preparados contienen anticuerpos contra una gama de patógenos comunes. GlyCAM-1 adresina vascular presente en las vénulas de endotelio alto de tejidos linfáticos secundarios. Es un ligando importante para la molécula de adhesión selectina L en linfocitos vírgenes, y dirige estas células para salir de la sangre hacia el interior de los tejidos linfáticos. GM-CSF siglas en inglés de factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos.

Folículo linfoide secundario nombre dado a las zonas de linfocitos B de tejidos linfáticos secundarios durante la reacción a antígeno. Contienen linfocitos B en proliferación.

Goodpasture síndrome de enfermedad autoinmunitaria en la cual autoanticuerpos contra colágeno tipo IV de la membrana basal del endotelio de los vasos sanguíneos causa vasculitis extensa.

Folículo subestructura de los tejidos linfoides secundarios en que los linfocitos B vírgenes se congregan y son nutridos por células dendríticas foliculares. También llamado folículo linfoide primario y folículo primario.

Granulisina proteína que daña la membrana; presente en gránulos de linfocitos T citotóxicos y células NK. Con perforina y serglicina, se piensa que produce poros en la membrana de las células blanco.

Folículos linfoides primarios zonas de linfocitos B de tejidos linfáticos secundarios en ausencia de una respuesta inmunitaria. Contienen linfocitos B en reposo. Fosfoantígenos moléculas pequeñas fosforiladas que se producen en la vía de biosíntesis de isoprenoides bacteriana; son reconocidas por los receptores del linfocito T γ:δ. Fragmento Fab fragmento proteolítico de IgG que consta de la cadena ligera y la mitad amino terminal de la cadena pesada, mantenidas juntas por un enlace disulfuro intercatenario. Se denomina Fab porque es el Fragmento con especificidad de unión (binding) a antígeno. En la molécula de IgG intacta, las partes correspondientes al fragmento Fab a menudo se denominan Fab o brazos Fab. Fragmento Fc fragmento de un anticuerpo que consta de las mitades carboxilo terminal de las dos cadenas pesadas, unidas entre sí mediante enlaces disulfuro por la región de bisagra residual. Se produce por rotura proteolítica del anticuerpo. Se denomina Fc porque era el fragmento que se cristalizaba con mayor facilidad en los primeros estudios de la estructura del anticuerpo IgG. En un anticuerpo intacto la parte correspondiente al fragmento Fc se denomina Fc, región Fc o pieza Fc. γ en relación con una cadena pesada de inmunoglobulina, el isotipo que está presente en la inmunoglobulina IgG. γc otra designación para la cadena gamma común de los receptores de Fc. GALT siglas en inglés de tejidos linfáticos asociados a intestino, que son los tejidos linfáticos secundarios más extensos en el cuerpo humano. (GALT) tejidos linfáticos asociados a intestino tejidos linfoides estrechamente asociados al tubo digestivo, incluidas amígdalas palatinas, placas de Peyer en el intestino, y capas de linfocitos intraepiteliales. Ganglio linfático receptor ganglio linfático al cual llega primero el líquido extracelular que se reúne en el sitio de infección. Ganglios linfáticos un tipo de tejido linfoide secundario presente en muchos sitios del cuerpo en que los vasos linfáticos convergen. Los antígenos son llevados por la linfa y presentados a linfocitos dentro del ganglio linfático, donde se inician respuestas inmunitarias adaptativas. Genes activadores de la recombinación (RAG-1, RAG-2) dos genes cuya expresión es necesaria para el reordenamiento de los genes de inmunoglobulina y de receptor del linfocito T en linfocitos B y T, respectivamente. Genes que se reordenan en inmunología, loci de inmunoglobulina y receptor del linfocito T en los linfocitos B y T en desarrollo, en los cuales la recombinación somática coloca en contigüidad los segmentos génicos V(D) y J y ensambla la secuencia que codifica una

Granulocitos leucocitos con forma irregular, núcleo multilobulado y gránulos citoplásmicos. Existen tres tipos de granulocitos: neutrófilos, eosinófilos y basófilos. También se conocen como leucocitos polimorfonucleares. Granuloma sitio de inflamación crónica usualmente inducida por agentes infecciosos persistentes como micobacterias, o por un cuerpo extraño no degradable. Los granulomas tienen una zona central de macrófagos, a menudo fusionados en células gigantes multinucleadas, rodeadas por linfocitos T. Gránulos específicos gránulos de almacenamiento unidos a membrana en el citoplasma de neutrófilos que contienen agentes antimicrobianos como lactoferrina, lisozima y defensinas. Se les denomina específicos porque sólo se encuentran en neutrófilos y son distintos de los gránulos primarios o azurófilos, que guardan semejanza con los lisosomas presentes en otros tipos de células. Gránulos líticos gránulos de almacenamiento intracelular de los linfocitos T citotóxicos y las células NK; contienen las citotoxinas perforina, granulisina y granzimas. Estas proteínas se liberan cuando los linfocitos interactúan con sus células blanco y las destruyen. Gránulos primarios otro nombre para los gránulos azurófilos de los neurtófilos. Guardan semejanzas con los lisosomas en cuanto a los tipos de enzimas hidrolíticas y destructoras que almacenan. Distintos de los gránulos específicos del neutrófilo. Granzimas serinesterasas presentes en los gránulos de linfocitos T citotóxicos y células NK. Al ingresar en el citosol de una célula blanco, las granzimas inducen la apoptosis de ésta. También llamadas fragmentinas. Graves enfermedad de enfermedad autoinmunitaria en la cual anticuerpos contra el receptor de la hormona estimulante del tiroides causan la sobreproducción de hormona tiroidea y los síntomas de hipertiroidismo. (GVHD) enfermedad de injerto contra huésped estado patológico causado por la reacción de injerto contra huésped (GVHR), que es la respuesta de linfocitos T maduros derivados del donador en médula ósea trasplantada contra los aloantígenos de los tejidos del receptor. GVHR siglas en inglés de reacción de injerto contra huésped, la respuesta de linfocitos T alorreactivos procedentes del donador que causa la enfermedad de injerto contra huésped. GVL siglas en inglés de reacción de injerto contra leucemia, el efecto benéfico de linfocitos T o células NK alorreactivos derivados del donador en pacientes que reciben trasplantes de médula ósea para leucemia. Dicha reacción elimina las células de leucemia que escaparon a la quimioterapia y la irradiación. (GVL) efecto de injerto contra leucemia en el trasplante de médula ósea como terapia contra la leucemia, se piensa que algún grado de

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Glosario: HAART

incompatibilidad genética entre donador y receptor ayuda a los linfocitos T o las células NK del trasplante a eliminar células de leucemia residuales en el receptor. También conocido como efecto de injerto contra tumor. HAART siglas en inglés de terapia antirretroviral altamente activa, que se usa para tratar a pacientes infectados por el VIH. (HAART) terapia antirretroviral altamente activa terapia combinada para la infección por VIH, en la cual se emplean varios antivirales en un intento de evitar la generación rápida de virus mutantes farmacorresistentes que ocurre cuando cada fármaco se usa por separado. HANE siglas en inglés de edema angioneurótico (angiedema) hereditario, una enfermedad de inmunodeficiencia que resulta de deficiencia del inhibidor C1 (C1INH) de la activación del complemento. Haplotipo en relación con un grupo ligado de genes polimórficos, el grupo de alelos contenidos en un mismo cromosoma se denomina haplotipo. Cada persona hereda dos haplotipos, uno de cada progenitor. El término se utilizó por primera vez en relación con los genes del complejo mayor de histocompatibilidad.

rrespuesta secundaria a proteínas solubles de origen distinto al humano. Hipersensibilidad tipo IV respuesta inmunitaria destructora de tejidos de tipo tardío causada por la reacción secundaria de linfocitos T específicos para péptidos derivados de proteínas humanas que han sido modificadas por pequeñas moléculas ambientales químicamente reactivas. Hipertiroideo término que describe la producción anormalmente alta de hormonas tiroideas por la glándula tiroides. Hipótesis de la higiene hipótesis propuesta para explicar la incidencia creciente en los últimos 50 años de enfermedades de hipersensibilidad y autoinmunidad en países desarrollados, donde se propone que el incremento se debe a medidas de higiene, vacunación y antibioticoterapia generalizadas, las cuales impiden que el sistema inmunitario de los niños se utilice para enfrentar correctamente infecciones naturales y antígenos ambientales innocuos. Hipotiroideo término que describe la producción anormalmente baja de hormonas tiroideas por la glándula tiroides.

Hashimoto enfermedad de enfermedad autoinmunitaria caracterizada por concentraciones altas persistentes de anticuerpos contra antígenos específicos de tiroides. Estos anticuerpos convocan células NK hacia el tiroides, lo cual causa daño e inflamación; en el tiroides se forma tejido linfático secundario, que sustituye tejido tiroideo funcional. También llamada tiroiditis de Hashimoto.

Histamina amina vasoactiva almacenada en gránulos de los mastocitos. Se libera cuando un antígeno se une a moléculas IgE en los mastocitos. Provoca dilatación de vasos sanguíneos locales y contracción de músculo liso, lo cual produce algunos de los síntomas de reacciones de hipersensibilidad inmediata. Los antihistamínicos son fármacos que contrarrestan la acción de la histamina.

Hemaglutinina del virus de la gripe glucoproteína de la cubierta del virus de la gripe que se une a determinados carbohidratos de la superficie de las células humanas, lo cual constituye el primer paso en la infección celular por el virus. Cambios que ocurren en la hemaglutinina son la principal fuente de deriva antigénica. La proteína se denomina hemaglutinina porque es capaz de aglutinar eritrocitos.

Histocompatibilidad literalmente, la capacidad de los tejidos (del griego histo) de tolerarse mutuamente. Este término se usa en inmunología para describir los sistemas genéticos que determinan el rechazo de injertos de tejidos y órganos como resultado del reconocimiento inmunitario de aloantígenos (a veces llamados en este contexto antígenos de histocompatibilidad).

Hematopoyesis generación de los elementos celulares de la sangre, incluidos eritrocitos, leucocitos y plaquetas. Todas estas células se originan de células madre hematopoyéticas, cuya progenie diferenciada se divide bajo la influencia de diversos factores de crecimiento hematopoyéticos.

HLA clase I moléculas nombre de la versión humana de las moléculas MHC clase I.

Hemoglobinuria paroxística nocturna (PNH) enfermedad en la cual las proteínas reguladoras del complemento CD59 y DAF son defectuosas, de modo que la activación del complemento causa episodios de hemólisis espontánea. El defecto se localiza en la unión de CD59 y DAF a las membranas celulares por medio de un glucolípido ancla. Heterocigoto término que describe a un individuo que heredó de cada progenitor una forma (alelo) diferente de un gen dado. Hibridomas líneas celulares híbridas que producen anticuerpos monoclonales de especificidad definida. Se forman fusionando un linfocito B productor de anticuerpo específico con una célula de mieloma que se multiplica en cultivo de tejido y no produce cadenas de inmunoglobulina por sí misma. Hipereosinofilia presencia de una cantidad anormalmente alta de eosinófilos en la sangre. Hipermutación somática mutación que ocurre a alta frecuencia en el DNA de la región variable reordenada de los genes de inmunoglobulina en linfocitos B activados, de lo que resulta la producción de anticuerpos variantes, algunos de los cuales tienen mayor afinidad por el antígeno. Hipersensibilidad inmediata reacciones de hipersensibilidad que ocurren en los minutos que siguen a la exposición a antígeno. Son causadas por anticuerpos preexistentes en la circulación. También se denominan reacciones inmediatas. Hipersensibilidad tipo I reacción alérgica destructora de tejidos causada por la exposición a un alergeno contra el cual se produjeron anticuerpos IgE durante la respuesta inmunitaria a una exposición anterior. Hipersensibilidad tipo II respuesta inmunitaria destructora de tejidos causada por la reacción secundaria a moléculas químicamente reactivas pequeñas que modifican componentes de la superficie celular y estimulan la producción de anticuerpos IgG específicos. Hipersensibilidad tipo III respuesta inmunitaria destructora de tejidos causada por inmunocomplejos formados durante la inmuno-

HLA clase II moléculas nombre de la versión humana de las moléculas MHC clase II. HLA siglas en inglés de antígeno leucocitario humano. Designación genética para el MHC humano. Los loci individuales se designan mediante letras mayúsculas, como en HLA-A, y los alelos se designan con números, como en HLA-A*0201. HLA-A, HLA-B y HLA-C genes MHC clase II humanos, altamente polimórficos. HLA-DM molécula MHC clase II humana invariante, que participa en la carga intracelular de moléculas MHC clase II con péptidos. HLA-DO molécula MHC clase II humana relativamente invariante. Aunque no se ha definido de manera precisa, se piensa que su función es modificar la actividad de HLA-DM. HLA-DP, HLA-DQ y HLA-DR moléculas MHC clase II humanas, altamente polimórficas. Cada molécula MHC clase II está formada por cadenas α y β codificadas por genes A y B, respectivamente. Por ejemplo, las cadenas HLA-DPα y HLA-DPβ están codificadas por los genes HLA-DPA y HLA-DPB, respectivamente. todos los genes están en el MHC. HLA-E y HLA-G moléculas MHC clase I humanas relativamente invariantes que forman ligandos para receptores de la célula NK. HLA-F molécula MHC clase I humana monomórfica con función desconocida que se expresa intracelularmente. (HLA) complejo de antígeno leucocitario humano complejo mayor de histocompatibilidad humano (MHC). HMCV siglas en inglés de citomegalovirus humano, un virus del herpes común. Homocigoto término que describe a un individuo que heredó de cada progenitor la misma forma (alelo) de un gen dado. Hongos organismos eucariotas unicelulares y multicelulares, incluidos levaduras y mohos, que pueden causar diversas enfermedades. La inmunidad a los hongos implica tanto respuestas humorales como celulares. Humanizar sustituir, por medio de ingeniería genética, las asas CDR de un anticuerpo murino por las secuencias CDR correspondientes de una especificidad deseada de un anticuerpo humano.

Glosario: inmunofilinas

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iC3 producto que se forma cuando el enlace tioéster del componente del complemento C3 se hidroliza. También se llama C3(H2O).

Inmunidad adaptativa el estado de resistencia a la infección que se produce como resultado de la respuesta inmunitaria adaptativa.

ICAM-1, ICAM-2 e ICAM-3 nombres de tres tipos distintos de molécula de adhesión intercelular (ICAM).

Inmunidad adquirida otro término para la inmunidad adaptativa, la inmunidad específica de patógeno que se adquiere como consecuencia de infección o vacunación.

Icosomas cuerpos cubiertos de inmunocomplejos. Pequeños fragmentos de membrana cubierta de inmunocomplejos, que se desprenden de las proyecciones de las células dendríticas foliculares en los folículos linfoides. IDDM siglas en inglés de la diabetes mellitus insulinodependiente; véase diabetes tipo 1. IFN-α, IFN-β, IFN-γ nombres de las citocinas humanas individuales llamadas interferones, que interfieren en la infección viral de las células. Ig abreviatura de inmunoglobulina. IgA clase de inmunoglobulina que tiene cadenas pesadas α. Los anticuerpos IgA diméricos son los principales anticuerpos presentes en las secreciones mucosas. La IgA monomérica se encuentra en la sangre. IgA secretoria moléculas de IgA dimérica producidas por células plasmáticas en tejidos plasmáticos y secretadas a través de la superficie mucosa. IgD clase de inmunoglobulina que tiene cadenas pesadas δ. Existe como inmunoglobulina de superficie en linfocitos B vírgenes maduros pero se desconoce su función. Su transcripción está coordinada con la de IgM. IgE clase de inmunoglobulina que tiene cadenas pesadas ε. Participa en reacciones alérgicas. IgG clase de inmunoglobulina que tiene cadenas pesadas γ. Es la clase de inmunoglobulina más abundante en el plasma. IgM clase de inmunoglobulina que tiene cadenas pesadas μ. Es la primera inmunoglobulina que aparece en la superficie de los linfocitos B y el primer anticuerpo que se secreta durante una inmunorrespuesta. Se secreta en forma pentamérica. Igα, Igβ componentes del receptor del linfocito B que transducen señales al interior de la célula cuando dicho receptor se une a antígeno. Ii siglas de la cadena invariante de la molécula MHC clase II. IL-1 (interleucina 1) citocina liberada por los macrófagos, que junto con IL-6 y TNF-α induce una amplia gama de respuestas inflamatorias en fases tempranas de la infección. IL-10 (interleucina 10) citocina liberada por linfocitos Th2 CD4 y linfocitos T reguladores que promueve el desarrollo de los linfocitos Th2 e inhibe la activación de los macrófagos. IL-12 (interleucina 12) citocina liberada por los macrófagos que activa células NK. IL-13 (interleucina 13) citocina secretada por linfocitos Th2 CD4 y linfocitos T reguladores que inhibe la activación de macrófagos. IL-2 (interleucina 2) citocina producida por linfocitos T activados esencial para la proliferación de estos mismos y para el desarrollo de una inmunorrespuesta adaptativa. IL-4 (interleucina 4) citocina secretada por linfocitos Th2 CD4 que ayuda a iniciar la proliferación y la expansión clonal de los linfocitos B. IL-6 (interleucina 6) citocina liberada por los macrófagos, que junto con IL-1 y TNF-α induce una amplia gama de respuestas inflamatorias en fases tempranas de la infección. Imprimación de linfocitos T activación de linfocitos T vírgenes maduros por antígeno que les es presentado por células presentadoras de antígeno profesionales. Inflamación término general para la acumulación local de líquido, proteínas plasmáticas y leucocitos que es iniciada por lesión física, infección o una inmunorrespuesta local. También se conoce como respuesta inflamatoria. Las células que invaden tejidos que experimentan respuestas inflamatorias a menudo se denominan células inflamatorias o infiltrado inflamatorio. Las citocinas que promueven la inflamación se conocen como citocinas inflamatorias. Inhibidores de proteasa proteínas pequeñas, como las serpinas, capaces de unirse a proteasas e inhibir su actividad enzimática. Inmune resistente a la infección.

Inmunidad capacidad de resistir la infección. Inmunidad celular (inmunidad mediada por células) cualquier respuesta inmunitaria adaptativa en la cual dominan linfocitos T efectores específicos de antígeno. Se define operacionalmente como toda la inmunidad adaptativa que no puede transferirse a un receptor virgen con anticuerpo sérico. Inmunidad de grupo fenómeno por el cual aquellas personas de una población que no tienen inmunidad protectora contra un patógeno son protegidas en gran medida contra la infección cuando la mayor parte de la población tiene inmunidad protectora y es resistente al patógeno. Inmunidad humoral inmunidad mediada por anticuerpos y que por tanto puede transferirse a un receptor no inmune por medio de suero. Inmunidad innata mecanismos de defensa del hospedador que actúan desde el comienzo de la infección y no se adaptan a un patógeno específico. También llamada inmunorrespuesta innata. Inmunidad pasiva inmunidad a un patógeno dado que se ha adquirido por inyección de anticuerpos preformados, antisuero o linfocitos T. Inmunidad protectora inmunorresistencia específica a un patógeno que persiste en el ambiente meses después de que la persona se vacunó o se recuperó de una infección por el patógeno, y que se debe a anticuerpos y linfocitos T efectores específicos para el patógeno producidos durante la respuesta primaria. Inmunización inducción deliberada de una inmunorrespuesta adaptativa mediante la introducción de antígeno en el cuerpo. Inmunización pasiva inyección de anticuerpos específicos para dar protección contra un patógeno o una toxina. Los anticuerpos istrados pueden provenir de donadores de sangre humanos, animales inmunizados, o líneas celulares de hibridoma. Inmunocomplejo complejo proteínico formado por la unión de anticuerpos a antígenos solubles. El tamaño de los inmunocomplejos depende de las concentraciones relativas de antígeno y anticuerpo. Los inmunocomplejos grandes son eliminados por fagocitos que portan receptores de Fc y de complemento. Los inmunocomplejos solubles pequeños tienden a depositarse en las paredes de los vasos sanguíneos de diámetro reducido, donde pueden activar complemento y causar daño. Inmunodeficiencia enfermedades de grupo de trastornos hereditarios o adquiridos en los cuales una o más partes del sistema inmunitario faltan o son defectuosas, de lo que resulta incapacidad de montar una inmunorrespuesta eficaz contra los patógenos. Inmunodeficiencia por hiperIgM enfermedad de inmunodeficiencia genética en la cual los linfocitos B no pueden cambiar su isotipo de cadena pesada de inmunoglobulina. Puede deberse a varias mutaciones subyacentes distintas. También se llama síndrome de hiperIgM y síndrome de hiperIgM ligado al sexo. las reacciones de hipersensibilidad se deben a respuestas inmunitarias a antígenos inoculados, que causan reacciones sintomáticas en la reexposición. Si ésta es repetitiva, el resultado pueden ser enfermedades de hipersensibilidad. Este estado de mayor reactividad a un antígeno se denomina hipersensibilidad. Las reacciones de hipersensibilidad se clasifican según su mecanismo: las reacciones de hipersensibilidad tipo I implican la activación de mastocitos por anticuerpos IgE; en las reacciones de hipersensibilidad tipo II participan anticuerpos IgG contra antígenos de superficie celular o de matriz; en las reacciones de hipersensibilidad tipo III intervienen complejos antígeno: anticuerpo; y las reacciones de hipersensibilidad tipo IV son mediadas por linfocitos T efectores. Inmunofilinas proteínas intracelulares con actividad de peptidilprolil-cis-trans isomerasa que se unen a los fármacos inmunosupresores ciclosporina A, tacrolimus y sirolimus (rapamicina).

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Glosario: inmunogenética

Inmunogenética rama de la inmunología que originalmente se dedicaba al análisis de rasgos genéticos por medio de anticuerpos contra moléculas genéticamente polimórficas, como antígenos de grupo sanguíneo y proteínas MHC. En la actualidad, la inmunogenética comprende el análisis genético, por cualquier técnica, de moléculas que tienen importancia específica para el sistema inmunitario. Inmunógeno sustancia capaz de provocar una respuestas inmunitarias adaptativa si se inyecta de manera aislada. Inmunoglobulina (Ig) moléculas de unión a antígeno de los linfocitos B. Inmunoglobulina A nombre completo de la IgA. Inmunoglobulina D nombre completo de la IgD. Inmunoglobulina E nombre completo de la IgE. Inmunoglobulina G nombre completo de la IgG. Inmunoglobulina M nombre completo de la IgM. Inmunoproteasoma tipo de proteasoma que se especializa en producir péptidos que tienen un residuo hidrófobo o básico en el extremo carboxilo, una característica que les permite unirse a moléculas MHC clase I. Inmunosupresor que inhibe el sistema inmunitario e impide inmunorrespuestas. Inmunotoxina conjugado de un anticuerpo específico acoplado químicamente a una proteína tóxica, por lo común derivada de una planta o un microorganismo. El anticuerpo se elige para unirse específicamente a las células blanco, por ejemplo células cancerosas, y suministrar la toxina para destruirlas. Inmunovigilancia contra cáncer capacidad del sistema inmunitario de identificar células cancerosas en una fase temprana de su desarrollo y destruirlas antes de que causen enfermedad. También llamada inmunovigilancia. Inmunovigilancia supuesta capacidad del sistema inmunitario de reconocer células cancerosas en una fase temprana y eliminarlas antes de que causen enfermedad. Insulitis infiltración de los islotes pacreáticos de Langerhans por linfocitos u otros leucocitos. Es un síntoma de diabetes incipiente. Integrinas clase de glucoproteínas de la superficie celular que median interacciones adhesivas entre las células y la matriz extracelular. Interacciones análogas interacciones célula-célula entre linfocitos B y T específicos para el mismo antígeno, en las cuales el linfocito T reconoce antígenos peptídicos procesados y presentados por el linfocito B. Intercambio de segmentos un mecanismo de mutación que opera durante la meiosis, mediante el cual un segmento de un gen es sustituido por el segmento homólogo de otro gen relacionado. Puede ocurrir entre diferentes alelos del mismo locus, caso en que se denomina conversión interalélica, o entre diferentes genes dentro de una familia génica, caso en que recibe el nombre de conversión génica. Interferón tipo I interferones α y β, que son citocinas producidas por células infectadas por virus que interfieren en la multiplicación viral por la célula infectada, y señalizan a células no infectadas vecinas a fin de que se preparen para resistir la infección.

IPEX (síndrome de desregulación inmunitaria, poliendocrinopatía y enteropatía ligadas al sexo) enfermedad genética causada por una deficiencia de FoxP3 y la consecuente falta de linfocitos T reguladores. (IPEX) síndrome de desregulación inmunitaria, poliendocrinopatía y enteropatía ligadas al sexo enfermedad de inmunodeficiencia causada por falta de FoxP3, un factor de transcripción necesario para el desarrollo de linfocitos T reguladores. ISCOM mezclas de lípidos diseñadas en el laboratorio las cuales pueden llevar antígenos y actuar como coadyuvantes. También llamadas complejos inmunoestimuladores. (ISCOM) complejos inmunoestimuladores complejos de lípido y antígenos con propiedades coadyuvantes y posible aplicación en vacunas. Islotes de Langerhans tejido endocrino pancreático productor de hormonas; contienen las células β, que generan insulina. Isoformas las diferentes formas de una proteína que son codificadas por los alelos de un gen o por genes distintos pero estrechamente relacionados. Isoinjerto injerto de tejido u órgano entre individuos genéticamente idénticos. Isotipo clase de una inmunoglobulina –esto es, IgM, IgG, IgD, IgA e IgE–, cada una con una región constante de cadena pesada distintiva que es codificada por un gen de región constante distinto. La región constante de la cadena pesada determina las propiedades efectoras de cada clase de anticuerpo. Isquemia riego sanguíneo deficiente por obstrucción de vasos sanguíneos. ITAM siglas en inglés de motivos de activación basados en tirosina de inmunorreceptor. (ITAM) motivos de activación basados en tirosina de inmunorreceptor secuencias en los dominios citoplásmicos de receptores de membrana que son sitios de fosforilación de tirosina y de asociación con tirosincinasas y proteínas de unión a fosfotirosina; participan en la transducción de señales. Son motivos relacionados con efectos opuestos los motivos inhibidores basados en tirosina de inmunorreceptor ITIM), que convocan fosfatasas las cuales eliminan los grupos fosfato agregados por tirosincinasas. ITIM siglas en inglés de motivos inhibidores basados en tirosina de inmunorreceptor; véase en motivos de activación basados en tirosina de inmunorreceptor. κ uno de los dos tipos de cadena ligera de inmunoglobulina; el otro es λ. (KIR) receptores tipo inmunoglobulina de células asesinas familia de receptores en células NK que se unen a moléculas MHC clase I en la superficie de las células blanco y pueden enviar señales activadoras o inhibidoras a la célula NK. λ uno de los dos tipos de cadena ligera de inmunoglobulina; el otro es κ. λ5 la cadena ligera sustituta del receptor del pre-B. latencia estado que adoptan algunos virus después de ingresar a las células pero en el cual no se multiplican.

Interferón tipo II interferón γ, una citocina con múltiples funciones proinflamatorias en la inmunorrespuesta.

Lck proteintirosincinasa intracelular asociada a los receptores CD4 y CD8 de los linfocitos T.

Interferones citocinas que ayudan a las células a resistir la infección viral. El interferón α (IFN-α) y el interferón β (IFN-β) se denominan interferones tipo I y son producidos por leucocitos y fibroblastos, respectivamente, así como por otras células. Actúan específicamente para inducir a las células a resistir la infección viral. Carecen de relación estructural y funcional con el interferón γ (IFN-γ), que es un producto de linfocitos Th1 CD4, linfocitos T CD8 y células NK, y tiene funciones más generales en las respuestas inmunitarias, en las que actúa principalmente activando macrófagos.

LD siglas en inglés de desequilibrio de ligadura.

Interleucina (IL) término genérico empleado para muchas de las citocinas producidas por leucocitos. Véase también IL-1, IL-2, IL-4, etc.

Leucemia enfermedad que resulta de la proliferación descontrolada de un leucocito maligno y se caracteriza por una concentración anormalmente elevada de leucocitos en la sangre. Una leucemia puede ser linfocítica, mielocítica o monocítica, dependiendo del tipo de leucocito que se torna maligno.

IPC siglas en inglés de células productoras de interferón, las cuales producen grandes cantidades de interferones tipo 1 en la respuesta inmunitaria innata.

Lectinas receptores y proteínas plasmáticas que reconocen carbohidratos. Lentivirus grupo de retrovirus lentos que incluye al virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). Tienen periodo de incubación largo, y la enfermedad puede tardar años en manifestarse. LES siglas en inglés de la enfermedad autoinmunitaria generalizada lupus eritematoso sistémico.

Glosario: lipopolisacárido

Leucocito término general para los glóbulos blancos. Son leucocitos los linfocitos, granulocitos y monocitos. Leucocitos polimorfonucleares otro nombre dado a los granulocitos –neutrófilos, eosinófilos y basófilos– debido a la morfología diversa de su núcleo. Leucocitosis presencia de una concentración anormalmente alta de leucocitos en la sangre. Es común observarla en caso de infección aguda. (LFA-1) antígeno 1 asociado al funcionamiento leucocítico una de las integrinas leucocíticas que median la adhesión de linfocitos, en especial linfocitos T, a células endoteliales y células presentadoras de antígeno. (LFA-3) antígeno 3 asociado al funcionamiento leucocítico molécula de adhesión de la superfamilia de las inmunoglobulinas que se expresa en células presentadoras de antígeno (y otros tipos celulares) y media su adhesión a linfocitos T. Linaje linfocítico todos los tipos de linfocitos, y las células de la médula ósea que les dan origen. Linaje mielocítico subgrupo de células derivadas de la médula ósea que comprende granulocitos, monocitos y macrófagos. Linfa mezcla de líquido extracelular y células que es llevada por el sistema linfático. Linfático relativo a la linfa o al tejido linfoide. También es otro nombre para un vaso linfático. Linfocinas citocinas producidas por los linfocitos. Linfocítico relativo a los linfocitos o sus células precursoras. Linfocito B inmaduro linfocito B que ha reordenado un gen de cadena pesada y uno de cadena ligera y expresa IgM de superficie pero no IgD. Linfocito B maduro fase del desarrollo de los linfocitos B en que éstos tienen IgM e IgD en su superficie y son capaces de reaccionar a antígeno. Linfocito B una de las dos clases principales de linfocitos (la otra es la de los linfocitos T). Los linfocitos B se dedican a producir inmunoglobulinas y anticuerpos. También conocidos como células B. Linfocito B virgen linfocito B maduro que ha salido de la médula ósea pero aún no encuentra su antígeno específico. Linfocito granular grande nombre previo para la célula asesina natural. El examen al microscopio revela dos tipos de linfocito sanguíneo: los linfocitos pequeños (linfocitos B y T vírgenes) y los linfocitos granulares grandes (células NK). Linfocito T alorreactivo linfocito T de un miembro de una especie que reacciona a un antígeno alogénico de otro miembro de la misma especie. Linfocito T CD4 regulador, linfocito T regulador (Treg) linfocito T CD4 específico de antígeno cuyas acciones pueden suprimir respuestas inmunitarias. También llamados linfocitos T supresores. Linfocito T una de las dos clases principales de linfocitos (la otra es la de los linfocitos B). Los linfocitos T se desarrollan en el timo y son responsables de la inmunidad celular. Su receptor antigénico de superficie se denomina receptor del linfocito T. También llamado célula T. Linfocito T virgen linfocito T maduro que ha salido del timo pero aún no encuentra su antígeno específico. Linfocito timodependiente linfocito de la respuesta inmunitaria adaptativa que se diferencia en el timo a partir de células progenitoras procedentes de la médula ósea. A menudo se abrevia linfocito T. Linfocitos B CD5 otro nombre para los linfocitos B-1 humanos, la población minoritaria de células B que no requieren ayuda de linfocitos T, no experimentan maduración de afinidad y participan en la defensa temprana. Véase también linfocitos B-1. Linfocitos B de memoria linfocitos B específicos de antígeno longevos que se producen a partir de linfocitos B activados durante la inmunorrespuesta primaria a un antígeno. En una exposición ulterior a su antígeno específico son reactivados para diferenciarse en plasmocitos como parte de las respuestas inmunitarias secundaria y subsecuentes a ese antígeno.

