Aula Quimioterapia I 5r1d35

Quimioterapia antimicrobiana

Rodrigo Hinojosa Valdez

REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS PELCZAR Jr. M. J., CHAN E.C.S., KRIEG N. R. Microbiologia Conceitos e Aplicações. Vol. 2; 2a Edição. Capítulo 21 ; p. 111 - 130; 1997. TRABULSI L. R., ALTERTHUM F. Microbiologia. 4a Edição. Capítulo 8; p. 67-78; 2004.

Introdução • QUIMIOTERAPIA: tratamento de enfermedades através do uso de substâncias químicas; • Indígenas (América do Sul) e Europeus (1630): uso da quinina (extraída de casca de cinchona) no tratamento da malária; • Mercúrio: utilizado no século XVI para o tratamento da sífilis; • TOXICIDADE SELETIVA: deve matar ou inibir os microrganismos e não apresentar toxicidade aos tecidos do homem;

Introdução • ANTIBIÓTICOS: produzidos por seres vivos (microrganismos)

• QUIMIOTERÁPICOS: sintetizados em laboratório

• SINTOBIÓTICOS: os microrganismos fazem síntese parcial (concluída em laboratório)

• AÇÃO DOS QUIMIOTERÁPICOS E ANTIBIÓTICOS: antibacteriana, antifúngica, antiviral e antiprotozoário  inibição do crescimento, inativação ou morte.

Histórico • 1881: John Tyndall observou que meios de cultura turvos pelo crescimento de bactérias tornavam-se límpidos com o crescimento de fungos; •Início do século XX: Paul Ehrlich arsênico podia inibir o agente causal da sífilis  era tóxico aos tecidos humanos; • 1908: Paul Ehrlich ganha Prêmio Nobel pela descoberta do salvarsan; • 1927: Alexander Fleming descobre a penicilina  fungos do gênero Penicillium inibiram o crescimento de Staphylococcus aureus cultivado em placa de ágar;

Histórico Eventos

1932 sulfonamidas

1952 eritromicina

1956, vancomicina

linezolideos

2000

1900

1927 descoberta da penicilina

Década de 40: uso clínico 1962 Década de 80: da penicilina e síntese das quinolonas fluoroquinolonas cefalosporinas -----Décadas de 40 – 80: aminoglicosídeos-------

Características de um Agente Quimioterápico Ideal • • • • • • • • •

Toxicidade seletiva / não teratogênico Estável e solúvel em água Espectro apropriado Nível terapêutico desejado Não ser inativado por enzimas bacterianas Ativo nos fluídos e tecidos orgânicos Não provocar fenômenos de hipersensibilidade Não atuar sobre microrganismos da microbiota Não ser inativado no pH estomacal

• Baixo custo

Origem dos antibioticos Microorganismos Produtores

Antibióticos

Penicillium

Penicilinas

Cephalosporium

Cefalosporinas

Streptomyces

Estreptomicina, neomicina, canamicina,tobramicina, cloranfenicol, eritromicina, rifampicina, vancomicina

Micromonospora

Gentamicina, sisomicina

Bacillus

Polimixinas, bacitracina

Chromobacterium

aztreonam

Classificação em função da estrutura química

β-Lactâmicos • Característica do grupo: Anel b - lactâmico (3C, 1N) • Penicilinas, Cefalosporinas, Monobactâmicos, Carbapenens • Mecanismo de ação: Inibição da síntese da parede celular

Penicilinas • Penicilinas naturais: produzidas integralmente pelos fungos do gênero Penicillium sp. Ex.: Penicilina G e V • Penicilinas semi-sintéticas: produzidas por fungos (ácido 6aminopenicilânico) e modificadas em laboratório (adição de cadeias laterais) Ex.: feniticilina, amoxicilina  são + absorvidas e + estáveis • A diferença entre estas é a cadeia lateral ligada a esta estrutura

Espectro de ação: Gram +

Cefalosporinas  Diferem das penicilinas por possuir como núcleo básico o ácido 7-aminocefalosporânico

 Produzidas por fungos marinhos do gênero Acremonium

Espectro de ação: Gram + Estafilococos.

Cefalosporinas • Modificação laboratorial: cefalosporinas de 1a, 2a e 3a geração • Cefalosporinas de 2a geração: cefamandole, cefoxitina e cefuroxime

• Cefalosporinas de 3a geração: cefotaxima, cefoperazone e ceftriaxona •

Cefalosporinas de 2a e 3a geração: possuem largo espectro de ação, mais eficientes

Monobactâmicos • Produzidos por Chromobacterium violaceum (bactéria GN) •

Aztreonam: sintetizado em laboratório  amplo espectro de ação (bactérias aeróbias GN)

Carbapenens • Conhecidos também como tienamicinas •

Produzidos por Streptomyces cattleya

•

São semi-sintéticos e com amplo espectro de ação  bactérias aeróbias e anaeróbias GP e GN

•

Exemplo: Imipenem, Meropenem

Aminoglicosídeos • Característica do grupo:1 aminoaçúcar + 1 aminociclitol (estrutura na forma de anel)

• Estreptomicina, Neomicina, Gentamicina, Canamicina • Mecanismo de ação: Inibição da sintese de proteínas

Ativo contra Gram -

Tetraciclinas • Característica do grupo: Presença do anel naftaleno • Tetraciclina, clortetraciclina, oxitetraciclina, doxiciclina e minociclina • Mecanismo de ação: Interferem na síntese de proteínas

Ativo contra Alguns BGN/BGP

Rifamicinas • Produzidas por Streptomyces mediterranei • Principal representante do grupo: rifampicina  obtida em laboratório a partir da rifamicina B (protótipo). • Mecanismo de ação: Interfere na síntese de ácidos nucléicos