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Linfocitos B-1 población minoritaria de linfocitos B. Expresan la glucoproteína CD5 y producen anticuerpos de amplias especificidades. También se conocen como linfocitos B CD5. Linfocitos B-2 población mayoritaria de linfocitos B. No expresan la glucoproteína CD5 y producen anticuerpos de especificidades restringidas. Linfocitos clase de leucocitos, que se dividen en linfocitos pequeños y grandes. Los linfocitos pequeños portan receptores de superficie celular variables para antígeno, y son responsables de las respuestas inmunitarias adaptativas. Existen dos clases principales de linfocitos pequeños: B y T. Los linfocitos granulares grandes son las células asesinas naturales (NK), los linfocitos de la inmunidad innata. Linfocitos pequeños nombre general para los linfocitos T y B en reposo recirculantes. Linfocitos T CD4 el subgrupo de linfocitos T que expresan el correceptor CD4 y reconocen antígenos peptídicos presentados por moléculas MHC clase II. Linfocitos T CD8 el subgrupo de linfocitos T que expresan el correceptor CD8 y reconocen antígenos peptídicos presentados por moléculas MHC clase I. Linfocitos T citotóxicos subgrupo de linfocitos T efectores que destruyen sus células blanco. Expresan el correceptor CD8 y reconocen antígeno peptídico presentado por moléculas MHC clase I. Son importantes en la defensa del huésped contra virus y otros patógenos citosólicos porque pueden reconocer y destruir las células infectadas. Linfocitos T colaboradores los linfocitos T CD4 a veces se denominan en general células colaboradoras porque su función es ayudar a otros tipos celulares a realizar sus funciones. El término linfocito T colaborador a veces se refiere sólo a los linfocitos Th2, las células que ayudan a los linfocitos B a producir anticuerpo. Linfocitos T de memoria linfocitos T específicos de antígeno longevos que se producen a partir de linfocitos T activados durante la respuesta inmunitaria primaria a un antígeno. En una exposición ulterior a su antígeno específico son reactivados para diferenciarse en linfocitos T efectores como parte de las respuesta inmunitaria secundaria y subsecuentes a ese antígeno. Linfocitos T α:β células T que expresan un receptor antigénico constituido por cadenas α y β. Esta población mayoritaria de linfocitos T comprende todas las células T que reconocen antígeno peptídico presentado por moléculas MHC clases I y II. Linfocitos T γ:δ población minoritaria de linfocitos T que expresan receptores constituidos por cadenas γ y δ. Se desconocen las especificidades antigénicas y funciones de estas células. Linfocitos Th1 subgrupo de linfocitos T CD4 efectores que se caracterizan por las citocinas inflamatorias que producen. Participan principalmente en la activación de macrófagos. También llamados linfocitos T inflamatorios. Linfocitos Th17 subgrupo recientemente definido de linfocitos T CD4 efectores que se caracterizan por la producción de IL-17 y se piensa que participan en la promoción de respuestas inflamatorias. Se relacionan con trastornos de autoinmunidad. Linfocitos Th2 subgrupo de linfocitos T CD4 efectores que se caracterizan por las citocinas no inflamatorias que producen. Participan principalmente en la estimulación de linfocitos B para que produzcan anticuerpo. También llamados linfocitos T colaboradores. Linfoma de células del centro folicular cáncer de linfocitos B maduros. Linfoma tumor de linfocitos que crece en tejidos linfoides y de otros tipos pero en el cual los linfocitos malignos no pasan a la sangre en grandes cantidades. Linfotoxina (LT) subgrupo de citocinas de la familia del TNF implicadas en el desarrollo y el mantenimiento de la arquitectura de los tejidos y órganos linfoides secundarios. También llamada TNF-β. Lipopolisacárido (LPS) bacteriano componente de la superficie de bacterias gramnegativas el cual activa receptores Toll de los macrófagos y de otros leucocitos como parte de la inmunorrespuesta innata. Lipopolisacárido otro nombre para lipopolisacárido bacteriano.

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Glosario: lisosoma

Lisosoma organelo intracelular digestivo que contiene enzimas degradativas y desdobla macromoléculas. Loci de histocompatibilidad menor genes que codifican proteínas capaces de actuar como antígenos de histocompatibilidad menor. LPS abreviatura de lipopolisacárido bacteriano. LT abreviatura de linfotoxina. Lupus eritematoso sistémico (SLE) enfermedad autoinmunitaria generalizada en la cual anticuerpos producidos contra DNA, RNA y partículas de nucleoproteína forman inmunocomplejos que dañan vasos sanguíneos de pequeño calibre. μ en relación con una cadena pesada de inmunoglobulina, el isotipo que está presente en la inmunoglobulina IgM. Macrófago célula fagocítica mononuclear grande que reside en la mayoría de los tejidos. Los macrófagos provienen de monocitos sanguíneos y contribuyen a la inmunidad innata y a las primeras fases no adaptativas de la defensa del huésped. Funcionan como células presentadoras de antígeno profesionales y como células efectoras en la inmunidad humoral y celular.

Mecanismos efectores procesos fisiológicos y celulares empleados por el sistema inmunitario para destruir patógenos y eliminarlos del cuerpo. Mediadores inflamatorios diversas sustancias liberadas por múltiples tipos celulares; contribuyen a producir inflamación en un sitio de inflamación o traumatismo. Médula ósea tejido en el centro de determinados huesos que es el principal sitio de generación de todos los elementos celulares de la sangre (hematopoyesis). Megacariocito célula grande del linaje eritrocítico, producida en la médula ósea y que reside aquí. Los megacariocitos producen plaquetas. Memoria inmunitaria capacidad del sistema inmunitario de producir una respuestas inmunitarias más rápida e intensa a encuentros sucesivos con un antígeno. La memoria inmunitaria es específica para un antígeno en particular y es duradera. Metástasis propagación de un tumor desde su sitio de origen hacia otros tejidos. Algunas células del tumor primario invaden otros tejidos y proliferan hasta convertirse en tumores secundarios.

Macrófagos de cuerpo teñible células fagocíticas que en cortes histológicos se observan engullir linfocitos B apoptósicos en centros germinativos.

Metotrexato fármacos citotóxicos empleados para inhibir reacciones de injerto contra huésped en receptores de trasplante de médula ósea.

Macropinocitosis captación inespecífica de grandes cantidades de líquido extracelular por endocitosis, una característica de las células dendríticas.

MHC central región clase III del complejo mayor de histocompatibilidad, localizada entre las regiones clase I y clase II.

MAdCAM-1 molécula 1 de adhesión a células mucosas, una adresina mucosa que es reconocida por las proteínas de superficie del linfocito selectina L y VLA-4. Esta interacción media el direccionamiento específico de linfocitos a tejidos mucosos.

MHC siglas en inglés de complejo mayor de histocompatibilidad, la región genética del cromosoma 6 que contiene los genes MHC clases I y II y muchos otros genes que codifican proteínas del sistema inmunitario.

Maduración de afinidad aumento en la afinidad por antígeno de los sitios de unión a antígeno de los anticuerpos, que ocurre durante el transcurso de una respuesta inmunitaria adaptativa. Es resultado de la hipermutación somática de la región de inmunoglobulina reordenada y la consecuente selección de linfocitos B mutados que producen receptores antigénicos de mayor afinidad por su antígeno.

(MHC) complejo mayor de histocompatibilidad grupo grande de genes, la mayoría de los cuales codifican proteínas del sistema inmunitario, situado en el brazo corto del cromosoma humano 6. Entre otras proteínas, codifican un grupo de glucoproteínas polimórficas de membrana llamadas moléculas MHC, que participan en la presentación de antígenos peptídicos a los linfocitos T.

MALT siglas en inglés de tejido linfático asociado a mucosas.

Miastenia gravis enfermedad autoinmunitaria en la cual autoanticuerpos contra el receptor de acetilcolina de células de músculo esquelético causan bloqueo de la transmisión de señales de nervio a músculo en uniones neuromusculares, lo que ocasiona debilidad muscular progresiva y finalmente la muerte.

(MALT) tejido linfático asociado a mucosas agregados de tejidos linfáticos en epitelios mucosos y en la lámina propia subyacente. Los principales tejidos linfáticos asociados a mucosas son los tejidos linfáticos asociados a intestino (GALT) y los tejidos linfáticos asociados a bronquios (BALT). Mastocito célula grande derivada de la médula ósea; reside en tejidos conectivos de todo el cuerpo. Los mastocitos contienen gránulos grandes que almacenan una variedad de mediadores químicos, incluida histamina. Los mastocitos tienen receptores de Fcε de alta afinidad (FcεRI) que se unen a IgE libre. La unión de antígeno a IgE asociada a mastocitos induce a éstos a activarse y desgranularse, produciendo una reacción de hipersensibilidad inmediata local o sistémica. Los mastocitos tienen un cometido crucial en las reacciones alérgicas. También llamados células cebadas.

MHC propio moléculas MHC clases I y II de la propia persona.

(MIC) proteínas MIC MIC-A y MIC-B, proteínas inducidas por estrés que se producen en la superficie de las células epiteliales en respuesta a infección, traumatismo u otras formas de estrés, y que son reconocidas por el receptor NKG2D de las células NK. Mieloma tumor de plasmocitos que residen en la médula ósea. Mielopoyesis producción de monocitos y granulocitos en la médula ósea.

Mastocitos de tejido conectivo uno de dos tipos de mastocito en el ser humano (el otro es el mastocito de mucosas). Se encuentra en tejidos conectivos de todo el cuerpo.

MIIC siglas en inglés de compartimiento de MHC clase II. compartimiento endosómico en las células presentadoras de antígeno profesionales donde las moléculas MHC clase II se cargan con péptidos derivados de patógenos y de antígenos que han sido captados del ambiente extracelular.

Mastocitos mucosos uno de dos tipos de mastocitos humanos (el otro es el de los mastocitos de tejido conectivo). Se encuentra en tejidos mucosos de todo el cuerpo.

(MIIC) compartimiento de MHC clase II vesículas endocíticas intracelulares en las cuales las moléculas MHC clase II se unen a péptidos derivados de fuentes extracelulares.

MBL siglas en inglés de lectina de unión a manosa, una proteína de unión a patógeno y fijación de complemento de la respuestas inmunitarias innata.

Mimetismo molecular semejanza antigénica entre un antígeno de un patógeno y un antígeno celular, que da por resultado la inducción de anticuerpos o linfocitos T que actúan contra el patógeno pero también experimentan reacción cruzada con el antígeno propio.

(MBL) lectina de unión a manosa proteína de fase aguda soluble en la sangre que se une a residuos manosa en las superficies de los patógenos y, cuando lo hace, activa el sistema del complemento por la vía de la lectina. M siglas en inglés de proteína cofactor de membrana, una proteína de control del complemento asociada a membrana. (M) proteína cofactor de membrana proteína reguladora del complemento de las células humanas que promueve la desactivación de C3b y C4b por el factor I.

Moco secreción protectora viscosa compuesta por glucoproteínas, proteoglucanos, péptidos y enzimas, producida por las células caliciformes en muchos epitelios internos. Módulos de la proteína de control del complemento (C) familia de módulos proteínicos estructuralmente similares presentes en muchas de las proteínas que regulan la actividad del complemento. Molécula coestimuladora molécula en una célula presentadora de antígeno que envía señales a un linfocito virgen interactuante, las

Glosario: patógeno oportunista

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cuales son necesarias además de la señal de unión a antígeno para que el linfocito responda. Entre las moléculas coestimuladoras se incluyen las proteínas B7.1 y B7.2 de las células presentadoras de antígeno profesionales, las cuales se unen a moléculas CD28 y CTLA-4 en la superficie de los linfocitos T. El ligando de CD40 tiene función coestimuladora cuando se une a CD40 en la superficie de los linfocitos B.

NFAT (factor nuclear de linfocitos T activados) factor de transcripción que se activa como resultado de señalización por el receptor del linfocito T. Funciona como un complejo de la proteína NFAT con el dímero de las proteínas Fos y Jun, conocido como AP-1.

Moléculas de adhesión proteínas de superficie celular que permiten a las células unirse entre sí. Véase también selectinas; integrinas; adresinas vasculares; superfamilia de las inmunoglobulinas.

(NIPC) células productoras naturales de interferón células dendríticas plasmocíticas altamente especializadas en sintetizar y secretar interferón α e interferón β en la respuesta inmunitaria innata. También llamadas simplemente células productoras de interferón.

Moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) proteínas altamente polimórficas que se unen a antígenos peptídicos y los presentan a linfocitos T. También llamadas moléculas MHC y antígenos de trasplante. Moléculas MHC clase I clase de moléculas MHC que presentan péptidos generados en el citosol a linfocitos T CD8. Constan de un heterodímero de una cadena pesada clase I asociado a microglobulina β2. A veces se abrevia MHC clase I o MHCI. Moléculas MHC clase II clase de moléculas MHC que presentan péptidos generados en vesículas intracelulares a linfocitos T CD4. Constan de un heterodímero de cadenas pesadas α y β clase II. A veces se abrevia MHC clase II o MHCII. Moléculas MHC moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad. Glucoproteínas altamente polimórficas codificadas por el complejo mayor de histocompatibilidad (MHC). Forman complejos con péptidos y presentan antígenos peptídicos a los linfocitos T. Existen dos clases –moléculas MHC clase I y MHC clase II– con diferentes funciones en la respuesta inmunitaria. También se conocen como antígenos de histocompatibilidad mayor porque son los principales aloantígenos implicados en el rechazo de tejidos trasplantados. Monocito leucocito con núcleo en forma de frijol. Es el precursor del macrófago tisular. Monomórfico que tiene una sola forma. El término se usa por ejemplo para genes que tienen un solo alelo. Motivo de unión a péptido en lo relativo a una isoforma de MHC, combinación de residuos ancla que son comunes a las secuencias de aminoácidos de péptidos que se unen a la isoforma. Mucosa epitelio secretor de moco, como los que recubren las vías respiratorias y urogenitales y el tubo digestivo. Las conjuntivas oculares y las glándulas mamarias también se encuentran en esta categoría. Muerte celular programada otro nombre para la apoptosis. Multivalente que tiene más de un sitio de unión para ligandos idénticos o diferentes. Mutación alteración en la secuencia de DNA de un gen. Mutágeno cualquier agente, como una sustancia química o radiación, capaz de causar mutaciones. NADPH oxidasa enzima multisubunitaria que produce radicales superóxido y contribuye a la destrucción de patrógenos interiorizados en los neutrófilos. Una deficiencia en cualquiera de las subunidades NADPH puede causar enfermedad granulomatosa crónica, que es un trastorno de inmunodeficiencia. Necrosis caseosa forma de necrosis que se observa en el centro de algunos granulomas grandes. El término proviene del aspecto de queso del área necrótica central. Neoplasia tumor; puede ser benigno o maligno. Neutralización mecanismo por el cual la unión de anticuerpos a determinados sitios de los patógenos impide la proliferación de éstos o su ingreso en las células, o ambas cosas. La toxicidad de las toxinas bacterianas puede ser neutralizada de modo similar por la unión de anticuerpo. Neutrófilo leucocito fagocítico que ingresa en grandes cantidades en tejidos infectados y engulle y destruye patógenos extracelulares. Los neutrófilos son un tipo de granulocito y contienen gránulos que se tiñen con colorantes neutros, de aquí su nombre. Son el tipo más abundante de leucocito. Neutropenia cantidad anormalmente baja de neutrófilos en la sangre.

NGκB (factor nuclear κB) factor transcripcional activado por señalización desde los receptores tipo Toll y muchos otros receptores, y que ayuda a activar la expresión de muchos genes del sistema inmunitario.

NOD proteínas proteínas intracelulares que guardan relación estructural con los receptores tipo Toll (TLR) y que se unen a componentes de bacterias intracelulares en células infectadas, con lo que activan vías similares a los TLR. Las proteínas NOD contienen un dominio de oligomerización de nucleótidos, de ahí las siglas en inglés. Nucleótidos N nucleótidos que se añaden a las uniones entre segmentos génicos de secuencias de regiones variables de cadena pesada del receptor del linfocito T e inmunoglobulina durante la recombinación somática, los cuales contribuyen a la diversidad de esas moléculas. No se codifican en los segmentos génicos, sino que son insertados por la enzima desoxinucleotidiltransferasa terminal (TdT). Nucleótidos P nucleótidos que se agregan a las uniones entre segmentos génicos durante la recombinación somática que genera una secuencia de región variable reordenada. Son una repetición inversa (un palíndromo) de la secuencia de nucleótidos en el extremo del segmento génico adyacente, de ahí su nombre de nucleótidos palindrómicos o P. Oftalmía simpática respuesta autoinmunitaria que a veces sigue a la lesión de un ojo y afecta tanto al ojo dañado como al sano. Oligomórfico adjetivo que describe genes con sólo una cantidad pequeña de diferentes alelos en la población. Omenn síndrome de inmunodeficiencia genética grave causada por mutaciones de cambio de sentido (de cambio de aminoácido) que producen proteínas RAG con sólo actividad enzimática parcial, lo que ocasiona desarrollo deficiente de los linfocitos. Oncogenes genes que participan en el control del desarrollo de la célula, pero que si son defectuosos en estructura o funcionamiento pueden hacer que las células proliferen anormalmente y formen un tumor. Oncología disciplina clínica que trata sobre el estudio, el diagnóstico y el tratamiento del cáncer. Opsoninas anticuerpos y componentes del complemento que se unen a patógenos y facilitan su fagocitosis por neutrófilos o macrófagos. Opsonización recubrimiento de la superficie de un patógeno u otra partícula con cualquier molécula que los haga más fáciles de ingerir por fagocitos. Anticuerpo y complemento opsonizan bacterias extracelulares para su fagocitosis por neutrófilos y macrófagos, porque las células fagocíticas portan receptores para estas moléculas. Órganos linfoides (tejidos linfáticos) tejidos organizados que contienen cantidades muy grandes de linfocitos mantenidos en un estroma no linfoide. Los órganos linfoides primarios, en los que se generan los linfocitos, son el timo y la médula ósea. Los principales tejidos linfoides secundarios, en los que se inician las respuestas inmunitarias adaptativas, son ganglios linfáticos, bazo y tejidos linfoides asociados a mucosas como amígdalas, placas de Peyer y apéndice. Pandemia brote de una enfermedad infecciosa que se propaga por todo el mundo. Par conjugado linfocito T CD4 efector unido por su receptor antigénico a su célula blanco (un macrófago o un linfocito B). Paracrino término aplicado a una citocina que se libera de un tipo celular y actúa en otras células cercanas. Parásitos protozoarios unicelulares y gusanos (multicelulares) que infectan animales y seres humanos y viven en su interior. Patógeno oportunista microorganismo que causa enfermedad sólo en individuos cuyo sistema inmunitario está afectado de alguna manera.

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Glosario: patógeno

Patógeno organismo, más a menudo microscópico, capaz de causar enfermedad.

Pre-B grandes linfocitos B inmaduros que tienen un receptor del pre-B de superficie celular.

Patología daño detectable de un tejido causado por enfermedad. El término también se aplica al estudio de dicho daño.

Pre-B pequeños prelinfocitos B en los cuales están ocurriendo reordenamientos del gen de cadena ligera.

(PCR) Proteína C reactiva proteína de fase aguda soluble que se une a fosfocolina, un constituyente de la superficie de diversas bacterias. La PCR se une a bacterias y las opsoniza para su captación por fagocitos. También puede activar la vía clásica de fijación del complemento.

Pre-T linfocito T en desarrollo que ha reordenado productivamente un gen de la cadena β del receptor del linfocito T y ha producido una cadena β capaz de formar un complejo con la cadena α sustituta, pTα.

Pecado original antigénico sesgo observado en respuestas inmunitarias sucesivas hacia antígenos estructuralmente relacionados, como los de cepas diferentes del virus de la gripe. Al infectarse de gripe la segunda vez, la respuesta de anticuerpos se restringe a epítopos que la segunda cepa comparte con a primera a la que se expuso la persona. Se pasan por alto otros epítopos altamente inmunógenos en el segundo virus y los subsecuentes.

Precursora de linfocitos T célula indiferenciada que da origen a linfocitos T α:β y γ:δ en el timo.

Pénfigo foliáceo y pénfigo vulgar enfermedades autoinmunitarias en las que se forman ampollas en la piel. Pentraxinas familia de proteínas de fase aguda pentaméricas a la que pertenece la proteína C reactiva. Las pentraxinas están formadas por cinco subunidades idénticas. Péptidos propios péptidos producidos a partir de las proteínas propias del cuerpo. En ausencia de infección, estos péptidos ocupan los sitios de unión a péptido de moléculas MHC en superficies celulares. Perforina una de las proteínas liberadas por los linfocitos T citotóxicos al o con sus células blanco. Forma poros en la membrana de la célula blanca, los cuales contribuyen a la destrucción de ésta. Piógeno que causa la formación de pus. Pirógenos moléculas que inducen fiebre, por ejemplo algunos productos bacterianos y determinadas citocinas. Placas de Peyer tejido linfático relacionado con intestino, de tipo organizado, presente en la pared del intestino delgado, en especial el íleon.

Prednisolona compuesto biológicamente activo al cual se convierte in vivo el fármaco inmunosupresor prednisona. Prednisona esteroide sintético con potente actividad antiinflamatoria e inmunosupresora. Se prescribe a pacientes que han recibido un trasplante de órgano. Prendimiento momento en el cual un trasplante de médula ósea comienza a producir nuevas células. Presentación cruzada proceso por el cual moléculas MHC clase I presentan antígeno de origen extracelular. Presentación de antígeno exhibición de antígeno como fragmentos peptídicos unidos a moléculas MHC en la superficie celular. Ésta es la forma en que el antígeno es reconocido por la mayoría de los linfocitos T. Presentar se dice que las células que portan complejos de superficie celular de antígenos peptídicos y moléculas MHC presentan esos antígenos a linfocitos T. El proceso se denomina presentación. Primordio tímico tejido a partir del cual de desarrolla el estroma tímico durante la embriogénesis. Pro-B fase temprana del desarrollo del linfocito B, cuando comienza a expresar proteínas marcadoras de linfocitos B y reordena sus genes de cadena pesada. La unión de DH a JH ocurre en la fase de pro-B temprano, seguida por la unión de VH a DJH en la fase de pro-B tardío.

PNH siglas en inglés de hemoglobinuria paroxística nocturna, la enfermedad de inmunodeficiencia causada por la unión defectuosa a las membranas celulares por las proteínas de control del complemento CD59 y DAF.

Pro-B tardíos fase temprana en el desarrollo de los linfocitos b en la médula ósea.

PNP siglas en inglés de nucleósido de purina fosforilasa.

Procesamiento de antígeno degradación intracelular de proteínas en péptidos que se unen a moléculas MHC para su presentación a linfocitos T.

(PNP) nucleósido de purina fosforilasa enzima que interviene en el metabolismo de las purinas. Su deficiencia causa la acumulación de nucleósidos de purina, que son tóxicos para el linfocito T en desarrollo. Esto ocasiona inmunodeficiencia combinada grave.

Pro-B temprano etapa temprana de diferenciación en el desarrollo de los linfocitos B.

Profármaco compuesto biológicamente inactivo que se metaboliza en el cuerpo y genera un fármaco activo.

Polarizada término que describe células en las cuales un extremo (polo) es reconocible y funcionalmente distinto del otro.

Progenitora linfocítica célula madre en la médula ósea que da origen a todos los linfocitos.

Poliespecificidad capacidad de unirse a muchos antígenos diferentes, una propiedad exhibida por algunos anticuerpos. También se conoce como polirreactividad.

Progenitora mielocítica célula madre de la médula ósea que da origen a granulocitos, monocitos y macrófagos.

Polimorfismo existencia de distintas variantes de un gen o rasgo en la población. El polimorfismo genético se define como la existencia de dos o más formas (alelos) de un gen dado en la población; cada uno de los alelos variantes se presenta con frecuencia mayor de 1%.

Propagación intermolecular de epítopos proceso por el cual la inmunorrespuesta actúa inicialmente contra un epítopo de una molécula antigénica y luego avanza a epítopos en diferentes proteínas.

Polimorfismo genético variación en una población debido a la existencia de dos o más alelos de un gen dado.

Propagación intramolecular de epítopos proceso por el cual la inmunorrespuesta actúa inicialmente contra epítopos de una parte de una molécula antigénica y luego avanza a otros epítopos en la misma molécula que no experimentan reacción cruzada.

Portador persona que porta una copia de un alelo recesivo para una enfermedad hereditaria y no presenta síntomas. Tal persona puede transmitir el alelo a generaciones sucesivas, donde en un contexto genético distinto puede resultar enfermedad.

Properdina proteína sanguínea que ayuda a iniciar la vía alterna de activación del complemento. Se une a las C3 y C5 convertasas alternas en las superficies de las células bacterianas y las estabiliza. También conocida como factor P.

PRA siglas en inglés de anticuerpo reactivo a grupo.

Proteasoma proteasa multisubunitaria grande presente en el citosol de todas las células, que degrada proteínas citoplásmicas. Genera los péptidos presentados por moléculas MHC clase I.

(PRA) anticuerpo reactivo a grupo medida de la probabilidad de que un paciente que necesita un trasplante esté sensibilizado a los donadores potenciales. El suero del paciente se prueba contra tejido de un grupo representativo de individuos en busca de anticuerpos que pudieran causar rechazo hiperagudo (inmediato) de un injerto. El PRA es el porcentaje de individuos en el grupo cuyas células reaccionan con los anticuerpos del paciente. Pre-B fase del desarrollo del linfocito B en que éste ha reordenado sus genes de cadena pesada pero no sus genes de cadena ligera.

Protectina proteína en la superficie de las células humanas que impide el ensamblaje del complejo de ataque a membrana en la superficie celular, con lo que protege las células humanas contra la lisis mediada por complemento. También llamada CD59. Proteína básica principal constituyente de los gránulos de los eosinófílos que se libera al activarse estas células. Actúa sobre los mastocitos para causar su degranulación.

Glosario: receptores de Fc

Proteína de control del complemento miembro cualquiera de un grupo diverso de proteínas que inhiben la activación del complemento en diversas etapas y por diferentes mecanismos. Véase inhibidor de C1; proteína de unión a C4; factor acelerador de la degradación; factor I; proteína cofactor de membrana; protectina. Proteína de unión a LPS proteína plasmática que se une a lipopolisacárido bacteriano (LPS) y lo lleva a receptores de LPS en la superficie de neutrófilos y macrófagos. Proteínas de fase aguda proteínas plasmáticas producidas por el hígado y cuya síntesis aumenta con rapidez en respuesta a infección. Incluyen lectina de unión a manosa (MBL), proteína C reactiva (CRP) y fibrinógeno. Proteínas de unión a FK otro nombre para las ciclofilinas que se unen a tacrolimus (FK506). Véase también ciclofilinas. Proteintirosincinasas enzimas que fosforilan residuos tirosina en las proteínas. Participan en la transducción de señales a partir de muchos tipos de receptor de superficie celular, incluidos los receptores antigénicos de los linfocitos B y T. Protooncogenes genes celulares que regulan el control del crecimiento y la división celulares. Cuando mutan o se expresan de modo aberrante, contribuyen a la transformación maligna de las células, lo cual provoca cáncer. Provirus Retrovirus en la forma de DNA cuando se integra al genoma de la célula huésped. En este estado puede permanecer transcripcionalmente inactivo por largo tiempo. Prueba de compatibilidad cruzada prueba que se usa en la tipificación de sangre y en pruebas de histocompatibilidad para determinar si el donador y el receptor tienen anticuerpos que ataquen las células del otro los cuales pudieran interferir en la transfusión o el trasplante exitosos. Prueba de la tuberculina prueba clínica empleada para detectar la exposición a Mycobacterium tuberculosis, el agente causal de la tuberculosis. La inyección subcutánea de derivado proteínico purificado (PPD) de M. tuberculosis induce una reacción de hipersensibilidad de tipo tardío en individuos que han padecido de tuberculosis o se han inmunizado contra ella. pTα la cadena α sustituta que se combina con la cadena β del receptor del linfocito T para formar el receptor del pre-T. Pulmón de granjero enfermedad de hipersensibilidad causada por la interacción de anticuerpos IgG con partículas grandes de alergeno inhalado en la pared alveolar del pulmón. La inflamación resultante dificulta el intercambio gaseoso por los pulmones. Este trastorno resulta de la exposición crónica a grandes cantidades del alergeno. Punto de verificación etapa en el desarrollo de los linfocitos en que la célula somete a prueba la producción de cadenas de inmunoglobulina y cadenas del receptor del linfocito T funcionales a partir de genes reordenados. Existen varios de tales puntos de verificación en el desarrollo de los linfocitos. Pus líquido blanco amarillento denso, que se forma en heridas infectadas. Está constituido por leucocitos muertos y moribundos (principalmente neutrófilos), detritos celulares, y microorganismos muertos. Quimiocinas grupo grande de proteínas pequeñas que ayudan a dirigir leucocitos hacia sitios en que se les requiere. Tienen un cometido fundamental en las respuestas inflamatorias. RAG-1, RAG-2 siglas en inglés de gen 1 activador de la recombinación y gen 2 activador de la recombinación, respectivamente. Las proteínas que codifican son esenciales para el mecanismo de reordenamiento de genes de receptor en los linfocitos B y T. Rapamicina nombre original del fármaco inmunosupresor sirolimus, empleado para prevenir el rechazo de órganos trasplantados. RCA siglas en inglés de reguladores de la activación del complemento. Reacción alérgica el resultado de una respuesta inmunitaria secundaria a un antígeno ambiental por lo demás inocuo, o alergeno, que causa una amplia variedad de síntomas desagradables y a menudo potencialmente letales. En las reacciones alérgicas pueden participar anticuerpos o linfocitos T efectores.

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Reacción de fase tardía aquella parte de una reacción de hipersensibilidad inmediata tipo 1 que ocurre 7 a 12 h después del o con antígeno y que es resistente al tratamiento con antihistamínicos. Reacción de hipersensibilidad de tipo tardío (DTH) forma de inmunidad celular inducida por antígeno en la piel y mediada por linfocitos Th1 CD4. Se le llama hipersensibilidad de tipo tardío porque la reacción ocurre horas a días después de que se inyecta el antígeno. Reacción de linfocitos mezclados ensayo celular para detectar diferencias de MHC entre dos individuos. Los linfocitos T de un individuo proliferan en respuesta a moléculas MHC alogénicas en las células del otro individuo. Reacción de roncha y eritema se observa cuando se inyectan pequeñas cantidades de alergeno en la dermis de un individuo alérgico al antígeno. La reacción consiste en elevación de una zona de piel que contiene líquido (la roncha), con una reacción creciente de rubor y prurito a su alrededor (el eritema). Reacciones anafilactoides reacciones clínicamente similares al choque anafiláctico pero en las que no interviene IgE. Receptor de antígeno (o antigénico) receptor situado en la superficie de los linfocitos el cual reconoce antígeno. En el caso de un linfocito B, el receptor antigénico es su inmunoglobulina de superficie celular; para un linfocito T, el receptor antigénico es una molécula bastante parecida llamada receptor del linfocito T. Todos los receptores de antígeno en un linfocito individual son idénticos y reconocen el mismo epítopo. Receptor de Fcε (FcεRI) receptor presente en la superficie de los mastocitos, basófilos y eosinófilos activados, que se une a IgE libre con muy alta afinidad. Cuando el antígeno se une a IgE y forma enlaces cruzados con FcεRI, causa la activación celular y la degranulación. Receptor de glucano receptor en la superficie de macrófagos y neutrófilos que reconoce carbohidratos microbianos. Receptor de manosa receptor de superficie de células dendríticas, macrófagos y otros leucocitos que se unen a residuos manosa en las superficies de los patógenos. Receptor de poliIg receptor presente en la membrana basolateral de las células epiteliales que se une a inmunoglobulinas poliméricas, en especial IgA dimérica pero también IgM, y las transporta a través del epitelio por transcitosis. Receptor del linfocito B receptor de antígeno en los linfocitos B, constituido por una molécula de inmunoglobulina unida a membrana. Cada linfocito B está programado para producir un solo tipo de inmunoglobulina. La forma de superficie celular de esta inmunoglobulina sirve como el receptor del linfocito B para antígeno específico. En la membrana se asocian a la inmunoglobulina las moléculas de transducción de señales Igα e Igβ. Receptor del linfocito T α:β una de las dos clases de receptor del linfocito T. Receptor del pre-B receptor tipo inmunoglobulina que se expresa en la superficie de los prelinfocitos B. Consta de cadenas pesadas asociadas a cadenas ligeras sustitutas, formadas a partir de λ5 y VpreB. Se aparición señaliza el cese del reordenamiento de los genes de cadena pesada. Receptor del pre-T receptor situado en la superficie de algunos timocitos inmaduros. Consta de una cadena β del receptor del linfocito T asociada a una cadena α sustituta, llamada pTα. Receptor depurador receptor fagocítico de los macrófagos, que se une a diversos ligandos con carga negativa, incluidos polisacáridos sulfatados, ácidos nucleicos y los ácidos lipoteicoicos fosforados en las paredes celulares de bacterias gramnegativas. Receptores de complemento (CR) proteínas de superficie celular en diversos tipos celulares, que reconocen y fijan proteínas del complemento unidas a antígenos. Los receptores de complemento en fagocitos facilitan la ingestión fagocítica de patógenos cubiertos de complemento. Entre los receptores de complemento se incluyen CR1, CR2, CR3, CR4 y el receptor para C1q. Receptores de Fc receptores de superficie celular para la porción Fc de algunos isotipos de inmunoglobulina. Entre ellos se incluyen, por ejemplo, el receptor de Fcγ llamado FcγRI y el receptor de Fcε denominado FcεRI.

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Glosario: receptores de Fcγ

Receptores de Fcγ receptores presentes en diversos tipos celulares que son específicos para las regiones Fc de anticuerpos IgG. Existen diferentes receptores para diferentes subclases de IgG. Receptores tipo inmunoglobulina de la célula NK una de las dos clases estructurales principales de receptores de la célula NK. Se unen a sus ligandos mediante dominios tipo inmunoglobulina. Receptores tipo lectina de la célula NK una de las dos clases estructurales principales de receptores de la célula NK. Se unen a sus ligandos proteína y carbohidrato mediante dominios tipo lectina. Recesivo término que describe un alelo que determina el fenotipo sólo cuando está presente en dos copias (es decir, en ambos cromosomas homólogos) o cuando no está presente otra copia del alelo (p. ej., en el caso de genes situados en el cromosoma X del varón). Usualmente se refiere a alelos causantes de enfermedad que codifican proteínas con defectos funcionales. Rechazo agudo rechazo de células, tejidos u órganos trasplantados debida a una respuesta de linfocitos T estimulados por el trasplante. Rechazo crónico rechazo de órganos trasplantados que ocurre años después del trasplante y se caracteriza por degeneración y oclusión de los vasos sanguíneos en el injerto. Es causado por una respuesta de anticuerpos a los aloantígenos HLA clase I del injerto. Rechazo de trasplante respuesta inmunitaria dirigida contra un tejido trasplantado, que causa la muerte de éste. Rechazo hiperagudo rechazo de un injerto de tejido alogénico por anticuerpos preformados que reaccionan contra antígenos de grupo sanguíneo ABO presentes en el injerto. Los anticuerpo se unen al endotelio y activan la cascada de la coagulación sanguínea, lo que causa isquemia y la muerte del órgano o tejido trasplantados. Recirculación de linfocitos migración continua de los linfocitos desde la sangre hacia los tejidos linfáticos secundarios, de aquí a la linfa y de vuelta a la sangre. Una excepción a este patrón de tráfico se da en el bazo; los linfocitos entran y salen del bazo en la sangre. Recombinación de V(D)J mecanismo de reordenamiento génico por medio del cual se colocan en secuencia segmentos V, D y J de genes de inmunoglobulina y del receptor del linfocito T, con la eliminación de los segmentos intermedios de DNA, a fin de producir genes de región variable funcionales. Véase también recombinación somática. Recombinación somática recombinación de DNA que ocurre entre segmentos génicos en los genes de inmunoglobulina y genes del receptor del linfocito T en linfocitos B y T en desarrollo, respectivamente. Genera un exón completo formado por un segmento génico V y un segmento génico J (y un segmento génico D en los loci de cadena pesada de inmunoglobulina y del receptor del linfocito T) que codifica la región variable de una cadena polipeptídica de inmunoglobulina o del receptor del linfocito T. Recombinasa V(D)J grupo de enzimas necesarias para recombinar segmentos V, D y J en el reordenamiento de genes de inmunoglobulina y receptor del linfocito T. Región C abreviatura de región constante, la parte de una cadena de inmunoglobulina o de receptor del linfocito T que no participa en la unión a antígeno y es idéntica en su secuencia en anticuerpos o receptores del linfocito T con diferentes especificidades antigénicas. Región clase I parte del complejo mayor de histocompatibilidad que contiene los genes para cadena pesada de las moléculas MHC clase I. Región clase II parte del complejo mayor de histocompatibilidad que contiene los genes para cadenas α y β de las moléculas MHC clase II. Región clase III región del complejo mayor de histocompatibilidad situada entre las regiones clase I y clase II. También se le conoce como MHC central; no contiene genes para moléculas MHC clase I o clase II. Región constante (región C) parte de una inmunoglobulina o de un receptor del linfocito T (y sus cadenas polipeptídicas constituyentes) que tiene idéntica secuencia de aminoácidos en moléculas del mismo isotipo pero diferentes especificidades de unión a antígeno. Región Fc otro nombre para el fragmento Fc de un anticuerpo. Región V forma abreviada de región variable.

Región variable (región V) parte de una inmunoglobulina o un receptor del linfocito T, o de sus cadenas polipeptídicas constituyentes, que varía en secuencia de aminoácidos entre isoformas que tienen diferentes especificidades antigénicas. Es responsable de determinar la especificidad antigénica. Regiones hipervariables (regiones HV) pequeñas regiones de alta diversidad de secuencia de aminoácidos dentro de las regiones variables de inmunoglobulina y receptores del linfocito T. Corresponden a las regiones determinantes de complementariedad. Regiones HV otro nombre para las regiones hipervariables. Regiones marco regiones relativamente invariantes dentro de los dominios variables de las inmunoglobulinas y los receptores del linfocito T que constituyen un andamiaje proteínico para las regiones hipervariables. Reguladores de la activación del complemento (RCA) proteínas que regulan la actividad del complemento y contienen una o más copias de un motivo estructural específico de ~60 aminoácidos, llamado motivo C (proteína de control del complemento). El motivo C también se denomina “dominio sushi”, debido a su parecido con una rebanada de rollo de sushi. Reordenamiento génico en inmunología, proceso de recombinación somática que ocurre en loci de inmunoglobulina y del receptor del linfocito T en linfocitos B y T en desarrollo, respectivamente, y ensambla la secuencia que codifica una región variable funcional de una cadena de inmunoglobulina o de receptor del linfocito T. Reordenamientos improductivos reordenamientos del DNA de genes de inmunoglobulina y receptor del linfocito T que producen un gen incapaz de generar una cadena polipeptídica funcional. Reordenamientos no productivos en los linfocitos en desarrollo, reordenamientos génicos en los loci de inmunoglobulina y del receptor del linfocito T que no se traducen en una cadena proteínica útil. Reordenamientos productivos reordenamientos del DNA en loci de inmunoglobulina y de receptor del linfocito T que dan por resultado un gen capaz de dirigir la síntesis de una cadena polipeptídica funcional. Repertorio de anticuerpos variedad total de anticuerpos que una persona puede producir. Residuos ancla residuos en péptidos de unión a MHC que interactúan con bolsillos en el surco de unión a péptido de la molécula MHC. Los péptidos que se unen a un alotipo MHC dado tienen residuos ancla idénticos o muy similares. Respuesta de fase aguda respuesta de la inmunidad innata que ocurre poco después del inicio de una infección e implica la síntesis de proteínas de fase aguda por el hígado y su secreción en la sangre. Respuesta de interferón cambios en la expresión de diversos genes humanos en células expuestas a interferón. Respuesta de memoria respuesta inmunitaria adaptativa de una persona contra un patógeno o antígeno a los cuales se expuso antes, y en tal caso produjo una respuesta inmunitaria primaria. También llamada inmunorrespuesta secundaria o respuesta inmunitaria adaptativa secundaria. Respuesta inmunitaria adaptativa la respuesta a antígeno de los linfocitos B y T específicos de antígeno, incluido el desarrollo de memoria inmunitaria. Respuesta inmunitaria adaptativa secundaria, respuesta inmunitaria secundaria, respuesta secundaria respuesta inmunitaria adaptativa provocada por una segunda exposición a un antígeno. Difiere de la respuesta primaria en que comienza antes, se genera más rápidamente y se debe a la presencia de linfocitos T y B de memoria longevos. Respuesta inmunitaria primaria o respuesta primaria la respuesta inmunitaria adaptativa que sigue a la primera exposición de una persona a un antígeno. Restricción por MHC el hecho de que un receptor del linfocito T dado reconocerá su antígeno peptídico sólo cuando el péptido esté unido a una forma particular de molécula MHC. Retrovirus virus de RNA que se multiplica a través de un intermediario de DNA que se inserta en el cromosoma de la célula huésped. El virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) es un retrovirus.

Glosario: síndrome de choque tóxico

Rhesus (Rh) antígenos de grupo sanguíneo humano que deben ser compatibles para una transfusión sanguínea exitosa. La disparidad de Rh entre el feto y la madre es la causa de la enfermedad hemolítica del neonato. Los antígenos Rh se llamaron originalmente rhesus porque se pensó erróneamente que eran idénticos a antígenos detectados en la superficie de los eritrocitos del mono rhesus, un tipo de macaco. Rinitis alérgica reacción alérgica manifestada en la mucosa nasal; causa secreción nasal, estornudos y lagrimeo. También se conoce como fiebre del heno. RSS siglas en inglés de las secuencias señal de recombinación que flanquean los segmentos V, D y J en los genes para inmunoglobulina y receptor del linfocito T. (RSS) secuencias señal de recombinación tramos cortos de DNA que flanquea los segmentos génicos que se reordenan para generar exones de la región V. Son los sitios en que ocurre la recombinación somática. RSV siglas en inglés de virus sincicial respiratorio. Sarcoma tumor que se origina de una célula de tejido conectivo. SCID, scid siglas en inglés de inmunodeficiencia combinada severa. SE siglas en inglés de enterotoxinas estafilocócicas. Secuencias de cambio secuencias de DNA cortas que preceden a los genes de región constante de la cadena pesada, y en las cuales ocurre la recombinación somática cuando los linfocitos B cambian de la producción de un tipo de inmunoglobulina a otro. Segmento génico de unión un segmento génico común a los genes de región variable reordenados que codifican cadenas receptoras de inmunoglobulina y del receptor del linfocito T. También llamado segmento J y segmento génico J. Segmento génico V forma abreviada de segmento génico variable. Segmento génico variable (segmento génico V) secuencia de DNA en los genes de inmunoglobulina o del receptor del linfocito T que codifica los primeros alrededor de 95 aminoácidos del dominio V. Existen múltiples segmentos génicos V distintos en el genoma de la línea germinal. Para producir un exón completo que codifique un dominio V, un segmento génico V debe reordenarse a fin de unirse con un segmento génico J o uno DJ reordenado.

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son estimulados por el antígeno para proliferar y diferenciarse en células efectoras específicas de antígeno. Selección compensadora tipo de selección evolutiva que mantiene diversos fenotipos (por ejemplo distintas variantes de moléculas MHC) en una población. Selección direccional tipo de selección natural que sustituye alelos previos por variantes más nuevas (por ejemplo en el MHC). Su resultado característico es el cambio. Selección negativa proceso realizado en el timo por el cual los linfocitos T en desarrollo que reconocen antígenos propios son inducidos a morir por apoptosis. Selección positiva proceso que ocurre en el timo durante el desarrollo de los linfocitos T; en él se seleccionan linfocitos T inmaduros con receptores que reconocen antígenos peptídicos presentados por moléculas MHC propias. Sólo se permite que células que experimentaron selección positiva continúen su maduración. Selectina E molécula de adhesión celular que pertenece al grupo de las selectinas. También llamada CD62E. Selectina L molécula de adhesión de la familia de la selectina presente en los linfocitos. Se une a CD34 y GlyCAM-1 en vénulas de endotelio alto para iniciar la migración de linfocitos vírgenes al interior de tejidos linfoides secundarios. Selectina P molécula de adhesión presente en células endoteliales que guía leucocitos desde la sangre hacia tejidos inflamados. Una de varias selectinas. Selectinas familia de moléculas de adhesión presentes en las superficies de leucocitos y células endoteliales. Son lectinas que se unen a componentes azúcar de determinadas glucoproteínas tipo mucina. Sensibilidad de o forma de hipersensibilidad de tipo tardío en la cual los linfocitos T reaccionan a antígenos que se introducen en el cuerpo por o con la piel. Sensibilización primera exposición a un alergeno que induce una respuesta de IgE y establece las condiciones para una respuesta alérgica a la exposición ulterior a ese alergeno. Señal de supervivencia en inmunología, término que suele referirse a las señales que los linfocitos B y T en desarrollo y vírgenes maduros deben recibir para sobrevivir.

Segmentos génicos D secuencias de DNA cortas presentes en múltiples versiones en loci de cadena pesada de inmunoglobulina y loci de cadenas β y δ del receptor del linfocito T. En los genes funcionales reordenados de estos loci, un segmento génico D conecta los segmentos génicos V y J. La letra D proviene de “diversidad”, porque los segmentos génicos D generan diversidad adicional en estas cadenas de receptor.

Sepsis efectos tóxicos de una infección del torrente sanguíneo. Suele ser causada por bacterias gramnegativas. Véase también choque séptico.

Segmentos génicos de diversidad uno de tres tipos de segmentos génicos que son colocados en contigüidad por reordenamiento para formar el gen de la región V de un gen de cadena pesada de inmunoglobulina expresado y de genes de las cadenas β y δ del receptor del linfocito B expresados. El segmento de diversidad se coloca entre el segmento variable y el segmento de unión. También llamados segmentos D.

Seroconversión fase de una infección en que comienzan a ser detectables en la sangre anticuerpos contra el agente infeccioso.

Segmentos génicos J secuencias de DNA relativamente cortas presentes en múltiples copias distintas en todos los loci de inmunoglobulina y de receptor del linfocito T. En el reordenamiento génico, un segmento génico J y uno D se unen directamente en genes de cadena ligera de inmunoglobulina y genes de cadena α y cadena γ del receptor del linfocito T, y mediante un segmento génico D en el gen de cadena pesada de inmunoglobulina y los genes de cadena β y cadena δ del receptor del linfocito T. La letra J significa “unión” (ing). Segmentos génicos múltiples secuencias cortas de DNA en los genes para inmunoglobulina y receptor del linfocito T. Pueden reordenarse en muchas combinaciones distintas para producir la vasta diversidad de cadenas polipeptídicas de inmunoglobulina o receptor del linfocito T. Véase también segmentos génicos D; segmentos génicos J; segmentos génicos V. Selección clonal principio central de la inmunidad adaptativa. Es el mecanismo por el cual las respuestas inmunitarias adaptativas provienen sólo de linfocitos específicos de antígeno individuales, que

Septicemia invasión bacteriana de la sangre. Serglicina proteoglucano que forma un complejo con granulisina y perforina en los gránulos líticos de linfocitos T y células NK.

Serotipos cepas antigénicamente distintas de una bacteria u otro patógeno que pueden distinguirse por medios inmunológicos, por ejemplo pruebas de detección basadas en anticuerpos. También describe diferentes tipos de aloantígenos humanos, como antígenos HLA y antígenos de grupo sanguíneo. Serpinas clase de proteínas inhibidoras de proteasa que inhiben serinproteasas y cisteinproteasas. El inhibidor de C1 es un ejemplo de serpina. Sinapsis del linfocito T zona de o localizada entre el linfocito T y un linfocito B o macrófago que interactúen con aquél, donde se congregan los receptores y sus ligandos, se transducen señales y se intercambian citocinas. Versión en el linfocito T de la sinapsis inmunitaria. Sinapsis inmunitaria región de o localizada entre moléculas de adhesión celular y otros pares ligando-receptor de superficie celular que se forma cuando un linfocito se une a su célula blanco mediante receptores de superficie celular. Linfocitos T, linfocitos B y células NK forman sinapsis inmunitarias. Síndrome de choque tóxico reacción tóxica sistémica causada por la producción excesiva de citocinas por linfocitos T CD4 activados por el superantígeno bacteriano toxina 1 del síndrome de choque tóxico (TSST-1), que es secretado por Staphyloccoccus aureus.

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Glosario: síndrome de hiperIgM ligado al X

Síndrome de hiperIgM ligado al X otro nombre para la inmunodeficiencia por hiperIgM.

TAP siglas en inglés de transportador asociado con procesamiento de antígeno.

Síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) enfermedad debida a la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). Implica la destrucción gradual de la población de linfocitos T CD4 y una susceptibilidad creciente a las infecciones.

Tapasina proteína asociada a TAP, una carabina molecular que participa en el ensamblaje de complejos péptido:molécula MHC clase I en el retículo endoplásmico.

Síndrome de inmunodeficiencia combinada severa (SCID) enfermedad de inmunodeficiencia en la cual no se producen respuestas de anticuerpos ni de linfocitos T. Suele ser resultado de defectos genéticos que causan deficiencias de linfocitos T, y es letal en niños no tratados.

(TCR) receptor del linfocito T receptor antigénico altamente variable de los linfocitos T. En la mayoría de los linfocitos T está formado por una cadena variable α y una cadena variable β , y se conoce como receptor del linfocito T α:β. Este receptor reconoce antígenos peptídicos derivados de la degradación de proteínas. En una minoría de los linfocitos T, las cadenas variables son γ y δ, y forman el llamado receptor del linfocito T γ:δ. El tipo de antígeno que éste reconoce está menos bien definido. Ambos tipos de receptor se encuentran en la superficie celular asociados con el complejo de cadenas invariantes CD3 y ζ, con función de señalización.

Síndrome de linfocitos desnudos enfermedades genéticas en las cuales las células no expresan moléculas MHC clase I o clase II. Pueden ser causadas por diversos defectos en genes reguladores, y su efecto es inmunodeficiencia grave. El término síndrome de linfocitos desnudos a veces se refiere a la falta de moléculas MHC clase II, mientras que la falta de moléculas MHC clase I se designa síndrome de linfocitos desnudos MHC clase I. Síndrome de Wiskott-Aldrich (WAS) enfermedad de inmunodeficiencia genética en la cual las interacciones entre linfocitos T y B son defectuosas, debido a una proteína (WASP) defectuosa que normalmente se requiere para la reorganización del citoesqueleto. En particular, son deficientes las respuestas de anticuerpos. Síndrome linfoproliferativo ligado al sexo inmunodeficiencia debida a un defecto en el gen SH2D1A en el cromosoma X, que da por resultado incapacidad de controlar infecciones por el VEB. Singénico genéticamente idéntico. Un injerto de tejido singénico es el que se realiza entre dos individuos genéticamente idénticos. No provoca una respuesta inmunitaria ni una reacción de rechazo. Sirolimus nombre patentado del fármaco inmunosupresor rapamicina. Ambos nombres son de uso común. Sistema ABO conjunto de antígenos de grupo sanguíneo de los eritrocitos; deben determinarse y compatibilizarse adecuadamente entre donador y receptor antes de una transfusión sanguínea o un trasplante de órgano. Sistema de cininas cascada enzimática de proteínas plasmáticas que es iniciada por lesión tisular y ayuda a facilitar la reparación de heridas. Sistema de coagulación grupo de enzimas del plasma sanguíneo cuya actividad forma coágulos. El sistema de coagulación es activado por daño de los vasos sanguíneos. Sistema del complemento sistema de unas 30 proteínas solubles y de superficie celular que constituye un mecanismo importante de la inmunidad innata y la adaptativa para identificar y eliminar patógenos y sus productos. También llamado simplemente complemento. Sistema inmunitario tejidos, células y moléculas implicados en la defensa del cuerpo contra agentes infecciosos. Sitio de unión a antígeno sitio en una molécula de inmunoglobulina o de receptor del linfocito T que se une a antígeno específico. STAT siglas en inglés de transductores de señales y activadores de la transcripción. Proteínas que se activan para convertirse en factores de transcripción a través de la vía de señalización de la cinasa Janus a partir de receptores de citocina. Superantígenos moléculas que, al unirse de manera inespecífica a moléculas MHC clase II y receptores del linfocito T, estimulan la activación policlonal de linfocitos T. Superfamilia de las inmunoglobulinas (superfamilia Ig) nombre dado a todas las proteínas que contienen uno o más dominios de inmunoglobulina o tipo inmunoglobulina. Superficies mucosas superficies externas cubiertas de moco de los tejidos, como intestino, pulmones, ojos y vagina, que comunican con el ambiente externo para proporcionar al cuerpo materiales e información. Las superficies son delicadas, y están protegidas por el moco. Tacrolimus fármaco polipeptídico inmunosupresor que desactiva los linfocitos T al inhibir la transducción de señales desde el receptor del linfocito T. Se utiliza ampliamente para suprimir el rechazo de trasplantes. También se conoce como FK506.

TCR siglas en inglés de receptor del linfocito T.

(TCRα) cadena α del receptor del linfocito T una de las dos cadenas polipeptídicas que componen la forma más común de receptor del linfocito T, el llamado receptor del linfocito T α:β. (TCRβ) cadena β del receptor del linfocito T una de las dos cadenas polipeptídicas que componen la forma más común de receptor del linfocito T, el llamado receptor del linfocito T α:β. TdT siglas en inglés de desoxinucleotidiltransferasa terminal. (TdT) desoxinucleotidiltransferasa terminal enzima que inserta nucleótidos no templados (nucleótidos N) en las uniones entre segmentos génicos durante el reordenamiento de los genes de cadena pesada para el receptor del linfocito T y la inmunoglobulina. Tejido linfoide ectópico tejido parecido al de los órganos linfáticos secundarios que se forma en órganos enfermos o inflamados que normalmente no contienen tejidos linfoides, por ejemplo el tiroides en la enfermedad de Hashimoto. Tejidos linfáticos centrales los tejidos en que se desarrollan los linfocitos a partir de células progenitoras. Principalmente médula ósea y timo. También llamados tejidos linfoides primarios. Tejidos linfoides periféricos todos los tejidos linfoides excepto la médula ósea y el timo. También llamados tejidos linfoides secundarios. Tejidos linfoides primarios sitios anatómicos de desarrollo de los linfocitos. En el ser humano, los linfocitos B se desarrollan en la médula ósea, mientras que los linfocitos T lo hacen en el timo a partir de células precursoras que han llegado aquí procedentes de la médula ósea. Tejidos linfoides secundarios ganglios linfáticos, bazo y tejidos linfáticos asociados a mucosas. Éstos son tejidos en los cuales se inician las respuesta inmunitaria. Los tejidos de este tipo más organizados, como ganglios linfáticos y bazo, a menudo se denominan órganos linfoides secundarios. Terapia combinada terapia antiviral (por ejemplo para VIH) en la cual se emplean juntos varios fármacos antivirales para tratar y evitar la rápida generación de virus mutantes resistentes a uno de los fármacos solo. Terapia génica somática tratamiento potencial para curar enfermedades de inmunodeficiencia hereditarias. Se aíslan células madre hematopoyéticas del paciente y se transfectan con una copia normal del gen que es defectuoso en el paciente. Las células madre, que ahora expresan una copia normal del gen antes defectuoso, se reinfunden en la circulación del paciente. Terapia mieloablativa régimen de acondicionamiento que se aplica antes de un trasplante de médula ósea. Se destruye el sistema inmunitario del paciente por medio de una combinación de fármacos citotóxicos y radiación. (TGF-β) factor β de crecimiento transformante citocina multifuncional producida por linfocitos Th2 y otros tipos celulares. TGFβ siglas en inglés de la citocina inmunosupresora factor β de crecimiento transformante. Timectomía extirpación quirúrgica del timo. Timo órgano linfoepitelial situado en la parte superior central del tórax, inmediatamente atrás del esternón. Es el sitio del desarrollo de los linfocitos T.

Glosario: vacunas de virus vivos atenuados

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Timocito doblemente negativo (timocito DN) linfocito T inmaduro presente en el timo, que no expresa CD4 ni CD8.

Consta de dos subunidades, TAP-1 y TAP-2. Suministra péptidos a las moléculas MHC clase I.

Timocito doblemente positivo (timocito DP) linfocito T en una etapa intermedia del desarrollo en el timo, que expresa tanto CD4 como CD8.

Transposición anormalidad cromosómica en la cual una parte de un cromosoma se une a otro cromosoma. Los genes que se reordenan en los linfocitos B y T a menudo son los sitios de transposiciones en los tumores de esos linfocitos.

Timocitos linfocitos T en desarrollo en el timo. Timocitos unipositivos fase tardía del desarrollo de los linfocitos T en el timo, caracterizada por la expresión del correceptor CD4 o el CD8 en la superficie celular. Tipo HLA combinación de alotipos HLA clase I y clase II que una persona expresa. Tipo tisular combinación de moléculas HLA expresadas por un individuo. Tiroiditis crónica enfermedad autoinmunitaria que causa destrucción progresiva del tiroides. También llamada tiroiditis de Hashimoto o enfermedad de Hashimoto. TLR siglas en inglés para los receptores tipo Toll de la inmunidad innata. (TLR) receptores tipo Toll clase de receptores de la inmunidad innata que están presentes en muchos tipos de leucocitos, en especial macrófagos, células dendríticas y neutrófilos. Cada tipo de TLR es específico para un tipo distinto de componente patogénico común, como lipopolisacárido bacteriano u otros componentes de la pared celular. Las respuestas de macrófagos y células dendríticas a la estimulación vía TLR también son esenciales para hacer posible el inicio de una respuesta inmunitaria adaptativa. TNF-α siglas en inglés para la citocina inflamatoria factor α de necrosis tumoral.

Trasplante de células hematopoyéticas, trasplante de células madre hematopoyéticas cualquier trasplante en el que la función del injerto es reponer el sistema hematopoyético. Entre las fuentes de células madre hematopoyéticas se incluyen médula ósea, sangre periférica y sangre del cordón umbilical. Trasplante de médula ósea autóloga trasplante de médula ósea en el cual el donador y el receptor son la misma persona. En tales casos, se extrae médula ósea del paciente, se le trata para eliminar células enfermas o dañinas, y se le reinfunde. Trasplante de médula ósea Reemplazo de la médula ósea enferma o funcionalmente deficiente de una persona por médula ósea sana de un donador. Trasplante haploidéntico trasplante de tejido u órgano desde un donador que comparte un haplotipo HLA con el paciente pero difiere en el otro. Trasplante injerto de tejidos u órganos de un individuo a otro. Treg símbolo de linfocito T regulador. TSST-1 siglas de toxina 1 de síndrome de choque tóxico, un superantígeno secretado por Staphylococcus aureus. Tumor benigno masa de células, por ejemplo una verruga, producida por proliferación celular anormal pero limitada y contenida por barreras epiteliales.

(TNF-α) factor α de necrosis tumoral citocina producida por macrófagos y linfocitos T que tiene varias funciones en la respuesta inmunitaria y es el prototipo de la familia de citocinas TNF. Estas citocinas funcionan como proteínas secretorias o asociadas a célula que interactúan con receptores de la familia del receptor de factor de necrosis tumoral (TNFR).

Tumor masa celular producida por proliferación descontrolada. Puede ser benigna y autolimitada, o maligna e invasora.

Tolerancia central tolerancia a antígenos propios que se genera en poblaciones de linfocitos B y T durante su desarrollo en los órganos linfoides primarios (centrales) (médula ósea y timo).

Unión señal unión en el círculo de DNA que se desecha; se forma como resultado de la recombinación de V(D)J.

Tolerancia cuando el sistema inmunitario de una persona no responde o no puede responder a un antígeno. En tales casos se dice que el individuo es tolerante al antígeno. Tolerancia inmunitaria situación en que el sistema inmunitario no produce una respuesta a un antígeno dado. Véase también autotolerancia. Tolerancia periférica tolerancia a los antígenos propios que la población de linfocitos adquiere fuera de los órganos linfoides primarios (timo y médula ósea). Toxina diftérica proteína citotóxica secretada por la bacteria Corynebacterium diphtheriae, la causa de la difteria, y que provoca los síntomas de la enfermedad. La vacuna antidiftérica consta de una forma inactiva de la toxina, llamada toxoide diftérico. Toxina tetánica neurotoxina proteínica producida por la bacteria Clostridium tetani. La causa del tétanos. Toxoides toxinas que de manera deliberada se han desactivado por tratamiento térmico o químico, de modo que ya no son tóxicas pero aún pueden inducir una inmunorrespuesta protectora mediante la vacunación. Transcitosis transporte de moléculas de un lado a otro de un epitelio por endocitosis en vesículas dentro de células epiteliales en una cara del epitelio y la liberación de las vesículas en el otro lado. Transferencia pasiva de inmunidad transferencia de inmunidad a un individuo no inmune mediante la inyección de anticuerpo específico, suero hiperinmunizante, o linfocitos T.

Tumores malignos tumores capaces de experimentar crecimiento descontrolado e invasor. Unión codificadora unión de los extremos de dos segmentos génicos reordenados en el cromosoma.

Urticaria ronchas rojas y pruriginosas comúnmente causadas por una reacción alérgica. Urticaria tumefacción con enrojecimiento y prurito de la piel, causada por reacciones mediadas por IgE. También llamada exantema por ortiga. Vaccinia el virus de la viruela bovina. Causa infección limitada en el ser humano la cual induce inmunidad contra el virus de la viruela humana. Se empleó como vacuna contra esta última. Vacuna combinada vacuna que contiene antígenos derivados de más de un patógeno y se diseña para dar protección contra más de una enfermedad. Vacuna conjugada vacuna constituida por polisacáridos capsulares unidos a una proteína inmunógena, como el toxoide tetánico. La proteína aporta epítopos peptídicos que estimulan linfocitos T CD4 a ayudar a linfocitos B específicos para el polisacárido. Vacuna cualquier preparado a base de un patógeno que se usa para dar inmunidad protectora contra la infección por ese patógeno. Vacuna de virus desactivados vacuna antiviral que contiene virus los cuales han sido destruidos por tratamiento con calor, sustancias químicas o radiación. También llamada vacuna de virus muertos. Vacunación inducción deliberada de inmunidad protectora contra un patógeno mediante la istración de formas muertas o no patogénicas del patógeno o sus antígenos, a fin de inducir una respuesta inmunitaria.

Transformación maligna los cambios que ocurren en una célula que la hacen cancerosa.

Vacunas de virus muertos vacunas que contienen virus que han sido destruidos de manera deliberada mediante calor, sustancias químicas o radiación.

Transportador asociado con procesamiento de antígeno (TAP) proteína de unión a ATP en la membrana del retículo endoplásmico, que transporta péptidos desde el citosol a la luz de dicho retículo.

Vacunas de virus vivos atenuados vacunas que constan de virus vivos los cuales presentan una acumulación de mutaciones que les impiden proliferar en células humanas y causar enfermedad.

G:22

Glosario: vacunas subunitarias

Vacunas subunitarias vacunas constituidas sólo por componentes antigénicos aislados de un patógeno y no el patógeno mismo. Variola nombre dado al virus de la viruela y a la enfermedad que causa: viruela. Variolación procedimiento histórico para inmunizar contra la viruela, en el cual una pequeña cantidad de virus de la viruela vivos se introducía mediante escarificación de la piel. Vaso linfático eferente vaso individual en que linfa y linfocitos salen de un ganglio linfático en su camino hacia la sangre. Vasos linfáticos (o simplemente linfáticos) vasos de pared delgada que llevan linfa de los tejidos a tejidos linfáticos secundarios (con la excepción del bazo) y desde éstos hacia el conducto torácico.

Virus oncogénicos virus que participan en la patogenia del cáncer. Virus patógenos submicroscópicos constituidos por un genoma de ácido nucleico dentro de una cubierta proteínica. Sólo se multiplican en una célula viva porque no poseen toda la maquinaria metabólica necesaria para la vida independiente. Una partícula viral es un virión. Virus sincicial respiratorio (RSV) paramixovirus que es una causa común de infección torácica grave en niños pequeños. A menudo provoca estornudos. VLA-4 integrina presente en la superficie de linfocitos T, que se une a moléculas de adhesión de células de mucosas. VpreB forma abreviada de receptor del pre-B.

Vasos linfáticos aferentes los diversos vasos que llevan linfa desde tejidos conectivos hacia un ganglio linfático en su ruta a la sangre.

VSG siglas en inglés de glucoproteínas de superficie variables de los tripanosomas.

Vía alterna de activación del complemento una de tres vías de activación del complemento. Es iniciada por la presencia de infección pero no implica anticuerpo. Véase también vía clásica de activación del complemento; vía de la lectina de activación del complemento.

VSG siglas en inglés de síndrome de Wiskott-Aldrich, una enfermedad de inmunodeficiencia genética.

Vía clásica de activación del complemento una de las tres vías de activación del complemento. En ésta, el complemento es activado por unión de anticuerpo a antígeno, e intervienen los componentes del complemento C1, C4 y C2 para generar las C3 y C5 convertasas clásicas. Véase también vía alterna de activación del complemento; vía de la lectina de activación del complemento. Vía de la lectina de activación del complemento una de tres vías de activación del complemento. Es activada por la unión de una lectina de unión a manosa presente en el plasma sanguíneo a peptidoglucanos que contienen manosa en las superficies bacterianas. Véase también vía alterna de activación del complemento; vía clásica de activación del complemento. Vía directa de alorreconocimiento tipo de respuesta alorreactivo en el cual los linfocitos T del receptor de un trasplante son estimulados por interacción directa de sus receptores con las moléculas HLA alogénicas expresadas por células dendríticas del donador presentes en el trasplante. Vía indirecta de alorreconocimiento un medio por el cual linfocitos T alorreactivos en un receptor de trasplante pueden ser estimulados para reaccionar contra el trasplante. Los linfocitos T alorreactivos no reconocen de modo directo las células trasplantadas, pero reconocen material subcelular que ha sido procesado y presentado por células presentadoras de antígeno autólogas. Vida media en relación con el lapso de vida de las células, el tiempo durante el cual una población de células reduce a la mitad su tamaño original. VIH siglas de virus de la inmunodeficiencia humana, la causa del síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA). Virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) agente causal del síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA). El VIH es un retrovirus de la familia de los lentivirus que infecta linfocitos T CD4, los cuales agota lentamente, con el resultado final de inmunodeficiencia.

(VSG) glucoproteínas de superficie variables glucoproteínas que forman la capa superficial de los tripanosomas africanos. El tripanosoma puede cambiar repetidamente su cubierta proteínica expresando diferentes genes de glucoproteína por medio de un proceso similar a la conversión génica. Xenoanticuerpos anticuerpos producidos en una especie de animal contra antígenos de otra especie animal. Xenoantígenos antígenos en los tejidos de una especie de animal que provocan una respuesta inmunitaria en de otra especie animal. Xenogénico que proviene de una especie animal distinta. Xenoinjerto órgano de una especie animal trasplantado a otra especie animal. Xenotrasplante trasplante de órganos de una especie animal a otra. Se explora como posible solución a la escasez de órganos humanos para trasplante clínico. XLA siglas en inglés de la enfermedad de inmunodeficiencia agammaglobulinemia ligada al sexo. ZAP-70 siglas en inglés de proteincinasa de 70 kDa de peso molecular asociada a cadena ζ. Es una tirosincinasa citoplásmica de los linfocitos T, que forma parte de la vía de transducción de señales desde receptores del linfocito T. Zona clara parte de un centro germinal en tejidos linfáticos secundarios que contiene centrocitos no en división que interactúan con células dendríticas foliculares. Zona de linfocitos T aquella parte del tejido linfático secundario en que los linfocitos son predominantemente linfocitos T. Zona oscura parte de un centro germinal en tejido linfático secundario que contiene centroblastos en división.

A:1

Agradecimientos

Capítulo 1

Capítulo 5

Opener image: Copyright 2008 The Wellcome Trust Medical Photographic Library and Stephanie Schuller. Figure 1-1 lower from World Health Organization: WHO slide set on the diagnosis of smallpox. Figure 1-3 a © Omikron/Science Photo Library; b, c, d, e, i, j, k, © Eye of Science/Science Photo Library; f © A. Ryter/Institut Pasteur; g © Philipe Gontier/Science Photo Library; h © A.B. Dowsett/Science Photo Library; 1 © Sinclair Stammers/Science Photo Library. Figure 1-23 upper photograph reprinted from P.R. Wheater et al., Functional Histology 2nd Edition. © (1987) with permission from Elsevier.

Opener image: Copyright 2006 The Wellcome Trust Medical Photographic Library and Paul Duprex. Figures 5-2 and 5-22 from K.C. García et al., Science, 274:209219. © (1996) American Association for the Advancement of Science. Reprinted with permission from AAAS. Figure 5-4 a reprinted from I. Roitt et al., immunology 5th Edition © (1998) with permission from Elsevier.

Capítulo 2 Opener image: Copyright 2006 The Wellcome Trust Medical Photographic Library and Derek Penman. Figure 2-13 from S. Bhadki et al., Blut, 60(6):309-318. © (1990) Springer-Verlag. Figure 2-42 reprinted by permission of Federation of the European Biochemical Societies from Structure and functions associated with the group of mammalian lectins containing collagen-like sequences, by S. Thiel and K.B.M. Reid, FEBS Letters, 250:78-84. © (1989). Figure 2-46 from FP. Siegal et al., Science, 284(5421):1835-1837, 1999. Reprinted with permission from AAAS.

Capítulo 3 Opener image: Copyright 2008 The Wellcome Trust Medical Photographic Library and Stephen Fuller.