G+, GAtivo contra micobactérias

Macrolídeos • Principal representante do grupo: eritromicina  produzida por Streptomyces erythreus •

Estrutura química: anel lactônico ligado à aminoaçúcares por pontes glicosídicas

Interferem na síntese protéica Ativos contra Gram +

Polipeptídeos • Caracteristica do grupo: Presença de cadeia de aminoácidos algumas vezes circular  polimixina B • Principais representantes: Polimixina, Bacitracina • Parcialmente tóxicos  ativos contra G+, G• Mecanismo de ação: Interagem com fosfolipídios da membrana plasmática •Age na Membrana Plasmática •Age na Parede Celular

Polimixina

Bacitracina

Cloranfenicol • Antibiótico produzido por Streptomyces venezuelae

• Apresenta estrutura química simples em relação aos outros antibióticos  produção em laboratório •

Parcialmente tóxico  tendência a causar anemia aplástica (↓ da produção de células sanguíneas pela medula óssea)

•

Utilizado no Haemophylus

•

Análogo: tianfenicol

Inibição da síntese protéica

tratamento

da

febre

tifóide,

meningite

por

Polienos • Caracteristica do grupo: Presença de 3 ou + duplas ligações covalentes ligando átomos de C • Principais representantes: Nistatina  Produzida por S. noursei Anfotericina B  Produzida por S. nodosus • Mecanismo de ação: Alteração da permebilidade da membrana celular

• Nistatina  Uso no tratamento de infecções de pele e boca (leveduras) • Anfotericina B  Usada no tratamento de infecções fúngicas internas

Tóxicas

Nistatina

Anfotericina B

Quinolônicos • Protótipo do grupo: Ácido nalidíxico • Quinolônicos: tem ação sobre bactérias GN  utilizado no tratamento de infecções genito-urinárias • Quinolonas Antigas: Ac. Nalidíxico, Ac. Oxolínico, Cinoxacina (nauseas, cefaleia)

• Quinolonas Modernas: Norfloxacin, Ciprofloxacin, Ofloxacin, Gatifloxacin  + eficientes, - efeitos colaterais

Ác. Nalidixico

Norfloxacin

Mecanismo de ação: Inibidores da síntese de Ácidos nuclêicos

Sulfonamidas • Derivados da sulfanilamida (paraaminossulfonamida) • Principal representante: Sulfametoxazol, Sulfadiazina, Sulfasalazina •

Todas possuem a mesma estrutura central, diferenças entre as sulfonamidas: radical que se liga à estrutura central

•

Análogos estruturais do PABA (ácido para-aminobenzóico)  precursor da co-enzima essencial THFA (ácido tetraidrofólico)  necessária para síntese de ácido fólico

Ativo contra Gram + Gram -

Trimetropin •

Derivado diaminopirimidínico

•

Utilizado em associação com as sulfonamidas

•

Uso prolongado pode ser tóxico às células humanas

Inibição do Ác. Fólico Gram + Gram -

Nitrofuranos •

Derivados do furfural (extraído de espigas e caules de milho ou da casca da aveia)

•

Estrutura química  possuem um anel furânico

• Ex. furazolidona, furaltadona, notrofurazona e nitrofurantoína Ativos contra Gram –, protozoários Inibem a sintese de proteínas

Izoniazida •

É um análogo estrutural da piridoxina ou vitamina B6 e da nicotinamida (componente da co-enzima NAD)

•

Uso no tratamento da tuberculose (Mycobacterium tuberculosis)

Izoniazida

B6

Outros •

Lincomicina:

 Produzida por S. lincolensis  Estrutura química  aminoácido ligado a 1 aminoaçúcar. •

Clindamicina:

 Derivado da lincomicina  Ativo contra Gram + •

Vancomicina:

 Ativo contra Gram + resistentes  Uso hospitalar

Antivirais  Agente infeccioso intracelular obrigatório  Depende do metabolismo da célula hospedeira

 Material genético: DNA ou/e RNA  Replicação viral: •Entrada do vírus (adsorção e penetração) •Replicação do material genético •Organização da estrutura viral (maturação)  Liberação da partícula viral

Principais Antivirais • Drogas podem inibir o ciclo de replicação viral • Agem nos ácidos nucléicos

• A maioria das drogas são análogos estruturais dos nucleosídeos (Base nitrogenada + Pentose) – Idoxuridina  timidina – Vidarabina  adenina – Aciclovir  guanosina – AZT (azidotimidina)  timidina

Quimioterápico

Vírus

Alvo

Aciclovir

Herpes vírus simples (HSV) Retrovírus (HIV)

Polimerase viral

HIV

Protease

RNA mutagen

Amantadina

HSV, sarampo caxumba, etc Influenza A

Interferons

Hepatite B e C

Inibidores de transcriptase reversa Inibidores de protease Ribavirina

Transcriptase reversa

Proteína matriz, hemaglutinina Ativa proteínas celulares de defesa

Principais Antiprotozooarios • Metronidazol: Efetivo contra bactérias e protozoários

 Bactérias alvo: ativo contra Bacteroides, Clostridium, Peptococcus e Peptostreptococcus  Protozoários alvo: ativo contra Trichomonas vaginalis e Entamoeba histolytica • Benzonidazol:  Usado no tratamento da doença de chagas  Trypanosoma cruzi

• Antimônio pentavalente:  Droga de escolha  Leishmanioses  Leishmania sp. • Derivados da quinina / Artemissina:  Tratameno da malária  Plasmodium falciparum

OBRIGADO

UEM