Capítulo 4 Opener image: Copyright 2008 SPL - Custom Medical Stock Photo, All Rights Reserved. Figure 4-6 a reprinted by permission from L. Harris et al., Nature, 360:369-372. © (1992) Macmillan Magazines Ltd. Figure 4-11 a from R.L. Stanfield et al., Science, 248:712719. © (1990) American Association for the Advancement of Science. Reprinted with permission from AAAS. Figure 4-29 from A.C. Davis et al., The European Journal of Inununology, 18:1001-1008. © (1988) Wiley-VCH.

Capítulo 6 Opener image: Copyright Dennis Kunkel Microscopy, Inc. Figure 6-5 b from P.L. Witte et al., The European Journal of Immunology, 17:1473-1484. © (1987) Wiley-VCH.

Capítulo 7 Opener image: Copyright 2008 Joseph R. Siebert, Ph.D -Custom Medical Stock Photo, All Rights Reserved. Figure 7-8 reprinted by permission from C.D. Surh and J. Sprent, Nature, 372:100-103. © (1994) Macmillan Magazines Ltd.

Capítulo 8 Opener image: Courtesy of Yasodha Natkunam. Figure 8-2 reprinted by permission from Macmillan Publishers Ltd: P. Pierre et al, Nature, 388:787-792 © 1997. Figure 8-21 from G. Kaplan and Z.A. Cohn, International Review of Experimental Pathology, 28:45-78. © (1986) with permission from Elsevier. Figure 8-29 c from P.A. Henkart and E. Martz (eds), Second International Workshop on Cell Mediated Cytotoxicity © (1985) Kluwer/Plenum Publishers. With kind permission of Springer Science and Business Media. Figure 8-33 from H.D. Oche et al., Primary Immunodeficiency Diseases: A Molecular and Genetic Approach. © (1998) by permission Oxford University Press, Inc. Also Chapter 28, J. Puck et al., Inherited Disorders with Autoimmunity and Defective Lyphocyte Regulation. (1999) Oxford University Press.

A:2

Agradecimientos

Capítulo 9

Capítulo 14

Opener image: Copyright 2008 SPL - Custom Medical Stock Photo, All Rights Reserved. Figure 9-11 from D. Zucker-Franklin et al., Atlas of Blood Cells: Function and Pathology 2nd Edition. Milan, Italy (1988), Lippincott, Williams and Wilkins. Figure 9-12 reprinted with permission from A.K. Szakal et al., The Journal of Immunology, 134:1349-1359. © (1985) The American Association of Immunologists, Inc.

Opener image: from D.J. Smith et al., Science, 305:372-376, 2004. Reprinted with permission from AAAS. Figure 14-6 from V.A.A. Jansen et al., Science, 301:804, 2003. Reprinted with permission from AAAS. Figure 14-11 from R.I. Glass, New hope for defeating rotavirus. Scientific American April 2006:47-55.

Capítulo 10 Opener image: Copyright Dennis Kunkel Microscopy, Inc. Figure 10-7 from J.H. Niess, Science, 307:254-257, 2005. Reprinted with permission from AAAS. Figures 10-13 and 10-14 from P. Brandtzaeg and F.E. Johansen, Immunological Reviews, 206:32-63, 2005, Wiley. By permission of Wiley.

Capítulo 11 Opener image: Copyright 2006 The Wellcome Trust Medical Photographic Library and Hugh Sturrock. Figure 11-10 from S. Dormán et al. Clinical features of dominant and recessive interferon y receptor 1 deficiencies. Lancet, 364:2113-2121, 2004. © (2004) with permission from Elsevier. Figure 11-25 adapted with permission from Macmillan Publishers Ltd: Martin, M.P. et al., Nature Genetics, 39:733-740 ©2008.

Capítulo 12 Opener image: Copyright 2005 The Wellcome Trust Medical Photographic Library and University of Edinburgh. Figure 12-1 pollen © E. Gueho/CNRI/Science Photo Library; house dust mite © K.H. Kjeldsen/Science Photo Library; wasp © Claude Nuridsany and Marie Perennon/Science Photo Library; vaccine © Chris Priest and Mark Clarke/Science Photo Library; peanuts © Adrienne Hart-Davis/Science Photo Library; shellfish © SheilaTerry/Science Photo Library; poison ivy © Ken Samuelson/Tony Stone Images, Images ® Copyright 1999 Photodisc, Inc. Figure 12-39 (left photograph) from A. Mowat, J.L. Viney, Immunological Reviews, 156:145-166, 1997. By permission of Blackwell Publishing Ltd.

Capítulo 13 Opener image: Copyright 2006 The Wellcome Trust Medical Photographic Library and Stephanie Schuller. Figure 13-30 adapted from L. Klareskog et al., Annual Review of Immunology, 26:651-675, 2008. By permission of Annual Reviews. Figure 13-37 reprinted from C.M. Weyland et al., Experimental Gerontology, 38:833-841. © Elsevier (2003).

Capítulo 15 Opener image: Copyright 2008 The Wellcome Trust Medical Photographic Library and Dave McCarthy and Annie Cavanagh. Figures 15-6 and 15-11 from B.D. Kahan and C. Ponticelli, Principles and Practice of Renal Transplantation 1st edition (2000). Reproduced with permission Thomson Publishing. Figure 15-13 from G. Opelz et al., Review of Immunogenetics, 1(3):334-42 (1999). By permission of Wiley-Blackwell Publishing Ltd. Figure 15-22 from EJ. Johnson and D. Goldstein, Science, 302:1338-1339, 2003. Reprinted with permission from AAAS. Figure 15-23 from J.P. McCulley, J.Y. Niederkorn, Immune mechanisms of corneal allograft rejection. Currenti Eye Research, 32:1005-1016, 2007. Reprinted by permission of the publisher (Taylor & Francis Ltd, http://www.tandf.co.uk/ journals) Figure 15-28 This research was originally published in Blood. E.W Petersdorf et. al., Blood, 1998;92:3515-3520. © American Society of Hematology, and P. Parhaní and K. McQueen, Nature Reviews Immunology, 3,(2) 108-122 (2003). By permission of Macmillan Magazines Ltd. Figure 15-34 from E. Claas, Immunological tolerance in an HLA non-identical chimeric twin, Human Immunology, 61:190-192, 2000. ©American Society for Histocompatibility and Immunogenetics (2000).

Capítulo 16 Opener image: Courtesy of the Skin Cancer Foundation. Figure 16-16 from P. Coulie et al., Immunological Reviews, 188:22-32 (2002). By permission of Blackwell Publishing Ltd.

I:1

Índice

A Abacavir, 398, Fig. 12-41 Abeja, picaduras, 380 Ácaro del polvo doméstico, 375 Acción autocrina, 232 paracrina, 232 Acetilcolina, autoanticuerpos contra receptor, 415-416, Fig. 13-16 Ácido micofenólico, 470, Fig. 15-17 siálico, 36-37 6-tioinosínico, Fig. 15-17 Activación de linfocitos B, 250-256 células de memoria, 308 correceptores en, 250-251, Fig. 9-3, Fig. 9-4, Fig. 9-5 dependiente de linfocitos T, 254256, Fig. 9-9 efectos morfológicos, 256, Fig. 9-11 en ganglios linfáticos, 20 función de linfocitos T CD4, 81-83, Fig. 3-13 independiente de linfocitos T, 251253, Fig. 9-6, Fig. 9-7 linfocitos Th2 en, 241-242, Fig. 8-37 respuesta secundaria, 308-309, Fig. 10-23 vías de señalización, 262-263, Fig. 9-20 de linfocitos T, 76-78, 211, 212-230 adhesión a células dendríticas, 218, Fig. 8-8, Fig. 8-9 de memoria, 308, 313 efectores, 231-231, Fig. 8-23 en ganglios linfáticos, 20 inducción de autotolerancia, 226, Fig. 8-18 inducción de diferenciación, 203204, 224-225 inducción de muerte celular, 203 inducción de proliferación, 224225

inhibición por ciclosporina y tacrolimus, Fig. 15-18 por células dendríticas, 76, 212216, Fig. 3-6 señales coestimuladoras, 219-220, Fig. 8-10 señalización intracelular, 222-224, Fig. 8-14, Fig. 8-16 Adalimumab, 105 ADAM33, 376, Fig. 12-15 Adenoides, 23, 291-292, Fig. 10-3 Adenosina desaminasa (ADA), 347, Fig. 11-15 Adhesinas bacterianas, 270 Adhesión leucocítica, 345-346, Fig. 1114 Adresinas vasculares, 54, Fig. 2-30 direccionamiento de, 217, Fig. 8-6 mucosas, 296, 298, Fig. 10-11 Agammaglobulinemia, 95 ligada al sexo, 170-171, 341-343, Fig. 11-9 inmunización pasiva, 343 tipificación de portadores, 342, Fig. 11-11 Aglutinación, 269 Agonistas, receptores, 416, Fig. 13-17 AID véase Citidindesaminasa por activación AIRE véase Regulador autoinmunitario Alelos, 78, 146 Alemtuzumab, Fig. 16-19 Alergenos, 89, 365, Fig. 12-1 desensibilización, 384-385 en sangre, 380, 383 ingeridos, 382-383, Fig. 12-25 inhalados, reacción de hipersensibilidad tipo I, 375 reacción de hipersensibilidad tipo III, 392 rinitis y asma, 380-381, Fig. 12-21, Fig. 12-22 sensibilización a, 375, Fig. 12-24 inyección intradérmica, Fig. 12-24

reacción de hipersensibilidad tipo I, 374-376, Fig. 12-12 respuesta, de fase tardía, 377, Fig. 12-16, Fig. 12-17 inmediata, 377, Fig. 12-16, Fig. 12-17 sensibilización a, 367 vías de ingreso, 374-375, Fig. 12-12 Alergia, 365 al polen de, Fig. 12-24 causas, 89-90, Fig. 3-18 epidémica, 368 hipótesis de la higiene, 90, 384 predisposición genética, 376-377, Fig. 12-15 prevención y tratamiento, 384-385 Aligoadenilato sintetasa, 63 Alimento alergias, 382-383, Fig. 12-12, Fig. 12-25 intoxicación, 333, 428, Fig. 9-27 reacciones anafilácticas, 380 Aloanticuerpos, 154 Aloantígenos, 456 Aloinjerto, 456 Alopurinol, reacciones de hipersensibilidad a, 397-398, Fig. 12-41 Alorreacciones, 154, 456, Fig. 15-1 análisis de números de isoformas MHC, 462, Fig. 15-9 véase Enfermedad de injerto contra hospedador Alorreconocimiento vía directa, 461, Fig. 15-7, Fig. 15-11 vía indirecta, 464-466, Fig. 15-11, Fig. 15-12 Alotipos, 146 Alumbre, 442-443, Fig. 14-4 más Bordetella pertussis, Fig. 14-4 Amígdalas, 23, 291-292 linguales, 291, Fig. 10-3 palatinas, 291, Fig. 10-3 Amigdalitis, 259

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Índice

Aminopeptidasa del retículo endoplásmico (ERAP), 139, Fig. 5-19 Anafilaxis sistémica, 379-380, Fig. 12-12, Fig. 12-19 inducida por desensibilización, 385 tratamiento, 380, 384, Fig. 12-20 Anafilotoxinas, 41-42, 61, Fig. 2-15 Anemia, 405 de células falciformes, 476, Fig. 15-24 de Fanconi, 476, 480, Fig. 15-24 hemolítica, autoinmunitaria, 405, Fig. 13-2, Fig. 13-3 del neonato, 309-310, Fig. 10-24 reacción de hipersensibilidad, 386 Anergia linfocitos, B, 176-177, 179, Fig. 6-19 T, 203, 226, Fig. 8-18 T específicos de alergeno, 385 T específicos de tumor, 499 Angiedema (edema angioneurótico), 381, 383 hereditario (HANE), 345 Anillo de Waldeyer, 291-292, Fig. 10-3 Animales de laboratorio, modelos de autoinmunidad, 427 transferencia de autoinmunidad, 410-411 trasplante de tumores, 495, Fig. 16-7 gnotobióticos, 295 Antagonistas, receptores, 416, Fig. 13-17 Antibióticos efecto en flora intestinal, 3, Fig. 1-2 reacciones anafilácticas, 380 véase también Penicilina Anticuerpo(s), 17, 72, 81-86 activación del complemento, 85, 272275, Fig. 3-14, Fig. 4-32 afinidades, 102, 308, Fig. 10-22 antiCD3, 104, 473, Fig. 15-20 antiCD20, conjugado con isótopo radiactivo, 503, Fig. 16-20 linfoma no Hodgkin, 104 antiCD25, 473 antiCD28, 220 antiCD33, conjugados con toxina, 503, Fig. 16-20, Fig. 16-21 antifactor de crecimiento del endotelio vascular, 503, Fig. 16-19 antiHLA, preexistentes, fuentes, 459, Fig. 15-4 rechazo hiperagudo, 458 antiTNF-α, 105, 413-414, Fig. 13-14 autorreactivos véase Autoanticuerpos avidez, 117, 148-149 catalíticos, 102 citotoxicidad celular dependiente, 281-282 por anticuerpo antiCD20, 414, Fig. 13-15

deficiencias hereditarias, 342-343 diversidad, 95-121 base estructural, 96-105 mecanismos de generación, 105119 especificidad, 73, 95, Fig. 3-2 estructura, 73, 96-105, Fig. 3-1 forma unida a membrana véase Inmunoglobulinas función efectora, 83-85, 249, 263-285, Fig. 3-14 hipermutación somática, 114-115, Fig. 4-28 IgG antiRh, 309-310, Fig. 10-24 interacción no covalente con antígenos, 102 isotipos véase IgA; IgD; IgE; IgG; IgM mecanismo para mejorar calidad, 8586, Fig. 3-15 monoclonales, 102-105 en diagnóstico de cáncer, 503-503, Fig. 16-18 enfermedad del suero por, 391 humanizados, 104-105, 473, Fig. 4-15 humanos, 105, Fig. 4-15 para artritis reumatoide, 413-414, Fig. 13-14 producción, 102, 165, Fig. 4-13 quiméricos, 104, Fig. 4-15 rechazo de trasplante, 473 subclase IgG4, 278 usos diagnósticos, 102-104, Fig. 4-14 usos terapéuticos, 104-105, Fig. 4-15 neutralización por, 84, Fig. 3-14 neutralizantes, 117, 249 impiden entrada de patógenos, 268-270, Fig. 9-25 isotipos que actúan como, Fig. 4-32 toxinas microobianas, 270-272, Fig. 9-28 venenos de animales, 270-272, Fig. 9-28 opsonización, 117, 249, 279-280, Fig. 4-32 poliespecíficos, 172 producción, 95, 113-114, Fig. 4-1, Fig. 4-26 cambios con el tiempo, 304-305, Fig. 10-18 de diversidad, 106-110 inicio, 81-83, Fig. 3-13 reacciones de hipersensibilidad, 365367 reactivo a grupo (PARA), 459 recombinación por cambio de clase, 86 regiones hipervariables, 99, 100, Fig. 4-8 repertorio, 95 respuesta primaria, 180, 304, Fig. 10-18 respuesta secundaria, 180, 304-305, Fig. 10-18

cantidad y afinidad, 308, Fig. 10-22 respuesta primaria, 307, Fig. 10-21 sitio de unión a antígeno, 97, 99-102, Fig. 4-2 variación en forma y tamaño, 100102, Fig. 4-11 xenogénicos, 473 Antígeno(s), 72 asociados con tumor, 496, 498, Fig. 16-9, Fig. 16-12 carcinoembrionario (CEA), Fig. 16-18 causas de alergia véase Alergenos de cáncer y testículo, 498, Fig. 16-12 vacunación con, 500-501, Fig. 1616 de grupo sanguíneo ABO, 146, 387388, Fig. 12-29 compatibilidad cruzada en transfusión sanguínea, 388-389, 457, Fig. 12-30 rechazo hiperagudo de trasplantes, 458-459, Fig. 15-3 de histocompatibilidad menor, 480481, Fig. 15-29 depósito en célula dendrítica folicular, 256-257, Fig. 9-12 encuentro por linfocitos, B, 113, 179-180, Fig.6-22 T, 203-204, 215-216, Fig. 8-4 específicos de tumor, 496-497, Fig. 16-9, Fig. 16-10, Fig. 16-11 fosforilados (fosfoantígenos), 315, Fig. 10-30 glucolípidos micobacterianos, 322323, Fig. 10-39, Fig. 10-40 H-Y, 480-481, Fig. 15-29, Fig. 15-30 lipídicos, micobacterianos, 322-323, Fig. 1039, Fig. 10-40 reconocimiento por células NKT, 323 multivalentes, 100, Fig. 4-10 procesamiento, 77, 132-145, Fig. 3-7 vías intracelulares, 137, Fig. 5-16, Fig. 5-20 procesamiento, 77, 132-145, Fig. 3-7, Fig. 5-10 células dendríticas, 213-215, Fig. 8-3 de MHC clase I, 137-139, Fig. 5-17, Fig. 5-20 de MHC clase II, 137, 140, Fig. 5-20 genes, 148-149, Fig. 5-28 propios, 87, 174 monovalentes, 176-177 multivalentes, 174-176 reconocimiento por linfocitos T, 7678, 125-155, Fig. 3-7 rhesus (Rh), en enfermedad hemolítica, 309310, Fig. 10-24 en transfusión sanguínea, 388, 457, Fig. 15-2 sitios de unión a receptores del linfocito T, 126-127, Fig. 5-2

Índice

solubles, de enfermedad sistémica, 390-392, Fig. 12-33, Fig. 12-34 formación de inmunocomplejos, 389-390 timodependientes (TD), 254-256, Fig. 9-9 timoindependientes (TI), 251-253, Fig. 9-6, Fig. 9-7 tipo 1 (TI-1), 252-253, Fig. 9-6 tipo 2 (TI-2), 252-253, Fig. 9-7 trasplante, 455-456 tumorales, 496-498, Fig. 16-10 anticuerpos monoclonales, 502504 conjugados con toxina, 503, Fig. 16-20, Fig. 16-21 detección de cáncer, 502-503, Fig. 16-18 proteínas de choque térmico, 501502, Fig. 16-17 terapia del cáncer, 503, Fig. 16-19 vacunación, en cáncer, 500-501, Fig. 16-16 véase Autoantígenos; Antígenos propios Antihistamínicos, 384 Antisepsis, 5-6 Antisueros, 102 Antivirales eliminación de VIH, 358, Fig. 11-29 resistencia de VIH, 358, Fig. 11-27 terapia combinada, 358, Fig. 11-28 AP-1, Fig. 15-18 respuesta de interferón, 63, Fig. 2-44 señalización de linfocitos T, 224, Fig. 8-16 Aparato de Golgi, Fig. 5-16 APC, gen, Fig. 16-3 APE1, endonucleasa, 115-116 Apéndice, 23, 292-293 Apoptosis, 236-237, Fig. 8-31, Fig. 8-32 centrocitos, 259, Fig. 9-15 inducción por linfocitos T citotóxicos, 236-237, Fig. 8-32 linfocitos, 88 B anérgicos, 179 B inmaduros, 176, Fig. 6-18 prolinfocitos B, 163, 164 timocitos, 192, 199, Fig. 7-8 Artemis, 109, Fig. 11-9 Artritis reactiva, 427, Fig. 13-32 reumatoide, 413-414, Fig. 13-13 anticuerpo monoclonal terapéutico, 105, 413-414, Fig. 13-14 anticuerpo antiproteína citrulinada, 426-427, Fig. 13-30 juvenil, Fig. 13-24 linfocitos Th17, 420 patogenia, 413, Fig. 13-2 riesgo por HLA, 424, 426, Fig. 1324, Fig. 13-27 senescencia de linfocitos T, 432, Fig. 13-37

Asma alérgico, 89, Fig. 12-12 agudo, 381, Fig. 12-22 crónico, 381, 381, Fig. 12-22, Fig. 12-23 predisposición genética, 376-377, Fig. 12-15 respuestas, inmediatas y de fase tardía, 377378, Fig. 12-17 mediadas por IgE, 267, 283 Aspirina, 370, Fig. 12-7 Asplenia, 21-22, Fig. 1-24, Fig. 11-9 Ataxia telangiectasia, Fig. 15-24 Atopia, 376-377 Autoanticuerpos, 100, 404 contra receptor de insulina, 416, Fig. 13-17 enfermedad, autoinmunitaria por, 405-407, Fig. 13-2 celiaca y, 396 receptores de superficie celular, 416, Fig. 13-17 transferencia de enfermedad, 410411, Fig. 13-8 Autoantígenos, 404, Fig. 13-2 Autoinjerto, 456 Autoinmunidad, 403 Autotolerancia, 403 falla, 404-405, 417-420 mecanismos, 404, Fig. 13-1 repertorio de linfocitos, B, 174-176 T, 87-88 Avispa, picaduras, 380 Azatioprina, 416, 469-470, Fig. 15-17

I:3

subversión de la inmunorrespuesta, 334 superantígenos, 336, Fig. 11-8 vacunas contra, 439-441 véase Bacteria gramnegativa; Bacteria grampositiva Basófilos, 14, 373-374, Fig. 1-12 activación mediada por IgE, 367-368 aspecto al microscopio, 373, Fig. 12-11 cantidades en la sangre, Fig. 1-15 efectos inflamatorios, 282, 283 inicio de la respuesta Th2, 227, 373374 reacciones alérgicas, 374 receptores de Fcε, 282 Bazo, 19 funciones inmunitarias, 21-22 pulpa, blanca, 21, Fig. 1-23 roja, 21, Fig. 1-23 Bcl-xL, 259, Fig. 9-15 BCR-ABL, 497, Fig. 16-10 Bevacizumab, Fig. 16-19 Bordetella pertussis actividad coadyuvante, 442, Fig. 14-4 receptores en macrófagos, 45 vacuna, 440, 444 Botulismo, Fig. 9-27 Bradicinina, 42, 345 Bronquiectasia, 343 Btk (Tirisincinasa de Bruton), Fig. 6-12 deficiencia hereditaria, 170-171, 341342, Fig. 11-11

C B Bacteria(s), 3, Fig. 1-4 anticuerpos neutralizantes, 268-270, Fig. 9-26 encapsuladas, 21, 36 resistencia a la fagocitosis, 280 susceptibilidad hereditaria a infecciones, 341-343 vacunas contra, 440 evasión de inmunorrespuesta, 330, 333, Fig. 11-1 flora intestinal normal, 2-3, Fig. 1-2 gramnegativas, defensinas que actúan contra, 43 función de TLR4 en defensa contra, 53 infecciones sistémicas, 53, Fig. 2-29 receptores del macrófago para, 45 reconocimiento por macrófagos, 47 grampositivas, defensinas que actúan contra, 43 receptores del macrófago para, 45 inmunorrespuesta innata a, 49 piógenas, 54 susceptibilidades hereditarias a, 341-346

C1, 62, Fig. 2-42, Fig. 2-43 deficiencia hereditaria, 344, Fig. 1112 inhibidor de (C1INH), 345, Fig. 11-13 deficiencia hereditaria, 345, Fig. 11-12 C1q, 62, Fig. 2-42 unión a IgG, 274, Fig. 9-34 unión a IgM, 272-273, Fig. 9-30 C1r, 62, 273, Fig. 2-42 inhibición, 345, Fig. 11-13 C1s, 62, 273, Fig. 2-42 inhibición, 345, Fig. 11-13 C2, 61 deficiencia hereditaria, 344, Fig. 1112 escisión, 61, 62, Fig. 2-40 C2a, producción, 61, Fig. 2-40 C2b, producción, 61 C3, 33 amplificación de escisión, 35, Fig. 2-8 deficiencia hereditaria, 33, 344, Fig. 11-9, Fig. 11-12 enlace tioéster, 35, Fig. 2-4 escisión, 33, 35, 61, Fig. 2-4, Fig. 2-6 forma hidrolizada, 35, Fig. 2-6 C3 convertasa, 35 alterna, 35, Fig. 2-7, Fig. 2-41 ensamblaje mediado por IgM, 273

I:4

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formación, 35, Fig. 2-6 formación amplificada, 35, Fig. 2-8 interacción con CR1, 38 regulación de la actividad, 36-37, Fig. 2-9 clásica, 61, Fig. 2-41 ensamblaje mediado por IgM, 273 formación, 61, Fig. 2-40 C3a, 33 formación, 35, Fig. 2-4, Fig. 2-6 funciones, Fig. 2-3 inducción de inflamación, 41-42, 51, Fig. 2-15 receptores, 41 C3b, 33, Fig. 2-3 activación de linfocitos B, 251, Fig. 9-4 amplificación de escisión de C3, 35, Fig. 2-8 formación, 35, 61, Fig. 2-4, Fig. 2-6 inmunocomplejos, 275, Fig. 9-35 mediación de fagocitosis, 38, Fig. 2-10 regulación del depósito, 36-37, Fig. 2-9 unión a patógenos, 33, 273, Fig. 2-4, Fig. 9-32 C3d activación de linfocitos B, 251 producción, 251, Fig. 9-4 C4, 61 deficiencia hereditaria, 344, Fig. 1112 escisión, 61, 62, Fig. 2-40, Fig. 2-43 formas A y B, 273-274, Fig. 9-33 C4a, 273-274, Fig. 9-33 deficiencia, 274 producción, 61, Fig. 2-43 C4b, 273-274, Fig. 9-33 deficiencia, 274 producción, 61, Fig. 2-40, Fig. 4-43 unión a patógenos, 273, Fig. 9-32 C5, 39-40, Fig. 2-11 convertasa alterna, 39, Fig. 2-12, Fig. 2-13 escisión, Fig. 2-12 C5-C9, deficiencias hereditarias, 39-40, 344, Fig. 11-12 C5a inducción de inflamación, 41-42, 51, Fig. 2-15 producción, 39, Fig. 2-12 receptores, 41, 54 C5b función, 39, Fig. 2-13 producción, Fig. 2-12 regulación, 40 C6, 39-40, Fig. 2-11, Fig. 2-13 C7, 39-40, Fig. 2-11, Fig. 2-13 C8, 39-40, Fig. 2-11, Fig. 2-13 C9, 39-40, Fig. 2-11, Fig. 2-13 deficiencia hereditaria, 40 Cabeza y cuello, cáncer, Fig. 16-10, Fig. 16-19 Cadena(s) gamma común (γc), 347

invariante, 140-142, Fig. 5-21 asociada a clase II (CLIP), 141-142, Fig. 5-21 locus génico, 148 ligeras, 72, 96, Fig. 3-1, Fig. 4-2 dominio constante, 98, Fig. 4-6, Fig. 4-7 dominio variable, 98, Fig. 4-6, Fig. 4-7 formación de sitios de unión a antígeno, 99-100, Fig. 4-8 isotipos, 97 síntesis, 161, Fig. 6-4 sustitutas, 163-164, Fig. 6-7 ligeras κ, 97 locus génico, 106, Fig. 4-16 reordenamientos génicos, 161, 165-166, Fig. 6-9 segmentos génicos, 107, Fig. 4-18 ligeras λ, 97 locus génico, 106, Fig. 4-16 reordenamientos génicos, 161, 165-166, Fig. 6-9 segmentos génicos, 107, Fig. 4-18 pesadas, 72, 96, Fig. 3-1, Fig. 4-2 dominio variable, 98, Fig. 4-6 dominios constantes, 98, Fig. 4-6 ε de inmunoglobulina, 97, Fig. 4-5 empalme alterno del RNA, 113114, Fig. 4-26 formación del sitio de unión a antígeno, 99-100 isotipos, 97, Fig. 4-5 pesadas γ de inmunoglobulina, 97, Fig.4-5 dominios proteínicos, 98, Fig. 4-6 pesadas μ de inmunoglobulina, 97, Fig. 4-5 células precursoras de linfocitos B, 160-161 eliminación de linfocitos B, 163, 164 empalme alterno de RNA, 113-114, Fig. 4-26 exclusión alélica, 164-165, Fig. 6-8 síntesis, 110-111, 161, Fig. 4-23, Fig. 6-4 Cadherina E, 296, Fig. 10-11 Calcineurina, Fig. 8-16 inhibición por ciclosporina y tacrolimus, 471, Fig. 15-18 Calnexina, 138, Fig. 5-18 Calreticulina, 139, Fig. 5-18 Cáncer, 489-505 características de células, 490-494, Fig. 16-3 causas, 490-494, Fig. 16-3 células madre, 495 cervicouterino, 493, 500 colorrectal, detección, Fig. 16-18 inmunoterapia, Fig. 16-19 mutaciones que causan, Fig. 16-3 de cabeza y cuello, Fig. 16-10, Fig. 16-19 de cuello uterino, 493, 500

diagnóstico, 502-503, Fig. 16-18 en receptores de trasplante, 467, 494 factores, ambientales, 492-494 genéticos, 492 inducción de coestimulación, 501 inmunorrespuesta, 494-499 inmunoterapia, 500-504 inmunovigilancia, 494-495 isótopos radiactivos conjugados, 504, Fig. 16-20, Fig. 16-22 mamario, Fig. 16-6, Fig. 16-19 sitios comunes, 491, Fig. 16-2 terapia de anticuerpos monoclonales, 503-504, Fig. 16-19 toxinas conjugadas, 503, Fig. 16-20, Fig. 16-21 trasplante de médula ósea y, 477, 479, Fig. 15-25 vacunación, como terapia, 500-502, Fig. 16-16, Fig. 16-17 para prevenir, 500 vesical, antígeno tumoral, Fig. 16-10 tratamiento intravesical con BCG, 495 Candida albicans, micrografía electrónica, Fig. 1-3 infecciones, crónicas, 418 oportunistas, 360 receptores del macrófago, 45 Candidosis mucocutánea, Fig. 15-24 Carbamazepina, reacciones de hipersensibilidad a, 397, Fig. 12-41 Carbunco, 32, Fig. 9-27 Carcinógenos, 492-493 químicos, 492-493 Carcinoma(s), 491 hepatocelular, 500 pulmonar no microcítico, Fig. 16-10, Fig. 16-19 Caspa de animales, 375 Catalasa, 57, Fig. 2-34 Catepsina L, 202 CCL11 (eotaxina), 372 CCL18, 221 CCL19 direccionamiento de linfocitos B vírgenes, 254 linfocitos, B inmaduros, 177, Fig. 6-21 T vírgenes, 217 CCL21 direccionamiento de linfocitos B vírgenes, 254 linfocitos, B inmaduros, 177, Fig. 6-21 T vírgenes, 215, 217 CCL25, 296, Fig. 10-11 CCR3, 372 CCR5 como correceptor del VIH, 352 deficiencia y resistencia a VIH, 356

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linfocitos T γ:δ, 315-316 CCR7, linfocitos B inmaduros, 177 T de memoria, 313, Fig. 10-29 T vírgenes, 215, 217 CCR9, linfocitos efectores, 296, 298, Fig. 10-11 CD2 adhesión de linfocitos T y células dendríticas, 218, Fig. 8-8 asignación de linfocitos T y, 190, Fig. 7-5 linfocitos T efectores, 231, Fig. 8-24 linfocitos T en desarrollo, 196, Fig. 7-14 CD4, 79 estructura, Fig. 5-11 expresión en timocitos, 192, 195, 196, Fig. 7-7, Fig. 7-14 inicio de señalización por TCR, 223, Fig. 8-14 receptor de VIH, 133, 352-353, Fig. 11-22 timocitos negativos para, 190, Fig. 7-5 unión a MHC, 79, 135, Fig. 3-9, Fig. 5-14 CD5, linfocitos B, 171-172 T, 190, Fig. 7-3 CD8, 79 estructura, Fig. 5-11 expresión en timocitos, 192, 195, 196, Fig. 7-7, Fig. 7-14 inicio de la señalización por TCR, 223 timocitos negativos para, 190, Fig. 7-5 unión a MHC clase I, 79, 135, Fig. 3-9, Fig. 5-14 CD14 activación por linfocitos B, Fig. 9-6 deficiencia hereditaria, 345-346, Fig. 11-14 macrófagos, Fig. 2-19 CD19 en correceptor del linfocito B, 251, Fig. 9-3 linfocitos B en desarrollo, Fig. 6-12 regulación de expresión, 163 CD20, anticuerpo contra, para linfoma, 140-141, 141 CD24, linfocitos B en desarrollo, Fig. 6-12 CD25 (cadena α del receptor de IL-2) anticuerpo monoclonal contra, 473 linfocitos, B en desarrollo, Fig. 6-12 T en desarrollo, Fig. 7-14 T reguladores, 203, 242-243 CD28, 219, 220, Fig. 8-10 anticuerpo monoclonal contra, 220 estabilización de IL-2, 225 señalización de linfocitos T, 224 CD31, 55 CD34 células, madre hematopoyéticas, 480 progenitoras linfocíticas, 160

direccionamiento de linfocitos T vírgenes, 217, Fig. 8-6 timocitos, 190, Fig. 7-3 CD40 activación, de linfocitos B, 241, 255, Fig. 9-10 de macrófagos, 238-239, Fig. 8-34 deficiencia hereditaria, Fig. 11-9 en cambio de isotipo, 261-262 CD43, linfocitos B en desarrollo, Fig. 6-12 CD44 linfocitos T, de memoria, 312, Fig. 10-27 efectores, Fig. 8-24 timocitos, Fig. 7-5 CD45, linfocitos B en desarrollo, Fig. 6-12 T de memoria, 312, Fig. 10-27 CD45RA, 312, Fig. 10-27, Fig. 10-28 CD45RO, linfocitos T de memoria, 312, Fig. 10-27, Fig. 10-28 efectores, Fig. 8-24 CD56, 317 CD59 deficiencia hereditaria, 40, 344, Fig. 11-12 regulación del complemento, 40, Fig. 2-14 CD81, en correceptor del linfocito B, 251, Fig. 9-3 CD94:NKG2A especificidad de MHC, 320-321, Fig. 10-35, Fig. 10-37 interacción con moléculas MHC, 322, Fig. 10-38 momento de expresión, 321, 322, Fig. 10-38 Célula(s) asesinas, Fig. 10-33 especificidades de HLA, 321, Fig. 10-37 interacción con molécula MHC, 321-322, Fig. 10-38 momento de expresión, 321-322, Fig. 10-38 polimorfismos, y progresión del VIH, 356-357, Fig. 11-25 unión a MHC clase I, 321, Fig. 10-36 asesinas naturales (NK), 16, 65-66, Fig. 1-12 activación, 51, 64, 65, Fig. 2-45 alorreactivas, 482-483, Fig. 15-33 CD56alta, 317 CD56baja, 317 citotoxicidad, 281-282, Fig. 4-32, Fig. 9-43 deficiencia, 65, Fig. 11-9 evasión por célula tumoral, 498499, Fig. 16-13 evasión por virus, 335 funciones efectoras, 65-66, 317 respuesta a infecciones virales, 65, Fig. 2-47

I:5

tolerancia a lo propio, 321-322, Fig. 10-38 B véase Linfocitos B de Kupffer, 38 de Langerhans, 220-221 histiocitosis de, 220-221 reacciones de hipersensibilidad, 394 de memoria, 11, 23-24, 86-87 de Paneth, 43, Fig. 2-17 de Reed-Sternberg, 182 del epitelio intestinal (enterocitos), 292, Fig. 10-4 cambio de isotipo a IgA, 300 proteínas NOD, 301, Fig. 10-15 respuestas de células NK, 319, Fig. 10-34 respuestas de linfocitos T γ:δ, 316, Fig. 10-31 del epitelio tímico, 188, Fig. 7-2 procesamiento y presentación de antígeno, 202 selección positiva de linfocitos T, 199, Fig. 7-16 dendríticas, 15, Fig. 1-12 activación, 215 activación de inmunorrespuesta, 295 activación de linfocitos T, 76, 212216, Fig. 3-6 adhesión a linfocitos T vírgenes, 218, Fig. 8-8 alorreconocimiento directo, 461, Fig. 15-7, Fig. 15-11 alorreconocimiento indirecto, 464, Fig. 15-11, Fig. 15-12 captación y presentación de antígeno, 502, Fig. 16-17 captura de antígeno, 293-294, Fig. 10-6, Fig. 10-7 diferenciación de linfocitos T, 227, 229, Fig.8-22 en enfermedad de injerto contra hospedador, 478 en infección por VIH, 352-353 en timo, 188, Fig. 7-3 esplénicas, 21 inmaduras, 213, Fig. 8-2 inmunidad adaptativa, 20, 76, Fig. 1-22, Fig. 3-6 interacciones con células NK, 65 localización en tejidos linfáticos, 220-221, Fig. 8-11 madura (activada), 213, 221, Fig. 8-2 maduración, 213, 215, Fig. 8-2 migración a tejidos linfáticos, 212213, Fig. 8-1 moléculas coestimuladoras, 219220, Fig. 8-10 plasmocitoides, 64 presentación de antígeno por, 78, 215-216, Fig. 3-7 procesamiento, 77, 140, 213-215, Fig. 3-7, Fig.8-3 producción de interferón por, 64-65

I:6

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reacciones de hipersensibilidad, 394, Fig. 12-37 selección negativa de linfocitos T, 202, Fig. 7-18 transporte a ganglios linfáticos, 20 dendríticas foliculares (FDC) centro germinativo, 259, Fig. 9-14 depósito de antígenos, 256-257, Fig. 9-12 desarrollo, 256 inducción de formación de centroblasto, 258 maduración y supervivencia, 177179, 254 rescate de centrocitos de apoptosis, 259, Fig. 9-15 efectoras, asignación al intestino, 296, Fig. 10-10 diferenciación en ganglios linfáticos, 20-21, Fig. 1-22 en inmunidad adaptativa, 10-11, Fig. 1-10 en inmunidad innata, 9, Fig. 1-7 en tejidos mucosos, 294-295, Fig. 10-8 recirculación en tejidos mucosos, 298 hematopoyéticas, 12, Fig. 1-12 receptores de Fc, 278-285 inflamatorias, 10 M (células con micropliegues), 23, 292, Fig. 1-25, Fig. 10-4 aspecto, Fig. 10-5 captación y transporte de antígeno, 293-294, Fig. 10-6 transcitosis de IgA, 299 madre en cáncer, 495 madre hematopoyéticas, autorrenovación, 14 células derivadas de, 14-17, Fig. 1-14 pluripotentes, 12, 160, Fig. 1-14 madre hematopoyéticas , 480 NKT, 323 presentadoras de antígeno (APC), 78 activación de linfocitos T efectores, 231, Fig. 8-23 adhesión a linfocitos T, 218, Fig. 8-8, Fig. 8-9 moléculas coestimuladoras, 219220, Fig. 8-10 moléculas MHC clase II, 144 no profesional inductora de anergia de linfocito T, 226, Fig. 8-18 presentación cruzada, 144-145 profesionales, 144, 220-222, Fig. 8-11 productoras, de interferón (IPC), 64, Fig. 2-46 naturales de interferón (NIPC), 64, Fig. 2-46 progenitoras linfáticas, 16, 160, Fig. 1-14, Fig. 6-3 del estroma de médula ósea, Fig. 6-5

mielocíticas, 14, Fig. 1-14 de eritrocitos, 14, Fig. 1-14 receptores autorreactivos y, 174 reticulares interdigitantes, 221, Fig.811 transformación maligna, 491, 496, Fig. 16-3 Centro(s) germinativo(s), 20, Fig. 1-21 centrocitos por antígeno, 259-261, Fig. 9-15 formación, 258-259, Fig. 9-14 maduración de linfocitos B, 179-180 reacción, 180, 259 zona, ligera, 259, Fig. 9-14 oscura, 259, Fig. 9-14 Centroblastos, 179, 258, 259, Fig. 9-14 Centrocitos, 179, 259, Fig. 9-14 apoptosis, 259, Fig. 9-15 diferenciación, 262 selección por antígeno, 259-262, Fig. 9-15 Cerdos, como donadores de órganos, 474 Cetruximab, Fig. 16-19 Chimpancés, resistencia al VIH, 352 Choque anafiláctico, 41, 379 séptico, 53, Fig. 2-29 Ciclofilinas, 471, Fig. 15-18 Ciclofosfamida, 450, Fig. 15-17 Ciclosporina A (ciclosporina) efectos inmunitarios, 472, Fig. 15-19 enfermedad de injerto contra hospedador, 478 mecanismo de acción, 471, Fig. 15-18 Cimógenos, 33 Cimosano, 46 Cinasas Janus (JAK), 233, Fig. 8-26 Citidindesaminasa por activación, 114, 115, Fig. 4-30 deficiencia hereditaria, 116 inducción de la síntesis, 258 Citocina(s) acciones de corticosteroides, 468, Fig. 15-16 asociadas a membrana, 233 control del cambio de isotipo, 261262, Fig. 9-16 en activación de linfocitos B, 255-256, Fig. 9-10 en diferenciación de linfocitos, B, 262, Fig. 9-19 T CD4, 227, Fig. 8-20 en inmunorrespuesta innata, 9-10 eosinófilos, Fig. 12-9 grupo génico en cromosoma 5, 376377 inflamatorias, activación de células NK, 65 actividades biológicas, 58-60, Fig. 2-36 en inflamación, 49-53, Fig. 2-27 inducción de síntesis, 45, 47-49, Fig. 2-24, Fig. 2-26 linfocitos T efectores, 232-234, Fig. 8-27

macrófagos, 45, Fig. 1-17 mastocitos, 370, Fig. 12-5 reacción de hipersensibilidad, 393, Fig. 12-37 solubles secretorias, 233 Citomegalovirus (CMV) humano (HCMV), 335-336, Fig. 11-7 inmunorrespuesta, 335-336, Fig. 116, Fig. 11-7 reactivación en SIDA, 360 respuesta de linfocitos T, 311, Fig. 10-26 Citometría de flujo, 103-104, Fig. 4-14 Citosol compartimiento, Fig. 5-16 procesamiento de antígeno, 137, Fig. 5-17 Citotoxinas, 232, Fig. 8-27 istración dirigida, 235, Fig. 8-29 inducción de apoptosis, 237 Clonalidad de tumores de linfocitos B, 181, Fig. 6-23 Clostridium difficile, 3, Fig. 1-2 perfringens, Fig. 9-27 tetani, 440 Clusterina, 40 Coadyuvante, 266, 441-443, Fig. 14-4 de Freund con MDP, Fig. 14-4 incompleto de Freund, Fig. 14-4 Coagulación intravascular diseminada, 53, Fig. 2-29 Colagenasa de eosinófilos, Fig. 12-9 Colágeno tipo IV, 405-406, Fig. 13-4 Colectinas, 59 Cólera, Fig. 9-27 vacuna, Fig. 14-7 Colicinas, 3 Compartimientos intracelulares, 137, Fig. 5-16 Complejo asesino natural, 317-318, Fig.10-33 CD3, 130 receptores del linfocito T γ:δ, 193 receptores del prelinfocito T, 194, Fig. 7-10 de activación supramolecular central (c-SMAC), 223, Fig. 8-15 central (c-SMAC), 223, Fig. 8-15 periférico (p-SMAC), 223, Fig. 8-15 de ataque a membrana, 39-40, Fig. 2-11, Fig. 2-13 deficiencia hereditaria, 39-40, 344 regulación de formación, 40, Fig. 2-14 de carga de péptido, 138-139, Fig. 5-18 inmunoestimulante (ISCOM), 443, Fig. 14-4, Fig. 14-5 péptido propio:MHC propio, 139 determinación de linfocitos T, 201, Fig. 7-17 selección positiva de linfocitos T, 199

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péptido:MHC, inicio de señalización de TCR, 222, 223, Fig. 8-14 transporte a superficie celular, 139, 140 unión al receptor del linfocito T, 142-143, Fig. 5-22 receptor leucocítico, 284, 317-318, Fig. 10-33 Complemento, 33-42 activación, 33, Fig. 2-3 componentes terminales, 39-40, Fig. 2-11 deficiencias hereditarias, 343-345, Fig. 11-12 diferentes etapas de infección, 35, 62 enfermedades autoinmunitarias, 405 estrategias de evasión, 36-37 fijación, 33, Fig. 2-3 funciones, 9, Fig. 1-7 hipesensibilidad, tipo II, 386-387, Fig. 12-28 tipo III, 389, 390, Fig. 12-32 IgG, 274-275, Fig. 9-34 IgM, 272-273, Fig. 9-30, Fig. 9-31 inmunocomplejos, 275, Fig. 9-34 isotipos de anticuerpo, 272, Fig. 9-29 lisis mediada por, 39-40, Fig. 2-13 origen del nombre, 34 por anticuerpos, 85, 272-275, Fig. 3-14, Fig. 4-32 regulación, 40, Fig. 2-14 respuesta inflamatoria, 41-42, Fig. 2-15 subclases de IgG, 277, Fig. 9-38 vía, 33-34, Fig. 2-5 vía alterna, 33, 35, Fig. 2-6 vía clásica, 33 activación, 62, Fig. 2-43 vía de la lectina, 33 activación, 60-62, Fig. 2-40 Componente MHC clase II (MIIC), 141 secretor (pieza secretora), 266-267, Fig. 9-22 Conducto torácico, 18 Conjuntivitis alérgica, 380 Conversión génica antígenos patogénicos, 332, 333, Fig. 11-4 generación de nuevos alelos de MHC, Fig. 5-34 interalélica, 152-153, Fig. 5-34 Cordón umbilical, 480 Coriorretinopatía, Fig. 13-24 Córnea, trasplante de, 474-475, Fig. 15-23 Corticosteroides alergias, 384 efectos en sistema inmunitario, 468, Fig. 15-16 en receptores de trasplante, 466, 467-469 estructura química, Fig. 15-14 mecanismos de acción, 467-468, Fig. 15-15

Corynebacterium diphtheriae, 440 Coxsackie B, virus, 427 CR1 (receptor de complemento 1) activación del linfocito B, 251, Fig. 9-4 células dendríticas foliculares, 257, Fig. 9-12 de macrófagos, 38, Fig. 2-10 eliminación de inmunocomplejos, 275, Fig. 9-35 CR2 (receptor de complemento 2; CD21) células dendríticas foliculares, 257, Fig. 9-12 correceptor del linfocito B, 251, Fig. 9-3 CR3 (receptor de complemento 3) de macrófagos, 38, 45 defectos hereditarios, 345-346 en extravasación de neutrófilos, 55 CR4 (receptor de complemento 4) de macrófagos, 38, 45 defectos hereditarios, 345-346 Crioglobulinemia esencial mixta, Fig. 13-2 Criptidinas, 43, Fig. 2-17 Cromolín sódico, 384 CTLA-4, 220 anticuerpos monoclonales contra, 501 linfocitos T reguladores, 419-420, Fig. 13-22 susceptibilidad a autoinmunidad, 419 Cuello uterino, 493, 500 Cuerpos de Weibel-Palade, 54 CXCL2, respuesta a macrófagos, 240, Fig. 8-35 CXCL8, 50-51, Fig. 2-27 extravasación de neutrófilos, 55, 56, Fig. 2-31 receptores, 51, 54 CXCL13, 178, 254, Fig. 6-21 CXCR1, neutrófilos, 51 CXCR2, neutrófilos, 51 CXCR5, linfocitos T de menoria, 313

D Daclizumab, 473 Defensinas 6, 43-44, Fig. 1-6 α, 43, Fig. 2-18 β, 43, Fig. 2-18 células de Paneth, 43, Fig. 2-17 semejanzas con quimiocinas, 51 Deleción clonal, de linfocitos B, 176 Deriva antigénica, 331, Fig. 11-2, Fig. 11-3 Dermatitis atópica, 377, 381-382 de o, 393-395, Fig. 12-38 por o, 393-395, Fig. 12-38 Dermatophagoides pteronyssimus, 375 Desarrollo de linfocitos T, 187-206 diferenciación y encuentro con antígeno, 203-204

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fases, 205, Fig. 7-21 temprana, 187-198, Fig. 7-1, Fig. 7-15 patrones de expresión génica, 196, Fig. 7-14 puntos de verificación, 194, 196, Fig. 7-15 selección del repertorio de linfocitos T, 198-203 sitios de, 17, Fig. 1-18 tumores de linfocitos T y, 204 Desensibilización, 384-385 Desequilibrio de ligadura, 421-422 Desmogleína, autoanticuerpos, 430, Fig. 13-35 Desoxinucleotidiltransferasa terminal (TdT), 109, Fig. 4-21 en desarrollo del linfocito, B, 168, Fig. 6-12 T, 196, Fig. 7-14 Desviación inmunitaria por la cámara anterior (ACAID), 475 Determinantes antigénicos véase Epítopo Diabetes alelos CTLA-4, 419 asociaciones de alotipos HLA, 421422, Fig. 13-24 combinaciones de alotipos HLA, 422424, Fig. 13-25, Fig. 13-26 destrucción de células β pancreáticas, 88, 411, Fig. 3-17, Fig. 13-9 infecciones que desencadenan, 427, Fig. 13-32 insulinodependiente, 411-412, Fig. 13-2 insulinorresistente, 416, Fig. 13-2, Fig. 13-17 riesgo por HLA, 420-421, Fig. 13-23 tipo 1, 411-412, Fig. 13-2 tipo 2, 416, Fig. 13-2, Fig. 13-17 Diapédesis, 55-56, Fig. 2-31, Fig. 8-7 Diarrea en alergias alimentarias, 383, Fig. 12-25 Difteria, 440 tétanos y tos ferina (DTP), 440, 442, 444, Fig. 14-3 toxina, 270, 440, Fig. 9-27 vacuna, 271, 440, Fig. 14-8 vacunación, 24, 307, Fig. 1-27 Diphyllobothrium latum, 282 Direccionamiento leucocitos, 56 linfositos, B virgenes, 177, Fig. 6-21 efectores específicos de intestino, 296, Fig. 10-1 T virgenes, 216-217, Fig. 8-6 neutrófilos, 54-56, Fig. 2-31 Displasia ectodérmica hipohidrótica, 49, Fig. 2-25, Fig. 11-9 e inmunodeficiencia ligadas al sexo, 49, Fig. 2-25, Fig. 11-9 Disulfuro de proteína isomerasa, 139, Fig. 5-18

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Diversidad de unión, 109-110, 128, Fig. 4-21 DNA anticuerpos contra, 100, 177 bacteriano, 252-253, Fig. 9-6 ligasa IV, 109 secuencias palindrómicas, 109, Fig. 4-21 Dominio(s) constantes (dominios C), 98, Fig. 4-6 estructura, 98, Fig. 4-7 receptores del linfocito T, 126, Fig. 5-1 de muerte, 48 tipo inmunoglobulina, 98 moléculas MHC, 134-135, Fig. 5-13 receptores de Fc, 278, 280, 284 variables, 98, Fig. 4-6 estructura, 98, Fig. 4-7 receptores del linfocito T, 126, Fig. 5-1 regiones hipervariables, 99-100 regiones marco, 99 Domo subepitelial, 292, Fig. 10-4 Donadores de órganos cadáveres, 460, 466, 474, Fig. 15-5, Fig. 15-22 escasez, 473-474, Fig. 15-21 vivos, 460, 466

E Eczema (dermatitis atópica), 377, 381382 Edema, 9, 18 Edición de receptores del linfocito B, 175-176, Fig. 6-18 T, 200 Efecto ditopático directo, Fig. 2-1 Eicosanoides, 370, Fig. 12-7 Embarazo alorreacciones, 154 anemia hemolítica del neonato, 309310 anticuerpos antiHLA, 459, Fig. 15-4 infección por VIH en, 358 transferencia, de autoinmunidad, 410, 411, Fig. 13-8 de IgG al feto, 268, Fig. 9-23 véase Feto Empalme alterno del RNA generación de IgM e IgD, 110-111, Fig. 4-23 producción de anticuerpo, 113-114, Fig. 4-26 Endocarditis bacteriana subaguda, 392, Fig. 13-2 Endocitosis CD1 unidas a lípido, 323, Fig. 10-40 de proteínas y partículas patogénicas, 140 mediada por receptor, 45, 140 de células dendríticas, 213-214, Fig. 8-3 del linfocito B, 82, 242

Endosoma, 45 Endotelio vascular activación, 54 adhesión de leucocitos a, 54-55, Fig. 2-30 cambios durante la inflamación, 9 interacciones de neutrófilos, 54-56, Fig. 2-31 Endotoxinas, Fig. 2-1, Fig. 9-27 Enfermedad(es) autoinmunitaria, 88, 90, 403-434, Fig. 3-17 alotipo-enfermead, 421-422, Fig. 13-24 combinaciones de alotipos clase II, 422-424, Fig. 13-25, Fig. 13-26 específicas de órgano, 408-412 estudios en familias, 420-421, Fig. 13-23 factores ambientales, 425-430 factores predisponentes, 417-433 glándulas endocrinas, 407-408, Fig. 13-5 hipótesis de la higiene, 432-433 infecciones que inducen, 427-428, Fig. 13-32 mecanismos efectores, 405-407, Fig. 13-2 pérdida de la autotolerancia, 404405, 417-420 presentación de antígeno a linfocitos T autoinmunitarios, 424425, Fig. 13-27 propagación de epítopos, 430-432 sistémicas, 412-414 susceptibilidad a HLA, 420-425 susceptibilidad genética, 420-425 tejido linfático ectópico, 409-410, Fig. 13-7 tipo II, 405-406, Fig. 13-2 tipo III, 405, 406-407, Fig. 13-2 tipo IV, 405, 407, Fig. 13-2 transferencia por efectores inmunitarios, 410-411, Fig. 13-8 véase enfermedades específicas celiaca, 395-397, Fig. 12-39 asociación con HLA, 396, Fig. 1324 mecanismo, 396-397, Fig. 12-40 de Addison, Fig. 13-24 de Crohn, linfocitos Th17 en, 420 de Hashimoto, 409, Fig. 13-7 susceptibilidad genética, 419 de Hodgkin, 181-182, Fig. 6-24 de injerto contra hospedador, 456, 478-479 aguda, 478 compatibilidad de HLA, 349, 479480, Fig. 15-28 crónica, 479 efectos benéficos, 481-482 mecanismo, 478, Fig. 15-26 niveles de gravedad, 478, Fig. 1527 por antígenos de compatibilidad, 480-481, Fig. 15-29, Fig. 15-30

de inmunodeficiencia, 25-26 adquiridas, 25-26 dominante, 339, 340 primarias, 338 recesiva, 339, 340 secundarias, 338 de inmunodeficiencia hereditarias, 25, 338-351, Fig. 11-9 defectos de fagocitos, 345-346, Fig. 11-14 defectos de linfocitos T, 343, 346348 deficiencia de anticuerpo, 341-343, Fig. 11-11 deficiencia de complemento, 3433345, Fig. 11-12 genética, 339-340 receptor de IFN-γ, 340-341, Fig. 11-10 susceptibilidades a enfermedad, 348-349 tratamiento, 349-350 de Lyme, artritis crónica en, Fig. 1332 del sueño, 332-333 del suero, 391-392, Fig. 12-33, Fig. 12-34 diarreica, 441, Fig. 14-8 endémicas, 5 genéticas, trasplante de médula ósea, 476-477, Fig. 15-24 granulomatosa crónica (CGD), 346, Fig. 11-9, Fig. 11-14 defectos en neutrófilos, 57-58 infecciones relacionadas, Fig. 2-35 infecciosas, 1 patología, 337 selección de diversidad de MHC, 151-153, Fig. 5-33 vacunación para prevenir, 437-452 ligadas al sexo, 340 respiratoria, Fig. 14-8 reumáticas, 413, Fig. 13-12 Enterotoxina estafilocócica, 336, Fig. 11-8 Eosinófilo(s) activación mediada por IgE, 367-368 aspecto microscópico, 371, Fig. 12-8 cantidades en sangre, Fig. 1-15 daño tisular, 373, Fig. 12-10 infestaciones intestinales por helmintos, 301, Fig. 10-16 infestaciones parasitarias, 281, 283, Fig. 9-45 reacciones alérgicas, 373, 374 receptores de Fcε, 282 regulación de la actividad, 372-373 regulación recíproca con basófilos, 373 sustancias secretadas por, 371-372, Fig. 12-9 Eotaxina, 372 Epidemia de gripe, 331 Epidermophyton floccosum, Fig. 1-3 Epinefrina, reacciones anafilácticas, 380, 384, Fig. 12-20

Índice

Epitelio, 5-6 Epitopos (determinantes antigénicos), 100-102, 125, Fig. 4-9 conformacionales o discontinuos, 101-102, Fig. 4-12 crípticos, 430 lineales, 100, Fig. 4-12 modificación por penicilina, 386, Fig. 12-26 propagación, 430-432 intermoleculares, 430-432, Fig. 13-36 intramoleculares, 430, Fig. 13-35 tipos, 100-102, Fig. 4-11 Eritrocitos aloantígenos, 457 eliminación de inmunocomplejos, 275, Fig. 9-35 en anemia hemolítica autoinmunitaria, 405, Fig. 13-3 orígenes, 12, 14 reacciones de hipersensibilidad, 387, Fig. 12-28 ERp57, 139, Fig. 5-18 Escarlatina, Fig. 9-27 Esclerosis múltiple, 414-415, Fig. 13-2 asociación con HLA, Fig. 13-24 Escherichia coli, 2-3 Esplenectomía, 22, 405 Espondilitis anquilosante con HLA-B27, 421, 422, 424-425, Fig. 13-24 Esquistosomosis, Fig. 14-8 Estreptocinasa, 391 Estroma tímico, 188, Fig. 7-2 Evolución genes RAG, 129, Fig. 5-5 inmunidad adaptativa, 72 resistencia a VIH, 356 virus de gripe, 330-331, Fig. 11-2, Fig. 11-3 Exclusión alélica genes de inmunoglobulina, 111, 164165, 166, Fig. 6-8 locus de cadena β del receptor del linfocito T, 195, 200 Exonucleasas, 109, Fig. 4-21 Exotoxinas, Fig. 2-1, Fig. 9-27 Expansión clonal, 11, 75, 256, Fig. 3-5 de linfocitos B, 76, 86, 256, Fig. 3-5 de prelinfocitos B grandes, 165, 166 Explosión respiratoria, 57, Fig. 2-34

F Factor(es) 3 de respuesta a interferón (IRF3), 49, 63, Fig. 2-26, Fig. 2-44 7 de respuesta a interferón (IRF7), 64, Fig. 2-44 α de necrosis tumoral (TNF- α), 51-53 activación de células NK, 65, Fig. 2-47 actividad biológica, 58, Fig. 2-36 anticuerpo monoclonal, 105, 413414, Fig. 13-14

cometido en inflamación, 50, 5152, Fig. 2-27, Fig. 2-29 efectos sistémicos, 52-53, Fig. 2-29 reacciones alérgicas, 370 reacciones de hipersensibilidad, Fig. 12-37 respuesta a macrófagos infectados, 240, Fig. 8-35 secreción por macrófagos, 239 acelerador de degradación (DAF), 36, 40, Fig. 2-9 deficiencia hereditaria, 40, 344, Fig. 11-12 estructura modular, 37 activador de plaquetas, 52 B, acciones de iC3, 35, Fig. 2-6 C3 convertasa alterna, 35, Fig. 2-8 Factor β de crecimiento transformante, cámara anterior del ojo, 475 control del cambio de isotipo, 261, 298, Fig. 9-16 inhibición de activación de macrófagos, 239 linfocitos T reguladores, 243 tumores que secretan, 499, Fig. 16-15 D, 35, Fig. 2-6 C3 convertasa alterna, Fig. 2-8 deficiencia hereditaria, Fig. 11-12 de células madre, 161, Fig. 6-5 de crecimiento del endotelio vascular, 503, Fig. 16-19 de crecimiento en desarrollo de linfocitos B, 161, Fig. 6-5 de restricción homólogo, 40, Fig. 2-14 estimulante de colonias, de granulocitos, 479-480 de granulocitos y macrófagos en trasplante de célula madre hematopoyética, 479 en tratamiento de neutropenia, 343 producción por leucocitos Th1, 240, Fig. 8-35 reacción de hipersensibilidad, Fig. 12-37 H, 36, Fig. 2-9 evasión bacteriana, 36-37 I, 36, Fig. 2-9 deficiencia hereditaria, 36, 344, Fig. 11-12 J, 40 P (properdina), 36, Fig. 2-9 deficiencia hereditaria, 344, Fig. 11-12 reumatoide, 413, 414 Fagocitos, 14, 53 defectos hereditarios, 345-346, Fig. 11-14 inmunorrespuesta innata, Fig. 1-7 receptores, de anticuerpo, 84-85, Fig. 3-14 de Fc, 278-280, Fig. 9-41 véase Macrófagos; Neutrófilos

I:9

Fagocitosis de proteínas y partículas patogénicas, 140 por macrófagos véase Macrófagos por neutrófilos, 56, Fig. 2-32 Fagolisosomas, 45, 56, Fig. 1-17, Fig. 2-19 procesamiento de antígeno, 140 Fagosoma, 45, Fig. 1-7, Fig. 1-17 neutrófilos, 56, Fig. 2-33 Faringoamigdalitis, 270, Fig. 9-26 Fármaco(s) citotóxicos, 467, 469-470, Fig. 15-17 inmunosupresores, 225 efectos secundarios, 467 para enfermedad de injerto contra hospedador, 478 para receptor de trasplante de órgano, 466-472 para rechazo agudo de injerto, 461 reacciones de hipersensibilidad, graves, 397-398, Fig. 12-41 tipo I, 380 tipo II, 386-387, Fig. 12-26 tipo III, 391 Fas, 237 deficiencia hereditaria, 237, Fig. 11-9 FcαRI, 284-285, Fig. 9-46 FcεRI, 282, Fig. 9-44, Fig. 9-46 afinidad por IgE, 267, 282 expresión por eosinófilos, 373 polimorfismo del gen para cadena β, 376, Fig. 12-15 reacciones de hipersensibilidad, 367368, Fig.12-3 FcγRII, 280-281, 284 Fc γRIIA, 280, Fig. 9-42, Fig. 9-46 alotipos, 281 FcγRIIB1, 280, Fig. 9-42, Fig. 9-46 cadena γ, 278, 284, Fig. 9-40, Fig. 9-46 comparación de características, Fig. 9-46 regulación de linfocitos B, 308-309, Fig. 10-23 unión de proteína C reactiva, 284 FcγRIIB2, 280, Fig. 9-42, Fig. 9-46 FcγRIII, 280, 281-282, Fig. 9-46 FcγRIIIa, 281, 282, Fig. 9-42 FcγRIIIb, 281, 282, Fig. 9-42 FcRn, 265, 268, Fig. 9-21 receptores de Fc, 278 Feto hematopoyesis, 12, Fig. 1-13 privilegio inmunitario, 404 transferencia, de enfermedad autoinmunitaria al, 410, 411, Fig. 13-8 de IgG al, 268, Fig. 9-23 Fibrinógeno, Fig. 2-38 Fibronectina, 270, Fig. 9-26 Fiebre, 58 amarilla, vacuna, Fig. 14-7 glandular, 334 paratifoidea, vacuna contra, Fig. 14-7 reumática, 427, Fig. 13-2, Fig. 13-32 mimetismo molecular, 427, Fig. 13-31

I:10

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tidoidea, vacuna contra, 440, Fig. 14-7 Flagelinas, variación antigénica, 333 Flora, 2-3 FLT3, Fig. 6-12 Folículos linfáticos, 20, Fig. 1-21 bazo, Fig. 1-23 intestinales aislados, 292-293, Fig. 10-4 maduración de linfocitos B, 177-179, Fig. 6-21 primarios, 177, Fig. 6-20 secundarios, 179-180, 258-259 N-Formilmetionina, 51 Fos, 224, Fig. 8-16 6-Fosfato de glucosa deshidrogenasa (G6PD), 346, Fig. 11-14 Fosfoantígenos, 315, Fig. 10-30 Fosfolipasa A2, células de Paneth, Fig. 2-17 FoxP3 deficiencia hereditaria, 203, 420, Fig. 11-9 linfocitos T reguladores, 203, 242-243, Fig. 8-20 Fragmentos Fab, 97, Fig. 4-3 receptores del linfocito T, 126-127, Fig. 5-1 Fc, 97, Fig. 4-3 Fyn señalización por receptor del linfocito B, 250, Fig. 9-2 T, Fig. 8-14

G Gammaglobulina intravenosa, 171, 268, 343 Ganglios linfáticos, 18, 19-21 activación de linfocitos, B, 254-256, Fig. 9-8 T, 212-213, Fig. 8-1 anatomía, Fig. 1-21 células presentadoras de antígeno, 220-222, Fig. 8-11 circulación de linfocitos B, 177, Fig. 6-20 cordones medulares, 256, 257, Fig. 9-13 inmunidad adaptativa, 20-21, 76, Fig. 1-22, Fig. 3-6 maduración de linfocitos B, 177-179, Fig. 6-21 mesentéricos, 291, 293 activación de linfocitos B y T, 296, Fig. 10-10 drenaje hacia, 292, Fig. 10-4 receptores, 19, Fig. 1-20, Fig. 1-22 recirculación de linfocitos T, 214-215, 218, Fig. 8-5 transporte de patógenos a, 19-20, Fig. 1-20 tumefacción por infecciones, 20, 259 zona de linfocitos B, 257-259 zona de linfocitos T,

activación de linfocitos B, 254, Fig. 9-8, Fig. 9-13 muerte de linfocitos B, 417, Fig. 13-19 Gangrena gaseosa, Fig. 9-27 GATA-3, en desarrollo de linfocitos T, 196, Fig. 7-14 Th2, 227, Fig. 8-20 Gemelos dicigotos, 483, Fig. 15-34 idénticos, 456, 466 Gemtuzumab, 503, Fig. 16-20, Fig. 16-21 Género en enfermedades autoinmunitarias, 415, Fig. 13-18 Gen(es) activadores de recombinación, 108-109, 128 defectos hereditarios, 128, Fig. 5-4, Fig. 11-9 desarrollo del linfocito B, patrón de expresión, 168, Fig. 6-12 regulación de expresión, 162-163, 164, 165 desarrollo del linfocito T, 195, 196, 200, Fig. 7-14 evolución, 129, Fig. 5-5 inicio de recombinación, 109, Fig. 4-20 Gen(es) de cadena pesada exclusión alélica, 164-165, Fig. 6-8 locus, 106, Fig. 416 precursores de linfocitos B, 161, 164, Fig. 6-4 productivos y no productivos, 162163, Fig. 6-6 reordenamientos, 107, Fig. 4-17, Fig. 4-18 segmentos, 106, Fig. 4-16 transcripción, 110-111, Fig. 4-22 Genes de cadenas ligeras reordenamientos, 107, Fig. 4-17 segmentos, 106, Fig. 4-16 Genes de inmunoglobulina, 105 análisis clonal de tumores de linfocitos B, 111, Fig. 4-24 configuración germinativa, 74, 105, Fig. 3-3, Fig. 4-16, Fig. 6-4 enzimas de recombinación, 108-110, Fig. 4-20 exclusión alélica, 111, 164-165, 166, Fig. 6-8 linfocitos B en desarrollo, 160-161, Fig. 6-4 localizaciones cromosómicas, 106, Fig. 4-16 recombinación somática, 106-110, Fig. 4-17 reordenamientos, 74, 105-110, 120, Fig. 3-3 resumen, de cambios, 119-121, Fig. 4-35 del orden, 173, Fig. 6-16 segmentos, 105, 106, Fig. 4-16 transposición en tumor de linfocito B, 171, Fig. 6-14 véase Genes de cadena pesada; Genes de cadena ligera

Genes de región constante (genes C), 106, Fig. 4-16 cambio de isotipo, 115-116, Fig. 4-30 secuencias y regiones de cambio, 115, 261, Fig. 4-30 Genes supresores tumorales, 491-492 Glándulas endocrinas, 407-408, Fig. 13-5 Gliadinas, 396 Globulina antilinfocito (ALG), 473 antitimocito (ATG), 473 Glóbulos blancos véase Leucocitos Glomerulonefritis, 405-407 Glucano, receptores de, 44, Fig. 2-19 Glucoproteínas de superficie variables, 332, Fig. 11-4 Glucosilfosfatidilinositol, 40 Gluten, 395-397, Fig. 12-40 Gluteninas, 396 GlyCAM-1, 217, Fig. 8-6 Gm, alotipos, 278 Gonorrea, 333 Granulomas, 58, 240, Fig. 8-36 asociación a HLA, Fig. 13-24 autoanticuerpos, 416, Fig. 13-17 ensayos inmunológicos, 410-411 susceptibilidad genética, 419 transferencia por anticuerpo, 410, Fig. 13-8 Gránulos de Birbeck, 220-221 Gripe, 5, 331 epidemia, 331 inmunidad adquirida, 11 inmunorrespuesta, 333 adaptativa, 11 muertes, 21 pandemia, 331 procesamiento de antígeno, 214-215 vacuna, Fig. 14-7 vacunación, Fig. 14-3 véase Virus de la gripe

H Haemophilus influenzae aumento de susceptibilidad, 21, 341 diseño de vacunas, 242, Fig. 8-38 vacuna, 440, Fig. 14-7 vacunación, Fig. 14-3 Halogenación, Fig. 12-9 Haplotipos MHC, 152, Fig. 5-33 HBD1, 43, Fig. 2-18 HBD2, 43, Fig. 2-18 HBD3, 43, Fig. 2-18 HBD4, Fig. 2-18 HD5, 43, Fig. 2-18 HD6, 43, Fig. 2-18 Helicobacter pylori, 494 Helmintos (gusanos) parásitos, 3, Fig. 1-4, Fig. 14-8 con resistencia a alergias, 383-384 intestinales, 302-302, Fig. 10-16 Hemaglutinina en virus de gripe, 330331

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anticuerpos neutralizantes, 269, Fig. 9-25 deriva antigénica, 331, Fig. 11-2 desplazamiento antigénico, 331, Fig. 11-3 receptores del macrófago y, 45 Hematopoyesis, 12-17 sitios anatómicos, 12, Fig. 1-13 Hemofílicos, 355, Fig. 11-24 Hemoglobinuria paroxística nocturna, 40, Fig. 11-9 Hemorragias cutáneas, 389, Fig. 12-33 Heparina, 369 Hepatitis A, vacuna, Fig. 14-7 B (HBV), infección crónica, 243 oncogenicidad, 493-494, Fig. 16-4 vacuna, 439, 500, Fig. 14-3, Fig. 14-7 C, cáncer y, 493-494 infección crónica, 410, 447, Fig. 14-9 presentación de antígeno, 144 receptor de superficie celular, 251 vacuna, 447, Fig. 14-8 viral crónica, 392 Herpes labial, 333, Fig. 11-5 simple, 333, Fig. 11-15, Fig. 11-6 zóster, 333-334 Herpesvirus 8 del ser humano (HHV8), Fig. 16-4 evasión de inmunorrespuesta, 333334 función de células NK, 65 reactivación en SIDA, 360 subversión de inmunorrespuesta, 335-336 Heterodímero TLR1:TLR2, 46, Fig. 2-21 localización celular, 47, Fig. 2-22 TLR2:TLR6, 46, 47, Fig. 2-21 Hibridomas, 102, 165, Fig. 4-13 Hidrocortisona, 467, Fig. 15-14 Hiedra venenosa, 393-395, Fig. 12-38 del Pacífico, 394 Hipereosinofilia, 373, Fig. 12-10 Hipermutación somática, 114-115, Fig. 4-27 inmunorrespuesta secundaria, 306, 308 mejora de calidad de anticuerpos, 85, Fig. 3-15 zona de linfocitos B, 257-259, Fig. 9-14 Hipertiroidismo, 409 Hipoglucemia autoinmunitaria, 416, Fig. 13-2, Fig. 13-17 Hipoplasia de cartílago y pelo, Fig. 1524 Hipótesis de la higiene, 90 enfermedad autoinmunitaria, 432433 reacciones de hipersensibilidad, 384

Hipotiroidismo, 409 Histamina, 370 en reacciones alérgicas, 370 estructura química, Fig. 12-6 inducción de inflamación, 51 liberación desde mastocitos, 282, Fig. 9-44 reacciones cutáneas, 381, Fig. 12-24 receptores H1, 370 Histiocitosis de células de Langerhans, Fig. 12-8 Histocompatibilidad, 456 Histoplasma, 45 HLA, 146-149 alelos, nomenclatura, 421 alogénico, 462, Fig. 15-8 complejo, 146, 147-148, 455-456, Fig. 5-26 región clase I, 147, 149, Fig. 5-26 región clase II, 147, 148-149, Fig. 5-26 región clase III, 147, Fig. 5-26 en trasplante, de células hematopoyéticas haploidénticas, 482-483 de médula ósea, 349-350, 479-480, Fig. 11-18 de órganos, 458-459, 466, 474-475, Fig. 15-13 haplotipos, 148 número limitado de isoformas, 462, Fig. 15-9 polimorfismo, 146-147, Fig. 5-25 en enfermedad autoinmunitaria, 420-425 rechazo agudo de injerto y, 460-461, Fig. 15-7 tipo, 154 HLA-A, 146, Fig. 5-24 vigilancia por células NK, 320-321, Fig. 10-35 HLA-B, 146, Fig. 5-24 alotipos, 397-398, Fig. 12-41 selección de nuevos alelos, 153 vigilancia por células NK, 320-321, Fig. 10-35 HLA-B27 en espondilitis anquilosante, 421, 422, 424-425 en síndrome de Reiter-artritis reactiva, 427 HLA-C, 146, Fig. 5-24 vigilancia por células NK, 320-321, Fig. 10-35 HLA-DM, 146, Fig. 5-24 función, 141-142, Fig. 5-21 genes, 147, Fig. 5-26 HLA-DO, 146, Fig. 5-24 genes, 147, Fig. 5-26 HLA-DP, 146-147, Fig. 5-24 genes, 147, Fig. 5-26 HLA-DQ, 146-147, Fig. 5-24 diabetes tipo 1 y, 422-424, Fig. 13-25, Fig. 13-26 enfermedad celiaca y, 396, 397, Fig. 12-40

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genes, 147, Fig. 5-26 HLA-DR, 146-147, Fig. 5-24 diabetes tipo 1 y, 422-424, Fig. 13-25, Fig. 13-26 genes, 147, Fig. 5-26, Fig. 5-27 nomenclatura de los alelos, 421 HLA-E, 146, Fig. 5-24 unión a célula NK, 320-321, Fig. 1035 HLA-F, 146, Fig. 5-24 HLA-G, 146, Fig. 5-24 HNP1, Fig. 2-18 HNP2, Fig. 2-18 HNP3, Fig. 2-18 HNP4, Fig. 2-18 Homocigosidad, 146 Hongos, 3, Fig. 1-4 Hormona estimulante del tiroides (TSH), 408, Fig. 13-6 Horquillas de DNA, 109, Fig. 4-20, Fig. 4-21 Hsp90, 468, Fig. 15-15

I Ibritumomab, 504, Fig. 16-20 iC3, 35, Fig. 2-6 iC3b, 36, Fig. 2-9 activación de linfocitos B, 251 interacciones con macrófagos, 38 producción, 251, Fig. 9-4 ICAM-1 activación de linfocitos B, 255, Fig. 9-10 complejo de activación supramolecular, 233, Fig. 8-15 direccionamiento de linfocitos T vírgenes, 217, 218, Fig. 8-7, Fig. 8-8 extravasación de neutrófilos, 55, Fig. 2-31 ICAM-2, 217, 218 ICAM-3, 218, 221, Fig. 8-8 Icosomas, 257, Fig. 9-12 IgA, 83-84, 117 cambio de isotipo a, 86, 261, 298, Fig. 9-16 componente secretorio, 266-267, Fig. 9-22 deficiencia selectiva, 300-301, Fig. 10-14, Fig. 11-9 dimérica (secretoria), 118, 298, Fig. 4-33 funciones efectoras, 266-267, 298301 leche materna, 268, 298, Fig. 9-23 neutralización de toxinas y venenos, 270-272 prevención de patógenos, 269, 270, Fig. 9-25, Fig. 9-26 receptor de poliIg, 266, 298, Fig. 9-22 transcitosis, 266-267, 298-299, Fig. 9-22 unión a patógenos, 298-299, Fig. 10-12 estructura, 97, Fig. 4-5

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funciones efectoras, 118, Fig. 4-32 monomérica, función efectora, 264-265 receptor de Fc, 284-285, Fig. 9-46 secretoria, 298-299, Fig. 10-14 subclases, 117, 299-300, Fig. 4-31, Fig. 10-13 Igα, 112, 161, 166, Fig. 4-25 receptor del prelinfocito B, 164, Fig. 6-7 regulación de expresión, 163, 168169, Fig. 6-12 transducción de señales, 250, Fig. 9-2 IgA1, 299-300, Fig. 10-13 IgA2, 299-300, Fig. 10-13 Igβ, 112, 161, 166, Fig. 4-25 receptor del prelinfocito B, 164, Fig. 6-7 regulación de expresión, 163, 168169, Fig. 6-12 transducción de señales, 250, Fig. 9-2 IgD, 83, Fig. 4-32 anticuerpos secretorios, 113 cambio de isotipo de, 115-116, Fig. 4-30 de membrana, síntesis, 110-111, Fig. 4-23 estructura, 97, Fig. 4-5 expresión en linfocitos B, 174, 175, 177 linfocitos B anérgicos, 176, Fig. 6-19 propiedades físicas, Fig. 4-31 IgE, 83 anticuerpo monoclonal, 105 cambio de isotipo a, 86, 261, Fig. 9-16 estructura, 97, Fig. 4-5 funciones efectoras, 85, 119, 267, Fig. 4-32 helmintosis intestinal, 301-302, Fig. 10-16 infestación parasitaria específica, 383-384 propiedades físicas, Fig. 4-31 reacciones alérgicas, 89-90, 267, 283, Fig. 3-18 alergenos que inducen, 374-376, Fig. 12-13 desensibilización, 384-385 efectos clínicos, 378-379, Fig. 1218 mecanismo de inicio, 367-368, Fig. 12-3 reacción inmediata y tardía, 377378, Fig. 12-16 tipos, 374-375, Fig. 12-12 receptores de Fc, 282-283, Fig. 9-46 IgG, 83-85 activación del complemento, 274-275 cambio de isotipo a, 86, 115-116, 261, Fig. 3-15, Fig. 9-16 dominios, 98, Fig. 4-6, Fig. 4-7 enfermedad por autoanticuerpos , 405-406 estructura, 96-97, Fig. 4-2, Fig. 4-5 flexibilidad conformacional, 275-276, Fig. 9-36

fragmentos, 97, Fig. 4-3 funciones efectoras, 84-85, 118, 264265, Fig. 3-14, Fig. 4-32 lactantes, 268, Fig. 9-24 neurtalización, 270-272, Fig. 9-28 reacciones de hipersensibilidad, tipo II, 386, Fig. 12-27, Fig. 12-28 tipo III, 389-390, 392, Fig. 12-32 receptor de Fc, 278-282, Fig. 9-42 receptor de FcRn, 265, Fig. 9-21 región de bisagra, 97, Fig. 4-2, Fig. 4-4 regulación negativa de linfocitos B vírgenes, Fig. 10-23 subclases, 117, 275-278, Fig. 4-31 alotipos Gm, 278 cambio de isotipo a, 261, Fig. 9-16 estructuras de región de bisagra, 276, Fig. 9-37 funciones efectoras, 276-278, Fig. 9-37, Fig. 9-38 transferencia de la madre al feto, 268, Fig. 9-23 IgG1, 276-277, 278, Fig. 9-38 región de bisagra, Fig. 9-37 unión a receptor de Fc, 279, Fig. 9-40 IgG2, 276-277, 278, Fig. 9-38 deficiencia, 277, Fig. 11-9 región de bisagra, 276-277, Fig. 9-37 unión a receptor de Fc, 281 IgG3, 277, 278, Fig. 9-38 deficiencia, 277 región de bisagra, 277, Fig. 9-37 unión a receptor de Fc, 279, Fig. 9-40 IgG4, 277-278, Fig. 9-38 forma monovalente, 277-278, Fig. 9-39 región de bisagra, Fig. 9-37 unión a alergeno, 278, 385 IgM, 83-84 activación del complemento, 272273, Fig. 9-30, Fig. 9-31 cambio de isotipo, 86, 115-116, Fig. 4-30 enfermedad por autoanticuerpos , 405 estructura, 97, Fig. 4-5 forma de caballete, unión a C1q, 272273, Fig.9-30 forma de superficie celular, activación de linfocitos B, 250, Fig. 9-1 formación de enlaces cruzados, 250, Fig. 9-1 linfocitos B en maduración, 174, 175, 177 momento de expresión, 161, Fig. 6-4 regulación de la síntesis, 166, Fig. 6-10 síntesis, 110-111, 120, Fig. 4-23, Fig. 4-34 forma secretoria, producción, 113, 179, 256, Fig. 4-26 linfocitos B anérgicos, 176, Fig. 6-19 monomérica, 115, Fig. 4-29 pentamérica, 115, Fig. 4-29

deficiencia selectiva de IgA, 300 producción inicial, 85, Fig. 3-15 propiedades físicas, Fig. 4-31 receptor de poliIg, 266 IκB, 47, 48, Fig. 2-24 IκBα, 468 Ikaros, 196, Fig. 7-14 IKK, 48, Fig. 2-24 IKKγ, deficiencia hereditaria, 49, Fig. 2-25 Infección(es) activación de linfocitos T, 212-213, Fig. 8-1 autoinmunitarios, 428-430, Fig. 13-33, Fig. 13-34 barreras físicas contra, 5-8, Fig. 1-5, Fig. 1-6 causantes de cáncer, 493-494, Fig. 16-4 crónicas, vacunas contra, 446-447, 449, Fig. 14-8 defensas contra, 289-326, Fig. 10-41 en superficies mucosas, 285-303 fallas, 329-361 inmunidad innata y adaptativa, 315-324 enfermedad autoinmunitaria e, 427428, Fig. 13-32 establecimiento, 19 inflamación en sitios de, 49-53 latentes, 333-334, Fig. 11-5 oportunistas y SIDA, 359-360, Fig. 11-30 persistentes, 21 , 333-334, Fig. 11-5 por Neisseria, activación del complemento en, 273 deficiencias del complemento, 40, 344 recuperación, 21 respuesta de linfocitos T efectores, 231-232 sanguíneas, inmunidad adaptativa, 21-22 liberación de TNF-α, 52, Fig. 2-29 transporte de antígeno al bazo, 212 sistémicas, 52-53, Fig. 2-29 Inflamación, 9-10, Fig. 1-8 crónica, 240 de órganos trasplantados, 460, Fig. 15-5 direccionamiento de neutrófilos, 53, 54-56 efectos de corticosteroides, 468, Fig. 15-16 linfocitos Tγ:δ, 316 por cáncer, 494-495 por complemento, 41-42, Fig. 2-15 por macrófagos, 49-53, Fig. 2-27 reacciones alérgicas, 370 Infliximab, 414, Fig. 13-14 Influenza véase Gripe Inhibidor(es) de proteasa, 42, Fig. 2-16 familia de serpina, 345, Fig. 11-13 resistencia de VIH a, 358, Fig. 11-27

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de transcriptasa inversa, 358 Injerto contra leucemia, 482 células NK que median, 482-483, 499, Fig. 15-33 contra tumor, 482 Inmunidad, 1 adquirida véase Inmunidad protectora celular, 211-245 fases, 245, Fig. 8-39 linfocitos Th1 e, 228 de grupo, 446, 451 humoral, 83, 249-286 linfocitos Th2 y, 228 protectora, 11, 23-24 anticuerpos, 304 Inmunización, 1-2 infantil, programa, 441, Fig. 14-3 pasiva, 272 agammaglobulinemia ligada al sexo, 343 pasiva, 272, 343 Inmunocompetencia infecciones por citomegalovirus, 336 riesgo de cáncer, 494 Inmunocomplejo(s), 257, 389-392 activación del complemento, 275, Fig. 9-34 antígeno rhesus, 309-310, Fig. 10-24 deficiencias del complemento, 344 depósito en riñón, 275, Fig. 13-10 en lupus eritematoso sistémico, 412, 413, Fig. 13-10 enfermedad, autoinmunitaria, 406-407, Fig. 13-2 sistémica por, 390-392, Fig. 12-33 reacciones de hipersensibilidad, 389392, Fig. 12-32 regulación de linfocitos B, 308-309, Fig. 10-23 retiro de circulación, 275, Fig. 9-35 tamaños distintos, 389-390, Fig. 1231 Inmunofilinas, 472, Fig. 15-18 Inmunogenética, 456 Inmunógenos, 441 Inmunoglobulina(s), 16 diversidad, base estructural, 96-105 mecanismos de generación, 73-74, 105-119, Fig. 3-4 receptores del linfocito T, 132, Fig. 5-9 dominios, 97-98, Fig. 4-6, Fig. 4-7 especificidad, 72 estructura, 72-73, 96-105, Fig. 3-1, Fig. 4-2 exclusión de isotipos, 166 fragmentos proteolíticos, 97, Fig. 4-3 inmunidad adaptativa, 72-73 intravenosa, 171, 268, 343 isotipos (clases), 83, 96, 97, 117, Fig. 4-31 distribución en cuerpo, Fig. 9-23 funciones efectoras, 117-119, 264267, Fig. 4-32

transferencia de madre al bebé, 268, Fig. 9-23 receptores de Fc, 265, 278-285 síntesis y unión a membrana, 111112, Fig. 4-25 Inmunología, 1 Inmunoproteasoma, 137 Inmunorrespuesta,289, 325-326, Fig. 10-41 adaptativa, 2, 10-12, 71-91 defensa contra infecciones, 325326, Fig. 10-41 e inmunidad innata, 10, 71-72, Fig. 1-9 efectos de por vida, 23-24 efectos indeseables, 88-90 evolución, 72 importancia, 12, Fig. 1-11 infecciones sanguíneas, 21-22 inicio en tejidos linfáticos, 19-22, 75-76, Fig. 1-22, Fig. 3-6 interacción con inmunidad innata, 315-324 mecanismos de reconocimiento de patógenos, 10-11, 71-72 moléculas de reconocimiento, 72-73 secundaria véase Inmunorrespuesta secundaria efectos patológicos, 337 evasión y manipulación por tumores, 498-499, Fig. 16-13, Fig. 16-14, Fig. 16-15 y subversión por patógenos, 329338 innata, 2, 8-10, 31-68 células del epitelio intestinal, 301, Fig. 10-15 defensa contra infección, 325-326, Fig. 10-41 importancia, 12, Fig. 1-11 inflamación, 9-10, Fig. 1-8 inmunidad adaptativa e, 315-324 linfocitos T γ:δ, 315-317, Fig. 10-30 mecanismos de patógeno, 9, 71 mecanismos efectores, 9, Fig. 1-7 receptores, 44-53 variedad de mecanismos, 31-32, Fig. 2-2 primaria, 11, 23, 75, Fig. 1-26 activación de linfocitos B, 179-180, 250 activación de linfocitos T, 212, 215-216 concentraciones de anticuerpo, 304-305, Fig. 10-18 imprimación de linfocitos T, 211 producción de linfocitos B y T, 305, Fig. 10-19 secundaria, 11-12, 24, 303-315, Fig. 1-26 anemia hemolítica del neonato, 309, Fig. 10-24 anticuerpos, 180, 304-305, Fig. 10-18 interacción intercelular activada por, 308

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linfocitos T y B de memoria, 305306, 308 mejora de calidad de anticuerpos, 307, Fig. 10-21 supresión de linfocitos T, 308-309, Fig. 10-23 Inmunotoxinas, 503, Fig. 16-20, Fig. 16-21 Inmunovigilancia, en cáncer, 494-495 Insectos, mordeduras y picaduras, 380, 381 Insulina, 411-412 anticuerpos contra, 412 Insulitis, 411, Fig. 13-9 Integrinas, 54, Fig. 2-30 direccionamiento de linfocitos, 296, 298, Fig. 10-11 linfocitos T efectores, 232, Fig. 8-25 Interacciones análogas de células dendríticas foliculares, Fig. 9-15 de linfocitos B y T colaboradores, 241-242, 255, Fig. 9-9 Intercambio de segmentos (conversión interalélica), 152-153, Fig. 5-34 Interferón(es) en regulación génica coordinada, 148-149 receptores, 63, Fig. 2-44 respuesta, 63-64, Fig. 2-45 tipo I, 49, 62-65, Fig. 2-26 funciones, 63-64, Fig. 2-45 síntesis, 63-64, Fig. 2-44 uso terapéutico, 64 tipo II, 65 Interferón α (IFN-α), 63 activación de células NK, 64, 65, Fig. 2-47 funciones, 64, Fig. 2-45 síntesis, 63-64, Fig. 2-44 Interferón β (IFN-β), 63 activación de células NK, 64, 65, Fig. 2-47 funciones, 64, Fig. 2-45 síntesis, Fig. 2-44 terapia en esclerosis múltiple, 415 Interferón γ (IFN-γ), 65-66 activación de macrófagos, 238-239, Fig. 8-34 control del cambio de isotipo, 261, Fig. 9-16 desarrollo de linfocitos Th1, 227, Fig. 8-20 en esclerosis múltiple, 415 inducción de moléculas MHC, 144 linfocitos T citotóxicos, 236 modificación proteasómica, 137 que facilita la autoinmunidad, 430, Fig. 13-34 reacciones de hipersensibilidad, Fig. 12-37 regulación génica coordinada, 148149 respuesta a patógenos, 239-240, Fig. 8-35 Interleucina, 232

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1 (IL-1), 50 actividad biológica, 58, Fig. 2-36 inducción de inflamación, 51, Fig. 2-27 2 (IL-2), desarrollo de linfocitos T, 229-230, Fig. 8-22 linfocitos T activados, 224-225, Fig. 8-17 respuesta a macrófagos, 240, Fig. 8-35 3 (IL-3), producción por linfocitos Th1, 240, Fig. 8-35 reacciones de hipersensibilidad, Fig. 12-37 4 (IL-4), activación de linfocitos B, 256, Fig. 9-10 control del cambio de isotipo, 256, Fig. 9-16 desarrollo de linfocitos B, 262, Fig. 9-19 desarrollo de linfocitos Th2, 227, Fig. 8-20 inhibición de activación de macrófagos, 239 polimorfismo génico, 376-377, Fig. 12-15 reacciones alérgicas, 374 secreción por basófilos, 373-374 5 (IL-5), control del cambio de isotipo, 261, Fig. 9-16 diferenciación de linfocitos B, 256 producción por linfocitos Th2, 241, Fig. 8-37 regulación de eosinófilos, 372, 373 6 (IL-6), actividad biológica, 58, Fig. 2-36 diferenciación de linfocitos B, 256 producción por linfocitos Th2, 241, Fig. 8-37 producción por macrófagos, 50, Fig. 2-27 respuesta de fase aguda, Fig. 2-38 7 (IL-7), desarrollo de linfocitos B, 161, Fig. 6-5 desarrollo de linfocitos T, 190 supervivencia de linfocitos B de memoria, 314 10 (IL-10), 172 desarrollo de plasmocitos, 262, Fig. 9-19 inhibición de activación de macrófagos, 239 12 (IL-12), activación de células NK, 51, 65, Fig. 2-47 activación de células NKT, 323 deficiencia de receptor, 348-349 desarrollo de linfocitos Th1, 227, Fig. 8-20 producción por macrófagos, 50, Fig. 2-27 13 (IL-13),

inhibición de activación de macrófagos, 239 secreción por basófilos, 373-374 15 (IL-15), supervivencia de linfocitos T, 314 17 (IL-17), 420 Intestino delgado, activación de linfocitos B y T, 296, Fig. 10-10 defensinas, 43, Fig. 2-17 IgA, 298-301, Fig. 10-14 inmunorrespuesta adaptativa crónica, 295 linfocitos efectores, 294-295, Fig. 10-8 respuestas de células NK, 66 tejidos linfáticos secundarios, 292293, Fig. 10-4 grueso, tejidos linfáticos, 292-293 infestaciones por helmintos, 301-302, Fig. 10-16 IRAK4, 48, Fig. 2-24 deficiencia hereditaria, 49 ISCOM (complejos inmunoestimuladores), 443, Fig. 14-4, Fig. 14-5 Islotes de Langerhans, 411, Fig. 13-9 Isoinjerto, 456 Isotipo, cambio de, 115-116, Fig. 4-30 calidad de anticuerpos, 86, Fig. 3-15 linfocitos B activados de intestino, 298 radiactivo-anticuerpo monoclonal, 504, Fig. 16-20, Fig. 16-22 regulación por citocinas, 261-262, Fig. 9-16 zona de linfocitos B, 257-259, Fig. 9-14 Isquemia de órganos donados, 460

J Jak1, 63, 340, Fig. 11-10 Jak2, 340, Fig. 11-10 Jak3, 347 Janus, cinasas, 233, Fig. 8-26

L

λ5, 163-164, Fig. 6-7 defectos hereditarios, 164, Fig. 11-9 regulación de expresión, 169, Fig. 6-12 Lactantes, concentraciones de inmunoglobinas, 268, Lactoferrina, 56 Lámina propia, 291, Fig. 10-4 funciones efectoras de IgA, 298, Fig. 10-14 linfocitos efectores, 294, 296, 298, Fig. 10-11 producción de IgA, 266, Fig. 9-22 Lck expresión en linfocitos T, 196, Fig. 7-14

función en señalización de TCR, 201, 223, Fig. 8-14 Lectina, 44 de unión a manosa (MBL), 58-60, Fig. 2-37, Fig. 2-38 activación del complemento, 6062, Fig. 2-40 deficiencia hereditaria, 61-62, Fig. 11-9 Leche materna, 268, 298, Fig. 9-23 Leishmania coordinación de respuesta del hospedador, 239-240 receptores del macrófago, 45 Lentivirus, 352 Lepra, 239 formas lepromatosa y tuberculoide, 228, Fig. 8-21 patrones de citocinas, 233-234, Fig. 8-28 Leucaféresis, 480 Leucemia, 491 análisis clonal, 111, Fig. 4-24 de prelinfocitos B, Fig. 6-24 linfoblástica aguda (ALL), 483, Fig. 6-24 linfocítica crónica (CLL), 172, Fig. 16-19 mielógena aguda (AML), efecto de injerto contra leucemia, 483, 499 terapia con inmunotoxina, 503, Fig. 16-20, Fig. 16-21 mielógena crónica (CML), 497, Fig. 16-10 por radiación, 493 trasplante de células madre hematopoyéticas, 483 Leucocitos (glóbulos blancos), 12 adhesión al endotelio vascular, 54, Fig. 2-30 atracción por mastocitos activados, 370-371 cantidades relativas en sangre, Fig. 1-15 direccionamiento, 56 eliminación mediada por autoanticuerpos, 405 en inflamación, 10 orígenes y desarrollo, 12-17 polimorfonucleares, 14, 53 Leucocitosis, 343 Leucotrienos, 370, Fig. 12-7 LFA-1 activación de linfocitos B, 255, Fig. 9-10 complejo de activación supramolecular, 233, Fig. 8-15 defector hereditarios, 345-346 direccionamiento de linfocitos T, 217, 218, Fig. 8-7, Fig. 8-8 extravasación de neutrófilos, 55, Fig. 2-31 linfocitos T efectores, Fig. 8-24, Fig. 8-25

Índice

LFA-3, adhesión de linfocitos T y células dendríticas, 218, Fig. 8-8 Ligando de CD40 activación, de linfocitos B, 241, 255, Fig. 8-37, Fig. 9-10 de macrófagos, 238-239, Fig. 8-34 deficiencia hereditaria, 261-262, 343, Fig. 11-9 en el cambio de isotipo, 261-262 patógenos intracelulares, 239-240, Fig. 8-35 Ligando de Fas, 237 deficiencia hereditaria, Fig. 11-9 inducción por linfocitos Th1, 240, Fig. 8-35 Linaje, de células, linfáticas, 16-17, Fig. 1-14 mielocíticas, 14-15, Fig. 1-14 eritrocítico, 14, Fig. 1-14 Linfa, 18 linfocitos T vírgenes, 215, Fig. 8-5 transporte de patógenos, 19-20, Fig. 1-20 Linfáticos, 18 Linfoblastos B, 256, 257-258 Linfocinas, 232 Linfocitos, 10 activación por patógenos, Fig. 1-20 asociados a intestino, 292, Fig. 10-4 cantidades en sangre, Fig. 1-15 colaboradores foliculares, 313 en bazo, 21, Fig. 1-23 en ganglios linfáticos, 20, Fig. 1-21 en tejidos linfáticos, 23, Fig. 1-25 granulares grandes, 16, 65 intraepiteliales (IEL), 294, 296, Fig. 10-11, Fig. 10-9 localizaciones en tejidos, 17-19, Fig. 1-18 pequeños, 16, 18, Fig. 1-12, Fig. 1-19 receptores antigénicos, 72 recirculación, 18-19, Fig. 1-19 reconocimiento de patógenos, 10-11 selección por patógenos, 11, Fig. 1-10 timodependientes, 187 tolerancia a lo propio, 87-88 Linfocitos B, 16 a ganglios linfáticos, 254 activación de, 250-256 linfocitos T, 222 anergia, 176-177, 179, Fig. 6-19 anticuerpos monoclonales a, 413414, Fig. 13-15 autorreactivos, 174-177 eliminación de, 174-177 ayuda de linfocitos T, 417, Fig. 13-19 cantidad de células producidas, 179 células, de memoria, 308 precursoras y, 160-161, Fig. 6-3 circulación en ganglios linfáticos, 177, Fig. 6-20 correceptores, 250-251, Fig. 9-3, Fig. 9-4, Fig. 9-5

de memoria, 305-306, Fig. 10-19, Fig. 10-21 activación, 308 desarrollo, 180, 262, Fig. 9-19 por vacunación, 306-307, Fig. 1020 selección clonal y, 86-87 supervivencia, 313 de tejidos linfáticos mucosos, 296, Fig. 10-10 deficiencia hereditaria, 104, 164 deleción clonal, 176 dependencia respecto de células del estroma, 161, Fig. 6-5 dependiente de linfocitos T, 254-256, Fig. 9-9 desactivación, 176-177, 259, Fig. 6-19 desarrollo de, 159-184, Fig. 6-25 diferenciación, 179-180, 262, Fig. 6-22, Fig. 9-18, Fig. 9-19 en plasmocitos, 82-83, 95, 179, Fig. 4.1, Fig. 6-22 direccionamiento específico de intestino, 296, 298 , Fig. 10-10 edición de receptor, 175-176, Fig. 6-18 efectos morfológicos, 256, Fig. 9-11 eliminación, 174-175, Fig. 6-17 en intestino, 296, Fig. 10-10 en ganglios linfáticos, 20 en médula ósea, 160-174 en tejidos linfáticos secundarios, 220, 222, Fig. 8-11 encuentro con antígeno, 113, 179180, Fig. 6-22 expansión clonal, 75, 86, 256, Fig. 3-5 fase, 159-160, Fig. 6-1, Fig. 6-3, Fig. 6-4 de maduración, 177-180 función de linfocitos T CD4, 81-83, Fig. 3-13 hipermutación somática y cambio de isotipo, 257-259, Fig. 913 independiente de linfocitos T, 251253, Fig. 9-6, Fig. 9-7 inmaduros, 161, Fig. 6-4, Fig. 6-16 interacción con células del estroma de médula ósea, Fig. 6-5 linfocitos Th2 en, 241-242, Fig. 8-37 maduración, 177-180 maduros, 174, 179 monoespecificidad, 111 presentación de antígeno por, 82, 241, 242 procesamiento de antígeno, 140 producción, de anticuerpo, 249, 250-263 de IgM e IgD, 110, 111, Fig. 4-23 proteínas que regulan, 168-170, Fig. 6-12, Fig. 6-13 pulpa blanca esplénica, Fig. 1-23 puntos de verificación, 167-168, Fig. 6-11 respuesta secundaria, 308-309, Fig. 10-23

I:15

selección, clonal, 75, 87-88, 174-175, Fig. 3-5 maduración y, 174-179 señalización del receptor, 250, Fig. 9-2 sitios, 17, Fig. 1-18 subgrupos, 171-172, Fig. 6-15 supresión en respuesta secundaria, 308-309, Fig. 10-23 tejidos linfáticos y circulación, 160, 174-180, Fig. 6-2 tolerancia a lo propio, 87-88, 174, 177 tumores de, 180-182, Fig. 6-24 véase Centroblastos; Centrocitos vías de señalización, 262-263, Fig. 9-20 vida media, 176, 179 virgen, 82, 179 Linfocitos B-1, 171-172, 317, Fig. 6-15 Linfocitos B-2, 172, Fig. 6-15 Linfocitos T, 16-17 α:β, 130, Fig. 5-7 cadenas pesadas α de inmunoglobulina, 97, Fig.4-5 desarrollo, 191-196, Fig. 7-7, Fig. 7-9, Fig. 7-15 selección en el timo, 198-205 alorreactivos, 153-154 anergia, 203, 226, Fig. 8-18 anticuerpos inmunosupresores para, 472-473 autorreactivos, 203, 404, Fig. 7-19 CD4, 79, 227-228 activación, 227, Fig. 8-19 autorreactivos, 203, Fig. 7-19 desarrollo, 200-201, Fig. 7-17 efectores, 81-83, 133, 204, Fig. 5-12 funciones efectoras, 237-243 infección por VIH, 352-354 moléculas efectoras, 233-234, Fig. 8-27 presentación de antígeno, 81, 82, 133-134 rechazo agudo de injerto, 461 rechazo crónico de injerto, 464 respuestas a infección, 231-232 vías de señalización intracelular, Fig. 8-16 clases, 130, Fig. 5-7 correceptores de, 79, Fig. 3-9 de memoria, 305-306, 311-313, Fig. 10-19 activación, 308 en infecciones virales, 311, Fig. 10-26 por vacunación, 306-307, Fig. 1020 proliferación y supervivencia, 313-314 proteínas de superficie celular, 312, Fig. 10-27 selección clonal, 86-87 subgrupo central, 313, Fig. 10-29 subgrupo efector, 313, Fig. 10-29 defectos hereditarios, 188-189, 346348

I:16

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diferenciación y proliferación por IL-2, 224-225 direccionamiento específico de intestino, 296 efectores, 76, 211, 231-243 enfermedad autoinmunitaria por, 407, Fig. 13-2 específicos de alergeno, 385 imprimación, 211 linajes, 130, 187-188 muerte celular por activación, 203 precursoras de, 188, Fig. 7-1 pulpa blanca esplénica, Fig. 1-23 reconocimiento de antígeno, 76-78, 125-155 reguladores (Treg), 203 convocación por tumores, 499, Fig. 16-15 desarrollo, 204, Fig. 8-20 efecto transfusional en receptor de trasplante,466 funciones efectoras, 242-243 inducción de tolerancia, 88, 203, Fig. 7-19 prevención de autoinmunidad, 419-420, Fig. 13-22 restricción por MHC, 150, Fig. 5-31 selección y expansión clonal, 75, 8687, Fig. 3-5 senescencia, autoinmunidad y, 432, Fig. 13-37 tejidos linfáticos mucosos, 296, Fig. 10-10 tolerancia en, 87-88, 203, 226, Fig. 8-18 trasplante en médula ósea, 349-350, Fig. 11-18 vacunas que inducen, 448, 449 vírgenes, 76, 215-220 Linfocitos T CD8, 79 activación, 229-230, Fig. 8-22 activación por macrófagos, 239 desarrollo, 200-201, Fig. 7-17 efectores, 133, 204, 231-232, Fig. 5-12 en el tubo digestivo, 294, Fig. 10-8 específicos de tumor, 495, 497, Fig. 16-11 evasión, por células tumorales, 498-499, Fig. 16-13 por virus, 333, 334, 335 funciones efectoras, 234-237 moléculas efectoras, 233, Fig. 8-27 presentación cruzada de antígeno a, 144-145 presentación de antígeno a, 80-81, 133-134, Fig. 3-10 rechazo agudo de injerto, 461 vías de señalización intracelular, Fig. 8-16 Linfocitos T citotóxicos, 16-17, 79, 211, 231 correceptores, 79, Fig. 3-9 desarrollo, 204, 229-230, Fig. 1-22, Fig. 8-22 destrucción celular dirigida, 235, Fig. 8-29, Fig. 8-30

específicos de tumor, 495-496 evasión por células tumorales, 498499, Fig. 16-13 funciones efectoras, 133, 234-237, Fig. 5-12 gránulos líticos, 235, Fig. 8-29 inducción de apoptosis, 236-237, Fig. 8-32 moléculas efectoras, 233, 236, Fig. 8-27 presentación de antígeno, 80-81, 133134, Fig. 3-10 reconocimiento de antígeno, 79 Linfocitos T colaboradores, 16-17, 79, 211 activación de linfocitos B, 81-83, Fig. 3-13 correceptores, 79, Fig. 3-9 desarrollo, 204, 227, Fig. 1-22 diferenciación, de linfocitos B, 262, Fig. 9-19 de subgrupos, 227-228, Fig. 8-20 funciones efectoras, 133, 237-242, Fig. 5-12 infección por VIH, 25-26 presentación de antígeno a, 81, 133134, Fig. 3-11 que expresan IL-17 (linfocitos Th17), 420 reconocimiento de antígeno, 79 zona de linfocitos B de ganglios linfáticos, 258 Linfocitos T γ:δ, 130-131, Fig. 5-7 antígenos que reconocen, 315, Fig. 10-30 desarrollo, 191-194, 198, Fig. 7-7, Fig. 7-9 evasión por células tumorales, 498499, Fig. 16-13 funciones, 315-317 Vγ:Vδ1, 316, Fig. 10-31 Vγ9:Vδ2, 315-316, Fig. 10-30 Linfocitos TH1, 231 activación de macrófagos, 237-239, Fig. 8-34 desarrollo, 227, Fig. 8-19, Fig. 8-20 funciones efectoras, 227, 237-240 moléculas efectoras, 233-234, Fig. 8-27 reacciones de hipersensibilidad, 367, 392-393, Fig. 12-36, Fig. 12-37 respuestas sesgadas hacia, 228, 233234 Linfocitos TH2, 231 activación de linfocitos B, 241-242, 254, Fig.8-37 control del cambio de isotipo, 261 desarrollo, 227, Fig. 8-19, Fig. 8-20 en infestación intestinal por helmintos, 301-302 funciones efectoras, 227, 241-242 inducción mediada por basófilos, 227, 373-374 moléculas efectoras, 233-234, Fig. 8-27 reacciones de hipersensibilidad tipo I, 373-374

respuestas sesgadas hacia, 228, 233234 Linfocitos TH17, 420 Linfoma, 491 análisis clonal, 111 célula, del centro folicular, 181, Fig. 6-24 del manto, Fig. 6-24 de Burkitt, 171, Fig. 6-14, Fig. 6-24 no Hodgkin, radioterapia a anticuerpo, 504, Fig. 16-20, Fig. 16-22 terapia de anticuerpos monoclonales, 104 Linfotoxina (LT), 178 reacciones de hipersensibilidad, Fig. 12-37 respuesta a macrófagos, 240, Fig. 8-35 5-Lipooxigenasa, 376, Fig. 12-15 Lipopolisacárido (LPS) activación de linfocitos B, 252, Fig. 9-6 receptores del macrófago que reconocen, 45 reconocimiento por TLR4, 47, Fig. 2-23 señalización corriente abajo, 47-49, Fig. 2-24 Lisis mediada por complemento, 39-40, Fig. 2-13 Lisosomas, 45 fusión con fagosomas, 56, Fig. 2-33 procesamiento de antígeno, 140 Lisozima, 6 células de Paneth, 43, Fig. 2-17 epítopos, Fig. 4-11 neutrófilos, 56 Listeria monocytogenes micrografía electrónica, Fig. 1-3 subversión de inmunorrespuesta, 334 LMP2, 148, Fig. 5-28 LMP7, 148, Fig. 5-28 Loci de histocompatibilidad menor, 480 Lupus eritematoso, 413 sistémico, 412-413, Fig. 13-2 ampliación de inmunorrespuesta, 430-432, Fig.13-36 anticuerpos antiDNA, 100, 177 deficiencia de componentes del complemento, 274 depósito de inmunocomplejos, 275, 412-413, Fig. 13-10 enfermedad renal, 407, Fig. 13-10 exantema facial, 413, Fig. 13-11 riesgo relacionado con HLA, 424

M Macroblobulinas, 42, Fig. 2-16 Macrófagos, 15, Fig. 1-12 activación, 222, Fig. 8-13 de linfocitos T, 222 de linfocitos Th1, 237-239, Fig. 8-34 regulación, 239

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actividad, coestimuladora, 222, Fig. 8-13 en ganglios linfáticos, 20, 213, Fig. 1-22 captura de antígeno, 212 citocinas, Fig. 1-17 efectos inflamatorios, 49-53, Fig. 2-27 inducción de síntesis, 45, 47-49, Fig. 2-24 de cuerpo teñible, 259 defectos hereditarios, 345-346, Fig. 11-14 en tejidos linfáticos, 220, 221-222, Fig. 8-11 esplénicos, 21 fagocitosis, 15, Fig. 1-17 función del complemento, 38, Fig. 2-10 linfocitos T inmaduros, 192, Fig. 7-8 receptores que median, 44-45, Fig. 2-19 formación de granuloma, 240, Fig. 8-36 inducción de inflamación, 49-53 infección por VIH, 3352-353 interacciones con células NK, 65 moléculas efectoras, 49-51 mucosa intestinal, 295 neutrófilos y, 53 patógenos intracelulares, 239-240, 334, Fig. 8-35 presentación de antígeno por, 140, Fig. 5-20 reacción de hipersensibilidad, 394, Fig. 12-37 receptores, de anticuerpo, 84-85, Fig. 3-14 de complemento, 38, 45, Fig. 2-10 de superficie, 44-45, 222, Fig. 2-19 reconocimiento de lipopolisacárido, 47, Fig. 2-23 respuestas a patógenos, 15, Fig. 1-17 selección negativa de linfocitos T, 202, Fig. 7-18 timo, Fig. 7-3 vías de señalización por TLR4, 47-49, Fig. 2-24 Macropinocitosis por células dendríticas, 214, Fig. 8-3 MAdCAM-1, 296, 298, Fig. 10-11 Maduración de afinidad, 114-115, 179180 en centros germinativos, 259-261 inmunorrespuesta secundaria, 306, 308 MAGEA1/MAGEA3, antígenos, 500-501, Fig. 16-16 MART2, Fig. 16-10 Mastocitos, 15, 368-369, Fig. 1-12 activación y desgranulación, 282, 370, Fig. 9-44 en inflamación, 51 en reacciones alérgicas, 367-368, Fig. 12-3

mediadores que se liberan, 370, Fig. 12-5 anticuerpos que convocan, 119, Fig. 4-32 de mucosas, 369 en tejido conectivo, 369 funciones efectoras, 369, Fig. 12-5 gránulos, 369, Fig. 12-4 por helmintos en intestinos, 301-302, Fig. 10-16 reacciones alérgicas, 89, 283, 367-371, Fig. 3-18 convocación de eosinófilos y basófilos, 374 efecto clínico localizado, 378-379, Fig. 12-18 unión de IgE a FcεRI, 367-368, Fig. 12-3 receptores de Fcε, 282 unión a IgE, 267 Matriz extracelular, 405-406 MD2 activación de linfocitos B, Fig. 9-6 asociación a TLR4, 47, Fig. 2-23, Fig. 2-24 Mecanismos efectores en inmunorrespuesta adaptativa, 10 innata, 9, Fig. 1-7 Mediadores inflamatorios, 51 derivados de mastocitos, 370-371, Fig. 12-5 liberación por IgE, 282 lipídicos, eosinófilos, Fig. 12-9 mastocitos, 370, Fig. 12-5, Fig. 12-7 Médula ósea, 17, Fig. 1-18 células del estroma, 161, Fig. 6-5 desarrollo de linfocitos B en, 160-174 hematopoyesis, 12 linfocitos B inmaduros autorreactivos, 174-175, Fig. 6.17 pretratamiento en, 437 trasplante, 476-484 alogénico, 477 alorreacciones, 456, 477-479, Fig. 15-1 antígenos de histocompatibilidad menor, 480-481 autólogo, 479 como tratamiento de cáncer, 477, 479, Fig. 15-25 compatibilidad de HLA, 349-350, 479-480 haploidéntico, 482-483, Fig. 15-32, Fig. 15-33 para enfermedades genéticas, 349350, 476-477 procedimiento, 349, 477, Fig. 11-17 protocolos de minitrasplante, 482 Megacariocitos, 14, Fig. 1-12 orígenes, 12, 14 Melanoma antígeno tumoral, 497, Fig. 16-10, Fig. 16-11

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transferencia por trasplante, 495 vacunación, 500-501, Fig. 16-16 Membrana basal glomerular, 405-406, Fig. 13-4 Memoria inmunitaria, 11-12, 303-305 inmunorrespuesta adaptativa, 23-24 mantenimiento, 313-314 selección clonal, 86-87 vacunación para inducir, 306-307, Fig. 10-20 véase Células de memoria virus de gripe, 310-311, Fig. 10-25 Meningitis por Neisseria meningitidis, 61-62 vacuna contra, Fig. 14-7 6-Mercaptopurina, Fig. 15-17 Metástasis, 490-491 Metildopa, 386 Metotrexato, 470, Fig. 15-17 en injerto contra hospedador, 478 MF59, 442, Fig. 14-14 MHC, 78, 125-126, 145-154, 455-456 alelos, 78, 146 generación de nuevos, 152-153, Fig. 5-34 donadores de trasplante con compatibilidad, 88-89 familias génicas, 146 haplotipos, 152, Fig. 5-33 heterocigotos, 146, 148 homocigotos, 146, 148 moléculas, 78-81 alogénicas, 153 alotipos, 146 altamente polimórficas, 146-147, Fig. 5-24 autólogas, 153 clases, 78-79, Fig. 3-8 diversidad, 78, 145-154 isoformas, 146 isotipos, 146 monomórficas, 146-147, Fig. 5-24 oligomórficas, 146-147, Fig. 5-24 presentación de antígeno, 78, 133145, Fig. 3-5 número limitado de isoformas, 462, Fig. 15-9 organización génica, 147-148, Fig. 5-26 polimorfismo, 78, 146-147, Fig. 5-24, Fig. 5-25 efectos de antígeno, 149-150, Fig. 5-29 por enfermedad infecciosa, 151153, Fig. 5-33 rechazo de trasplante, 153-154 región, clase I, 147, 149, Fig. 5-26 clase II, 147, 148-149, Fig. 5-26, Fig.5-28 clase III (central), 147, Fig. 5-26 restricción, 150, Fig. 5-31 ventaja heterocigota, 151-152, Fig. 5-32 Miastenia grave, 415-416, Fig. 13-2, Fig. 13-16, Fig. 13-17

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asociación a HLA, Fig. 13-24 Micobacterias antígenos lipídicos, 322-323, Fig. 10-39 en coadyuvantes, 441-442 formación de granuloma, 240, Fig. 8-36 mecanismos de evasión, 140 respuesta del hospedador, 239-240 susceptibilidad a infección, 340, 348349 Microglobulina β2, 134, Fig. 5-13 complejo de carga de péptido, 138139, Fig. 5-18 locus génico, 147 Microglobulinemia de Waldenström, Fig. 6-24 Microorganismos barreras físicas contra los, 5-8, 31, Fig. 1-5 comensales, 2-3, 291, Fig. 1-2 anticuerpos IgA, 299 inmunorrespuestas, 295 patógenos véase Patógenos Mieloma, 181, 491, Fig. 6-24 producción de anticuerpos monoclonales, Fig. 4-13 Mieloperoxidasa, deficiencia, 346, Fig. 11-14 Mimetismo molecular, 427, 429, Fig. 15-33 Mixoma de conejos, virus, Fig. 11-6 Mofetil micofenolato, 470 Moléculas CD, 80, 103 Moléculas CD1 isoforma d (Cd1d), 323 presentación de antígeno lipídico por, 322-323, Fig. 10-39 unidas a lípido, tráfico intracelular, 323, Fig. 10-40 Moléculas con receptor Toll (TRAM), 49 Moléculas de adhesión, 54, Fig. 2-30 celular (CAM), desarrollo del linfocito B, 161, Fig. 6-5 direccionamiento de linfocitos T vírgenes, 217-218, Fig. 8-6 endoteliales-neutrófilos, interacciones, 54-55, Fig. 2-31 linfocitos T efectores, 231-232, Fig. 8-24, Fig. 8-25 Moléculas HLA clase I, 146-147, Fig. 5-24 antígenos de histocompatibilidad menor y, 480-481, Fig. 15-30 compatibilidad en trasplante de órgano, 458-459 deficiencia hereditaria, 347 especificidad de receptores de la célula NK, 320-321, Fig. 10-37 pérdida de expresión, 499, Fig. 16-14 rechazo hiperagudo de trasplante, 458, Fig. 15-3 Moléculas HLA clase II, 146-147, Fig. 5-24

antígenos de histocompatibilidad menor y, 480-481, Fig. 15-30 compatibilidad en trasplante de órgano, 458-459 deficiencia hereditaria, 347 expresión inducida y autoinmunidad, 430, Fig.13-34 rechazo hiperagudo de trasplantes, 458 Moléculas MHC alogénicas, 153-154 Moléculas MHC autólogas, 153 Moléculas MHC clase I, 79, 133 antígeno para, 137-139, Fig. 5-17, Fig. 5-20 células tumorales, 494, 495-496 correceptores del linfocito T, Fig. 3-9 deficiencia, 201, 347 estructura, 134-135, Fig. 3-8, Fig. 5-13 expresión, celular, 143-144, Fig. 5-23 ubicua, 81 genes, 147, 149, Fig. 5-26 isotipos humanos, 146, Fig. 5-24 mecanismos de interferencia viral, 335, Fig. 11-7 motivos de unión a péptido, 150, Fig. 5-30 presentación, cruzada de antígeno, 144-145 de antígeno, 80-81, Fig. 3-10 receptores de célula NK, 318-322, Fig. 10-37 residuos ancla, 150, Fig. 5-30 sitio de unión a CD8, 135, Fig. 5-14 surco de unión a péptido, 134, 135136, Fig. 5-15 unión a péptido, 135-138 compartimiento intracelular, 137138, Fig. 5-17 formación del complejo de péptido, 138-139 péptidos propios, 139 promiscuidad, 135-136 variabilidad de alotipo y, 149-150, Fig. 5-29 Moléculas MHC clase II, 79, 133 activación de linfocitos B, 82-83, Fig. 3-13 asociación a la cadena invariante, 140-142, Fig. 5-21 correceptores del linfocito T, Fig. 3-9 deficiencia, 201, 347 estructura, 134-135, Fig. 3-8, Fig. 5-13 expresión celular, 143-144, Fig. 5-23 genes, 147, 148-149, Fig. 5-26, Fig. 5-28 isotipos humanos, 146, Fig. 5-24 motivos de unión a péptido, 150, Fig. 5-30 presentación, cruzada de antígeno, 144-145 de antígeno, 81, Fig. 3-11 procesamiento de antígeno, 137, 140, Fig. 5-20 residuos ancla, 150, Fig. 5-30 sitio de unión a CD4, 135, Fig. 5-14

surco de unión a péptido, 134-136, Fig. 5-15 susceptibilidad a alergias y, 376, Fig. 12-15 unión a péptido, 135-136 péptidos propios, 139 promiscuidad, 135 variabilidad de alotipo y, 149-150, Fig. 5-29 Moléculas MHC propias, 153 clase I, 321-322, Fig. 10-38 selección, negativa, 202, Fig. 7-18 positiva, 87, 199, Fig. 7-168 Monocitos, 15, Fig. 1-12 cantidades en sangre, Fig. 1-15 Monomicolato de glucosa, Fig. 10-39 Monomorfismo, 146 Mononucleosis infecciosa, 334 Mucinas, 54 Mucopolisacaridosis, Fig. 15-24 Mujeres, predisposición a enfermedad autoinmunitaria, 417, Fig. 13-18 Muramildipéptido (MDP), 442, Fig. 14-4 Mutaciones, 490 de antígenos tumorales, 496-497, Fig. 16-10 de VIH, 357-358, Fig. 11-27 del virus de la gripe, 330-331, Fig. 11-2 en cáncer, 490-493, Fig. 16-3 Mutágenos, 492 MYC, protooncogén, 171, Fig. 6-14 Mycobacterium avium, 348, 360 bovis, 349 leprae, 228, 233-2234, Fig. 8-21 tuberculosis, 243 micrografía electrónica, Fig. 1-3 prueba de tuberculina, 392-393 respuesta de linfocitos T γ:δ, 315 subversión de inmunorrespuesta, 334 MyD88 señalización por TLR4, 47-48, Fig. 2-24, Fig. 2-26 señalización por TLR4 que no participa, 49, Fig. 2-26

N NADPH oxidasa, 56, Fig. 2-34 defectos hereditarios, 57-58, 346, Fig. 11-9, Fig. 11-14 Narcolepsia, Fig. 13-24 Necrólisis epidérmica tóxica, 397-398, Fig. 12-41 Necrosis caseosa, 240 Neisseria gonorrhoeae, 333 meningitidis (meningococo), 61-62 función protectora de IgG2, 281 vacuna contra, Fig. 14-3, Fig. 14-7 NEMO, deficiencia, 49, Fig. 225, Fig. 11-9 Neogénesis linfática, 409

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Neoplasias, 490 Neumonía, vacuna contra, Fig. 14-7 Neuraminidasa del virus de la gripe, 330-331 Neurotoxina de neutrófilos, Fig. 12-9 Neutralización mediada por anticuerpos, 84, Fig. 3-14 Neutrófilo(s), 14, 53-58 almacenamiento y movilización, 53, Fig. 1-16 apoptosis, 57, Fig. 2-33 aspecto, 15, Fig. 1-12 cantidades en la sangre, Fig. 1-15 defectos hereditarios, 345-346, Fig. 11-14 defensinas, 43, Fig. 2-18 destrucción microbiana, 56, 57, Fig. 2-33, Fig. 2-34 diapédesis, 55-56, Fig. 2-31 direccionamiento a tejidos inflamados, 53, 54-56 eliminación por anticuerpos, 405 en fagocitosis, 56, Fig. 2-32 extravasación, 54-56, Fig. 2-31 gránulos, azurófilos, 56, Fig. 2-33 específicos, 56, Fig. 2-33 quimioatrayentes, 51, 54 receptores, de anticuerpo, 84-85 de superficie, 56, Fig. 2-32 rodamiento, 55, Fig. 2-31 Neutropenia, 343, 405 NFAT activación en linfocitos T, 224, Fig. 8-16 inducción de IL-2, 225 inhibición por ciclosporina y tacrolimus, 471, Fig.15-18 NFκB, 47 acciones de corticosteroides, 468 defectuoso, 49, Fig. 2-25 respuesta de interferón, 63, Fig. 2-44 señalización de linfocitos, B, 255 T, 224, Fig. 8-16 vía de activación, 47-49, Fig. 2-24 Niños infecciones por rotavirus, 450, Fig. 14-11 programa de inmunización, 441, Fig. 14-3 Níquel, sensibilidad por o, 395 NKG2D células NK, 66, 317, Fig. 2-49, Fig. 10-32 evasión por células tumorales, 498499, Fig. 16-13 interacción con receptor inhibidor de célula NK, 319, Fig. 10-34 linfocitos T γ:δ, 316, Fig. 10-31 NKT, células, 323 NOD, proteínas, 301, Fig. 10-15 Nucleósidos de purina fosforilasa (PNP), 347

Nucleótidos N, 109, 128, Fig. 4-21 P, 109, 128, Fig. 4-21

O Oftalmía simpática, 425-426, 427, Fig. 13-28 Ojo ambiente inmunosupresor, 474-475, Fig. 15-23 autoinmunidad por traumatismo, 425-426, Fig. 13-28 barreras físicas contra la infección, Fig. 1-6 Oligomorfismo, 146 Omalizumab, 104-105 Oncogenes, 171, 491 Oncología, 490 Opsoninas, 59, 117 Opsonización, 85, Fig. 3-14 por anticuerpo, 117, 249, 279-280, Fig. 4-32 por complemento, 38 Órganos linfáticos, 17 Osteopetrosis, Fig. 15-24 Ozogamicina, 503, Fig. 16-20, Fig. 16-21

P p53 mutaciones en gen, 492, Fig. 16-3 proteína, 491-492, 493, 500, Fig. 16-10 Paludismo, 333, Fig. 14-8 Páncreas células endocrinas, 411 destrucción de células β, 88, 411, Fig. 3-17, Fig. 13-9 trasplante, Fig. 15-21 Pandemia de gripe, 331 Panencefalitis esclerosante subaguda, 24, Fig.1-27 Panitumumab, Fig. 16-19 Papaína, 375-376 Paperas, vacuna, Fig. 14-7 Parásitos, 3, Fig. 1-4 daño tisular, 337 que confieren resistencia a alergias, 383-384 respuesta mediada, por IgE, 85, 282-284, 368, Fig. 9-45 por mastocitos, 371 Patógeno(s), 3-5 activación de linfocitos, Fig. 1-20 captura en tejidos linfáticos, 19-20, 21, 23, Fig. 1-20 diversidad, 3, Fig. 1-3, Fig. 1-4 especificidad de hospedador, 32 evasión de inmunorrespuesta, 329338 infección oculta (latente), 333-334, Fig. 11-5 inmunosupresión, 336 sabotaje o subversión, 334-336, Fig. 11-6 variación antigénica, 332-333

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variación genética, 330-331 extracelulares, 31, Fig. 2-2 eliminación por anticuerpos, 8385, Fig. 3-14 extravasación, 54-55 inmunorrespuesta innata, 33-62 presentación cruzada, 144-145 presentación de antígeno, 78-79, 81, 132-133 procesamiento de antígeno, 137, 140, Fig. 5-20 susceptibilidad hereditaria a, 341343 intracelulares, 31-32, Fig. 2-2 formación de granuloma, 240, Fig. 8-36 inmunorrespuestas innata y adaptativa, 348 presentación de antígeno, 78-79, 80-81, 132-133 procesamiento de antígeno, 137138, Fig. 5-20 respuesta de interferón, 62-65 respuesta de células NK, 65-66 respuesta mediada por linfocitos, 239-240 susceptibilidad a infección, 348349 lisis por complemento, 39-40 mecanismos, de daño tisular, 337, Fig. 2-1 de defensa de inmunidad innata, 31-32, Fig. 2-2 de destrucción, 9, Fig. 1-7 de reconocimiento, 9, 10, 71-72, Fig. 1-7, Fig. 1-9 oportunistas, 3 persistencia fuera del cuerpo, 32 relación evolutiva con el hospedador, 3-5 secuencias genómicas, 447-448 selección de linfocitos, 11, Fig. 1-10 transmisión, 32 vías de ingreso al hospedador, 8 Patología, 337 Pax-5, 163 función, 169-170, Fig. 6-13 patrón de expresión, Fig. 6-12 Pénfigo foliáceo, 430, Fig. 13-35 vulgar, 421, 430, Fig. 13-2 Penicilina creación de nuevos epítopos, 386, Fig. 12-26 reacciones, anafilácticas, 380 de hipersensibilidad tipo II, 386387, Fig. 12-27 de hipersensibilidad tipo III, 391 Pentraxinas, 59, Fig. 2-39 Peptidilarginindesiminasas (PAD), 426427, Fig. 13-29 Péptido(s) (antigénicos) antimicrobianos, 6, Fig. 1-6 véase Defensinas específicos de tumor, 497, Fig. 16-10, Fig. 16-11

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frontal, genes, 106, Fig. 4-16 reconocimiento por linfocitos T, 7677 transporte al retículo endoplásmico, 137-138, Fig. 5-17 unión a moléculas MHC, 135-136, Fig. 5-51 Perforina, 237 Permeabilidad vascular, 50 Peroxidasa eosinofílica, Fig. 12-9 tiroidea, 408 Peróxido de hidrógeno, 56, 57, Fig. 2-34 Peste, vacuna contra, Fig. 14-7 Piel cáncer, 493 hemorragias, 389, Fig. 12-33 herida en, 76, Fig. 3-6 infecciones, 212, Fig. 8-1 injertos, 456 reacciones alérgicas, 381-382, Fig. 12-24 Pilina, 333 Piridostigmina, 415-416 Pirógenos, 58 Placas de Peyer, 23, 292, 293, Fig. 1-25, Fig. 10-4 activación de linfocitos B y T, 296, Fig. 10-10 Placenta, transferencia de IgG, 268 Plaquetas, 14 factor activador, 52 funciones, 42 orígenes, 12, 14 Plasmocitos, 17, 82, 95, Fig. 1-12 desarrollo, 179, Fig. 4-1, Fig. 6-22 en ganglios linfáticos, 20, 256, Fig. 1-22 regulación, 262, Fig. 9-19 linfocitos B en reposo, Fig. 9-18 migración de futuros, 180 morfología, Fig. 9-11 secreción de IgM, 256 síntesis de anticuerpos secretorios, 113-114, Fig. 4-26 supervivencia, 304-305 tejidos mucosos, 298 Plasmodium falciparum, 315 inmunorreacción a, 460-461 Pneumocystis carinii, Fig. 1-3 Polen, 375, Fig. 3-18 Poli-Ig, receptor de, 266, 298, Fig. 9-22 Poliadenilación de cadena pesada, Fig. 4-23, Fig. 4-26 Poliomielitis, vacunación, 443-444 Poliovirus, epítopos, Fig. 4-9 Polisacáridos capsulares, como vacunas, 440 Prednisolona, 467, Fig. 15-14 Prednisona, 467, Fig. 15-14 Prelinfocitos B, 161, Fig. 6-16 grandes, 161, 164, Fig. 6-4 expansión clonal, 165, 166 interacciones con células del estroma, Fig. 6-5 pequeños, 161, Fig. 6-4

expresión de IgM, 166, Fig. 6-20 reordenamientos génicos, 165-166, Fig. 6-9 Prelinfocitos T, 194 proliferación, 195 reordenamientos génicos, 195-196, Fig. 7-12 Presentación de antígeno, 132-145, Fig. 5-10 a linfocitos, T CD4, 81, 133-134 T CD8, 80-81, 133-134, Fig. 3-10 complejo péptido:MHC por receptor del linfocito T, 142-143, Fig. 5-22 cruzada, 144-145, 214, Fig. 8-3 enfermedad autoinmunitaria, 424425, Fig. 13-27 genes, 148-149, Fig. 5-28 linfocitos T γ:δ, 316 moléculas MHC, 78-81, 133-145, Fig. 3-7 polimorfismo de MHC y, 149-150, Fig. 5-29 por células dendríticas véase Células dendríticas por linfocitos B, 82, 241, 242 presentación cruzada, 144-145, 214, Fig. 8-3 Primordio tímico, 188 Privilegio inmunitario sitios, 404 traumatismo físico que altera, 425, Fig. 13-28 Profármacos, 467 Prolinfocitos B, 160-161, Fig. 6-16 apoptosis, 163-164 interacciones con células del estroma, Fig. 6-5 receptor del prelinfocito B, 163-164, Fig. 6-7 reordenamientos génicos, 162-163, Fig. 6-6 tardíos, 160, Fig. 6-4 tempranos, 160, Fig. 6-4 Properdina (factor P), 36, Fig. 2-9 deficiencia hereditaria, 344, Fig. 1112 Prostaglandinas derivadas de mastocitos, 370, Fig. 12-7 inhibición por aspirina, 370, Fig. 12-7 Proteasas mastocitos, 370 microbianas, 42 reacciones alérgicas a, 375-376 Proteasoma, 137, Fig. 5-17 Proteína(s) adaptadoras, 48, 49 básica mayor, 374, Fig. 12-9 Bcl-2, 171 C reactiva (CRP), 59-60, Fig. 2-38 activación del complemento, 33, 62, Fig. 2-5 en artritis reumatoide, 414, Fig. 13-14 estructura, Fig. 2-39

unión a C1, 273, Fig. 9-30 unión a receptores de Fc, 284 catiónica eosinofílica, Fig. 12-9 CD3, 130, Fig. 5-6 anticuerpos monoclonales, 104, 473, Fig. 15-20 defectos hereditarios, 130 expresión en timocitos, 196, Fig. 7-14 señalización por TCR, 222, Fig. 8-14 citrulinadas, anticuerpos de artritis reumatoide, 426-427 generación, 426, Fig. 13-30 cofactor de membrana (M), 36, 37, Fig. 2-9 de alta movilidad, 109 de control del complemento (C), 36-37, Fig. 2-9 de choque térmico, acciones de corticosteroides, 468, Fig. 15-15 en inmunoterapia del cáncer, 501502, Fig. 16-17 de fase aguda, 58-60 de maduración inducida por linfocito B (BLIMP-1), 257 de retinoblastoma (Rb), 493, 500 de unión a FK (FKBP), 472, Fig. 15-18 de unión a lipopolisacárido (LBP), Fig. 2-23, Fig. 2-24, Fig. 9-6 envoltura, 351, Fig. 11-20, Fig. 11-21 F, 270, Fig. 9-26 Ku, 109 MIC, células infectadas por virus, 319, Fig. 10-34 células tumorales, 498-499, Fig. 16-13 respuestas de linfocitos T γ:δ, 316, Fig. 10-31 semejanza con MHC, 318 unión a receptores de célula NK, 66, Fig. 2-49 plasmáticas, inmunorrespuesta innata, 42 respuesta de fase aguda, 58-60 Rev, 353, Fig. 11-21, Fig. 11-22 S, 40 tensoactivas A y D, 59 Proteincinasa, 48 dependiente de DNA, 109 R (PKR), 63 Proteintirosincinasas, 222-223, Fig. 8-14 Protooncogenes, 527-530, 528, 529-530 BCL2, 171 MYC, 171, Fig. 6-14 transposiciones en que intervienen, 171, Fig. 6-14 Protozoarios parásitos, 3, Fig. 1-4 evasión y subversión de inmunorrespuesta, 332-334 Provirus, 352

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Prueba cutánea, 377, Fig. 12-16, Fig. 12-24 de compatibilidad cruzada, en trasplante de órgano, 458-459 para transfusión sanguínea, 389, 457 Psoriasis asociación con HLA, Fig. 13-24 linfocitos Th17, 420 pTα, 194, Fig. 7-10 patrón de expresión, 196, Fig. 7-14 Pulmón de granjero, 392, Fig. 12-33 trasplante 473, Fig. 15-21 Púrpura trombocitopénica autoinmunitaria, Fig.13-2

Q Quemaduras, 6 Quimerismo de células sanguíneas, 483 Quimiocinas, 50-51, Fig. 2-28 CC, 51 CXC, 51 direccionamiento, de eosinófilos, 372 de linfocitos B, 177-178, Fig. 6-21 de linfocitos T γ:δ, 315-316 de linfocitos T vírgenes, 217, Fig. 8-7 de neutrófilos, 51, 54 reacciones de hipesensibilidad tipo IV, Fig. 12-37 Quimopapaína, 375-376 Quimotriptasa de mastocitos, 369, 370 Quinidina, 58

R Rabia, vacuna contra, Fig. 14-7 Radiación efectos carcinógenos, 493 ultravioleta, 493 Rapamicina, 225, 472 Ras, 224, Fig. 8-16 Rb, proteína, 493, 500 Reacciones anafilactoides, 380 Reacciones de Arthus, 390, Fig. 12-32, Fig. 12-33 Reacciones de centro germinativo, 180, 259 Reacciones de hipersensibilidad, 365398 antígenos que causan, 365, Fig. 12-1 clasificación, 365-367, Fig. 12-2 grave por fármacos, 397-398, Fig. 12-41 tipo I, 365-366, 367-385, Fig. 12-2, Fig. 12-7 efectos clínicos a tejidos, 378-379, Fig. 12-18 enfermedades por, 379-383 infestaciones parasitarias y, 383384 inicio por IgE, 367-368, Fig. 12-3

mediadores de eosinófilos, 371373, Fig. 12-9 mediadores de mastocitos, 370371, Fig. 12-5, Fig. 12-7 por alergenos, 374-376, Fig. 12-12 prevención y tratamiento, 384-385 respuesta a fase tardía, 377, Fig. 12-16, Fig. 12-17 respuesta inmediata, 377, Fig. 1216, Fig. 12-17 tipo II, 366, 386-389, Fig. 12-2 enfermedades autoinmunitarias, 405-406, Fig. 13-2 mecanismo, 386-387, Fig. 12-27 reacciones transfusionales, 387389, Fig. 12-30 tipo III, 366, 389-392, Fig. 12-2 antígenos inhalados, 392 enfermedades autoinmunitarias, 405, 406-407 localizada, 390, Fig. 12-32 mecanismo, 389-390 sistémica, 390-392, Fig. 12-33 tipo IV, 367, 392-398, Fig. 12-2 citocinas que median, 393, Fig. 12-37 enfermedades autoinmunitarias, 405, 407, Fig. 13-2 fases y evolución temporal, 392393, Fig. 12-36 por antígenos, 393-395, Fig. 12-35 Reacciones de injerto contra hospedador, 456, 478 Reacciones de linfocitos mezclados, 462, Fig. 15-8, Fig. 15-34 Receptores acoplados a proteína G, 51, Fig. 2-28 Receptores adrenérgico β2, 376, Fig. 12-15 Receptores de antígeno, 72 generación de diversidad, 73-74, Fig. 3-4 Receptores de célula NK, 66, 317, Fig. 2-48 Receptores de células asesinas naturales, 66, 317-322, Fig. 2-48, Fig. 2-49 diferentes poblaciones celulares, 317, Fig. 10-32 genes que codifican, 317-318, Fig. 10-33 inhibidor específico de MHC, 318322, Fig. 10-34 especificidades, 319-321, Fig. 1037 interacciones de unión, 320-321, Fig. 10-35 receptores de Fc, 281 tipo inmunoglobulina, 66, 317, Fig. 2-48 tipo lectina, 66, 317, Fig. 2-48 Receptores de citocina, 232 cadena γ común (γc), 347 vías de señalización, 233, Fig. 8-26 Receptores de complemento, 38, 45, Fig. 2-10

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Receptores de factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos, 309-310 Receptores de glucano, 44, Fig. 2-19 Receptores de hormona estimulante del tiroides, 408, 409, 411, Fig. 13-6 Receptores de interferón γ (IFN-γ), 340, Fig. 11-10 deficiencia, 340-341, 348-349 infecciones por bacterias intracelulares, 348 mutaciones dominates y recesivas, 340-341 Receptores de interleucina 2 (IL-2) linfocitos, T activados, 225, 8-16 T CD8, 229, 230, Fig. 8-22 Receptores de interleucina 4 (IL-4), 376, Fig. 12-15 Receptores de interleucina 7 (IL-7) linfocitos B, Fig. 6-5, Fig. 6-12 timocitos, 190, Fig. 7-5 Receptores de manosa, 44, Fig. 2-19 Receptores de quimiocina, 51, Fig. 2-28 como correceptores para VIH, 352353 Receptores de superficie celular, 416, Fig. 13-17 para autoanticuerpos, 416, Fig. 13-17 Receptores del linfocito B, 71-72 autorreactivos, 175-176, Fig. 6-18 en activación del linfocito B, 255, Fig. 9-9 formación de enlaces cruzados, 250, Fig. 9-1 formación, 112, 161, 166, Fig. 4-25 reconocimiento de antígeno, 82, Fig. 3-12 transducción de señales, 250, Fig. 9-2, Fig. 9-20 véase Inmunoglobulina(s) Receptores del linfocito T, 16, 71-72, 126-132, Fig. 3-6 adhesión a célula presentadora, 218, Fig. 8-9 agrupamiento en linfocito T, 222-223, Fig. 8-14 complejo, 130, Fig. 5-6 diversidad, 126-132 e inmunoglobulinas, 125 edición, 200 especificidad, 72 estructura, 126-127, Fig. 5-1 expresión, en superficie celular, 129-130, Fig. 5-6 en timocitos, 193-194, Fig. 7-9 inmunidad adaptativa, 72-73 organización génica, 127-128, 130, Fig. 5-3, Fig. 5-8 reactividad cruzada y autoinmunidad, 429, Fig. 13-33 reconocimiento de antígeno, 76-78, Fig. 3-7 reordenamientos génicos, 74, 127128, Fig. 3-3

I:22

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sinapsis, 222, 223, Fig. 8-15 sitio de unión a antígeno, 126-127, Fig. 5-2 tumores, 204, Fig. 7-20 vías de señalización, 222-224, Fig. 8-16 Receptores del prelinfocito B, 163-164, Fig. 6-7 deficiencia hereditaria, 164, Fig. 11-9 regulación de la expresión, 169 Receptores del prelinfocito T estructura, 194, Fig. 7-10 expresión en timocitos, 193-194, Fig. 7-9 Receptores depuradores, 44-45, Fig. 2-19 Receptores tipo inmunoglobulina asociados a leucocitos (LAIR), Fig. 10-33 leucocíticos (LILR), Fig. 10-33, Fig. 10-37 Receptores tipo Toll (TLR), 45-49 células, dendríticas, 215 productoras de interferón, 64 estructura, 45-46, Fig. 2-20 localizaciones celulares, 47, Fig. 2-22 macrófagos, 45, Fig. 2-19 reconocimiento de productos microbianos, 46-47 vías de señalización, 47-49 Receptores tipo Toll-interleucina, 46, 47-48, Fig. 2-20 Recombinación cambio de isotipo, 115-116, Fig. 4-30 enzimas, 108-110, 128 somática, 74, Fig. 3-3 de inmunoglobulina, 106-110, Fig. 4-17 del receptor del linfocito T, 128 V(D)J, 129 virus de influenza, 331, Fig. 11-3 Rechazo de trasplante, 88-89, 455-456, Fig. 15-1 agudo, 460-461, Fig. 15-6, Fig. 15-7 anticuerpos monoclonales para, 104 crónico, 462-466, Fig. 15-10 hiperagudo, 458-459, Fig. 15-3 polimorfismo de MHC y, 153-154 terapia de anticuerpos, 472-473, Fig. 15-20 Regiones constantes, 72-73, Fig. 3-1 anticuerpos, 96-97, Fig. 4-2 receptores del linfocito T, 126, Fig. 5-1 Regiones de repeticiones ricas en leucina (LRR), 46 Regiones Fc (fragmento Fc), 97 Regiones hipervariables (HV) anticuerpos, 99-100, Fig. 4-8 genes que codifican, 106 hipermutación somática, 114-115, Fig. 4-28 receptores del linfocito T, 126, Fig. 5-2 unión a complejos péptido:MHC, 143, Fig. 5-22 tercera generación de diversidad, 109-110, Fig. 4-21

Regiones variables, 72-73, Fig. 3-1 anticuerpos, 96-97, Fig. 4-2 generación de diversidad, 73-74 receptores del linfocito T, 126, Fig. 5-1 reordenamientos génicos, 74 Regulador autoinmunitario (AIRE), 202, 203 deficiencia hereditaria, 202, 418, Fig. 11-9, Fig. 13-20 de activación del complemento (RCA),37 Reordenamientos génicos, 74, Fig. 3-3 generación de diversidad, 74, Fig. 3-4 glucoproteínas en tripanosomas, 332333, Fig. 11-4 Repeticiones terminales largas (LTR), 352 Residuos ancla, 150, Fig. 5-30 Respuesta autoinmunitaria, 88, 403 de fase aguda, 58-60, Fig. 2-38 de memoria, 303 Retículo endoplásmico, 137, Fig. 5-16 aminopeptidasa del, 139, Fig. 5-19 ensamblaje, de CD1, 323, Fig. 10-40 de MHC, 140, Fig. 5-21 péptidos en MHC, 138-139, Fig. 5-18 transporte de péptidos a, 137-138, Fig. 5-17 Retinoblastoma (Rb), proteína de, 493, 500 Retrovirus, 351-352 Rev, proteína, 353, Fig. 11-21, Fig. 11-22 RICK, 301, Fig. 18-15 Rinitis alérgica, 380 mecanismo, 89, Fig. 13-18, Fig. 12-21 síntomas, 380, Fig. 12-12 Riñón depósito de inmunocomplejos, 275, Fig. 13-10 enfermedad autoinmunitaria, 405406, 407, Fig. 13-4 Rituximab, 281 para artritis reumática, 414, Fig. 1315 para linfoma de Hodgkin, 104, Fig. 16-19 RNA bicatenario, 46, 63 empalme alterno véase Empalme alterno del RNA Roncha y eritema, 377, Fig. 12-12, Fig. 12-16 Rubéola, vacuna contra, Fig. 14-7

S Salmonella enteritidis, Fig. 1-3 typhi, 440, Fig. 14-7 typhimurium, 333 Sangre efectos de alergenos, 379-380, Fig. 12-19

infecciones véase Infecciones sanguíneas Sarampión incidencia, 446, Fig. 14-6 inmunidad adquirida contra, 11 paperas y rubéola (MMR), 446, Fig. 14-3 vacuna, Fig. 14-7, Fig. 14-8 vacunación contra, 24, Fig. 1-27 Sarcoma, 491 de Kaposi, 360, Fig. 16-4 Schistosoma mansoni aspecto al microscopio, Fig. 1-3 daño tisular, 337 inmunorrespuesta, 283, Fig. 9-45 Secuencias señal de recombinación, 107-108, Fig. 4-19 evolución, Fig. 5-5 genes para receptores del linfocito T, 128 inicio de recombinación, 109, Fig. 4-20 Segmentos génicos de diversidad, 74, 106, Fig. 4-16 receptores del linfocito T, 128, Fig. 5-3 recombinación somática, 106-110, Fig. 4-17 secuencia de recombinación, 107108, Fig. 4-19 de unión (J), 74, 106, Fig. 4-16 receptores del linfocito T, 128, Fig. 5-3 recombinación de secuencias, 107108, Fig. 4-19 recombinación somática, 106-110, Fig. 4-17 variables, 74, 106, Fig. 4-16 receptores del linfocito T, 128, Fig. 5-3 recombinación somática, 106-110, Fig. 4-17 señal de recombinación, 107-108, Fig. 4-19 Selección clonal, 11, 75, Fig. 3-5 de linfocitos B, 75, 87-88, 174-175 memoria inmunitaria y, 86-87 tolerancia a lo propio y, 87-88 natural de haplotipos MHC, 151-153, Fig. 5-33 negativa, de linfocitos B, 174-175 de linfocitos T, 87, 202-203, Fig. 3-16, Fig. 7-18 positiva de linfocitos T, 87, 199-201, Fig. 3-16, Fig. 7-16 en receptores de trasplante, 349, 477 Selectina, 54, Fig. 2-30, Fig. 2-31 E, 54 L de linfocitos T, vírgenes, 217, Fig. 8-6, Fig. 8-7 de memoria, 312 efectores, 232, Fig. 8-24 P, 54

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Semivida, 176 Sensibilidad de o, 395 Sensibilización, 367 a alergenos, de o, 394-395 inhalados, 375, Fig. 12-14 Señales coestimuladoras activación de linfocitos T, efectores, 231, Fig. 8-23 vírgenes, 219-220, Fig. 8-10 ausencia de, 226, Fig. 8-18 autoinmunidad por control insuficiente, 418-419 desarrollo de linfocitos T CD8, 229, Fig. 8-22 e inmunoterapia del cáncer, 501 inducción por coadyuvantes, 226 producción de IL-2, 225, Fig. 8-17 Sepsis, 52-53, Fig. 2-29 Septicemia, 52-53, 265 Serglicina, 237 Serinproteasas, 33 asociada a lectina de unión a manos (MASP), 60-61, Fig. 2-37, Fig. 2-40 Serotipos, 330, Fig. 11-1 Serpientes antisueros antiveneno, 391 veneno, 272 Serpinas, 345, Fig. 11-13 SH2D1A, defectos del gen, 349 SIDA véase Síndrome de inmunodeficiencia adquirida Sífilis, 334 Sinapsis de linfocitos T, 222, 223, Fig. 8-15 inmunitaria, en activación de linfocitos B, 255 en activación de linfocitos T, 222, 223, Fig. 8-15 Síndrome de Chédiak-Higashi, 346, Fig. 11-14 de choque tóxico, 336, Fig. 9-27 de desregulación inmunitaria, 203, 420, Fig. 11-9 de Diamond-Blackfan, Fig. 15-24 de DiGeorge, 188-189, Fig. 11-9 de Gaucher, Fig. 15-24 de Goodpasture, 405-406, Fig. 13-2 autoanticuerpos contra colágeno, 405, Fig. 13-4 efectos del tabaquismo, 425 de hiperIgM ligada al sexo, 116, 261262, 343, Fig. 11-9 ausencia de centros germiativos, 262, Fig. 9-17 de inmunodeficiencia combinada grave (SCID), 347-348, Fig. 11-9 de herencia autosómica, 348 defectos de RAG, 128, Fig. 5-4 formas ligadas al sexo, 347 de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), 1, 25-26, 351-361 propagación mundial, Fig. 1-25 infecciones oportunistas, 359-360, Fig. 11-30 linfocitos T CD4 véase Linfocitos T

CD4, infección por VIH progresión de la infección por VIH a, 354-356, Fig. 11-23, Fig. 11-24 véase también Virus de la inmunodeficiencia humana de Job, 420 de Kostmann, Fig. 15-24 de Li-Fraumeni, 492 de linfocitoss desnudos, 201, Fig. 11-9 MHC clase I, 139, 347 MHC clase II, 149, 347 de Omenn, 128, 348, Fig. 5-4, Fig. 11-9 de Reiter, 427, Fig. 13-32 de Stevens-Johnson (SJS), 397-398, Fig. 12-41 de Wiscott-Aldrich, 347, Fig. 15-24 linfoproliferativo autoinmunitario, 237, Fig. 8-33, Fig. 11-9 ligado al sexo, 349 linfoproliferativo ligado al sexo, 349 Sirolimus, 225, 472 Sistema de cinina, 42 de coagulación, 42 de vesículas intracelulares aprovechamiento por patógenos, 140, Fig. 15-16 procesamiento de antígeno, 140, Fig 5-20 transporte de complejos péptido:MHC clase I, 139 del complemento, 33 inmunitario, 1 en supervivencia humana, 1 reacciones excesivas, 365-398 Staphylococcus aureus, 341 estrategia de evasión del complemento, 36-37 exotoxinas, Fig. 9-27 formación de pus, 54 micrografía electrónica, Fig. 1-3 Streptococcus pneumoniae (neumococo), 21, 341 activación de linfocitos B, 253, Fig. 9-7 proteína C reactiva y, 59, 284 vacuna, Fig. 14-7 conjugada, Fig. 14-3 variación genética y serotipos, 330, Fig. 11-1 Streptococcus pyogenes, 21, 341 anticuerpos neutralizantes, 270, Fig. 9-26 estrategia de evasión del complemento por, 36-37 exotoxinas, Fig. 9-27 fiebre reumática, 427, Fig. 13-31 micrografía electrónica, Fig. 1-3 proteasa, 42 resistencia a la fagocitosis, 280 Subtilisina, 375 Superantígenos bacterianos, 336, Fig. 11-8

I:23

Superfamilia de inmunoglobulinas, 98 moléculas de adhesión, 54, Fig. 2-30, Fig. 8-8 receptores de célula NK, 66, 317, Fig. 2-48 Superficies mucosas, 290-303 anticuerpos neutralizantes, 269-270, Fig. 9-26 barreras físicas contra infección, 6-8, Fig. 1-5 defectos en, 8 distribución, 290, Fig. 10-1 IgA dimérica (secretoria), 118, 266267, 291 funciones efectoras, 298-301, Fig. 10-14 transporte por epitelio, 266-267, Fig. 9-22 inmunidad adaptativa, 303, Fig. 1017 linfocitos efectores, 294-295, Fig. 10-8 recirculación de linfocitos efectores, 298 tejidos linfáticos, 22-23 véase Epitelios; Tubo digestivo vulnerabilidad a la infección, 290-291 Superóxido dismutasa, 56, Fig. 2-34 radicales, 56

T Tabaquismo causa de artritis reumatoide, 426-427, Fig. 13-30 en síndrome de Goodpasture, 425 Talasemia mayor, 476, Fig. 15-24 Talina, 223, Fig. 8-15, Fig. 9-10 Tapasina, 139, Fig. 5-18 gen, 148, Fig. 5-28 Tat, proteína, 353, Fig. 11-21, Fig. 11-22 Tecnología de DNA recombinante en diseño de vacunas, 448, Fig. 14-10 Tejidos linfáticos, 17-19 asociado a bronquios (BALT), 23 asociado a mucosas (MALT), 23 asignación de linfocitos B y T, 296, Fig. 10-10 síntesis de IgA dimérica, 266 ectópicos (terciarios), 409-410, Fig. 13-7 primarios (centrales), 17, 188, Fig. 1-18 secundarios, 17, 19-23, Fig. 1-18 activación de linfocitos B, 254-256, Fig. 9-8 activación de linfocitos T, 212-213, Fig. 8-1 célula presentadora de antígeno, 220-222, Fig.8-11 desarrollo de linfocitos B, 160, 174, 179-180 diferenciación de linfocitos T, 203204 direccionamiento de linfocitos B, 177-179, 254

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direccionamiento de linfocitos T, 216-217, Fig.8-7 encuentro de linfocitos T, 215-216, Fig. 8-4 infección por VIH, 359 inicio de inmunidad adaptativa, 19-21, 75-76 intestinales, 22-23, 291-293, Fig. 10-4 salida de linfocitos T de, 218-219 superficies mucosas, 22-23 Terapia antirretroviral altamente activa (HAART), 358, Fig. 11-28 génica somática, 350 mieloablativa, 477 Tétanos, 440 toxina, 270, 440, Fig. 9-27 vacuna contra, 271, 440, Fig. 14-8 Timectomía, 189-190 Timo, 17, 188-190, Fig. 1-18 ausente, 188-189 desarrollo temprano, 187-198, Fig. 7-1, Fig. 7-15 expresión de genes específicos de tejido, 202-203 involución, 189, Fig. 7-4 organización celular, 188, Fig. 7-3 selección del repertorio, 198-203 Timocitos, 188, Fig. 7-2 apoptosis, 192, 199, 202, Fig. 7-8 asignación a un linaje, 190-191, Fig. 7-3 doblemente negativos, 190, Fig. 7-5 asignación de linaje, 191-192, Fig. 7-7 expresión génica, Fig. 7-14 doblemente positivos, 192, Fig. 7-15 moléculas de superficie celular, Fig. 7-14 reordenamientos del gen, 195-196 selección positiva, 198-201 localizaciones, 188, Fig. 7-3 marcadores de superficie celular, 190, Fig. 7-3 patrones de expresión génica, 196, Fig. 7-14 positivos sencillos, 200-201 selección, negativa, 87, 202-203, Fig. 3-16 positiva, 87, 199-201, Fig. 3-16 Tiroglobulina, 408, Fig. 13-6 Tiroides enfermedades autoinmunitarias, 408409, Fig. 13-6 inducción de HLA clase II, Fig. 13-34 tejido linfático ectópico, 409, Fig. 13-7 Tiroiditis crónica (de Hashimoto), 409, Fig. 13-7 subaguda, Fig. 13-24 Tirosina del inmunorreceptor motivos de activación basados en, receptor del linfocito B, 250, Fig. 9-2

receptor del linfocito T, 222-223, Fig. 8-14 receptores de Fc, 278, 280 motivos inhibidores basados en, receptores de células NK, Fig. 2-48 receptores de Fc, 280, Fig. 9-46 Tiroxina (T4), 408, Fig. 13-6 TLR2:TLR6, heterodímero, 46, 47, Fig. 2-21 TLR3, 46, Fig. 2-21 localización celular, 47, Fig. 2-22 vía de señalización, 49, Fig. 2-26 TLR4, 45, 46, Fig. 2-21 activación de linfocitos B y T, 252, Fig. 9-6 localización celular, 47, Fig. 2-22 reconocimiento de lipopolisacárido, 47, Fig. 2-23 variante, riesgo de choque séptico, 53 vías de señalización, 47-49, Fig. 2-24, Fig. 2-26 TLR5, 47, Fig. 2-21 TLR7, 47, Fig. 2-21 TLR8, 47, Fig. 2-21 TLR9, 47, Fig. 2-21 activación de linfocitos B y T, 252253, Fig. 9-6 localización celular, 47 TLR10, Fig. 2-21 Tolerancia central, 88, 404 repertorio de linfocitos, B, 177 T, 203 Tolerancia inmunitaria, 403 a trasplantes de órgano, 483-404 células NK, 321-322, Fig. 10-38 falla y enfermedad autoinmunitaria, 417-420 linfocitos, B, 87-88, 174-177 T, 87-88, 203, 226, Fig. 8-18 mecanismos, 404, Fig. 13-1 Tolerancia periférica, 88, 404 repertorio de linfocitos, B, 177 T, 203 Tos ferina, 440, 444, Fig. 9-27 toxina, Fig. 9-27 vacuna véase Vacuna contra la tos ferina Tositumomab, 504, Fig. 16-20 Toxicodendrum diversilobum, 394 radicans, 393-394 Toxinas botulínica, Fig. 9-27 del síndrome de choque tóxico, 336 microbianas, causa de enfermedad, 270, Fig. 9-27 superantígenos, 336, Fig. 11-8 vacunas contra, 440 tosferínica, Fig. 9-27 Toxoides, 271, 440 Toxoplasma gondii, 334 Transactivador MHC clase II (CIITA), 149

Transcitosis IgA dimérica, 266-267, 298299, Fig. 9-22 Transferencia pasiva de inmunidad, 268 Transfusión sanguínea, 387-389, 456457 anticuerpos antiHLA después de, 459 compatibilidad de grupo sanguíneo ABO, 388-389, 457, Fig. 12-30, Fig. 15-2 después de trasplante de órgano, 466, 483 pruebas de compatibilidad cruzada, 389, 457 reacciones de hipersensibilidad tipo II, 387 Transglutaminasa tisular, 396, Fig. 12-40 Transpeptidasa, unión a penicilina, Fig. 12-26 Transportador relacionado con procesamiento de antígeno (TAP), 137-138, Fig. 5-17 complejo de carga de péptido, 139, Fig. 5-18 defectos hereditarios, 139, 347 gen, 148, Fig. 5-28 tiroideo de yoduro, 408 Transposasa, 129, Fig. 5-5 Transposón, 129, Fig. 5-5 Trasplante, 88-89, 455-485 alogénico, 456 antígenos, 455-456 cardiaco, 473, Fig. 15-21 de células madre hematopoyéticas, 349-350, 476-484, Fig. 11-17 células de sangre periférica, 479480 células sanguíneas de cordón umbilical, 480 haploidénticas, 482-483, Fig. 1532, Fig. 15-33 tolerancia a trasplantes, 483-484, Fig. 15-34 de órgano, 458-475 alorreacciones en, 456, Fig. 15-1 anticuerpos antilinfocito T, 472473 compatibilidad de HLA, 466, Fig. 15-13 diferencias específicas de órgano, 474-475 efecto transfusional, 466, 483 estado inflamatorio de referencia, 460, Fig. 15-5 fármacos inmunosupresores para, 466-472 previo, 459 reacción de linfocitos mezclados, 462, Fig. 15-8 tolerancia en trasplante de médula ósea, 483-484, Fig. 15-34 hepático, de donadores sanos vivos, 473, Fig. 15-21 factores que influyen en el éxito, 475

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órganos para donación, 473, Fig. 15-21 pulmonar, 473, Fig. 15-21 renal, compatibilidad de HLA, 466, Fig. 15-13 disponibilidad, 474, Fig. 15-21 donadores cadáveres, 466 donadores vivos, 460, 466 inflamación en receptor y órgano, 460, Fig. 15-5 rechazo agudo, 460-461, Fig. 15-6, Fig. 15-7 rechazo hiperagudo, 458, Fig. 15-3 riesgo de cáncer después de, 494 terapia de antilinfocito T, 473, Fig. 15-20 transferencia de tumores, 495 riesgo de cáncer después de, 467-494 singénico, 456 tumores, 495, Fig. 16-7 Trastuzumab, Fig. 16-19 Traumatismo, 425-426, Fig. 13-28 Treponema pallidum, 334 Tripanosomas, variación antigénica, 332-333, Fig. 11-4 Triptasa de mastocitos, 369, 370 Triyodotironina (T3), 408, Fig. 13-6 Trombocitopenia, 386 Trypanosoma brucei, Fig. 1-3 Tuberculina, prueba de la, 392-292 Tuberculosis, 239, 240, Fig. 14-8 en pacientes de SIDA, 360 linfocitos T reguladores, 243 Tubo digestivo, 291, Fig. 10-2 barreras físicas contra infección, 6, Fig. 1-6 defensas contra infecciones, 291-293, Fig. 10-4 defensinas, 43, Fig. 2-17 infecciones, 212-213 microorganismos comensales/flora normal, 2-3, 291 anticuerpos IgA, 299 efectos de antibióticos, 3, Fig. 1-2 inmunorrespuesta, 295 reacciones alérgicas mediadas por IgE, 378, Fig. 12-18 Tumefacción glandular, 20, 259 Tumor(es), 490 benignos, 490, Fig. 16-1 crecimiento, 494-495, Fig. 16-6 de linfocitos B, análisis clonal, 111, Fig. 4-24 fases del desarrollo, 180-182, Fig. 6-24 origen clonal, 181, Fig. 6-23 transposiciones cromosómicas, 171, Fig. 6-14 de linfocitos T, 204, Fig. 7-20 estudios de trasplante, 495, Fig. 16-7 evasión de inmunorrespuesta, 498499, Fig. 16-13, Fig. 16-14 malignos, 490, Fig. 16-1 manipulación de inmunorrespuesta, 499, Fig. 16-15

U Unión codificadora, 109, Fig. 4-20, Fig. 4-21 de extremos no homólogos, 109 Urticaria, 381 reacciones de hipersensibilidad, tipo I, 381, 383, Fig. 12-25 tipo III, 389, Fig. 12-33

V V(D)J recombinación, 129 recombinasa, 108-109, 129 Vacuna(s), 435 aceptación del público, 444-446, 450-451 anticuerpos neutralizantes, 249 Bacille Calmette-Guérin (BCG), 440, Fig. 14-7 infecciones diseminadas, 349 prueba de tuberculina, 392-393 terapia intravesicular para cáncer vesical, 495 bacterianas, 439-411 coadyuvantes para, 226, 441-443, Fig. 14-4 combinadas, 440 conjugadas, 440 contra la neumonía, Fig. 14-7 contra la tos ferina, 440, 444, Fig. 14-8 acelular, 444 contra poliomielitis, Fig. 14-7 desactivada (IPV), 444 eficacia, 24, Fig. 1-27 en programa de vacunación infantil, Fig. 14-3 viva atenuada (Sabin), 439, 443444 contra rotavirus, diseño, 450, Fig. 14-12 efectos secundarios, 451 en programa de inmunización, Fig. 14-3 cooperación de linfocitos B y T, 242, Fig. 8-38 de bacterias vivas atenuadas, 439-440 de toxoide, 271, 440 de virus, muertos o desactivados, 438 vivos atenuados, 438-439, Fig. 14-2 derivadas de alergenos, 385 diseño de nuevas, 2, 447-449 disponibles, 446, Fig. 14-7 DTP, 440, 442, 444, Fig. 14-3 efectos secundarios, 444, 446, 451 enfermedades que no hay, 446-447, Fig. 14-8 orales, 443 para infecciones intestinales, 296 por técnicas de DNA recombinante, 448, Fig. 14-10 subunitarias, 439, 440, 451 vías de istración, 443 virales, 437-439

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Vacunación, 1-2, 437-452 antígenos tumorales, 500-501, Fig. 16-16 campañas exitosas, 24, Fig. 1-27 contra la viruela, 437-438, Fig. 14-1 demanda cambiante de, 444 descubrimiento, 1-2, 437-438 memoria inmunitaria, 306-307, Fig. 10-20 demandas cambiantes, 444-446 en asplenia y posesplenectomía, 22 enfermedad inadvertida por, 443-444 infantil, programa, 441, Fig. 14-3 inmunorrespuesta secundaria, 24, Fig. 1-26 memoria inmunitaria, 11-12, 306307, Fig. 10-20 para prevención de cáncer, 500 proteínas de choque térmico, 502502, Fig. 16-17 sucesiva, Fig. 10-22 Vaina linfática periarteriolar, Fig. 1-23 Variación antigénica, en tripanosomas, 332333, Fig. 11.4 genética de patógenos, 330-331 Varicela, 333 vacuna contra, Fig. 14-3, Fig. 14-7 Varicela-zóster, virus, 333-334 Variolación, 438 Vasos linfáticos, 18 aferentes, 20, Fig. 1-21 eferentes, 20, Fig. 1-21 sanguíneos, reacciones alérgicas por IgE, 378, Fig. 12-18 rechazo crónico de injerto, 462, Fig. 15-10 véase Endotelio vascular VCAM-1, 232, Fig. 6-5 Vejiga urinaria, cáncer véase Cáncer vesical Vénulas del endotelio alto (HEV) direccionamiento, de linfocitos B, 177, Fig. 6-20, Fig. 6-21 de linfocitos T, 217, Fig. 8-6, Fig. 8-7 Vesículas endocíticas, 137, Fig. 5-16 envío de MHC clase II a, 141-142, Fig. 5-21 procesamiento de antígeno en, 140 Vías respiratorias alergenos inhalados, 375, Fig. 12-14 barreras físicas para infección, 6, Fig. 1-6 infecciones, 212 reacciones, alérgicas, 378-379, 380-381, Fig. 12-18 de hipersensibilidad tipo III, 392 tejidos linfáticos, 22-23 Vías urogenitales, 6, Fig. 1-6 Vibrio cholerae, Fig. 2-1 Vida media, 176

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Viruela, 303, 438, 444 erradicación, Fig. 1-1 reseña de un testigo, 445 Virus, 3, Fig. 1-4 anticuerpos neutralizantes, 268-270, Fig. 9-25 Coxsackie B, 427 de Epstein-Barr (VEB), en pacientes inmunosuprimidos, 494 evasión y subversión de inmunorrespuesta, 334 oncogenicidad, 493, Fig. 16-4 síndrome linfoproliferativo ligado al sexo, 349 de la gripe aviar, 331, Fig. 2-1, Fig. 11-3 anticuerpos neutralizantes, 269, Fig. 9-25 especificidad de anticuerpo, 73, Fig. 3-2 evasión de inmunorrespuesta, 330331, Fig. 11-2 memoria inmunitaria, 310-311, Fig. 10-25 micrografía electrónica, Fig. 1-3 de la inmunodeficiencia humana (VIH), 1, 25-26, 351-361 avance a SIDA, 354-356, Fig. 1-23, Fig. 11-24 efectos oncógenos, Fig. 16-4 en células dendríticas foliculaes, 257 evasión de inmunorrespuesta, 357, Fig. 11-26 evolución natural, 253-254, Fig. 11-23 genes y proteínas, 352, Fig. 11-21 hipersensibilidad a abacavir, 98 inducción de inmunodeficiencia 359-360 infección, 352-360 ingreso en células, 133, 352-353, Fig. 11-22 morfología, 351, Fig. 1-3, Fig. 11-20 no avance al SIDA a largo plaz, 355-356

periodo de latencia clínica, 34, 358-359 polimorfismo de HLA, 153, 356357, Fig. 5-35 progresón del, 153, 356-357, Fig. 5-35, Fig. 11-25 propagación mundial, 351, Fig.125, Fig. 11-19 provirus, 352, Fig. 11-22 resistencia a antivirales, 358, Fig. 11-27 resistencia a infecciones, 356 seroconvrsión, 354 tipo 1 (VIH-1), 351, Fig. 11-21 tipo 2 (VIH-2), 351 transmisión, 32, 352 vacuna, desarrollo, 439, 449-450 variantes linfocitotrópicas, 352-353 variantes macrofagototrópicas, 352-353 viriones, 353, Fig. 11-20 de leucemia de linfocitos T humana tipo 1 (HTLV-1), 493, Fig. 16-4 de viruela vacunal, 2, 438, Fig. 14-1 memoria inmunitaria, 306-307, Fig. 10-20 subversión de inmunorrespuesta, Fig. 11-6 del ébola, 5 del herpes simple, 333, Fig. 11-15, Fig. 11-6 del mixoma del conejo, Fig. 11-6 del papiloma humano (VPH), oncogenicidad, 493, Fig. 14-4 vacuna para, 500, Fig. 14-3, Fig. 14-7 del resfriado, 304, 439 del sarampión, especificidad de anticuerpo, 73, Fig. 3-2 memoria inmunitaria contra, 306 evasión de inmunorrespuesta, 330331, 333-334, Fig. 11-2 inmunorrespuesta innata, 49, Fig. 2-26 oncogénicos, 493-494, 500, Fig. 16-4

procesamiento de antígeno, 137-138, 214-215, Fig. 5-20, Fig. 8-3 respuesta, de células NK, 65-66, 319, Fig. 2-47, Fig. 10-34 de interferón, 62-65, Fig. 2-44, Fig. 2-45 de linfocito T , 80-81, 236, 237, Fig.8-10 de linfocitos T de memoria, 311, Fig. 10-26 sincicial respiratorio (RSV), 337 subversión de inmunorrespuesta, 334-336, Fig. 11-6 vacunas contra, 437-439 VLA-4 en desarrollo de linfocitos B, Fig. 6-5 linfocitos T efectores, 232, Fig. 8-24, Fig. 8-25 Vómito en alergias por alimentos, 383, Fig. 12-25 Vpre-B receptor de prelinfocitos B, 163-164, Fig. 6-7 regulación de expresión, 169, Fig. 6-12

X Xenoanticuerpos, 474 Xenoantígenos, 474 Xenoinjertos 474 Xenotrasplante, 474

Y Yersinia pestis, Fig. 2-1

Z ZAP-70, 196, Fig. 7-14 deficiencia, 223, Fig. 11-9 inicio de señalización por TCR, 223224, Fig. 8-14, Fig.8-16 Zidovudina (AZT), 358 Zóster, 334

ERRNVPHGLFRVRUJ

Esta obra ha sido publicada por Editorial El Manual Moderno, S.A. de C.V., y se han terminado los trabajos de esta tercera edición el 30 de marzo de 2011 en los talleres de Grafiscanner ADISA Bolívar 455-C, Col. Obrera, 09700 . México, D.F. 3a. edición, 2011 •